Femoston mini 0,5 mg/2,5 mg - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Femoston® mini 0,5 mg/2,5 mg Filmtablette

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält Estradiol Hemihydrat entsprechend 0,5 mg Estradiol und 2,5 mg Dydrogesteron

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 117,4 mg Lactose-Monohydrat

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Filmtablette

Gelbe, runde, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „379“ auf der einen Seite (7 mm).

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Hormonsubstitu­tionstherapie (HRT) bei Estrogenmangel­symptomen nach der Menopause bei Frauen, deren letzte Monatsblutung mindestens 12 Monate zurückliegt.

Ältere Frauen

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei der Behandlung von Frauen über 65 Jahren vor.

4.2    dosierung und art der anwendung

Femoston mini ist ein Arzneimittel zur kontinuierlich kombinierten Hormonsubstitu­tionstherapie zur oralen Einnahme.

Tägliche Anwendung von Estrogen und Gestagen ohne Unterbrechung.

Die Dosierung ist 1 Filmtablette pro Tag für den 28-Tage-Zyklus.

Femoston mini sollte kontinuierlich und ohne Unterbrechung zwischen den Blisterstreifen eingenommen werden.

Sowohl für den Beginn als auch für die Fortführung einer Behandlung postmenopausaler Symptome ist die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Therapiedauer anzuwenden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Der Beginn der kontinuierlich kombinierten Therapie mit Femoston mini ist abhängig vom zeitlichen Beginn der Menopause und der Schwere der Symptome.

Frauen mit natürlichem Beginn der Menopause sollten die Behandlung mit Femoston mini 12 Monate nach ihrer letzten Periodenblutung beginnen. Frauen mit chirurgisch induzierter

Menopause können sofort mit der Einnahme beginnen.

Abhängig von der klinischen Wirkung kann die Dosierung im weiteren Therapieverlauf angepasst werden.

Frauen, die von einer kontinuierlich sequenziellen oder zyklischen Medikation wechseln, sollten den 28-Tage-Zyklus beenden und danach zu Femoston mini wechseln.

Frauen, die von einem anderen kontinuierlich kombinierten Präparat wechseln, können jederzeit mit der Einnahme beginnen.

Für den Fall, dass eine Dosis vergessen wurde, sollte die Filmtablette so bald wie möglich eingenommen werden. Wenn jedoch mehr als 12 Stunden verstrichen sind, wird empfohlen, mit der nächsten Dosis fortzufahren, ohne die vergessene Filmtablette einzunehmen. Die Wahrscheinlichkeit einer Durchbruchblutung oder Schmierblutung kann erhöht sein.

Femoston mini kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Kinder und Jugendliche

Es gibt keine relevante Indikation für die Anwendung von Femoston mini bei Kindern und Jugendlichen bezüglich der Indikationen Hormonsubstitu­tionstherapie und Osteoporose.

4.3    gegenanzeigen

Endometriumkar­zinom)

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer Hormonsubstitu­tionstherapie ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen sowie den Kontraindikationen und Warnhinweisen orientieren. Während der Behandlung werden

regelmäßige Kontrollunter­suchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten. Die Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie dem Arzt mitteilen müssen (siehe „Brustkrebs“ weiter unten). Die Untersuchungen, einschließlich geeigneter bildgebender Verfahren wie z.B. Mammographie, sind entsprechend der gegenwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen.

Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während einer Schwangerschaft oder einer zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat. Es sollte in Betracht gezogen werden, dass diese Situationen während einer Therapie mit Femoston mini erneut auftreten oder sich verschlechtern können, im Besonderen

Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion Signifikante Erhöhung des Blutdrucks Einsetzen migräneartiger Kopfschmerzen Schwangerschaft

Brustkrebs

Es gibt Belege für ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen, die eine kombinierte HRT mit Estrogen und Gestagen oder eine HRT nur mit Estrogen erhalten; dieses Risiko ist von der Dauer der HRT abhängig.

Kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie

Estrogen-Monotherapie

Die Ergebnisse einer großen Metaanalyse haben gezeigt, dass nach Behandlungsende das erhöhte Risiko im Laufe der Zeit abnimmt und die Zeit bis zur Rückkehr auf das altersentsprechende Grundrisiko von der Dauer der vorherigen Anwendung der HRT abhängig ist. Wenn die HRT mehr als 5 Jahre lang angewendet wurde, kann das Risiko über einen Zeitraum von 10 Jahren oder länger andauern.

Eine HRT, insbesondere eine kombinierte Behandlung mit Estrogenen und Gestagenen, führt zu einer erhöhten Brustdichte in der Mammographie, was sich nachteilig auf die radiologische Brustkrebsdiag­nostik auswirken kann.

Ovarialkarzinom­risiko

Das Ovarialkarzinom ist viel seltener als Brustkrebs. Estrogen Epidemiologische Erkenntnisse einer großen Meta-Analyse lassen auf ein leicht erhöhtes Risiko bei Frauen schließen, die im Rahmen einer HRT Estrogen-Monoarzneimittel oder kombinierte Estrogen-Gestagen-Arzneimittel anwenden, das sich innerhalb von 5 Anwendungsjahren zeigt und nach Beendigung der Behandlung im Laufe der Zeit abnimmt.

Einige weitere Studien, einschließlich der WHI-Studie, deuten darauf hin, dass das entsprechende Risiko unter der Anwendung einer kombinierten HRT vergleichbar oder geringfügig niedriger ist (siehe Abschnitt 4.8).

Venöse Thromboembolie

Wie bei allen postoperativen Patienten müssen die prophylaktischen Maßnahmen zur Verhinderung einer VTE nach einer Operation berücksichtigt werden. Bei längerer Immobilisierung nach einer elektiven Operation wird empfohlen, die HRT 4 bis 6 Wochen vor dem Eingriff auszusetzen. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist.

Es gibt keine Hinweise aus randomisierten kontrollierten Studien, dass eine kombinierte HRT mit Estrogen und Gestagen oder eine Estrogen-Monotherapie Frauen vor einem Myokardinfarkt schützt, unabhängig davon, ob bei ihnen eine koronare Herzkrankheit vorliegt oder nicht.

Kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie

Estrogen-Monotherapie

Die kombinierte Behandlung mit Estrogen und Gestagen und die Estrogen-Monotherapie sind mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten Schlaganfallrisiko verbunden. Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter und der Zeitspanne, die seit der Menopause vergangen ist. Da allerdings das Grundrisiko, einen Schlaganfall zu erleiden, in hohem Maß altersabhängig ist, nimmt das Gesamtrisiko eines Schlaganfalls für Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter zu (siehe Abschnitt 4.8).

ALT Erhöhungen

In klinischen Studien mit dem Kombinationsregime Ombitasvir/Pa­ritaprevir/Ri­tonavir mit oder ohne Dasabuvir gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV) trat eine Erhöhung der ALT um mehr als das 5fache der oberen Norm (ULN) signifikant häufiger bei Frauen auf, die Ethinylestradi­olhaltige Arzneimittel, wie z. B. KOK, anwandten. Zudem wurden bei Behandlung mit Glecaprevir/Pi­brentasvir Erhöhungen der ALT bei Anwenderinnen von Ethinylestradiol-haltigen Arzneimitteln beobachtet. Bei Frauen, die Arzneimittel mit anderen Estrogenen als Ethinylestradiol anwandten, wie etwa Estradiol, war die Rate erhöhter ALT-Werte ähnlich wie bei jenen, die keinerlei Estrogene erhielten; aufgrund der begrenzten Anzahl an Frauen, die diese anderen Estrogene anwandten, ist dennoch Vorsicht bei der gleichzeitigen Gabe mit dem Kombinationsregime Ombitasvir/Pa­ritaprevir/Ri­tonavir mit oder ohne Dasabuvir und auch mit dem Regime Glecaprevir/Pi­brentasvir geboten. Siehe Abschnitt 4.5.

Estrogene können eine Flüssigkeitsre­tention bewirken; daher müssen Patientinnen mit kardialen oder renalen Funktionsstörungen sorgfältig beobachtet werden. Frauen mit vorbestehender Hypertriglyce­ridämie müssen während einer Estrogen- oder Hormonsubstitu­tionstherapie engmaschig überwacht werden, weil im Zusammenhang mit einer Estrogentherapie unter derartigen Umständen von seltenen Fällen eines starken Triglyceridanstiegs im Plasma mit der Folge einer Pankreatitis berichtet wurde. Exogene Estrogene können Symptome eines hereditären oder erworbenen Angioödems auslösen oder verschlimmern. Estrogene erhöhen die Konzentration des thyroxinbindenden Globulins (TBG), wodurch es zu einem Anstieg des gesamten zirkulierenden Schilddrüsenhormons kommt, was anhand des proteingebundenen Jods (PBI), des T4-Spiegels (Säulen- oder Radioimmunassay) oder T3-Spiegels (Radioimmunassay) gemessen wird. Die T3-Harzaufnahme ist herabgesetzt, was einen TBG-Anstieg widerspiegelt. Die freien T4– und T3-Konzentrationen verändern sich nicht. Andere Bindungsproteine können im Serum erhöht sein, wie das kortikoidbindende Globulin (CBG) und das geschlechtshor­monbindende Globulin (sex hormone binding globulin/SHBG), was zu einem Ansteigen der zirkulierenden Kortikosteroide bzw. Sexualhormone führt. Freie oder biologisch aktive Hormonkonzentra­tionen bleiben unverändert. Andere Plasmaproteine können erhöht sein (Angiotensino­gen/Reninsubstrat, Alpha-1-Antitrypsin, Ceruloplasmin). Unter einer HRT verbessern sich die kognitiven Fähigkeiten nicht. Es gibt Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die bei Beginn einer kontinuierlich kombinierten HRT oder einer Estrogen-Monotherapie älter als 65 Jahre waren. Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden. Diese Estrogen-Gestagen Kombinationsthe­rapie wirkt nicht kontrazeptiv.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine Wechselwirkun­gsstudien durchgeführt.

Die Wirksamkeit von Estrogenen und Gestagenen könnte beeinträchtigt werden :

Wirkung von estrogenhaltigen HRT auf andere Arzneimittel

Es wurde gezeigt, dass hormonelle Kontrazeptiva, die Estrogene enthalten, die Plasmakonzentra­tionen von Lamotrigin bei gleichzeitiger Anwendung aufgrund der Induktion der Lamotrigin-Glucuronidierung signifikant senken. Dies kann die Anfallskontrolle beeinträchtigen. Obwohl die mögliche Wechselwirkung zwischen Hormonersatzthe­rapie und Lamotrigin nicht untersucht wurde, wird erwartet, dass eine ähnliche Wechselwirkung besteht, die zu einer Verringerung der Anfallskontrolle bei Frauen führen kann, die beide Arzneimittel gleichzeitig einnehmen.

In klinischen Studien mit dem Kombinationsregime Ombitasvir/Pa­ritaprevir/Ri­tonavir mit oder ohne Dasabuvir gegen HCV trat eine Erhöhung der ALT um mehr als das 5fache der oberen Norm (ULN) signifikant häufiger bei Frauen auf, die Ethinylestradiol-haltige Arzneimittel, wie z.

B. KOK, anwandten. Bei Frauen, die Arzneimittel mit anderen Estrogenen als Ethinylestradiol anwandten, wie etwa Estradiol, war die Rate erhöhter ALT-Werte ähnlich wie bei jenen, die keinerlei Estrogene erhielten; aufgrund der begrenzten Anzahl an Frauen, die diese anderen Estrogene anwandten, ist dennoch Vorsicht bei der gleichzeitigen Gabe mit dem Kombinationsregime Ombitasvir/Pa­ritaprevir/Ri­tonavir mit oder ohne Dasabuvir und auch mit dem Regime mit Glecaprevir/Pi­brentasvir (siehe Abschnitt 4.4) geboten.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Femoston mini ist während der Schwangerschaft nicht indiziert. Sollte unter der Behandlung mit Femoston mini eine Schwangerschaft eintreten, so ist die Therapie sofort abzubrechen.

Für die Anwendung von Estradiol/Dydro­gesteron liegen keine ausreichenden klinischen Daten über eine Exposition während der Schwangerschaft vor. Die Ergebnisse der meisten zurzeit vorliegenden epidemiologischen Studien, die hinsichtlich einer unbeabsichtigten Exposition des Fetus mit Kombinationen von Estrogenen und Gestagenen relevant sind, zeigen keine teratogenen oder fetotoxischen Wirkungen.

Femoston mini ist während der Stillzeit nicht indiziert.

Femoston mini ist während der Fertilität nicht indiziert.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Femoston mini hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8    nebenwirkungen

Die am häufigsten von Patienten in klinischen Prüfungen berichteten unerwünschten Arzneimittelwir­kungen waren Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Brustschmerzen/Em­pfindlichkeit der Brüste und Rückenschmerzen.

Die nachfolgend genannten unerwünschten Arzneimittelwir­kungen wurden in den jeweils aufgeführten Häufigkeiten in den klinischen Studien beobachtet (n=4929).

Unerwünschte Arzneimittelwir­kungen, die durch das spontane Meldesystem berichtet wurden, aber nicht in den klinischen Prüfungen beobachtet wurden, sind mit der Häufigkeit „selten“ angegeben:

Brustkrebsrisiko

Bislang größte Metaanalyse von prospektiven epidemiologischen Studien

Geschätztes zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger Anwendung bei Frauen mit einem BMI von 27 (kg/m2)

*Bezogen auf Baseline-Inzidenzraten in England im Jahr 2015 bei Frauen mit einem BMI von 27 (kg/m2) Hinweis: Da sich die Hintergrundinzidenz von Brustkrebs von EU-Land zu EU-Land unterscheidet, ändert sich auch die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle proportional.

Geschätztes zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 10-jähriger Anwendung bei Frauen mit einem BMI von 27 (kg/m2)

*Bezogen auf die Ausgangs-Inzidenzraten in England im Jahr 2015 bei Frauen mit einem BMI von 27 (kg/m2)

Hinweis: Da die Hintergrundinzidenz von Brustkrebs je nach EU-Land variiert, ändert sich auch die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle proportional.

WHI-Studien in den USA – zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger HRT

‡ Bei Beschränkung der Auswertung auf Frauen, die vor der Studie keine HRT angewendet hatten, erschien das Risiko während der ersten 5 Behandlungsjahre nicht erhöht; nach 5 Jahren war das Risiko höher als bei unbehandelten Frauen.

b WHI-Monostudie bei Frauen ohne Uterus, die kein erhöhtes Brustkrebsrisiko zeigte.

Endometriumkar­zinom

Postmenopausale Frauen mit intaktem Uterus

Ungefähr 5 von 1.000 Frauen mit intaktem Uterus, die keine HRT anwenden, entwickeln ein Endometriumkar­zinom.

Bei Frauen mit intaktem Uterus wird die Anwendung einer Estrogen-Monotherapie nicht empfohlen, da diese das Risiko eines Endometriumkar­zinoms erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In Abhängigkeit von der Dauer der Estrogen-Monotherapie und der Estrogendosis lag das Risiko eines Endometriumkar­zinoms in epidemiologischen Studien bei 5 bis 55 zusätzlich diagnostizierten Fällen pro 1.000 Frauen im Alter zwischen 50 und 65 Jahren.

Durch Zugabe eines Gestagens zu der Estrogen-Monotherapie für mindestens 12 Tage pro Zyklus kann dieses erhöhte Risiko vermieden werden. In der Million Women Study war nach 5jähriger Anwendung einer kombinierten HRT (sequenziell oder kontinuierlich) das Risiko eines Endometriumkar­zinoms nicht erhöht (RR 1,0 (95 % KI 0,8 – 1,2)).

Ovarialkarzinom­risiko

Die Anwendung von Estrogen-Monoarzneimitteln oder kombinierten Estrogen-Gestagen-Arzneimitteln zur HRT ist mit einem geringfügig erhöhten Risiko verbunden, dass ein Ovarialkarzinom diagnostiziert wird (siehe Abschnitt 4.4).

Aus einer Meta-Analyse von 52 epidemiolo­gischen Studien geht ein erhöhtes Ovarialkarzinom­risiko für Frauen hervor, die zurzeit HRT anwenden, im Vergleich zu Frauen, die HRT nie angewendet haben (RR 1.43, 95 % CI 1.31–1.56). Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die eine HRT 5 Jahre lang anwenden, tritt ein zusätzlicher Fall pro 2000 Anwenderinnen auf. Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die keine HRT anwenden, werden über einen 5-Jahres-Zeitraum etwa 2 Fälle von Ovarialkarzinom pro 2000 Frauen diagnostiziert.

Venöse Thromboembolien

Das Risiko für das Auftreten einer venösen Thromboembolie (VTE), z.B. einer Thrombose der tiefen Bein- bzw. Beckenvenen oder einer Lungenembolie, ist bei einer HRT um das 1,3 – 3fache erhöht. Das Auftreten eines solchen Ereignisses ist während des ersten

Behandlungsjahres wahrscheinlicher als in den Folgejahren der Behandlung (siehe Abschnitt 4.4). Die diesbezüglichen Ergebnisse der WHI-Studien sind im folgenden Abschnitt dargestellt:

WHI-Studien – zusätzliches Risiko für VTE nach 5-jähriger HRT

c Studie bei Frauen ohne Uterus

Koronare Herzkrankheit

Bei Anwenderinnen einer kombinierten Estrogen-Gestagen-HRT im Alter von über 60 Jahren ist das Risiko für die Entwicklung einer koronaren Herzkrankheit leicht erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

Schlaganfall

Zusammengefasste Zahlen aus beiden WHI-Studienarmen – zusätzliches Risiko für

Schlaganfalld nach 5-jähriger HRT

d Es wurde nicht zwischen ischämischem und hämorrhagischem Schlaganfall unterschieden.

Weitere unerwünschte Arzneimittelwir­kungen, die in Zusammenhang mit einer kombinierten Behandlung aus Estrogen und Gestagen berichtet wurden:

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Erkrankungen des Immunsystems

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Erkrankungen des Nervensystems

Gefäßerkrankungen

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Erkrankungen der Niere und Harnwege

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen

Untersuchungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinproduk­te, Abt.

Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Estradiol und Dydrogesteron sind Substanzen mit niedriger Toxizität. Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Brustempfindlichke­it, Schwindel, Bauchschmerzen, Benommenheit/Müdig­keit und Abbruchblutungen können im Falle einer Überdosierung auftreten. Es ist unwahrscheinlich, dass eine spezifische oder symptomatische Behandlung erforderlich wird.

Kinder und Jugendliche

Dies gilt auch für die Überdosierung bei Kindern.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Geschlechtshormone und Modulatoren des Genitalsystems, Gestagene und Estrogene in Kombination, Gestagene und Estrogene, fixe Kombination ATC-Code: G03 FA14

Estradiol

Der Wirkstoff, synthetisches 17β-Estradiol, ist chemisch und biologisch mit dem körpereigenen humanen Estradiol identisch, substituiert den Verlust der Estrogenproduktion bei menopausalen Frauen und mindert die damit verbundenen Beschwerden.

Estrogene beugen dem Verlust an Knochenmasse nach der Menopause oder nach Ovarektomie vor.

Dydrogesteron

Dydrogesteron ist ein oral wirksames Gestagen, welches eine vergleichbare Aktivität wie parenteral verabreichtes Progesteron aufweist.

Da Estrogene das Endometriumwachstum fördern, erhöht die ungehinderte Estrogengabe das Risiko von Endometriumhy­perplasie und –karzinom. Die Zugabe eines Gestagens reduziert das estrogenbedingte Risiko einer Endometriumhy­perplasie bei Frauen ohne Hysterektomie deutlich.

Angaben zu den klinischen Studien

Eine Linderung der Wechseljahres­beschwerden wurde in den ersten Wochen der Behandlung erreicht:

Unter Behandlung mit Femoston mini war die Reduktion moderater bis starker Hitzewallungen ab der 4. Woche statistisch signifikant gegenüber Placebo. Die Anzahl moderater bis starker Hitzewallungen nahm bis zum Ende der Behandlung nach 13 Wochen weiter ab.

Amenorrhoe (keine Blutung oder Schmierblutung) wurde in zwei Studien bei 91 % bzw. 88 % der Frauen im 10. – 12. Behandlun­gsmonat beobachtet. Unregelmäßige Blutungen und/oder Schmierblutungen traten in diesen beiden Studien bei 10 % bzw. 21 % der Frauen in den ersten 3 Monaten der Behandlung und bei 9 % bzw. 12 % der Frauen im 10. – 12. Behandlun­gsmonat auf.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Estradiol

Absorption

Die Estradiolabsorption ist abhängig von der Partikelgröße: Mikronisiertes Estradiol wird leicht aus dem Gastrointesti­naltrakt aufgenommen.

Die folgende Tabelle zeigt die mittleren Steady State Plasmakonzentra­tionen für Estradiol (E2), Estron (E1) und Estronsulfat (E1S) nach Einzelgabe von mikronisiertem Estradiol. Die Angabe erfolgt als Mittelwert (SD):

Estradiol 0,5 mg

Verteilung

Estrogene können entweder gebunden oder ungebunden im Plasma vorliegen. Ca. 98 – 99 % der Estradiolkonzen­tration wird an Plasmaproteine gebunden, davon ca. 30 – 52% an Albumin und 46 – 69% an geschlechthor­monbindendes Globulin (sex hormone binding globulin, SHBG).

Biotransformation

Nach oraler Einnahme wird Estradiol weitgehend metabolisiert. Die unkonjugierten und konjugierten Hauptmetabolite sind Estron und Estronsulfat. Diese Metabolite können direkt oder indirekt nach Rückumwandlung in Estradiol zur Estrogenwirkung beitragen. Estronsulfat kann den enterohepatischen Kreislauf durchlaufen.

Elimination

Die dominierenden Verbindungen im Urin sind Glucuronide von Estron und Estradiol. Die Eliminationshal­bwertszeit liegt zwischen 10 – 16 Stunden. Estrogene gehen in die Muttermilch über.

Linearität/Nichtl­inearität

Nach täglicher Einnahme von Femoston mini erreichten die Estradiolkonzen­trationen nach etwa 5 Tagen einen steady-state.

Grundsätzlich scheinen steady-state Konzentrationen innerhalb von 8 bis 11 Einnahmetagen erreicht zu werden.

Dydrogesteron

Absorption

Nach oraler Gabe wird Dydrogesteron schnell resorbiert (tmax zwischen 0,5 und 2,5 h). Die absolute Bioverfügbarkeit von Dydrogesteron (20 mg oral versus 7,8 mg intravenös) liegt bei 28 %.

Die folgende Tabelle zeigt die mittleren Steady State Plasmakonzentra­tionen für Dydrogesteron (D) und Dihydrodydroges­teron (DHD). Die Angabe erfolgt als Mittelwert (SD):

Verteilung

Nach intravenöser Gabe von Dydrogesteron liegt das steady-state Verteilungsvolumen bei etwa 1400 l. Dydrogesteron und DHD sind zu mehr als 90 % an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation

Nach oraler Gabe wird Dydrogesteron schnell zu DHD metabolisiert. Die Konzentration des

Hauptmetaboliten 20α-Dihydrodydroges­teron (DHD) erreicht etwa 1,5 h nach Einnahme ihr Maximum. Der Plasmaspiegel von DHD ist wesentlich höher verglichen mit dem der Ausgangssubstanz. Das Verhältnis von DHD zu Dydrogesteron für AUC (Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve) beträgt ungefähr 40 und für Cmax (maximale Plasmakonzentra­tion) 25. Die mittleren Eliminations-Halbwertszeiten von Dydrogesteron und DHD variieren zwischen 5 und 7 bzw. zwischen 14 und 17 Stunden. Ein gemeinsames Merkmal aller Metaboliten ist die Beibehaltung der 4,6-dien-3-on-Konfiguration der Ausgangsverbindung und das Fehlen der 17α-Hydroxylierung. Dies erklärt das Nichtvorhandensein estrogener und androgener Aktivität von Dydrogesteron.

Elimination

Nach oraler Gabe von markiertem Dydrogesteron werden durchschnittlich 63 % mit dem Urin ausgeschieden. Die Gesamt-Plasmaclearance liegt bei 6,4 l/min. Nach 72 Stunden ist die Ausscheidung abgeschlossen. DHD liegt im Urin hauptsächlich als Glucuronsäure­konjugat vor.

Linearität/Nichtl­inearität

Die Pharmakokinetik von Ein- und Mehrfachgaben ist im oralen Dosierungsbereich von 2,5 – 10 mg linear. Ein Vergleich der Kinetiken untereinander zeigt, dass sich die Pharmakokinetik von Dydrogesteron und DHD bei wiederholter Gabe nicht ändert. Ein steady-state ist nach 3 Tagen der Behandlung eingetreten.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Es liegen keine präklinischen Daten zur Sicherheit vor, die für den Verschreibenden bei der Zielpopulation von Relevanz sind, da die Informationen bereits in den anderen Abschnitten in der Fachinformation enthalten sind.

Beurteilung der Risiken für die Umwelt (Environmental Risk Assessment [ERA]) Dieses Arzneimittel kann ein Risiko für die aquatische Umwelt darstellen.

Nicht mehr benötigte Arzneimittel dürfen nicht über das Abwasser oder den Hausmüll entsorgt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen oder in die Apotheke zurückzubringen.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat, Hypromellose, Maisstärke, hochdisperses Siliciumdioxid,

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Filmüberzug

Macrogol 33500, Polyvinylalkohol, Talkum, Titandioxid (E171), Eisen(III)hydroxid-oxidxH2O (gelb) (E172)

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3    dauer der haltbarkeit

4 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Kalenderpackung mit

– 28 Filmtabletten

– 84 (= 3 × 28) Filmtabletten

Unverkäufliches Muster mit

– 28 Filmtabletten

in PVC-Aluminium-Blister in einer bedruckten Faltschachtel

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Dieses Arzneimittel kann ein Risiko für die aquatische Umwelt darstellen.

Nicht mehr benötigte Arzneimittel dürfen nicht über das Abwasser oder den Hausmüll entsorgt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen oder in die Apotheke zurückzubringen.

7.    inhaber der zulassung

Theramex Ireland Limited

3rd Floor, Kilmore House, Park Lane,

Spencer Dock, Dublin 1,

Irland

8.    zulassungsnummer(n)

75376.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung / verlängerung der zulassung

09.08.2010/26­.03.2015