Febuxostat beta 120 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Febuxostat beta 120 mg Filmtabletten

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 120 mg Febuxostat (als Hemihydrat).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Filmtablette enthält 109 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Filmtablette (Tablette)

Blassgelbe bis gelbe, kapselförmige Filmtablette mit der Prägung „120“ auf einer Seite und glatt auf der anderen Seite; Abmessungen ca. 18,5 mm x 9 mm.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Febuxostat beta wird angewendet zur Behandlung der chronischen Hyperurikämie bei Erkrankungen, die bereits zu Uratablagerungen geführt haben (einschließlich eines aus der Krankengeschichte bekannten oder aktuell vorliegenden Gichtknotens und/oder einer Gichtarthritis).

Febuxostat beta wird angewendet zur Vorbeugung und Behandlung einer Hyperurikämie bei erwachsenen Patienten mit hämatologischen Malignomen, die sich einer Chemotherapie mit einem mittleren bis hohen Risiko für ein Tumorlyse-Syndrom (TLS) unterziehen.

Febuxostat beta ist zur Anwendung bei Erwachsenen bestimmt.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Gicht:

Die empfohlene orale Dosis ist 80 mg Febuxostat 1 x täglich unabhängig von der Nahrungsaufnahme. Wenn der Serumharnsäures­piegel nach 2–4 Wochen immer noch > 6 mg/dl (357 µmol/l) beträgt, kann eine Dosiserhöhung auf

120 mg Febuxostat 1 x täglich in Betracht gezogen werden.

Febuxostat beta wirkt ausreichend schnell, so dass bereits nach 2 Wochen der Serumharnsäures­piegel erneut getestet werden kann. Therapeutisches Ziel ist die dauerhafte Senkung des Serumharnsäures­piegels auf unter 6 mg/dl (357 μmol/l).

Gegen Gichtanfälle wird eine Prophylaxe von mindestens 6 Monaten empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Tumorlyse-Syndrom: Die empfohlene orale Dosis von Febuxostat beta ist 120 mg 1 × täglich unabhängig von der Nahrungsaufnahme. Die Febuxostat beta-Behandlung sollte zwei Tage vor der

zytotoxischen Therapie begonnen und mindestens 7 Tage fortgeführt werden. Die Behandlung kann abhängig von der Dauer der Chemotherapie je nach ärztlicher Einschätzung auch auf bis zu 9 Tage verlängert werden.

Ältere Patienten

Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktion­seinschränkung

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­seinschränkung wurden die Wirksamkeit und Sicherheit bislang nicht vollständig untersucht (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min, siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktion­seinschränkung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Leberfunktion­seinschränkung

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­seinschränkung wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Febuxostat nicht untersucht (Child-Pugh-Klassifikation C).

Gicht: Die empfohlene Dosis bei Patienten mit leichter Leberfunktion­seinschränkung beträgt 80 mg. Für Patienten mit mittelschwerer Leberfunktion­seinschränkung liegen nur beschränkt Daten vor.

Tumorlyse-Syndrom: In der Phase-3-Zulassungsstudie (FLORENCE) waren nur Probanden mit schwerer Leberfunktion­seinschränkung von der Teilnahme ausgeschlossen. Bei den eingeschlossenen Patienten war keine Dosisanpassung aufgrund der Leberfunktion erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Febuxostat bei Kindern unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Febuxostat beta ist zur oralen Gabe vorgesehen und kann zu einer Mahlzeit oder unabhängig davon eingenommen werden.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile (siehe auch Abschnitt 4.8).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Kardiovaskuläre Erkrankungen

Behandlung der chronischen Hyperurikämie

Bei Patienten mit bestehenden schweren kardiovaskulären Erkrankungen (z. B. Myokardinfarkt, Schlaganfall oder instabile Angina pectoris) wurde während der Entwicklungsphase des Arzneimittels und in einer Studie nach Erteilung der Zulassung (CARES) eine höhere Anzahl von tödlichen kardiovaskulären Ereignissen unter Febuxostat im Vergleich zu Allopurinol beobachtet.

In einer weiteren Studie nach Erteilung der Zulassung (FAST) war Febuxostat in Bezug auf die Inzidenz tödlicher und nicht-tödlicher kardiovaskulärer Ereignisse Allopurinol jedoch nicht unterlegen.

Die Behandlung dieser Patientengruppe sollte mit Vorsicht erfolgen und diese Patienten sollten regelmäßig überwacht werden.

Weitere Einzelheiten zur kardiovaskulären Sicherheit von Febuxostat sind in Abschnitt 4.8 und Abschnitt 5.1 zu finden.

Vorbeugung und Behandlung von Hyperurikämie bei Patienten mit einem TLS-Risiko Patienten mit hämatologischen Malignomen, die sich einer Chemotherapie mit einem mittleren bis hohen Risiko für ein Tumorlyse-Syndrom unterziehen und mit Febuxostat behandelt werden, sollten wenn klinisch erforderlich bezüglich ihrer Herzfunktion überwacht werden.

Arzneimittela­llergie/Arzne­imittelüberem­pfindlichkeit

Nach Markteinführung wurde selten über schwerwiegende allergische Reaktionen/Übe­rempfindlichke­itsreaktionen berichtet, darunter das lebensbedrohliche Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und akute anaphylaktische Reaktionen/Schock. In den meisten Fällen traten diese Reaktionen während des ersten Monats der Therapie mit Febuxostat auf. Einige, aber nicht alle dieser Patienten berichteten über Nierenfunktion­seinschränkun­gen und/oder vorangegangene Überempfindlichkeit gegen Allopurinol. Schwere Überempfindlichke­itsreaktionen, einschließlich Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), waren in einigen Fällen mit Fieber, hämatologischer, renaler oder hepatischer Beteiligung verbunden. Die Anzeichen und Symptome von allergischen Reaktionen/Übe­rempfindlichke­itsreaktionen sollten Patienten mitgeteilt werden, außerdem sollten Patienten auf solche Symptome hin streng überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8). Die Febuxostat-Behandlung sollte beim Auftreten von allergischen Reaktionen/Übe­rempfindlichke­itsreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, sofort abgebrochen werden, da ein frühes Absetzen mit einer besseren Prognose assoziiert wird. Wenn beim Patienten allergische Reaktionen/Übe­rempfindlichke­itsreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und einer akuten anaphylaktischen Reaktion/Schock, aufgetreten sind, darf die Febuxostatbehan­dlung bei diesem Patienten zu keinem Zeitpunkt wieder aufgenommen werden.

Akute Gichtanfälle (Gichtschub)

Mit der Febuxostatbehan­dlung sollte erst nach vollständigem Abklingen des akuten Gichtanfalls begonnen werden. Während des Behandlungsbeginns kann es zu einem akuten Gichtanfall kommen, weil durch die Senkung des Serumharnsäures­piegels zunächst Harnsäureabla­gerungen im Gewebe mobilisiert werden können (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Bei Beginn der Febuxostatbehan­dlung wird daher eine Anfallsprophylaxe mit einem nichtsteroidalen Antirheumatikum/An­tiphlogistikum (NSAR) oder mit Colchicin über mindestens 6 Monate empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Wenn es während der Febuxostatbehan­dlung zu einem akuten Gichtanfall kommt, darf die Behandlung nicht abgesetzt werden. Der Gichtanfall sollte mit einer individuell auf den Patienten zugeschnittenen Begleittherapie behandelt werden. Die kontinuierliche Weiterbehandlung mit Febuxostat senkt die Häufigkeit und Intensität von Gichtanfällen.

Xanthinablagerung

Bei Patienten mit stark erhöhter Harnsäurebildun­gsrate (z. B. bei malignen Erkrankungen und deren Behandlung, Lesch-Nyhan-Syndrom) kann die absolute Konzentration von Xanthin im Urin in seltenen Fällen so weit ansteigen, dass es zu einer Ablagerung im Harntrakt kommt.

Dies wurde im Rahmen der klinischen Zulassungsstudie mit Febuxostat beim Tumorlyse-Syndrom nicht beobachtet. Da zu Febuxostat keine Erfahrungen vorliegen, wird dessen Anwendung bei Patienten mit Lesch-Nyhan-Syndrom nicht empfohlen.

Mercaptopurin/A­zathioprin

Die Anwendung von Febuxostat wird nicht empfohlen bei Patienten, die gleichzeitig mit Mercaptopurin/A­zathioprin behandelt werden, da die Hemmung der Xanthinoxidase durch Febuxostat erhöhte Plasmakonzentra­tionen von Mercaptopurin/A­zathioprin verursachen kann, die zu einer schweren Toxizität führen könnten.

Kann die Kombination nicht vermieden werden, wird eine Reduktion der Dosis von Mercaptopurin/A­zathioprin auf 20 % oder weniger der zuvor verordneten Dosis empfohlen, um mögliche hämatologische Wirkungen zu vermeiden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.3).

Die Patienten müssen engmaschig überwacht werden und die Dosis von Mercaptopurin/A­zathioprin sollte anschließend auf Grundlage der Bewertung der therapeutischen Wirkung und des Auftretens eventueller toxischer Wirkungen angepasst werden.

Organtransplan­tatempfänger

Da es bei Organtransplan­tatempfängern keine Erfahrungen gibt, wird die Anwendung von Febuxostat in dieser Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

Theophyllin

Die Verabreichung von 80 mg Febuxostat zusammen mit einer Einzeldosis von 400 mg Theophyllin an gesunde Probanden führte zu keinen pharmakokinetischen Interaktionen (siehe Abschnitt 4.5). 80 mg Febuxostat können bei Patienten, die gleichzeitig Theophyllin erhalten, ohne das Risiko eines Anstiegs der Theophyllinplas­maspiegel angewendet werden. Für 120 mg Febuxostat liegen keine Daten vor.

Lebererkrankungen

In der kombinierten Auswertung der klinischen Studien der Phase 3 wurden leichte Erhöhungen der Leberfunktionswerte bei mit Febuxostat behandelten Patienten beobachtet (5,0 %). Es wird daher empfohlen, vor Beginn der Febuxostatbehan­dlung und im weiteren Verlauf je nach klinischem Befund einen Leberfunktionstest durchzuführen (siehe Abschnitt 5.1).

Schilddrüsener­krankungen

Erhöhte TSH-Werte (> 5,5 µIE/ml) wurden bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit Febuxostat (5,5 %) in offenen Langzeit-Verlängerungsstu­dien beobachtet. Vorsicht ist geboten, wenn Febuxostat bei Patienten mit veränderter Schilddrüsenfun­ktion zur Anwendung kommen soll (siehe Abschnitt 5.1).

Febuxostat beta enthält Natrium und Lactose

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Febuxostat-Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Mercaptopurin/A­zathioprin

Angesichts der Wirkungsweise von Febuxostat auf die XO-Hemmung wird die gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen. Die Hemmung der XO durch Febuxostat kann zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen der beiden Arzneistoffe und somit zu myelotoxischen Wirkungen führen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Febuxostat sollte die Dosis von Mercaptopurin/A­zathioprin auf 20 % oder weniger der zuvor verordneten Dosis reduziert werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3).

Die Dosisanpassung, welche auf Basis einer Modellierungs- und Simulationsanalyse von Daten aus einer präklinischen Studie an Ratten vorgeschlagen wurde, ist durch die Ergebnisse einer klinischen Arzneimittelwechsel­wirkungsstudie an gesunden Probanden, die 100 mg Azathioprin allein bzw. eine reduzierte Dosis von Azathioprin (25 mg) in Kombination mit Febuxostat (40 oder 120 mg) erhielten, als geeignet bestätigt worden.

Wechselwirkun­gsstudien zu Febuxostat und einer anderen zytotoxischen Chemotherapie wurden nicht durchgeführt. Im Rahmen der Tumorlyse-Syndrom-Zulassungsstudie wurden 120 mg Febuxostat täglich an Patienten verabreicht, die gleichzeitig verschiedene andere Chemotherapien inklusive monoklonaler Antikörper erhielten. Arzneimittelwechsel­wirkungen und ArzneimittelKran­kheitswechsel­wirkungen wurden in dieser Studie allerdings nicht untersucht. Daher können mögliche Wechselwirkungen mit einem gleichzeitig verabreichten zytotoxischen Arzneimittel nicht ausgeschlossen werden.

Rosiglitazon/CYP2C8-Substrate

Febuxostat zeigte in vitro eine schwache Hemmung der CYP2C8. In einer Studie an gesunden Probanden hatte die Gabe von 120 mg Febuxostat 1 x täglich zusammen mit einer oralen Einzeldosis von 4 mg Rosiglitazon keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Rosiglitazon und seinem Metaboliten N-desmethyl-Rosiglitazon, was darauf hindeutet, dass Febuxostat kein Inhibitor des CYP2C8-Enzyms in vivo ist. Daher wird nicht damit gerechnet, dass bei der Verabreichung von Febuxostat zusammen mit Rosiglitazon oder anderen CYP2C8-Substraten eine Dosisanpassung für diese Präparate erforderlich wird.

Theophyllin

Eine Wechselwirkun­gsstudie mit Febuxostat wurde bei gesunden Probanden durchgeführt um beurteilen zu können, ob die XO-Hemmung, wie bei anderen XO-Hemmern berichtet, zu einem Anstieg des zirkulierenden Theophyllinspiegels führen kann. Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass die Gabe von 80 mg Febuxostat 1 x täglich zusammen mit einer Einzeldosis von 400 mg Theophyllin keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik oder Sicherheit von Theophyllin hatten. Daher ist keine besondere Vorsicht geboten, wenn 80 mg Febuxostat und Theophyllin zusammen angewendet werden. Für 120 mg Febuxostat liegen keine Daten vor.

Naproxen und sonstige Hemmer der Glucuronidierung

Die Metabolisierung von Febuxostat erfolgt Uridinglucuro­nosyltransfera­se (UGT)-Enzym-abhängig. Arzneimittel, die die Glucuronidierung hemmen, wie nichtsteroidale Entzündungshemmer und Probenecid, könnten theoretisch die Elimination von Febuxostat beeinträchtigen. Bei Probanden war die gleichzeitige Gabe von Febuxostat und Naproxen 250 mg 2 x täglich mit einem Anstieg der Febuxostatexpo­sition (Cmax 28 %, AUC 41 % und t1/2 26 %) assoziiert. In klinischen Studien stand die Anwendung von Naproxen oder anderen NSAR/COX-2-Hemmern nicht in Zusammenhang mit einer klinisch signifikanten Zunahme von unerwünschten Ereignissen.

Febuxostat kann zusammen mit Naproxen angewendet werden, ohne dass für Febuxostat oder Naproxen Dosisanpassungen vorgenommen werden müssen.

Induktoren der Glucuronidierung

Wirkstarke Induktoren der UGT-Enzyme könnten möglicherweise zu einer verstärkten Metabolisierung und herabgesetzten Wirksamkeit von Febuxostat führen. Daher wird 1–2 Wochen nach Behandlungsbeginn mit einem wirkstarken Induktor der Glucuronidierung eine Kontrolle der Serumharnsäure empfohlen. Umgekehrt kann die Beendigung einer Induktor-Behandlung zu erhöhten Plasmaspiegeln von Febuxostat führen.

Colchicin/Indo­metacin/Hydrochlo­rothiazid/War­farin

Febuxostat kann zusammen mit Colchicin oder Indometacin angewendet werden, ohne dass eine Dosisanpassung für Febuxostat oder den gleichzeitig angewendeten anderen Wirkstoff erforderlich ist.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Hydrochlorothiazid ist für Febuxostat keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Febuxostat ist für Warfarin keine Dosisanpassung erforderlich. Nach Anwendung von Febuxostat (80 mg oder 120 mg einmal täglich) zusammen mit Warfarin war die Pharmakokinetik von Warfarin bei gesunden Probanden unverändert. INR und Faktor-VII-Aktivität wurden ebenfalls nicht von der gleichzeitigen Gabe von Febuxostat und Warfarin beeinflusst.

Desipramin/CYP2D6-Substrate

Es konnte gezeigt werden, dass Febuxostat in vitro ein schwacher CYP2D6-Hemmer ist. In einer Studie mit Probanden bewirkten 120 mg Febuxostat 1 x täglich eine mittlere 22%ige Zunahme der AUC von Desipramin, einem CYP2D6-Substrat, was auf eine mögliche schwache inhibitorische Wirkung von Febuxostat auf das CYP2D6-Enzym in vivo hinweist. Demnach wird nicht erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung von Febuxostat mit anderen CYP2D6-Substraten eine Dosisanpassung für diese Substanzen erfordert.

Antazida

Es konnte gezeigt werden, dass die gleichzeitige Einnahme eines Antazidums, das Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid enthält, die Aufnahme von Febuxostat (um etwa 1 Stunde) verzögert und einen Rückgang der Cmax um 32 %, jedoch keine signifikante Veränderung der AUC bewirkt. Daher kann Febuxostat ungeachtet einer möglichen Einnahme von Antazida angewendet werden.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Daten über eine sehr begrenzte Anzahl von exponierten Schwangerschaften lassen nicht auf Nebenwirkungen von Febuxostat auf die Schwangerschaft oder die Gesundheit des Fetus/Neugeborenen schließen. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung oder Geburt schließen (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Febuxostat sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Febuxostat beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle Studien haben einen Übergang dieses Wirkstoffs in die Muttermilch und eine Beeinträchtigung der Entwicklung der gesäugten Jungtiere gezeigt. Ein Risiko für den gestillten Säugling kann daher nicht ausgeschlossen werden. Febuxostat sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

In Reproduktionsstu­dien mit Tieren mit bis zu 48 mg/kg/Tag zeigten sich keine dosisabhängigen unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3). Der Einfluss von Febuxostat auf die menschliche Fertilität ist unbekannt.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Schläfrigkeit, Schwindel, Parästhesie und verschwommenes Sehen wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Febuxostat berichtet. Patienten sollten beim Steuern eines Fahrzeuges, Bedienen von Maschinen oder bei der Ausübung gefährlicher Tätigkeiten vorsichtig sein, bis sie sich einigermaßen sicher sein können, dass Febuxostat beta ihre Leistung nicht nachteilig beeinflusst.

4.8    nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die bei Gichtpatienten häufigsten Nebenwirkungen, die in klinischen Studien (4.072 Patienten, die mit mindestens einer Dosis zwischen 10 mg und 300 mg behandelt wurden), in Sicherheitsstudien nach der Zulassung (FAST-Studie: 3.001 Probanden, die mindestens mit einer Dosis zwischen 80 mg und 120 mg behandelt wurden) und durch Erfahrungen nach Markteinführung berichtet wurden, sind akute Gichtanfälle, Leberfunktion­sstörungen, Durchfall, Übelkeit, Kopfschmerzen, Schwindelgefühl/Be­nommenheit, Dyspnoe, Hautausschlag, Pruritus, Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in einer Extremität, Ödeme und Abgeschlagenheit. Diese Nebenwirkungen waren vorwiegend leicht oder mittelschwer. Seltene schwerwiegende Überempfindlichke­itsreaktionen gegenüber Febuxostat, einige davon im Zusammenhang mit systemischen Symptomen, und seltene Fälle plötzlichen Herztods traten nach Markteinführun­g auf.

Tabellarische Übersicht der Nebenwirkungen

Häufige (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentliche (≥ 1/1.000 bis < 1/100) und seltene (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) Nebenwirkungen, die bei mit Febuxostat behandelten Patienten auftraten, sind nachfolgend aufgeführt. Die Häufigkeiten basieren auf Studien und Erfahrungen nach Markteinführung bei Gichtpatienten.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

* Nebenwirkungen, die aus Erfahrungen nach Markteinführung stammen

** Im Zusammenhang mit der Behandlung auftretender nicht-infektiöser Durchfall und erhöhte Leberfunktionswerte in der kombinierten Auswertung der Phase-3-Studien sind häufiger bei Patienten, die gleichzeitig mit Colchicin behandelt werden.

Siehe Abschnitt 5.1 bezüglich der Inzidenzen von akuten Gichtanfällen in den individuellen randomisierten kontrollierten Phase-3-Studien

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Nach Markteinführung traten selten schwerwiegende Überempfindlichke­itsreaktionen gegenüber Febuxostat auf, darunter Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und anaphylaktische Reaktionen/Schock. Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse sind gekennzeichnet durch fortschreitende Hautausschläge in Verbindung mit Blasen, Schleimhautläsionen und Augenreizung. Überempfindlichke­itsreaktionen gegenüber Febuxostat können mit den folgenden Symptomen einhergehen: Hautreaktionen, die durch eine infiltrierte makulo-papulöse Eruption charakterisiert sind, generalisierte oder exfoliative Ausschläge, sowie Hautläsionen, Gesichtsödem, Fieber, hämatologische Anomalien wie Thrombozytopenie und Eosinophilie, und Einzel- oder Multiorganbete­iligung (Leber und Nieren, einschließlich tubulo-interstitieller Nephritis) (siehe Abschnitt 4.4).

Akute Gichtanfälle wurden häufig kurz nach Beginn der Therapie und während der ersten Monate beobachtet. Danach nimmt die Häufigkeit von akuten Gichtanfällen mit zunehmender Dauer der Behandlung ab. Eine Prophylaxe für akute Gichtanfälle wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).

Tumorlyse-Syndrom

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In der randomisierten, doppelblinden Phase-3-Zulassungsstudie FLORENCE (FLO-01), welche Febuxostat mit Allopurinol bei 346 Patienten mit hämatologischen Malignomen verglich, die sich einer Chemotherapie mit einem mittleren bis hohen Risiko für ein Tumorlyse-Syndrom (TLS) unterzogen, traten nur bei insgesamt 22 Patienten (6,4 %) Nebenwirkungen auf, nämlich 11 (6,4 %) Patienten in jeder Behandlungsgruppe. Die Mehrzahl der Nebenwirkungen war leicht bis mäßig.

Insgesamt zeigte die FLORENCE-Studie zusätzlich zu den bisherigen Erfahrungen mit Febuxostat bei Gicht keinerlei besondere Sicherheitsbedenken auf, mit Ausnahme der folgenden drei Nebenwirkungen (ebenfalls in Tabelle 1 oben aufgeführt).

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Linksschenkelblock, Sinustachykardie

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: Blutung

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website:anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Patienten mit einer Überdosierung sollten symptomatisch und unterstützend behandelt werden.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Bei gesunden Probanden erhöhten sich die maximalen Plasmakonzentra­tionen (Cmax) und die Fläche unter der Plasmakonzentra­tions-Zeit-Kurve (AUC) von Febuxostat nach Verabreichung einfacher und multipler Dosen von 10 mg bis 120 mg dosisproportional. Für Dosen zwischen 120 mg und 300 mg wird für Febuxostat ein Anstieg der AUC beobachtet, der größer als der dosisproportionale Anstieg ist. Es erfolgt keine erkennbare Akkumulation bei der 1 x täglichen Anwendung von 10 mg bis 240 mg Febuxostat alle 24 Stunden. Febuxostat hat eine scheinbare mittlere terminale Eliminationshal­bwertzeit (t1/2) von etwa 5 bis 8 Stunden.

Analysen zur Populationsphar­makokinetik/-pharmakodynamik wurden bei 211 Patienten mit Hyperurikämie und Gicht durchgeführt, die mit Febuxostat 40–240 mg 1 x täglich behandelt worden waren. Im Allgemeinen stimmen die durch diese Analysen geschätzten pharmakokinetischen Parameter von Febuxostat mit denen überein, die bei gesunden Probanden erhoben wurden. Dies spricht dafür, dass gesunde Probanden repräsentativ für die pharmakokinetis­che/pharmakody­namische Bewertung in der Patientenpopulation mit Gicht sind.

Resorption

Febuxostat wird rasch (tmax von 1,0–1,5 h) und gut resorbiert (mindestens 84 %). Nach der Einnahme einfacher oder multipler oraler Dosen von 80 und 120 mg 1 x täglich beträgt die Cmax etwa 2,8– 3,2 µg/ml und 5,0–5,3 µg/ml. Die absolute Bioverfügbarkeit der Formulierung von Febuxostat-Tabletten wurde bislang nicht untersucht.

Nach der Einnahme multipler oraler Dosen von 80 mg 1 x täglich oder einer einmaligen Dosis von 120 mg zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit trat eine Senkung der Cmax um 49 % bzw. 38 % sowie ein Rückgang der AUC um 18 % bzw. 16 % auf. Jedoch wurde keine klinisch signifikante Veränderung im prozentualen Rückgang der Serumharnsäure­konzentration beobachtet, sofern dies geprüft wurde (multiple Dosen von 80 mg). Demnach kann Febuxostat unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Verteilung

Das scheinbare Steady-state-Verteilungsvolumen (Vss/F) von Febuxostat liegt im Bereich von 29 bis 75 l nach Einnahme von Dosen von 10–300 mg. Die Plasmaprotein­bindung von Febuxostat beträgt etwa 99,2 % (primäre Bindung an Albumin) und ist über die Konzentration­sbreite, die mit Dosen von 80 und 120 mg erreicht wird, konstant. Die Plasmaprotein­bindung der aktiven Metaboliten liegt im Bereich von etwa 82 % bis 91 %.

Biotransformation

Febuxostat wird weitgehend durch Konjugation über das Uridindiphosphat­glucuronosyltran­sferase (UDPGT)-Enzymsystem sowie durch Oxidation über das Cytochrom P450 (CYP)-System verstoffwechselt. Vier pharmakologisch wirksame Hydroxylmetaboliten wurden ermittelt, von denen drei im menschlichen Plasma nachzuweisen sind. In-vitro -Studien bei humanen Lebermikrosomen zeigten, dass diese oxidativen Metaboliten vorwiegend durch CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 oder CYP2C9 gebildet werden, und dass Febuxostatglu­curonid hauptsächlich durch UGT 1A1, 1A8 und 1A9 entsteht.

Elimination

Febuxostat wird sowohl über die Leber als auch über die Nieren eliminiert. Nach Einnahme einer 80-mg-Dosis von 14C-markiertem Febuxostat fanden sich etwa 49 % der Dosis im Urin als unverändertes Febuxostat (3 %), Acylglukuronid des Wirkstoffs (30 %), dessen bekannte oxidative Metaboliten und ihrer Konjugate (13 %) sowie als weitere unbekannte Metaboliten (3 %) wieder. Neben der Ausscheidung über den Urin fanden sich auch etwa 45 % der Dosis im Stuhl als unverändertes Febuxostat (12 %), Acylglukuronid des Wirkstoffs (1 %), dessen bekannte oxidative Metaboliten und ihrer Konjugate (25 %) sowie als weitere unbekannte Metaboliten (7 %) wieder.

Nierenfunktion­seinschränkung

Nach der Einnahme multipler Dosen von 80 mg Febuxostat bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktion­seinschränkung veränderte sich die Cmax von Febuxostat nicht im Verhältnis zu Probanden mit normaler Nierenfunktion. Die mittlere Gesamt-AUC von Febuxostat nahm um etwa das 1,8-Fache von 7,5 µg×h/ml in der Gruppe mit normaler Nierenfunktion auf 13,2 µg×h/ml in der Gruppe mit schwerer Nierendysfunktion zu. Die Cmax und AUC der aktiven Metaboliten erhöhten sich um das bis zu 2– bzw. 4-Fache. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktion­seinschränkung ist jedoch keine Dosisanpassung erforderlich.

Leberfunktion­seinschränkung

Nach Einnahme multipler Dosen von 80 mg Febuxostat bei Patienten mit leichter (Child-PughKlassifikation A) oder mittelschwerer (Child-Pugh-Klassifikation B) Leberfunktion­seinschränkung veränderte sich die Cmax und AUC von Febuxostat und dessen Metaboliten nicht signifikant im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion. Es wurden keine Studien bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­seinschränkung (Child-Pugh-Klassifikation C) durchgeführt.

Alter

Es wurden keine signifikanten Veränderungen im Hinblick auf die AUC von Febuxostat oder dessen Metaboliten nach Einnahme multipler oraler Dosen von Febuxostat bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Probanden beobachtet.

Geschlecht

Nach Einnahme multipler Dosen von Febuxostat waren die Cmax und die AUC bei Frauen um 24 % bzw. 12 % höher als bei Männern. Allerdings waren die gewichtskorri­gierten Cmax und AUC für die Geschlechter ähnlich. Eine geschlechtsspe­zifische Dosisanpassung ist daher nicht erforderlich.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Wirkungen in nicht-klinischen Studien wurden generell bei Expositionen beobachtet, die über der maximal beim Menschen auftretenden Exposition lagen.

Die pharmakokinetische Modellierung und Simulation von Rattendaten legt nahe, dass die klinische Dosis von Mercaptopurin/A­zathioprin bei gleichzeitiger Anwendung mit Febuxostat auf 20 % oder weniger der zuvor verordneten Dosis reduziert werden sollte, um mögliche hämatologische Wirkungen zu vermeiden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fertilität

Bei männlichen Ratten wurde eine statistisch signifikante Zunahme von Harnblasentumoren (Übergangszellpa­pillome und Karzinome) nur in Zusammenhang mit Xanthin-Steinen in der hochdosiert behandelten Gruppe, bei etwa dem 11-Fachen der Exposition beim Menschen, gefunden. Weder bei männlichen noch bei weiblichen Mäusen oder Ratten gab es eine signifikante Zunahme einer anderen Tumorart. Diese Befunde werden als Folge einer speziesspezifischen Purinmetaboli­sierung und Urinzusammensetzung gesehen und für die klinische Anwendung als nicht relevant erachtet.

Eine Standardbatterie von Tests zur Genotoxizität ließ keine biologisch relevanten genotoxischen Wirkungen von Febuxostat erkennen.

Es wurde festgestellt, dass Febuxostat in oralen Dosen von bis zu 48 mg/kg/Tag keine Wirkung auf die Fertilität und Reproduktionsle­istung von männlichen und weiblichen Ratten hat.

Es gab keine Hinweise auf eine eingeschränkte Fertilität, teratogene Wirkungen oder schädliche Einflüsse auf den Fetus durch Febuxostat. Bei hohen Dosen, die etwa beim 4,3-Fachen der humantherapeu­tischen Exposition lagen, trat mütterliche Toxizität auf, die einherging mit einer Senkung der Aufzuchtleistung und einer Entwicklungsver­zögerung bei den Nachkommen von Ratten. Teratologische Studien bei tragenden Ratten mit Expositionen, die etwa das 4,3-Fache und bei tragenden Kaninchen mit Expositionen, die etwa das 13-Fache der humantherapeu­tischen Exposition betrugen, ergaben keine teratogenen Wirkungen.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Hyprolose (53,4–80,5 % m/m Hydroxypropoxy-Gruppen)

Croscarmellose-Natrium

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug:

Poly(vinylalkohol)

Talkum

Titandioxid (E 171)

Macrogol 3350

Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer-(1:1) (Ph.Eur.) (Typ A)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Natriumhydrogen­carbonat

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

4 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich

6.5    art und inhalt des behältnisses

AlOPA/Al/PVC- oder AlPVC/PE/PVDC-Blisterpackungen

Packungsgrößen: 7, 14, 28, 30, 42, 56, 80 und 84 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

betapharm Arzneimittel GmbH

Kobelweg 95

86156 Augsburg

Telefon 0821 748810

Telefax 0821 74881420

E-Mail:

8.    zulassungsnummer

98836.00.00

9.  datum der erteilung der zulassung/verlängerung der

Datum der Erteilung der Zulassung: 04. August 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 07. Dezember 2021