Femoston conti 1 mg/5 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1.  bezeichnung des arzneimittels

Femoston® conti 1 mg/5 mg Filmtabletten

2.  qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält Estradiol Hemihydrat entsprechend 1 mg Estradiol und 5 mg Dydrogesteron.

Sonstiger Bestandteil: 114,7 mg Lactose-Monohydrat

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Filmtablette

Lachsfarbene, runde, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „379“ auf der einen Seite (7 mm).

4.  klinische angaben

4.1  anwendungsgebiete

Hormonsubstitu­tionstherapie (HRT) bei Estrogenmangel­symptomen nach der Menopause bei Frauen, deren letzte Monatsblutung mindestens 12 Monate zurückliegt.

Prävention einer Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko, die eine Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber anderen zur Osteoporosepräven­tion zugelassenen Arzneimitteln aufweisen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Ältere Frauen

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei der Behandlung von Frauen über 65 Jahren vor.

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Femoston conti ist ein Arzneimittel zur kontinuierlich kombinierten Hormonsubstitu­tionstherapie zur oralen Einnahme.

Tägliche Anwendung von Estrogen und Gestagen ohne Unterbrechung.

Die Dosierung ist 1 Filmtablette pro Tag für den 28-Tage-Zyklus.

Femoston conti sollte kontinuierlich und ohne Unterbrechung zwischen den Blisterstreifen eingenommen werden.

Sowohl für den Beginn als auch für die Fortführung einer Behandlung postmenopausaler Symptome ist die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Therapiedauer anzuwenden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Der Beginn der kontinuierlich kombinierten Therapie mit Femoston conti ist abhängig vom zeitlichen Beginn der Menopause und der Schwere der Symptome.

Frauen mit natürlichem Beginn der Menopause sollten die Behandlung mit Femoston conti 12 Monate nach ihrer letzten Periodenblutung beginnen. Frauen mit chirurgisch induzierter Menopause können sofort mit der Einnahme beginnen.

Abhängig von der klinischen Wirkung kann die Dosierung im weiteren Therapieverlauf angepasst werden.

Frauen, die von einer kontinuierlich sequenziellen oder zyklischen Medikation wechseln, sollten den 28-Tage-Zyklus beenden und danach zu Femoston conti wechseln.

Frauen, die von einem anderen kontinuierlich kombinierten Präparat wechseln, können jederzeit mit der Einnahme beginnen.

Für den Fall, dass eine Dosis vergessen wurde, sollte die Filmtablette so bald wie möglich eingenommen werden. Wenn jedoch mehr als 12 Stunden verstrichen sind, wird empfohlen, mit der nächsten Dosis fortzufahren, ohne die vergessene Filmtablette einzunehmen. Die Wahrscheinlichkeit einer Durchbruchblutung oder Schmierblutung kann erhöht sein.

Femoston conti kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Es gibt keine relevante Indikation für die Anwendung von Femoston conti bei Kindern und Jugendlichen bezüglich der Indikationen Hormonsubstitu­tionstherapie und Osteoporose.

4.3    gegenanzeigen

Endometriumkar­zinom)

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Eine HRT sollte nur zur Behandlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. Nutzen und Risiken sollten in jedem Einzelfall mindestens jährlich sorgfältig gegeneinander abgewogen werden. Eine HRT sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Bewertung der Risiken einer HRT bei der Behandlung der prämaturen Menopause vor. Da jedoch das absolute Risiko bei jüngeren Frauen niedriger ist, könnte das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei diesen Frauen günstiger sein als bei älteren.

Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer Hormonsubstitu­tionstherapie ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung

(einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen sowie den Kontraindikationen und Warnhinweisen orientieren. Während der Behandlung werden regelmäßige Kontrollunter­suchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten. Die Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie dem Arzt mitteilen müssen (siehe „Brustkrebs“ weiter unten). Die Untersuchungen, einschließlich geeigneter bildgebender Verfahren wie z.B. Mammographie, sind entsprechend der gegenwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen.

Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während einer Schwangerschaft oder einer zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat. Es sollte in Betracht gezogen werden, dass diese Situationen während einer Therapie mit Femoston conti erneut auftreten oder sich verschlechtern können, im Besonderen

Die Therapie ist bei Auftreten einer Kontraindikation sowie in den folgenden Situationen abzubrechen

Bei Frauen mit intaktem Uterus ist bei einer längerfristigen Estrogen-Monotherapie das Risiko für Endometriumhy­perplasie und -karzinom erhöht. In Abhängigkeit von der Behandlungsdauer und der Estrogendosis erhöht sich das Endometriumkar­zinomrisiko bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie um den Faktor 2 bis 12 gegenüber NichtAnwenderinnen (siehe Abschnitt 4.8). Nach Beendigung der Therapie kann das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht bleiben. Die zusätzliche zyklische Gabe eines Gestagens für die Dauer von mindestens 12 Tagen pro Monat bzw. pro 28-Tage-Zyklus oder die kontinuierlich kombinierte Estrogen-Gestagen-Behandlung von Frauen mit intaktem Uterus kompensiert das zusätzliche Risiko, das von der Estrogen-Monotherapie ausgeht. Durchbruch- und Schmierblutungen können während der ersten Monate der Behandlung auftreten. Wenn solche Blutungen einige Zeit später im Verlauf der Therapie auftreten oder nach Therapieende anhalten, muss die Ursache ermittelt und u. U. eine Biopsie des Endometriums durchgeführt werden, um eine maligne Erkrankung des Endometriums auszuschließen.

Es gibt Belege für ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen, die eine kombinierte HRT mit Estrogen und Gestagen oder eine HRT nur mit Estrogen erhalten; dieses Risiko ist von der Dauer der HRT abhängig.

Kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie

Estrogen-Monotherapie

Die Ergebnisse einer großen Metaanalyse haben gezeigt, dass nach Behandlungsende das erhöhte Risiko im Laufe der Zeit abnimmt und die Zeit bis zur Rückkehr auf das altersentsprechende Grundrisiko von der Dauer der vorherigen Anwendung der HRT abhängig ist. Wenn die HRT mehr als 5 Jahre lang angewendet wurde, kann das Risiko über einen Zeitraum von 10 Jahren oder länger andauern.

Eine HRT, insbesondere eine kombinierte Behandlung mit Estrogenen und Gestagenen, führt zu einer erhöhten Brustdichte in der Mammographie, was sich nachteilig auf die radiologische Brustkrebsdiag­nostik auswirken kann.

Das Ovarialkarzinom ist viel seltener als Brustkrebs. Estrogen Epidemiologische Erkenntnisse einer großen Meta-Analyse lassen auf ein leicht erhöhtes Risiko bei Frauen schließen, die im Rahmen einer HRT Estrogen-Monoarzneimittel oder kombinierte Estrogen-Gestagen-Arzneimittel anwenden, das sich innerhalb von 5 Anwendungsjahren zeigt und nach Beendigung der Behandlung im Laufe der Zeit abnimmt.

Einige weitere Studien, einschließlich der WHI-Studie, deuten darauf hin, dass das entsprechende Risiko unter der Anwendung einer kombinierten HRT vergleichbar oder geringfügig niedriger ist (siehe Abschnitt 4.8).

Wie bei allen postoperativen Patienten müssen die prophylaktischen Maßnahmen zur Verhinderung einer VTE nach einer Operation berücksichtigt werden. Bei längerer Immobilisierung nach einer elektiven Operation wird empfohlen, die HRT 4 bis 6 Wochen vor dem Eingriff auszusetzen. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist.

gezogen werden. Vorher sollte die Patientin eingehend über die begrenzte Aussagekraft dieses Verfahrens beraten werden (es wird nur ein Teil der Defekte identifiziert, die zu einer Thrombophilie führen). Wird ein thrombophiler Defekt festgestellt und sind außerdem Thrombosen bei Verwandten bekannt oder ist der festgestellte Defekt schwerwiegend (z.B. Antithrombin-, Protein-S- und/oder Protein-C-Mangel oder eine Kombination von Defekten), so ist eine HRT kontraindiziert.

Es gibt keine Hinweise aus randomisierten kontrollierten Studien, dass eine kombinierte HRT mit Estrogen und Gestagen oder eine Estrogen-Monotherapie Frauen vor einem Myokardinfarkt schützt, unabhängig davon, ob bei ihnen eine koronare Herzkrankheit vorliegt oder nicht.

Kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie

Estrogen-Monotherapie

Die kombinierte Behandlung mit Estrogen und Gestagen und die Estrogen-Monotherapie sind mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten Schlaganfallrisiko verbunden. Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter und der Zeitspanne, die seit der Menopause vergangen ist. Da allerdings das Grundrisiko, einen Schlaganfall zu erleiden, in hohem Maß altersabhängig ist, nimmt das Gesamtrisiko eines Schlaganfalls für Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter zu (siehe Abschnitt 4.8).

In klinischen Studien mit dem Kombinationsregime Ombitasvir/Pa­ritaprevir/Ri­tonavir mit oder ohne Dasabuvir gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV) trat eine Erhöhung der ALT um mehr als das 5fache der oberen Norm (ULN) signifikant häufiger bei Frauen auf, die Ethinylestradi­olhaltige Arzneimittel, wie z. B. KOK, anwandten. Zudem wurden bei Behandlung mit Glecaprevir/Pi­brentasvir Erhöhungen der ALT bei Anwenderinnen von Ethinylestradiol-haltigen Arzneimitteln beobachtet. Bei Frauen, die Arzneimittel mit anderen Estrogenen als Ethinylestradiol anwandten, wie etwa Estradiol, war die Rate erhöhter ALT-Werte ähnlich wie bei jenen, die keinerlei Estrogene erhielten; aufgrund der begrenzten Anzahl an Frauen, die diese anderen Estrogene anwandten, ist dennoch Vorsicht bei der gleichzeitigen Gabe mit dem Kombinationsregime Ombitasvir/Pa­ritaprevir/Ri­tonavir mit oder ohne Dasabuvir und auch mit dem Regime Glecaprevir/Pi­brentasvir geboten. Siehe Abschnitt 4.5.

einer Estrogentherapie unter derartigen Umständen von seltenen Fällen eines starken Triglyceridanstiegs im Plasma mit der Folge einer Pankreatitis berichtet wurde.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine Wechselwirkun­gsstudien durchgeführt.

Die Wirksamkeit von Estrogenen und Gestagenen könnte beeinträchtigt werden:

Wirkung von estrogenhaltigen HRT auf andere Arzneimittel

Es wurde gezeigt, dass hormonelle Kontrazeptiva, die Estrogene enthalten, die Plasmakonzentra­tionen von Lamotrigin bei gleichzeitiger Anwendung aufgrund der Induktion der Lamotrigin-Glucuronidierung signifikant senken. Dies kann die Anfallskontrolle beeinträchtigen. Obwohl die mögliche Wechselwirkung zwischen Hormonersatzthe­rapie und Lamotrigin nicht untersucht wurde, wird erwartet, dass eine ähnliche Wechselwirkung besteht, die zu einer Verringerung der Anfallskontrolle bei Frauen führen kann, die beide Arzneimittel gleichzeitig einnehmen.

In klinischen Studien mit dem Kombinationsregime Ombitasvir/Pa­ritaprevir/Ri­tonavir mit oder ohne Dasabuvir gegen HCV trat eine Erhöhung der ALT um mehr als das 5fache der oberen Norm (ULN) signifikant häufiger bei Frauen auf, die Ethinylestradiol-haltige Arzneimittel, wie z. B. KOK, anwandten. Bei Frauen, die Arzneimittel mit anderen Estrogenen als Ethinylestradiol anwandten, wie etwa Estradiol, war die Rate erhöhter ALT-Werte ähnlich wie bei jenen, die

keinerlei Estrogene erhielten; aufgrund der begrenzten Anzahl an Frauen, die diese anderen Estrogene anwandten, ist dennoch Vorsicht bei der gleichzeitigen Gabe mit dem Kombinationsregime Ombitasvir/Pa­ritaprevir/Ri­tonavir mit oder ohne Dasabuvir und auch mit dem Regime mit Glecaprevir/Pi­brentasvir (siehe Abschnitt 4.4) geboten.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Femoston conti ist während der Schwangerschaft nicht indiziert. Sollte unter der Behandlung mit Femoston conti eine Schwangerschaft eintreten, so ist die Therapie sofort abzubrechen. Für die Anwendung von Estradiol/Dydro­gesteron liegen keine ausreichenden klinischen Daten über eine Exposition während der Schwangerschaf­t vor.

Die Ergebnisse der meisten zurzeit vorliegenden epidemiologischen Studien, die hinsichtlich einer unbeabsichtigten Exposition des Fetus mit Kombinationen von Estrogenen und Gestagenen relevant sind, zeigen keine teratogenen oder fetotoxischen Wirkungen.

Femoston conti ist während der Stillzeit nicht indiziert.

Femoston conti ist während der Fertilität nicht indiziert.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Femoston conti hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8    nebenwirkungen

Die am häufigsten von Patienten in klinischen Prüfungen berichteten unerwünschten Arzneimittelwir­kungen waren Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Brustschmerzen/Em­pfindlichkeit der Brüste und Rückenschmerzen.

Die nachfolgend genannten unerwünschten Arzneimittelwir­kungen wurden in den jeweils aufgeführten Häufigkeiten in den klinischen Studien beobachtet (n=4929).

Unerwünschte Arzneimittelwir­kungen, die durch das spontane Meldesystem berichtet wurden, aber nicht in den klinischen Prüfungen beobachtet wurden, sind mit der Häufigkeit „selten“ angegeben:

Bislang größte Metaanalyse von prospektiven epidemiologischen Studien

Geschätztes zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger Anwendung bei Frauen mit einem BMI von 27 (kg/m2)

*Bezogen auf Baseline-Inzidenzraten in England im Jahr 2015 bei Frauen mit einem BMI von 27 (kg/m2) Hinweis: Da sich die Hintergrundinzidenz von Brustkrebs von EU-Land zu EU-Land unterscheidet, ändert sich auch die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle proportional.

Geschätztes zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 10-jähriger Anwendung bei Frauen mit einem BMI von 27 (kg/m2)

*Bezogen auf die Ausgangs-Inzidenzraten in England im Jahr 2015 bei Frauen mit einem BMI von 27 (kg/m2)

Hinweis: Da die Hintergrundinzidenz von Brustkrebs je nach EU-Land variiert, ändert sich auch die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle proportional.

WHI-Studien in den USA – zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger HRT

hatten, erschien das Risiko während der ersten 5 Behandlungsjahre nicht erhöht; nach 5 Jahren war das Risiko höher als bei unbehandelten Frauen.

b WHI-Monostudie bei Frauen ohne Uterus, die kein erhöhtes Brustkrebsrisiko zeigte.

Postmenopausale Frauen mit intaktem Uterus

Ungefähr 5 von 1.000 Frauen mit intaktem Uterus, die keine HRT anwenden, entwickeln ein Endometriumkar­zinom.

Bei Frauen mit intaktem Uterus wird die Anwendung einer Estrogen-Monotherapie nicht empfohlen, da diese das Risiko eines Endometriumkar­zinoms erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In Abhängigkeit von der Dauer der Estrogen-Monotherapie und der Estrogendosis lag das Risiko eines Endometriumkar­zinoms in epidemiologischen Studien bei 5 bis 55 zusätzlich diagnostizierten Fällen pro 1.000 Frauen im Alter zwischen 50 und 65 Jahren.

Durch Zugabe eines Gestagens zu der Estrogen-Monotherapie für mindestens 12 Tage pro Zyklus kann dieses erhöhte Risiko vermieden werden. In der Million Women Study war nach 5jähriger Anwendung einer kombinierten HRT (sequenziell oder kontinuierlich) das Risiko eines Endometriumkar­zinoms nicht erhöht (RR 1,0 (95 % KI 0,8 – 1,2)).

Die Anwendung von Estrogen-Monoarzneimitteln oder kombinierten Estrogen-Gestagen-Arzneimitteln zur HRT ist mit einem geringfügig erhöhten Risiko verbunden, dass ein Ovarialkarzinom diagnostiziert wird (siehe Abschnitt 4.4).

Aus einer Meta-Analyse von 52 epidemiolo­gischen Studien geht ein erhöhtes Ovarialkarzinom­risiko für Frauen hervor, die zurzeit HRT anwenden, im Vergleich zu Frauen, die HRT nie angewendet haben (RR 1.43, 95 % CI 1.31 –1.56). Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die eine HRT 5 Jahre lang anwenden, tritt ein zusätzlicher Fall pro 2000 Anwenderinnen auf. Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die keine HRT anwenden, werden über einen 5-Jahres-Zeitraum etwa 2 Fälle von Ovarialkarzinom pro 2000 Frauen diagnostiziert.

Das Risiko für das Auftreten einer venösen Thromboembolie (VTE), z.B. einer Thrombose der tiefen Bein- bzw. Beckenvenen oder einer Lungenembolie, ist bei einer HRT um das 1,3 – 3fache erhöht. Das Auftreten eines solchen Ereignisses ist während des ersten

Behandlungsjahres wahrscheinlicher als in den Folgejahren der Behandlung (siehe Abschnitt 4.4). Die diesbezüglichen Ergebnisse der WHI-Studien sind im folgenden Abschnitt dargestellt:

WHI-Studien – zusätzliches Risiko für VTE nach 5-jähriger HRT

c Studie bei Frauen ohne Uterus

Bei Anwenderinnen einer kombinierten Estrogen-Gestagen-HRT im Alter von über 60 Jahren ist das Risiko für die Entwicklung einer koronaren Herzkrankheit leicht erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

Die Anwendung einer Estrogen-Monotherapie oder einer kombinierten Estrogen-Gestagen-Therapie ist verbunden mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten Risiko für einen ischämischen Schlaganfall. Das Risiko für einen hämorrhagischen Schlaganfall ist unter einer HRT nicht erhöht. Dieses relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder von der Anwendungsdauer. Da das Ausgangsrisiko jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter (siehe Abschnitt 4.4).

d Es wurde nicht zwischen ischämischem und hämorrhagischem Schlaganfall unterschieden.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Erkrankungen des Immunsystems

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Erkrankungen des Nervensystems

Gefäßerkrankungen

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Erkrankungen der Niere und Harnwege

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen

Untersuchungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinproduk­te, Abt.

Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Estradiol und Dydrogesteron sind Substanzen mit niedriger Toxizität. Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Brustempfindlichke­it, Schwindel, Bauchschmerzen, Benommenheit/Müdig­keit und Abbruchblutungen können im Falle einer Überdosierung auftreten. Es ist unwahrscheinlich, dass eine spezifische oder symptomatische Behandlung erforderlich wird.

Kinder und Jugendliche

Dies gilt auch für die Überdosierung bei Kindern.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Geschlechtshormone und Modulatoren des Genitalsystems, Gestagene und Estrogene in Kombination, Gestagene und Estrogene, fixe Kombination, ATC-Code: G03 F A14.

Der Wirkstoff, synthetisches 17β-Estradiol ist chemisch und biologisch mit dem körpereigenen humanen Estradiol identisch, substituiert den Verlust der Estrogenproduktion bei menopausalen Frauen und mindert die damit verbundenen Beschwerden.

Estrogene beugen dem Verlust an Knochenmasse nach der Menopause oder nach Ovarektomie vor.

Dydrogesteron ist ein oral wirksames Gestagen, welches eine vergleichbare Aktivität wie parenteral verabreichtes Progesteron aufweist.

Da Estrogene das Endometriumwachstum fördern, erhöht die ungehinderte Estrogengabe das Risiko von Endometriumhy­perplasie und –karzinom. Die Zugabe eines Gestagens reduziert das estrogenbedingte Risiko einer Endometriumhy­perplasie bei Frauen ohne Hysterektomie deutlich.

Eine Linderung der Wechseljahres­beschwerden wurde in den ersten Wochen der Behandlung erreicht:

Amenorrhoe (keine Blutung oder Schmierblutung) wurde bei 88 % der Frauen im 10. – 12. Behandlun­gsmonat beobachtet. Unregelmäßige Blutungen und/oder Schmierblutungen traten bei 15 % der Frauen in den ersten 3 Monaten der Behandlung und bei 12 % der Frauen im 10. – 12. Behandlun­gsmonat auf.

Estrogenmangel in der Menopause geht mit einem erhöhten Knochenumsatz und einem Verlust an Knochenmasse einher.

Die Wirkung von Estrogenen auf die Knochendichte ist dosisabhängig. Der Schutz ist offenbar so lange wirksam, wie die Behandlung fortgesetzt wird. Nach Beendigung der HRT ist der Verlust an Knochenmasse dem unbehandelter Frauen vergleichbar.

Aus der WHI-Studie und Metaanalysen weiterer Studien geht hervor, dass die aktuelle Anwendung einer HRT, allein oder in Kombination mit einem Gestagen, bei überwiegend gesunden Frauen das Risiko von Hüft-, Wirbelkörper- und sonstigen osteoporotischen Frakturen reduziert. Eine HRT könnte auch Frakturen bei Frauen mit geringer Knochendichte und/oder nachgewiesener Osteoporose vorbeugen, hierfür liegen jedoch nur begrenzte Erkenntnisse vor.

Nach 1 Behandlungsjahr mit Femoston conti betrug der Anstieg der Knochendichte (bone mineral density/BMD) im Lendenbereich der Wirbelsäule 4,0 % ± 3.4 % (Mittel ± SD). Der Anteil der Frauen, bei dem die BMD im Lendenbereich im Verlaufe der Behandlung erhalten oder erhöht werden konnte, betrug 90 %.

Femoston conti wirkte sich auch auf die BMD der Hüfte aus.

Der Anstieg nach 1 Jahr betrug 1,5 % ± 4,5 % (Mittel ± SD) am Oberschenkelhals, 3,7 % ± 6 % (Mittel ± SD) am Trochanter und 2,1 % ± 7,2 % (Mittel ± SD) am Ward’schen Dreieck. Der Anteil der Frauen, bei dem die BMD in den 3 Hüftbereichen im Verlaufe der Behandlung erhalten oder erhöht werden konnte, betrug 71 %, 66 % bzw. 81 %.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Absorption

Die Estradiolabsorption ist abhängig von der Partikelgröße: Mikronisiertes Estradiol wird leicht aus dem Gastrointesti­naltrakt aufgenommen.

Die folgende Tabelle zeigt die mittleren Steady State Plasmakonzentra­tionen für Estradiol (E2), Estron (E1) und Estronsulfat (E1S) nach Einzelgabe von mikronisiertem Estradiol. Die Angabe erfolgt als Mittelwert (SD):

Estradiol 1 mg

Verteilung

Estrogene können entweder gebunden oder ungebunden im Plasma vorliegen. Ca. 98 – 99 % der Estradiolkonzen­tration wird an Plasmaproteine gebunden, davon ca 30 – 52% an Albumin und 46 – 69% an geschlechtshor­monbindendes Globulin (sex hormone binding globulin, SHBG).

Biotransformation

Nach oraler Einnahme wird Estradiol weitgehend metabolisiert. Die unkonjugierten und konjugierten Hauptmetabolite sind Estron und Estronsulfat. Diese Metabolite können direkt oder indirekt nach Rückumwandlung in Estradiol zur Estrogenwirkung beitragen. Estronsulfat kann den enterohepatischen Kreislauf durchlaufen.

Elimination

Die dominierenden Verbindungen im Urin sind Glucuronide von Estron und Estradiol. Die Eliminationshal­bwertszeit liegt zwischen 10 – 16 Stunden. Estrogene gehen in die Muttermilch über.

Linearität/Nichtl­inearität

Nach täglicher Einnahme von Femoston conti erreichten die Estradiolkonzen­trationen nach etwa 5 Tagen einen steady-state.

Grundsätzlich scheinen steady-state Konzentrationen innerhalb von 8 bis 11 Einnahmetagen erreicht zu werden.

Absorption

Nach oraler Gabe wird Dydrogesteron schnell resorbiert (tmax zwischen 0,5 und 2,5 h). Die

absolute Bioverfügbarkeit von Dydrogesteron (20 mg oral versus 7,8 mg intravenös) liegt bei 28 %.

Die folgende Tabelle zeigt die mittleren Steady State Plasmakonzentra­tionen für

Dydrogesteron (D) und Dihydrodydroges­teron (DHD). Die Angabe erfolgt als Mittelwert (SD):

Verteilung

Nach intravenöser Gabe von Dydrogesteron liegt das steady-state Verteilungsvolumen bei etwa 1400 l. Dydrogesteron und DHD sind zu mehr als 90 % an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation

Nach oraler Gabe wird Dydrogesteron schnell zu DHD metabolisiert. Die Konzentration des Hauptmetaboliten 20α-Dihydrodydroges­teron (DHD) erreicht etwa 1,5 h nach Einnahme ihr Maximum. Der Plasmaspiegel von DHD ist wesentlich höher als der der Ausgangssubstanz. Das Verhältnis von DHD zu Dydrogesteron für AUC (Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve) beträgt ungefähr 40 und für Cmax (maximale Plasmakonzentra­tion) 25. Die mittleren Eliminations-Halbwertszeiten von Dydrogesteron und DHD variieren zwischen 5 und 7 bzw. zwischen 14 und 17 Stunden. Ein gemeinsames Merkmal aller Metaboliten ist die Beibehaltung der 4,6-dien-3-on-Konfiguration der Ausgangsverbindung und das Fehlen der 17α-Hydroxylierung. Dies erklärt das Nichtvorhandensein estrogener und androgener Aktivität von Dydrogesteron.

Elimination

Nach oraler Gabe von markiertem Dydrogesteron werden durchschnittlich 63 % mit dem Urin ausgeschieden. Die Gesamt-Plasmaclearance liegt bei 6,4 l/min. Nach 72 Stunden ist die Ausscheidung abgeschlossen. DHD liegt im Urin hauptsächlich als Glucuronsäure­konjugat vor.

Linearität/Nichtl­inearität

Die Pharmakokinetik von Ein- und Mehrfachgaben ist im oralen Dosierungsbereich von 2,5 – 10 mg linear. Ein Vergleich der Kinetiken untereinander zeigt, dass sich die Pharmakokinetik von Dydrogesteron und DHD bei wiederholter Gabe nicht ändert. Ein steady-state ist nach 3 Tagen der Behandlung eingetreten.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Es liegen keine präklinischen Daten zur Sicherheit vor, die für den Verschreibenden bei der Zielpopulation von Relevanz sind, da die Informationen bereits in den anderen Abschnitten in der Fachinformation enthalten sind.

Beurteilung der Risiken für die Umwelt (Environmental Risk Assessment [ERA]) Dieses Arzneimittel kann ein Risiko für die aquatische Umwelt darstellen.

Nicht mehr benötigte Arzneimittel dürfen nicht über das Abwasser oder den Hausmüll entsorgt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen oder in die Apotheke zurückzubringen.

6.  pharmazeutische angaben

6.1  liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat, Hypromellose, Maisstärke, hochdisperses Siliciumdioxid,

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Filmüberzug

Hypromellose, Macrogo 400l, Titandioxid (E171), Eisen(III)hydroxid-oxidxH2O (gelb) (E172),

Eisen(III)-oxid (rot) (E172)

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Kalenderpackung mit

– 28 Filmtabletten

– 84 (= 3 × 28) Filmtabletten

Unverkäufliches Muster mit

– 28 Filmtabletten

in PVC-Aluminium-Blister in einer bedruckten Faltschachtel.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Dieses Arzneimittel kann ein Risiko für die aquatische Umwelt darstellen.

Nicht mehr benötigte Arzneimittel dürfen nicht über das Abwasser oder den Hausmüll entsorgt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7.    inhaber der zulassung

Theramex Ireland Limited

3rd Floor, Kilmore House, Park Lane,

Spencer Dock, Dublin 1,

Irland

8.    zulassungsnummer(n)

49942.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung / verlängerung der zulassung

13.11.2000 / 01.03.2005