Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Febuxodor 120 mg Filmtabletten
1. bezeichnung des arzneimittels
Febuxodor® 120 mg Filmtabletten
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Jede Filmtablette enthält 120 mg Febuxos-tat.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:
Jede Filmtablette enthält 109,02 mg Lactose (als Monohydrat) und 2,63 mg (0,114 mmol) Natrium.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform filmtablette (tablette)
Bräunlichgelbe, leicht bikonvexe, kapselförmige Filmtabletten mit beidseitiger Bruchkerbe. Tablettenmaße: ca. 19 mm x 8 mm, Dicke: 4,5 mm – 6,8 mm.
Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette, um das Schlucken zu erleichtern, und nicht zum Teilen in gleiche Dosen.
4. klinische angaben
4.1 anwendungsgebiete
Febuxodor wird angewendet zur Behandlung der chronischen Hyperurikämie bei Erkrankungen, die bereits zu Uratablagerungen geführt haben (einschließlich eines aus der Krankengeschichte bekannten oder aktuell vorliegenden Gichtknotens und/oder einer Gichtarthritis).
Febuxodor wird angewendet zur Vorbeugung und Behandlung einer Hyperurikämie bei erwachsenen Patienten mit hämatologi-schen Malignomen, die sich einer Chemotherapie mit einem mittleren bis hohen Risiko für ein Tumorlyse-Syndrom (TLS) unterziehen.
Febuxodor ist zur Anwendung bei Erwachsenen bestimmt.
4.2 dosierung und art der anwendung dosierung
Gicht:
Die empfohlene orale Dosis beträgt 80 mg Febuxostat 1 x täglich unabhängig von der Nahrungsaufnahme. Wenn der Serumharnsäurespiegel nach 2–4 Wochen immer noch > 6 mg/dl (357 μmol/l) beträgt, kann eine Dosiserhöhung auf 120 mg Febuxostat 1 x täglich in Betracht gezogen werden.
Febuxodor wirkt ausreichend schnell, so dass bereits nach 2 Wochen der Serumharnsäurespiegel erneut getestet werden kann.
Therapeutisches Ziel ist die dauerhafte Senkung des Serumharnsäurespiegels auf unter 6 mg/dl (357 μmol/l).
Gegen Gichtanfälle wird eine Prophylaxe von mindestens 6 Monaten empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Tumorlysesyndrom:
Die empfohlene orale Dosis beträgt 120 mg Febuxostat 1 x täglich unabhängig von der Nahrungsaufnahme.
Die Behandlung mit Febuxodor sollte zwei Tage vor der zytotoxischen Therapie begonnen und mindestens 7 Tage fortgeführt werden. Die Behandlung kann abhängig von der Dauer der Chemotherapie je nach ärztlicher Einschätzung auch auf bis zu 9 Tage verlängert werden.
Ältere Patienten
Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Nierenfunktionseinschränkung
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung wurden die Wirksamkeit und Sicherheit bislang nicht vollständig untersucht (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min, siehe Abschnitt 5.2).
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionseinschränkung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Leberfunktionseinschränkung
Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Febuxostat nicht untersucht (Child-Pugh-Klassifikation C).
Die empfohlene Dosis bei Patienten mit leichter Leberfunktionseinschränkung beträgt 80 mg. Für Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionseinschränkung liegen nur beschränkt Daten vor.
Tumorlyse-Syndrom:
In der Phase-3-Zulassungsstudie (FLORENCE) waren nur Probanden mit schwerer Leberfunktionseinschränkung von der Teilnahme ausgeschlossen. Bei den eingeschlossenen Patienten war keine Dosisanpassung aufgrund der Leberfunktion erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fe-buxostat bei Kindern unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen
Febuxodor ist zur oralen Gabe vorgesehen und kann zu einer Mahlzeit oder unabhängig davon eingenommen werden.
4.3 gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile (siehe auch Abschnitt 4.8).
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung kardiovaskuläre erkrankungen
Die Anzeichen und Symptome von allergischen Reaktionen/ Überempfindlichkeitsreaktionen sollten Patienten mitgeteilt werden, außerdem sollten Patienten auf solche Symptome hin streng überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8). Die Febuxostat-Be-handlung sollte beim Auftreten von allergischen Reaktionen/ Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, sofort abgebrochen werden, da ein frühes Absetzen mit einer besseren Prognose assoziiert wird. Wenn beim Patienten allergische Reaktionen/ Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und einer akuten anaphylaktischen Reaktion/Schock, aufgetreten sind, darf die Febuxostatbehandlung bei diesem Patienten zu keinem Zeitpunkt wieder aufgenommen werden.
Akute Gichtanfälle (Gichtschub)
Mit der Febuxostatbehandlung sollte erst nach vollständigem Abklingen des akuten Gichtanfalls begonnen werden. Während des Behandlungsbeginns kann es zu einem akuten Gichtanfall kommen, weil durch die Senkung des Serumharnsäurespiegels zunächst Harnsäureablagerungen im Gewebe mobilisiert werden können (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Bei Beginn der Fe-buxostat-Behandlung wird daher eine Anfallsprophylaxe mit einem nichtsteroidalen Antirheumatikum/Antiphlogistikum (NSAR) oder mit Colchicin über mindestens 6 Monate empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Wenn es während der Febuxostat-Behand-lung zu einem akuten Gichtanfall kommt, darf die Behandlung nicht abgesetzt werden. Der Gichtanfall sollte mit einer individuell auf den Patienten zugeschnittenen Begleittherapie behandelt werden. Die kontinuierliche Weiterbehandlung mit Febuxostat senkt die Häufigkeit und Intensität von Gichtanfällen.
Xanthinablagerung
Bei Patienten mit stark erhöhter Harnsäurebildungsrate (z. B. bei malignen Erkrankungen und deren Behandlung, Lesch-NyhanSyndrom) kann die absolute Konzentration von Xanthin im Urin in seltenen Fällen so weit ansteigen, dass es zu einer Ablagerung im Harntrakt kommt.
Dies wurde im Rahmen der klinischen Zulassungsstudie mit Febuxostat beim Tumor-lyse-Syndrom nicht beobachtet.
Da zu Febuxostat keine Erfahrungen vorliegen, wird dessen Anwendung in diesen Patientengruppen nicht empfohlen.
Mercaptopurin/Azathioprin
Die Anwendung von Febuxostat wird nicht empfohlen bei Patienten, die gleichzeitig mit Mercaptopurin/Azathioprin behandelt werden, da die Hemmung der Xanthinoxidase
durch Febuxostat erhöhte Plasmakonzentrationen von Mercaptopurin/Azathioprin verursachen kann, die zu einer schweren Toxizität führen könnten.
Kann die Kombination nicht vermieden werden, wird eine Reduktion der Dosis von Mercaptopurin/Azathioprin auf 20 % oder weniger der zuvor verordneten Dosis reduziert empfohlen, um mögliche hämatologi-sche Wirkungen zu vermeiden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.3).
Die Patienten müssen engmaschig überwacht werden und die Dosis von Mercap-topurin/Azathioprin sollte anschließend auf Grundlage der Bewertung der therapeutischen Wirkung und des Auftretens eventueller toxischer Wirkungen angepasst werden.
Organtransplantatempfänger
Da es bei Organtransplantatempfängern keine Erfahrungen gibt, wird die Anwendung von Febuxostat in dieser Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).
Theophyllin
Die Verabreichung von 80 mg Febuxostat zusammen mit einer Einzeldosis von 400 mg Theophyllin an gesunde Probanden führte zu keinen pharmakokinetischen Interaktionen (siehe Abschnitt 4.5). 80 mg Febuxostat können bei Patienten, die gleichzeitig Theophyllin erhalten, ohne das Risiko eines Anstiegs der Theophyllinplasmaspiegel angewendet werden.
Für 120 mg Febuxostat liegen keine Daten vor.
Lebererkrankungen
In der kombinierten Auswertung der klinischen Studien der Phase 3 wurden leichte Erhöhungen der Leberfunktionswerte bei mit Febuxostat behandelten Patienten beobachtet (5,0 %). Es wird daher empfohlen, vor Beginn der Febuxostatbehandlung und im weiteren Verlauf je nach klinischem Befund einen Leberfunktionstest durchzuführen (siehe Abschnitt 5.1).
Schilddrüsenerkrankungen
Erhöhte TSH-Werte (> 5,5μIE/ml) wurden bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit Febuxostat (5,5 %) in offenen Langzeit-Verlängerungsstudien beobachtet. Vorsicht ist geboten, wenn Febuxostat bei Patienten mit veränderter Schilddrüsenfunktion zur Anwendung kommen soll (siehe Abschnitt 5.1).
Lactose
Febuxodor enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Theophyllin
Eine Wechselwirkungsstudie mit Febuxos-tat wurde bei gesunden Probanden durchgeführt um beurteilen zu können, ob die XO-Hemmung, wie bei anderen XO-Hemmern berichtet, zu einem Anstieg des zirkulierenden Theophyllinspiegels führen kann. Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass die Gabe von 80 mg Febuxostat 1 x täglich zusammen mit einer Einzeldosis von 400 mg Theophyllin keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik oder Sicherheit von Theophyllin hatten. Daher ist keine besondere Vorsicht geboten, wenn 80 mg Febuxostat und Theophyllin zusammen angewendet werden. Für 120 mg Febuxostat liegen keine Daten vor.
Naproxen und sonstige Hemmer der Glucuronidierung
Die Metabolisierung von Febuxostat erfolgt Uridin-Glucuronosyltransferase (UGT)-Enzym-abhängig. Arzneimittel, die die Glucuronidierung hemmen, wie nichtsteroidale Entzündungshemmer und Probenecid, könnten theoretisch die Elimination von Fe-buxostat beeinträchtigen. Bei Probanden war die gleichzeitige Gabe von Febuxostat und Naproxen 250 mg 2× täglich mit einem Anstieg der Febuxostatexposition (Cmax 28 %, AUC 41 % und t1/2 26 %) assoziiert. In klinischen Studien stand die Anwendung von Naproxen oder anderen NSAR/COX-2-Hemmern nicht in Zusammenhang mit einer klinisch signifikanten Zunahme von unerwünschten Ereignissen.
Febuxostat kann zusammen mit Naproxen angewendet werden, ohne dass für Febuxos-tat oder Naproxen Dosisanpassungen vorgenommen werden müssen.
Induktoren der Glucuronidierung
Wirkstarke Induktoren der UGT-Enzyme könnten möglicherweise zu einer verstärkten Metabolisierung und herabgesetzten Wirksamkeit von Febuxostat führen. Daher wird 1–2 Wochen nach Behandlungsbeginn mit einem wirkstarken Induktor der Glucuronidierung eine Kontrolle der Serumharnsäure empfohlen.
Umgekehrt kann die Beendigung einer Induktor-Behandlung zu erhöhten Plasmaspiegeln von Febuxostat führen.
Colchicin/Indometacin/Hydrochlorothiazid/ Warfarin
Febuxostat kann zusammen mit Colchicin oder Indometacin angewendet werden, ohne dass eine Dosisanpassung für Febuxostat oder den gleichzeitig angewendeten anderen Wirkstoff erforderlich ist.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Hydrochlorothiazid ist für Febuxostat keine Dosisanpassung erforderlich.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Febuxos-tat ist für Warfarin keine Dosisanpassung erforderlich. Nach Anwendung von Febuxos-tat (80 mg oder 120 mg einmal täglich) zusammen mit Warfarin war die Pharmakokinetik von Warfarin bei gesunden Probanden unverändert. INR und Faktor-VII-Aktivität wurden ebenfalls nicht von der gleichzeitigen Gabe von Febuxostat und Warfarin beeinflusst.
Desipramin/CYP2D6-Substrate
Es konnte gezeigt werden, dass Febuxostat in vitro ein schwacher CYP2D6-Hemmer ist. In einer Studie mit Probanden bewirkten 120 mg Febuxostat 1 x täglich eine mittlere 22%ige Zunahme der AUC von Desipramin, einem CYP2D6-Substrat, was auf eine mögliche schwache inhibitorische Wirkung von Febuxostat auf das CYP2D6-Enzym in vivo hinweist. Demnach wird nicht erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung von Febuxos-tat mit anderen CYP2D6-Substraten eine Dosisanpassung für diese Substanzen erfordert.
Antazida
Es konnte gezeigt werden, dass die gleichzeitige Einnahme eines Antazidums, das Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid enthält, die Aufnahme von Febuxostat (um etwa 1 Stunde) verzögert und einen Rückgang der Cmax um 32 %, jedoch keine signifikante Veränderung der AUC bewirkt. Daher kann Febuxostat ungeachtet einer möglichen Einnahme von Antazida angewendet werden.
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Schwangerschaft
Daten über eine sehr begrenzte Anzahl von exponierten Schwangerschaften lassen nicht auf Nebenwirkungen von Febuxostat auf die Schwangerschaft oder die Gesundheit des Fetus/Neugeborenen schließen. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung oder Geburt schließen (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Febuxostat sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Febuxostat beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle Studien haben einen Übergang dieses Wirkstoffs in die Muttermilch und eine Beeinträchtigung der Entwicklung der gesäugten Jungtiere gezeigt. Ein Risiko für den gestillten Säugling kann
daher nicht ausgeschlossen werden. Fe-buxostat sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.
Fertilität
In Reproduktionsstudien mit Tieren mit bis zu 48 mg/kg/Tag zeigten sich keine dosisabhängigen unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3). Der Einfluss von Febuxostat auf die menschliche Fertilität ist unbekannt.
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Schläfrigkeit, Schwindel, Parästhesie und verschwommenes Sehen wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Febuxos-tat berichtet. Patienten sollten beim Steuern eines Fahrzeuges, Bedienen von Maschinen oder bei der Ausübung gefährlicher Tätigkeiten vorsichtig sein, bis sie sich einigermaßen sicher sein können, dass Febuxodor ihre Leistung nicht nachteilig beeinflusst.
4.8 nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die bei Gichtpatienten häufigsten Nebenwirkungen, die in in klinischen Studien (4.072 Patienten, die mit mindestens einer Dosis zwischen 10 mg und 300 mg behandelt wurden), in Sicherheitsstudien nach der Zulassung (FAST-Studie: 3001 Probanden, die mindestens mit einer Dosis zwischen 80 mg und 120 mg behandelt wurden) und durch Erfahrungen nach Markteinführung berichtet wurden, sind akute Gichtanfälle, Leberfunktionsstörungen, Durchfall, Übelkeit, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl/Be-nommenheit, Dyspnoe, Hautausschlag, Pruritus, Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in einer Extremität, Ödeme und Abgschlagen-heit. Diese Nebenwirkungen waren vorwiegend leicht oder mittelschwer. Seltene schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Febuxostat, einige davon im Zusammenhang mit systemischen Symptomen, und seltene Fälle plötzlichen Herztods traten nach Markteinführung auf.
Tabellarische Übersicht der Nebenwirkungen
Häufige (≥1/100 bis <1/10), gelegentliche (≥1/1.000 bis <1/100) und seltene (≥1/10.000 bis <1/1.000) Nebenwirkungen, die bei mit Febuxostat behandelten Patienten auftraten, sind nachfolgend aufgeführt. Die Häufigkeiten basieren auf Studien und Erfahrungen nach Markteinführung bei Gichtpatienten.
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
rakterisiert sind, generalisierte oder exfoliative Ausschläge, sowie Hautläsionen, Gesichtsödem, Fieber, hämatologische Anomalien wie Thrombozytopenie und Eosinophilie, und Einzel- oder Multiorganbeteiligung (Leber und Nieren, einschließlich tu-bulo-interstitieller Nephritis) (siehe Abschnitt 4.4).
Akute Gichtanfälle wurden häufig kurz nach Beginn der Therapie und während der ersten Monate beobachtet. Danach nimmt die Häufigkeit von akuten Gichtanfällen mit zunehmender Dauer der Behandlung ab. Eine Prophylaxe für akute Gichtanfälle wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).
Tumorlyse-Syndrom
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils In der randomisierten, doppelblinden Phase-3-Zulassungsstudie FLORENCE (FLO-01), welche Febuxostat mit Allopurinol bei 346 Patienten mit hämatologischen Malignomen verglich, die sich einer Chemotherapie mit einem mittleren bis hohen Risiko für ein Tu-morlyse-Syndrom (TLS) unterzogen, traten nur bei insgesamt 22 Patienten (6,4%) Nebenwirkungen auf, nämlich 11 (6,4 %) Patienten in jeder Behandlungsgruppe. Die Mehrzahl der Nebenwirkungen war leicht bis mäßig.
Insgesamt zeigte die FLORENCE-Studie zusätzlich zu den bisherigen Erfahrungen mit Febuxostat bei Gicht keinerlei besondere Sicherheitsbedenken auf, mit Ausnahme der folgenden drei Nebenwirkungen (ebenfalls in Tabelle 1 oben aufgeführt).
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Linksschenkelblock, Sinustachykardie
Gefäßerkrankungen
Gelegentlich: Blutung
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharma-kovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.
4.9 überdosierung
Patienten mit einer Überdosierung sollten symptomatisch und unterstützend behandelt werden.
5. pharmakologische eigenschaften
5.1 pharmakodynamische eigenschaften pharmakotherapeutische gruppe: gichtmittel, urikostatika, atc-code: m04aa03.
5.3 präklinische daten zur sicherheit wirkungen in nicht-klinischen studien wurden generell bei expositionen beobachtet, die über der maximal beim menschen auftretenden exposition lagen.
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fertilität
Bei männlichen Ratten wurde eine statistisch signifikante Zunahme von Harnblasentumoren (Übergangszellpapillome und Karzinome) nur in Zusammenhang mit XanthinSteinen in der hochdosiert behandelten Gruppe, bei etwa dem 11-Fachen der Exposition beim Menschen, gefunden. Weder bei männlichen noch bei weiblichen Mäusen oder Ratten gab es eine signifikante Zunahme einer anderen Tumorart. Diese Befunde werden als Folge einer speziesspezifi-schen Purinmetabolisierung und Urinzusammensetzung gesehen und für die klinische Anwendung als nicht relevant erachtet.
Eine Standardbatterie von Tests zur Genoto-xizität ließ keine biologisch relevanten ge-notoxischen Wirkungen von Febuxostat erkennen.
Es wurde festgestellt, dass Febuxostat in oralen Dosen von bis zu 48 mg/kg/Tag keine Wirkung auf die Fertilität und Reproduktionsleistung von männlichen und weiblichen Ratten hat.
Es gab keine Hinweise auf eine eingeschränkte Fertilität, teratogene Wirkungen oder schädliche Einflüsse auf den Fetus durch Febuxostat. Bei hohen Dosen, die etwa beim 4,3-Fachen der humantherapeutischen Exposition lagen, trat mütterliche Toxizität auf, die einherging mit einer Senkung der Aufzuchtleistung und einer Entwicklungsverzögerung bei den Nachkommen von Ratten. Teratologische Studien bei tragenden Ratten mit Expositionen, die etwa das 4,3-Fache und bei tragenden Kaninchen mit Expositionen, die etwa das 13-Fache der humantherapeutischen Exposition betrugen, ergaben keine teratogenen Wirkungen.
6. pharmazeutische angaben 6.1 liste der sonstigen bestandteile tablettenkern
Mikrokristalline Cellulose Lactose-Monohydrat Croscarmellose-Natrium
Hyprolose (53,4 – 80,5 % m/m Hydroxypro-poxy-Gruppen)
Siliciumdioxid-Hydrat
Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]
Filmüberzug
Poly(vinylalkohol)
Macrogol 3350
Titandioxid (E171)
Talkum
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)
6.2 inkompatibilitäten
Nicht zutreffend
6.3 dauer der haltbarkeit
3 Jahre
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 art und inhalt des behältnisses blisterpackungen (pvc/pvdc/pvc//al).
Packungsgrößen: 14, 28 und 84 Filmtabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.