Fenofibrat 250 retard Heumann - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Hartkapseln, retardiert mit 250 mg Fenofibrat

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Eine Retardkapsel enthält 250 mg Fenofibrat.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Eine Retardkapsel enthält 48,10 mg Sucrose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Retardkapsel

Fenofibrat Heumann sind Hartgelatinekapseln mit weiß opakem Oberteil und transparentem Unterteil, die mit einem fast weißen Mikrogranulat gefüllt sind.

4.    klinische angaben

Fenofibrat Heumann ist angezeigt als unterstützende Behandlung neben einer Diät oder anderen nichtmedikamentösen Therapien (z. B. sportlicher Betätigung, Gewichtsabnahme) für folgende Erkrankungen:

– schwere Hypertriglyce­ridämie mit oder ohne niedrige HDL-Cholesterinwerte

– gemischte Hyperlipidämie, wenn ein Statin kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird

– bei gemischter Hyperlipidämie bei Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko zusätzlich zu

einem Statin, wenn Triglycerid- und HDL-Cholesterinwerte nicht ausreichend kontrolliert werden können.

4.2    dosierung und art der anwendung

Während der Therapie mit diesem Arzneimittel sollte die Diät fortgesetzt werden. Das Ansprechen auf die Behandlung sollte durch die Bestimmung der Serumlipidwerte überwacht werden. Wird nach mehrmonatiger Behandlung mit Fenofibrat keine ausreichende lipidsenkende Wirkung erreicht, sind ergänzende oder andere therapeutische Maßnahmen in Betracht zu ziehen.

Erwachsene

Eine Retardkapsel Fenofibrat 250 retard Heumann (entsprechend 250 mg Fenofibrat) täglich.

Ältere Patienten (ab 65 Jahren)

Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig. Die Einnahme der üblichen Dosis wird empfohlen, außer bei eingeschränkter Nierenfunktion mit einer geschätzten (estimated) glomerulären Filtrationsrate (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2 (siehe „Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion“).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion mit einer eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 darf Fenofibrat nicht eingenommen werden.

Bei einer eGFR zwischen 30 und 59 ml/min/1,73 m2 sollte die tägliche Dosis 100 mg Fenofibrat (Standard) oder 67 mg mikronisiert nicht überschreiten.

Wenn in Nachuntersuchungen die eGFR dauerhaft unter 30 ml/min/1,73 m2 fällt, muss die Einnahme von Fenofibrat abgebrochen werden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Aufgrund von fehlenden Daten ist die Anwendung von Fenofibrat Heumann bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht zu empfehlen.

Kinder und Jugendliche

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Fenofibrat bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht hinreichend nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor. Aus diesem Grund wird die Anwendung von Fenofibrat bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Die Retardkapsel muss unzerkaut mit etwas Flüssigkeit (z. B. einem Glas Wasser) zur Mahlzeit eingenommen werden.

4.3    gegenanzeigen

Fenofibrat Heumann darf nicht eingenommen werden bei:

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

– Leberinsuffizienz (einschließlich biliäre Zirrhose und unerklärbar persistierender Leberfunktion­sabnormität)

– bekannte Gallenblasener­krankungen

– schwere Niereninsuffizienz (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate < 30 ml/min/1,73 m2)

– chronische oder akute Pankreatitis mit Ausnahme einer akuten Pankreatitis aufgrund schwerer

Hypertriglyce­ridämie

– bekannten photoallergischen oder phototoxischen Reaktionen unter einer Behandlung mit Fibraten oder Ketoprofen

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Ein erhöhter Lipidspiegel gilt neben Hypertonie und Nikotin-Abusus als einer der wesentlichen Risikofaktoren für die Entstehung und das Fortschreiten einer Arteriosklerose und ihrer Folgeerkrankungen (koronare Herzkrankheit, cerebrale und periphere Durchblutungsstörun­gen).

Am Anfang jeder Therapie einer Hyperlipidämie stehen immer eine Ernährungsberatung und die Identifizierung und Korrektur von Risikofaktoren.

In vielen Fällen sind Fettstoffwechsel­störungen durch diätetische Maßnahmen, Gewichtsreduktion, vermehrte körperliche Aktivität und durch ausreichende Behandlung gleichzeitig bestehender anderer

Stoffwechseler­krankungen günstig zu beeinflussen. Diese Maßnahmen sollten während der Therapie mit Fenofibrat Heumann beibehalten werden.

Bei der Diagnosestellung ist zu berücksichtigen, dass der Blutlipidspiegel von verschiedenen Faktoren wie Tageszeit, Abstand vom Zeitpunkt der Einnahme und Beschaffenheit der letzten Mahlzeit, Alkoholgenuss und Stresssituation abhängig ist.

Da die medikamentöse Therapie der Hyperlipidämie meistens eine Langzeitbehandlung bedeutet, muss die Entscheidung zur Einleitung einer solchen Therapie im Einzelfall sorgfältig abgewogen werden.

Sekundäre Ursachen einer Hyperlipidämie

Vor der Erwägung einer Therapie mit Fenofibrat Heumann sollten sekundäre Ursachen einer Hypercholeste­rinämie, wie schlecht eingestellter Typ-2-Diabetes mellitus, Hypothyreose, nephrotisches Syndrom, Dysproteinämien, obstruktive Lebererkrankung oder Alkoholismus adäquat therapiert werden. Sekundäre Ursachen einer Hypercholeste­rinämie können durch pharmakologische Therapien mit Diuretika, Betablocker, Estrogene, Gestagene, kombinierte orale Kontrazeptiva, Immunsuppressiva und Proteaseinhibitoren auftreten. In diesen Fällen sollte geprüft werden, ob es sich um eine primäre oder sekundäre Hyperlipidämie handelt (möglicher Anstieg der Lipidwerte durch diese Arzneimittel).

Leber

Wie bei anderen lipidsenkenden Arzneimitteln wurde unter der Therapie mit Fenofibrat bei einigen Patienten über einen Anstieg der Transaminasen berichtet. In der Mehrzahl der beobachteten Fälle war der Anstieg vorübergehend, geringfügig und asymptomatisch. Es wird empfohlen, die Transaminase-Spiegel, in 3-monatigen Intervallen während der ersten 12 Behandlungsmo­nate und später in regelmäßigen Abständen zu überprüfen.

Patienten, bei denen ein erhöhter Transaminase-Spiegel festgestellt wird, sollten sorgfältig überwacht werden. Steigen die Spiegel von ASAT (SGOT) und ALAT (SGPT) auf mehr als das Dreifache der oberen Normwerte an, ist die Behandlung abzubrechen. Bei Auftreten von Symptomen, die auf eine Hepatitis hinweisen (z. B. Ikterus, Juckreiz) sowie bestätigte labordiagnostische Untersuchungen ist Fenofibrat abzusetzen.

Bauchspeichel­drüse

Unter der Behandlung mit Fenofibrat wurde über das Auftreten einer Pankreatitis berichtet (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8). Bei Patienten mit einer schweren Hypertriglyce­ridämie kann dies auf eine nicht ausreichende Wirksamkeit des Arzneimittels, eine direkte Arzneimittelwirkung oder auf einen Sekundäreffekt zurückzuführen sein, der über eine Cholelithiasis mit Verschluss des Ductus choledochus vermittelt wird.

Muskulatur

Bei der Anwendung von Fibraten und anderen Lipidsenkern wurde über Myotoxizität und in seltenen Fällen über Rhabdomyolyse – mit oder ohne Nierenversagen – berichtet. Die Inzidenz dieser Erkrankung steigt im Falle einer Hypalbuminämie und einer vorausgegangenen Niereninsuffizienz.

Ein erhöhtes Risiko an Rhabdomyolyse zu erkranken, besteht bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für Myopathie und/oder Rhabdomyolyse einschließlich Patienten über 70 Jahren, Muskelerkrankungen in der Vorgeschichte oder Familienanamnese, Nierenfunktion­sstörungen, Hypothyreose und bei hohem Alkoholkonsum. Für diesen Patientenkreis ist eine sorgfältige Abwägung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses einer Fenofibrat-Therapie erforderlich.

Diffuse Myalgien, Myositis, Muskelkrämpfe, Muskelschwäche und/oder ein erheblicher Anstieg der Kreatinphospho­kinase CPK (Anstieg über das Fünffache des oberen Normwertes) deuten auf eine Myotoxizität hin. Das Arzneimittel ist in diesen Fällen abzusetzen.

Das Risiko einer Myotoxizität kann sich erhöhen, wenn dieses Arzneimittel zusammen mit einem anderen Fibrat oder einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer kombiniert wird. Dies gilt insbesondere, wenn bereits Muskelerkrankungen bestehen. Daher sollte die Kombination von Fenofibrat mit einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer oder einem anderen Fibrat auf Patienten mit schwerer kombinierter Hyperlipidämie und hohem kardiovaskulärem Risiko, bei denen bislang noch keine Muskelerkrankungen aufgetreten sind, beschränkt werden, und diese Patienten sollten streng auf eine mögliche Myotoxizität hin überwacht werden

Nierenfunktion

Fenofibrat Heumann ist kontraindiziert bei stark eingeschränkter Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.3).

Fenofibrat Heumann sollte bei Patienten mit leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden. Eine Dosisanpassung ist erforderlich bei Patienten mit einer eGFR zwischen 30 und 59 ml/min/1,73 m2 (siehe Abschnitt 4.2).

Reversible Kreatininwerter­höhungen im Blut wurden bei Patienten, die eine Fenofibrat-Monotherapie oder eine Kombination mit Statinen erhalten haben, beobachtet. Die Kreatininwerter­höhung war im Allgemeinen über die Zeit stabil, Anzeichen eines weiteren Anstiegs wurden bei einer Langzeittherapie nicht beobachtet. Nach Beendigung der Behandlung wurde ein Rückgang auf die Ausgangswerte beobachtet.

In klinischen Studien hatten 10 % der Patienten bei der Kombinationsbe­handlung von Fenofibrat und Simvastatin einen auf die Ausgangswerte bezogenen Kreatininanstieg um mehr als 30 µmol/l im Vergleich zu 4,4 % der Patienten bei der Statin-Monotherapie. 0,3 % der Patienten, die die Kombinationsbe­handlung erhielten, hatten klinisch relevante Anstiege von Kreatinin auf Werte größer 200 µmol/l.

Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn der Kreatininwert den oberen Normwert um 50 % übersteigt. Es wird empfohlen, den Kreatininwert während der ersten drei Monate nach Therapiebeginn und danach in periodischen Abständen zu kontrollieren.

Kinder und Jugendliche

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Fenofibrat bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht hinreichend nachgewiesen, daher wird die Anwendung von Fenofibrat in dieser Altersgruppe nicht empfohlen.

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Sucrase-Isomaltase-Mangel sollten Fenofibrat 250 retard Heumann nicht einnehmen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Orale Antikoagulantien

Fenofibrat kann die Wirkung von oralen Antikoagulantien verstärken und folglich ein erhöhtes Blutungsrisiko verursachen. Deshalb sollte zu Beginn der Therapie die Dosis des Antikoagulans um ca. ein Drittel reduziert werden und unter Kontrolle der Gerinnungsparameter (International Normalized Ratio) – falls erforderlich – angepasst werden.

Ciclosporin

In Einzelfällen wurde über eine erhebliche, wenn auch reversible Einschränkung der Nierenfunktion bei gleichzeitiger Anwendung von fibrathaltigen Arzneimitteln und Ciclosporin berichtet. Daher ist bei diesen Patienten die Nierenfunktion sorgfältig zu überwachen, und bei diesbezüglich bedeutsamen Veränderungen der labordiagnostischen Parameter ist Fenofibrat abzusetzen.

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer und andere Fibrate

Das Risiko einer ernsthaften Muskelschädigung ist erhöht, wenn ein Fibrat zusammen mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern oder anderen Fibraten kombiniert wird. Eine solche Kombinationsthe­rapie sollte mit Vorsicht eingesetzt und die Patienten sorgfältig auf Anzeichen einer Muskelschädigung hin überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Antidiabetika

Die Wirkung von oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln und Insulin kann durch Fenofibrat verstärkt werden Bei gleichzeitiger Einnahme von Fenofibrat und Glitazon sind einige Fälle reversibler paradoxer HDL-Cholesterol-Senkung beobachtet worden. Aus diesem Grund sollte das HDL-Cholesterol überwacht werden, wenn einer dieser genannten Wirkstoffe mit dem anderen kombiniert wird. Sollte das HDL-Cholesterol zu niedrig sein, wird empfohlen, eine der beiden Therapien zu beenden.

Cytochrom P450-Enzyme

In-vitro -Studien an menschlichen Lebermikrosomen zeigen, dass Fenofibrat und Fenofibrinsäure die Cytochrom (CYP) P450-Isoformen CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP1A2 nicht inhibieren. Sie sind in therapeutischen Konzentrationen schwache Inhibitoren von CYP2C19 sowie CYP2A6 und mäßige Inhibitoren von CYP2C9.

Patienten, die neben Fenofibrat weitere Arzneimittel mit einer geringen therapeutischen Breite einnehmen, welche über CYP2C19, CYP2A6 und vor allem CYP2C9 metabolisiert werden, sollten sorgfältig überwacht werden. Falls erforderlich, ist die Dosierung dieser Arzneimittel anzupassen.

In Einzelfällen wurde bei organtransplan­tierten Patienten unter immunsuppressiver Therapie bei gleichzeitiger Anwendung von Fibrat-haltigen Arzneimitteln über eine erhebliche, wenn auch reversible, Einschränkung der Nierenfunktion (mit entsprechendem Anstieg des Serumkreatinins) berichtet. Daher ist bei diesen Patienten die Nierenfunktion sorgfältig zu überwachen, und bei diesbezüglich bedeutsamen Veränderungen der labordiagnostischen Parameter ist Fenofibrat gegebenenfalls abzusetzen.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Bislang liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Fenofibrat bei Schwangeren vor. Im Tierversuch konnten keine teratogenen Effekte beobachtet werden. Embryotoxische Effekte wurden bei Dosierungen, die im maternaltoxischen Bereich lagen, beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Die mögliche Relevanz für die therapeutische Anwendung beim Menschen ist nicht bekannt. Daher sollte Fenofibrat Heumann während der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Abschätzung des Nutzen-RisikoVerhältnisses eingenommen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt ob Fenofibrat und/oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Fenofibrat Heumann soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Bisher liegen keine klinischen Daten zu Auswirkungen von Fenofibrat auf die Fertilität vor. Tierstudien zeigten eine reversible Beeinträchtigung der Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Fenofibrat Heumann hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8    nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen unter einer Fenofibrat-Behandlung sind Verdauungsstörungen bzw. gastrointestinale Beschwerden.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden im Rahmen placebokontro­llierter Studien (n = 2.344) und nach Markteinführunga mit den unten angegebenen Häufigkeiten beobachtet.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

a Neben den Nebenwirkungen aus klinischen Studien sind seit Markteinführung für Fenofibrat die genannten Nebenwirkungen als Spontanmeldungen berichtet worden. Häufigkeitsangaben lassen sich aus den vorhandenen Daten nicht ableiten und werden deshalb als „nicht bekannt“ klassifiziert.

* In der FIELD-Studie, einer randomisierten placebokontro­llierten klinischen Untersuchung an 9.795 Patienten mit Typ-2 Diabetes mellitus wurde bei Patienten, die Fenofibrat erhalten haben, im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhalten haben, ein statistisch signifikanter Anstieg an Pankreatitisfällen beobachtet (0,8 % zu 0,5 %; p = 0,031). In derselben Studie wurde von einem statistisch signifikanten Anstieg beim Auftreten von Lungenembolien (0,7 % in der Placebogruppe zu 1,1 % in der Fenofibratgruppe; p = 0,022) und einem statistisch nicht signifikanten Anstieg von Fällen mit tiefer Beinvenenthrombose [Placebo 1 % (48/4.900 Pati­enten) gegenüber Fenofibrat 1,4 % (67/4.895 Pati­enten); p = 0,074] berichtet.

Der in der FIELD-Studie durchschnittliche Anstieg des Homocysteinspiegels im Blut betrug bei den behandelten Patienten 6,5 µmol/l und war nach Beendigung der Fenofibratbehan­dlung reversibel. Das erhöhte Risiko eines venös-thrombotischen Ereignisses steht möglicherweise mit dem Anstieg des Homocysteinspiegels in Relation. Die klinische Signifikanz ist ungeklärt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn, Website: , anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Nur vereinzelte Fälle von Fenofibrat-Überdosierungen wurden bisher gemeldet. In der Mehrzahl der Fälle wurden keine Überdosierungssym­ptome berichtet.

Ein spezifisches Antidot gibt es nicht.

Bei Verdacht auf Überdosierung ist symptomatisch zu behandeln und geeignete unterstützende Maßnahmen sind zu ergreifen. Bei Verdacht auf Rhabdomyolyse ist die Medikation abzubrechen. Bei Nierengesunden kann durch forcierte Diurese versucht werden, die Elimination zu beschleunigen. Bei Rhabdomyolyse ist durch ausreichende Flüssigkeitsgabe der Entstehung einer Crush-Niere vorzubeugen.

Fenofibrat ist nicht hämodialysierbar.

5.    pharmakologische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Lipidsenkende Mittel/Cholesterin- und Triglyceridsenkende

Präparate/Fibrate, ATC-Code: C10AB05

Fenofibrat ist ein Derivat der Fibrinsäure, dessen lipidregulierende Effekte beim Menschen auf einer Aktivierung der PPARα (Peroxisome Proliferator Activated Receptor Type Alpha) beruhen.

Durch die Aktivierung von PPARα wird die Aktivität der Lipoproteinlipase erhöht und die Bildung von Apolipoprotein CIII vermindert. Über diesen Mechanismus steigert Fenofibrat die Lipolyse und Elimination atherogener, triglyceridreicher Partikel aus dem Plasma. Weiterhin wird durch die Aktivierung von PPARα die Synthese der Apolipoproteine AI und AII gesteigert.

Die oben aufgeführten Wirkungen von Fenofibrat führen zu einer Reduktion der Very-low-density- und der Low-density-Lipoproteine (VLDL und LDL), die Apolipoprotein B enthalten, und über eine vermehrte Bildung von Apo AI und Apo AII zu einem Anstieg der High-density-Lipoproteine (HDL).

Patienten mit erhöhtem KHK-Risiko weisen häufig einen atherogenen Lipoprotein-Phänotyp auf, der durch einen erhöhten Anteil an small-dense-LDL-Partikeln charakterisiert ist. Durch Regulierung der Synthese und des Katabolismus von VLDL senkt Fenofibrat den small-dense-LDL-Spiegel und erhöht die LDL-Clearance.

In klinischen Studien mit Fenofibrat wurde das Gesamtcholesterin um bis zu 20 – 25 %, die Triglyceride um 40 – 55 % gesenkt und HDL-Cholesterin um 10 – 30 % erhöht.

Bei Patienten mit Hypercholeste­rinämie, bei denen LDL-Senkungen von 20 – 35 % beobachtet wurden, führt der Gesamteffekt auf Cholesterin (LDL, HDL) zu einer Senkung des Gesamtcholeste­rin/HDL-Cholesterin-, des LDL-Cholesterin/HDL-Cholesterin- bzw. des Apo B/Apo AI-Quotienten. Die genannten Quotienten gelten als Marker für das atherogene Risiko.

Es liegen Belege dafür vor, dass die Behandlung mit Fibraten die Häufigkeit von Ereignissen bei koronaren Herzerkrankungen reduziert. Es liegen jedoch keine Hinweise für einen positiven Effekt im Hinblick auf die Gesamtmortalität in der primären oder sekundären Vorbeugung kardiovaskulärer Erkrankungen vor.

Bei der ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) Lipid-Studie handelte es sich um eine randomisierte, placebokontro­llierte Studie bei 5.518 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus, die zusätzlich zu Simvastatin mit Fenofibrat behandelt wurden. Bei der Behandlung mit Fenofibrat plus

Simvastatin wurden gegenüber der Simvastatin-Monotherapie keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich des kombinierten primären Endpunkts, bestehend aus nicht-tödlichem Myokardinfarkt, nicht-tödlichem Schlaganfall und kardiovaskulär bedingtem Tod, beobachtet (Hazard Ratio [HR] 0,92; 95 %-KI: 0,79 – 1,08; p = 0,32; absolute Risikoreduktion: 0,74 %). In der vorab festgelegten Untergruppe dyslipidämischer Patienten, definiert als diejenigen Patienten in der untersten Tertile des HDL-C-Werts (≤ 34 mg/dl bzw. 0,88 mmol/l) und in der obersten Tertile des TG-Werts (≥ 204 mg/dl bzw. 2,3 mmol/l), wurde bei der Behandlung mit Fenofibrat plus Simvastatin gegenüber der Simvastatin-Monotherapie eine relative Risikoreduktion von 31 % in Bezug auf das kombinierte primäre Zielkriterium beobachtet (Hazard Ratio [HR] 0,69; 95 %-KI: 0,49 – 0,97; p = 0,03; absolute Risikoreduktion: 4,95 %). Eine weitere vorab festgelegte Untergruppenanalyse ergab eine statistisch signifikante geschlechtsspe­zifische Interaktion bei der Behandlung (p = 0,01), die auf einen möglichen Behandlungsnutzen der Kombinationsthe­rapie bei Männern hinweist (p = 0,037), während bei Frauen für die Kombinationsthe­rapie im Vergleich zur Simvastatin-Monotherapie ein potentiell höheres Risiko für das Erreichen des primären Endpunkts bestand (p = 0,069). In der bereits genannten Untergruppe dyslipidämischer Patienten wurde eine solche Interaktion nicht beobachtet, es gab jedoch keine klaren Belege für den Nutzen einer Behandlung dyslipidämischer Frauen mit Fenofibrat plus Simvastatin; ferner konnte in dieser Untergruppe eine mögliche nachteilige Wirkung nicht ausgeschlossen werden.

Ergebnisse der DAI-Studie (Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS)) zeigten, dass Fenofibrat bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Hyperlipoprote­inämie signifikant das angiographische Fortschreiten einer fokalen koronaren Artherosklerose verringert.

Bei der DAI Studie handelte es sich um eine doppelblind, randomisierte placebokontro­llierte Studie mit 418 Patienten mit Typ-2-Diabetes und Hyperlipoprote­inämie (durchschnittliche Gesamtcholesterol 5,57 mmol/l, Triglyceride 2,54 mmol/l, LDL-Cholesterol 3,37 mmol/l, HDL-Cholesterol 1,03 mmol/l).

Eine Behandlung mit Fenofibrat über eine Behandlungsdauer von durchschnittlich 38 Monaten führte zu einer signifikanten Reduktion des Fortschreitens der fokalen koronaren Läsionen um 40% (bestimmt durch quantitativen Koronarangiogra­fie).

Extravaskuläre Cholesterinabla­gerungen (Sehnenxanthome und tuberöse Xanthome) können sich während einer Fenofibrat-Therapie teilweise oder vollständig zurückbilden.

Bei Patienten mit erhöhten Lp(a)- bzw. Fibrinogen-Ausgangswerten zeigte sich unter der Behandlung mit Fenofibrat eine signifikante Senkung der Lp(a)- bzw. Fibrinogen-Spiegel. Andere Marker einer Entzündung, wie z. B. C-reaktives Protein, werden unter Fenofibrat ebenfalls reduziert.

Fenofibrat bewirkt eine Reduktion des Harnsäure-Spiegels um etwa 25 %. Dies ist von zusätzlichem Nutzen für Fettstoffwechsel­patienten mit Hyperurikämie.

Fenofibrat führte in tierexperimentellen sowie in einer klinischen Studie zu einer Hemmung der durch ADP-, Arachidonsäure- und Adrenalin-induzierten Thrombozytenag­gregation.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Applikation wird Fenofibrat schnell und nahezu vollständig resorbiert und zu Fenofibrinsäure hydrolysiert. Bei gesunden Probanden wird nach Einnahme einer Einzeldosis von 300 mg Fenofibrat ein maximaler Plasmaspiegel von 15 mg/l erreicht. Fenofibrinsäure ist im Plasma zu 99 % an Proteine, vorwiegend Albumin, gebunden.

Die Ausscheidung von Fenofibrinsäure erfolgt zu ca. 60 % mit dem Urin und zu ca. 25 % mit den Faeces. Die Elimination ist zweiphasig, die Halbwertszeit der Alpha-Phase beträgt 5 Stunden, die der Beta-Phase 22 Stunden.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist die Ausscheidung reduziert, deshalb muss in diesem Fall die Dosis entsprechend der Serumkreatinin-Clearance verringert werden (siehe Abschnitt 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“); bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion ist eine verzögerte Ausscheidung nicht bekannt (Lebererkrankungen siehe Abschnitt 4.3 „Gegenanzeigen“).

5.3   präklinische daten zur sicherheit

In einer nicht-klinischen 3-Monatsstudie an Ratten wurde bei oraler Gabe von Fenofibrinsäure, dem aktiven Metaboliten von Fenofibrat, eine Toxizität auf die Skelettmuskulatur (insbesondere solche reich an langsamen, oxidativen Typ-I-Muskelfasern), sowie kardiale Degeneration, Anämie und verringertes Körpergewicht festgestellt. Keine Toxizität auf die Skelettmuskulatur wurde bis zu einer Dosierung von 30 mg/kg (ungefähr das 17-Fache der Exposition bei der maximalen empfohlenen Humandosis (MRHD)) beobachtet. Keine Anzeichen einer Kardiomyotoxizität wurden bei einer Exposition festgestellt, die ungefähr dem 3-Fachen der MRHD entsprach. Reversible Ulcera und Erosionen im Gastrointesti­naltrakt traten bei Hunden auf, die über drei Monate behandelt wurden. Keine gastrointestinalen Läsionen wurden in dieser Studie bei einer Exposition von etwa dem 5-Fachen der Exposition bei der MRHD beobachtet. Untersuchungen zur Mutagenität von Fenofibrat verliefen negativ.

Bei Ratten und Mäusen wurden in hohen Dosierungen Lebertumore gefunden, die auf Peroxisomenpro­liferation zurückzuführen sind. Diese Veränderungen sind spezifisch für kleine Nager und wurden bei anderen Tierarten nicht beobachtet. Eine Relevanz für die therapeutische Anwendung beim Menschen ergibt sich daraus nicht.

Untersuchungen an Mäusen, Ratten und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung. Embryotoxische Effekte wurden bei Dosierungen, die im maternaltoxischen Bereich lagen, beobachtet. In hohen Dosen traten Tragzeitverlänge­rungen und eine Beeinträchtigung des Geburtsvorgan­gs auf.

Reversible Hypospermie, testikuläre Vakuolisierung und unreife Ovarien wurden in einer Toxizitätsstudie mit wiederholter Gabe mit Fenofibrinsäure an jungen Hunden beobachtet. Allerdings ergaben sich keine Hinweise auf eine Beeinflussung der Fertilität in präklinischen Studien zur Reproduktionsto­xizität mit Fenofibrat.

6.   pharmazeutische angaben

Gelatine

Sucrose

Basisches Butylmethacrylat-Copolymer (Ph. Eur.)

hat formatiert: Englisch (Vereinigte Staaten)

Maisstärke

Gereinigtes Wasser

Talkum

Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer (1 : 1) (Ph.Eur.)

Titandioxid (E 171)

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3   dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4  besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Blisterpackung (PVCAl und PVC/PVdCAl)

Packungen mit 30 und 100 Retardkapseln,

Klinikpackungen mit 300 (10 × 30) Retardkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

GmbH & Co. Generica KG

Südwestpark 50

90449 Nürnberg

E-Mail:

8.   zulassungsnummer

36678.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 30. Juli 1996

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 06. Januar 2005

10.   stand der information

06/2020