Fentapon 50 Mikrogramm/ Stunde transdermales Pflaster - Zusammengefasste Informationen

1.    BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Fentapon 12 Mikrogramm/Stun­de transdermales Pflaster

Fentapon 25 Mikrogramm/Stun­de transdermales Pflaster

Fentapon 50 Mikrogramm/Stun­de transdermales Pflaster

Fentapon 75 Mikrogramm/Stun­de transdermales Pflaster

Fentapon 100 Mikrogram­m/Stunde transdermales Pflaster

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Fentapon 12 Mikrogramm/Stun­de:

1 transdermales Pflaster enthält 1,375 mg Fentanyl in einem Pflaster von 5 cm2 mit einer Freisetzungsrate von 12,5 Mikrogramm Fentanyl pro Stunde.

Fentapon 25 Mikrogramm/Stun­de :

1 transdermales Pflaster enthält 2,75 mg Fentanyl in einem Pflaster von 10 cm² mit einer Freisetzungsrate von 25 Mikrogramm Fentanyl pro Stunde.

Fentapon 50 Mikrogramm/Stun­de :

1 transdermales Pflaster enthält 5,5 mg Fentanyl in einem Pflaster von 20 cm² mit einer Freisetzungsrate von 50 Mikrogramm Fentanyl pro Stunde.

Fentapon 75 Mikrogramm/Stun­de:

1 transdermales Pflaster enthält 8,25 mg Fentanyl in einem Pflaster von 30 cm² mit einer Freisetzungsrate von 75 Mikrogramm Fentanyl pro Stunde.

Fentapon 100 Mikrogram­m/Stunde:

1 transdermales Pflaster enthält 11 mg Fentanyl in einem Pflaster von 40 cm² mit einer Freisetzungsrate von 100 Mikrogramm Fentanyl pro Stunde.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Transdermales Pflaster

Das diagonal gestreifte transdermale Pflaster besteht aus einer undurchlässigen beigen Trägerfolie, einer wirkstoffhaltigen Klebeschicht, einer die Abgabemenge an Wirkstoff kontrollierenden Membran sowie der Klebeschicht, die mit einer abziehbaren übergroßen Schutzfolie abgedeckt ist und vom Patienten vor dem Aufkleben des Pflasters entfernt wird.

Die Pflaster tragen den Aufdruck:

„Fentanyl 12 µg/h“ in beige oder oranger Tinte auf der jeweiligen anderen Untergrundfarbe „Fentanyl 25 µg/h“ in beige oder roter Tinte auf der jeweiligen anderen Untergrundfarbe „Fentanyl 50 µg/h“ in beige oder grüner Tinte auf der jeweiligen anderen Untergrundfarbe „Fentanyl 75 µg/h“ in beige oder blauer Tinte auf der jeweiligen anderen Untergrundfarbe „Fentanyl 100 µg/h“ in beige oder grauer Tinte auf der jeweiligen anderen Untergrundfarbe

4.

4.1    anwendungsgebiete

Erwachsene:

Fentapon wird angewendet zur Behandlung starker chronischer Schmerzen, die eine kontinuierliche Langzeitbehandlung von Opioiden erfordern.

Kinder:

Langzeitbehandlung starker chronischer Schmerzen bei Kindern ab 2 Jahren, die bereits eine Opioidtherapie erhalten.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Die Dosis von Fentapon sollte individuell auf den Patienten angepasst und in regelmäßigen Abständen während der Anwendung überprüft werden.

Die niedrigste wirksame Dosis sollte angewendet werden. Die Pflaster sind so gestaltet, dass sie ca. 12, 25, 50, 75 und 100 Mikrogramm Fentanyl pro Stunde in den Blutkreislauf freisetzen, das entspricht ca. 0,3, 0,6, 1,2, 1,8 bzw. 2,4 mg pro Tag.

Wahl der Initialdosis

Bei der Dosisfindung von Fentapon muss berücksichtigt werden, welches Opioidanalgetikum bisher angewendet wurde. Es wird empfohlen, Fentapon bei Patienten anzuwenden, die Opioide bereits zuvor vertragen haben. Weitere Faktoren, die berücksichtigt werden müssen, sind der allgemeine Gesundheitszustand des Patienten, einschließlich Körpergröße, Alter und Ausmaß der körperlichen Entkräftung sowie die Opioidtoleranz.

Erwachsene:

Opioid-tolerante Patienten

Zur Umstellung Opioid-toleranter Patienten von oralen oder parenteralen Opioiden auf Fentapon siehe Tabellen zur äquianalgetischen Wirkstärke-Umrechnung. Die Dosis kann anschließend, falls erforderlich, in Schritten von 12 oder 25 Mikrogramm/h gesteigert oder verringert werden, um die niedrigste geeignete Dosis von Fentapon, je nach Ansprechen des Patienten und Bedarf an zusätzlichen Analgetika, zu erzielen.

Opioid-naive Patienten

Im Allgemeinen wird die transdermale Anwendung bei Opioid-naiven Patienten nicht empfohlen. Alternative Arten der Anwendung (oral, parenteral) sind in Betracht zu ziehen. Um Überdosierung zu vermeiden wird empfohlen, dass Opioid-naive Patienten niedrige Dosen von kurz wirkenden Analgetika (z.B. Morphin, Hydromorphon, Oxycodon, Tramadol und Codein) erhalten, die titriert werden, bis eine äquianalgetische Dosierung entsprechend Fentapon mit einer Freisetzungsrate von 12 Mikrogramm/h oder 25 Mikrogramm/h erreicht ist. Dann können die Patienten auf Fentapon umgestellt werden.

Wenn die Ersteinstellung mit oralen Opioiden als nicht möglich erachtet wird und Fentapon als einzig geeignete Behandlungsmöglichke­it für Opioid-naive Patienten betrachtet wird, sollte nur die niedrigste Initialdosis (d.h. 12 Mikrogramm/h) in Betracht gezogen werden. In diesen Fällen muss der Patient engmaschig überwacht werden. Die Möglichkeit einer schweren oder lebensbedrohlichen Hypoventilation ist auch dann gegeben, wenn Fentapon in der niedrigsten Dosis als Initialtherapie bei Opioid-naiven Patienten angewendet wird (siehe Abschnitte 4.4 und 4.9).

Umrechnung auf eine äquianalgetische Wirkstärke

Bei Patienten, die derzeit Opioid-Analgetika anwenden, sollte die Initialdosis von Fentapon basierend auf der Tagesdosis des zuvor angewendeten Opioids wie folgt berechnet werden:

1. Die 24-Stunden-Dosis (mg/Tag) des derzeit angewendeten Opioids ist zu ermitteln.

2. Diese Menge ist mit den Multiplikatoren in Tabelle 1 in die äquianalgetische orale 24– Stunden-Morphin-Dosis für die entsprechende Art der Anwendung umzurechnen.

3. Die Fentanyl-Dosis entsprechend der äquianalgetischen 24-Stunden-Morphin-Dosis ist unter Verwendung von Tabelle 2 oder 3 zur Umrechnung der Dosierung wie folgt zu ermitteln:

a) Tabelle 2 für erwachsene Patienten, die einer Opioid-Rotation bedürfen oder klinisch weniger stabil sind (Umstellungsver­hältnis von oralem Morphin zu transdermalem Fentanyl entspricht ca. 150:1)

b) Tabelle 3 für erwachsene Patienten unter stabiler und gut verträglicher Opioidtherapie (Umrechnungsver­hältnis von oralem Morphin zu transdermalem Fentanyl entspricht ca. 100:1).

Tabelle 1: Umrechnungstabelle – Multiplikatoren zur Umrechnung der Tagesdosis von vorherigen Opioiden in die äquianalgetische orale 24-Stunden-Morphin-Dosis (mg/Tag vorheriges Opioid x Faktor = äquianalgetische orale 24-Stunden-Morphin-Dosis)

a Die orale/i.m. Wirkstärke für Morphin basiert auf klinischer Erfahrung bei Patienten mit chronischem Schmerz.

b Basiert auf Einzeldosis-Studien, in denen eine i.m. Dosis von jedem gelisteten Wirkstoff mit Morphin verglichen wurde, um die relative Wirkstärke festzulegen. Die empfohlenen oralen Dosen sind bei Umstellung von parenteral auf oral anzuwenden.

Referenzen: nach 1) Foley KM. The treatment of cancer pain. NEJM 1985; 313 (2): 84–95

and 2) McPherson ML. Introduction to opioid conversion calculations. In: Demystifying Opioid

Conversion Calculations: A Guide for Effective Dosing. Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists; 2010:1–15.

Tabelle 2: Empfohlene Initialdosis von Fentanyl basierend auf der täglichen oralen MorphinDosis (für Patienten, die einer Opioid-Rotation bedürfen oder klinisch weniger stabil sind: Umstellungsver­hältnis von oralem Morphin zu transdermalem Fentanyl entspricht ca. 150:1)1

In klinischen Studien wurden diese Dosierungen der täglichen oralen Morphin-Dosis als Grundlage für die Umrechnung auf transdermale Fentanyl-Pflaster verwendet.

Tabelle 3: Empfohlene Initialdosis von transdermal gegebenem Fentanyl basierend auf der täglichen oralen Morphin-Dosis (für Patienten unter stabiler und gut verträglicher Opioidtherapie: Umstellungsver­hältnis von oralem Morphin zu transdermalem Fentanyl entspricht ca. 100:1)

Die initiale Beurteilung des maximalen analgetischen Effektes von Fentapon kann erst nach 24-stündiger Anwendung des Pflasters durchgeführt werden. Diese Verzögerung ergibt sich aus dem allmählichen Anstieg der Fentanylkonzen­tration im Serum innerhalb von 24 Stunden nach Erstapplikation des Pflasters.

Die vorangegangene analgetische Therapie sollte ab dem Zeitpunkt der ersten Applikation des Pflasters allmählich ausgeschlichen werden, bis die analgetische Wirksamkeit von Fentapon erreicht ist.

Dosistitration und Erhaltungstherapie

Das Fentapon-Pflaster sollte alle 72 Stunden gewechselt werden.

Die Dosis soll bis zum Erreichen der Balance zwischen der analgetischen Wirkung und Verträglichkeit individuell auf Basis des durchschnittlichen Tagesbedarfs von zusätzlichen Analgetika titriert werden. Die Dosisanpassung sollte normalerweise in Titrationsschritten von 12 Mikrogramm/h oder 25 Mikrogramm/h erfolgen, wobei der zusätzliche Analgetikabedarf (45/90 mg/Tag orales Morphin ≈ Fentapon 12/25 Mikrogramm/Stunde) und der Schmerzstatus des Patienten zu berücksichtigen sind. Nach Dosissteigerung kann es bis zu 6 Tagen dauern bis die volle analgetische Wirkung für den Patienten erreicht ist. Daher sollte der Patient nach einer Dosissteigerung das höher dosierte Pflaster über zwei 72-Stunden-Anwendungen tragen, bevor eine weitere Dosissteigerung erfolgt.

Für Dosen über 100 Mikrogram­m/Stunde kann mehr als ein Fentapon-Pflaster angewendet werden. Zur Behandlung von Schmerzdurchbrüchen benötigen die Patienten möglicherweise periodisch zusätzliche, kurz wirkende Analgetika. Manche Patienten benötigen möglicherweise zusätzliche oder alternative Methoden der Opioidanwendung, wenn die Fentapon-Dosis 300 Mikrogram­m/Stunde überschreitet.

Bei unzureichender Schmerzkontrolle sollte die Möglichkeit einer Hyperalgesie, einer Toleranz und eines Fortschreitens der Grunderkrankung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Falls die analgetische Wirkung während der initialen Applikationsphase ungenügend ist, kann das Fentapon-Pflaster nach 48 Stunden durch ein Pflaster derselben Dosis ersetzt oder die Dosierung nach 72 Stunden erhöht werden.

Falls das Pflaster früher als nach 72 Stunden ersetzt werden muss (z.B. weil das Pflaster sich ablöst), ist ein Pflaster derselben Stärke an einer anderen Hautstelle aufzukleben. Dies kann eine Erhöhung der Fentanyl-Serumkonzentration zur Folge haben (siehe Abschnitt 5.2) und der Patient muss engmaschig überwacht werden.

Behandlungsdauer und -ziele

Vor Beginn der Behandlung mit Fentapon sollte in Übereinstimmung mit den Leitlinien für die Schmerzbehandlung mit dem Patienten eine Behandlungsstra­tegie vereinbart werden, die die Behandlungsdauer und die Behandlungsziele sowie einen Plan zur Beendigung der Behandlung umfasst. Während der Behandlung sollte es einen häufigen Kontakt zwischen dem Arzt und dem Patienten geben, um die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Behandlung zu beurteilen, ein Absetzen des Arzneimittels in Erwägung zu ziehen und gegebenenfalls die Dosierungen anzupassen. Bei unzureichender Schmerzkontrolle sollte die Möglichkeit einer Hyperalgesie, einer Gewöhnung (Toleranz) und eines Fortschreitens der Grunderkrankung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Absetzen von Fentapo n

Falls ein Absetzen von Fentapon erforderlich ist, sollte die Ersatztherapie mit anderen Opioiden niedrig dosiert begonnen und dann mit schrittweise ansteigender Dosis durchgeführt werden, weil nach Entfernen von Fentapon die Fentanyl-Konzentration allmählich abfällt. Es kann 20 Stunden oder länger dauern bis die FentanylSerum­konzentration um 50% abnimmt. Im Allgemeinen muss eine Schmerztherapie mit Opioiden ausschleichend beendet werden, um Entzugssymptome zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4 and 4.8). Es gibt Berichte, wonach ein rasches Absetzen von Opioid-Analgetika bei Patienten, die körperlich von Opioiden abhängig sind, zu schweren

Entzugsersche­inungen und unkontrollierten Schmerzen geführt hat. Das Absetzen sollte auf der Grundlage der individuellen Dosis, der Behandlungsdauer und der Reaktion des Patienten auf Schmerzen und Entzugssymptome erfolgen. Bei Patienten, die über einen längeren Zeitraum behandelt werden, kann ein schrittweises Absetzen erforderlich sein. Bei

Patienten, die erst seit kurzer Zeit behandelt werden, kann ein schnellerer Reduktionsplan in Betracht gezogen werden.

Bei einigen Patienten sind nach Umstellung oder Dosisanpassung Opioid-Entzugssymptome möglich.

Die Tabellen 1, 2 und 3 dürfen nur für die Umstellung von anderen Opioiden auf Fentapon und nicht von Fentapon auf eine andere Therapie verwendet werden, um eine zu hoch angesetzte neue analgetische Dosis und eine mögliche Überdosierung zu vermeiden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Ältere Patienten sollten sorgfältig beobachtet und die Dosis soll basierend auf dem Zustand des Patienten individuell angepasst werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Opioid-naiven älteren Patienten sollte eine Behandlung nur erwogen werden, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt. In diesen Fällen sollte nur Fentapon 12 Mikrogramm/Stun­de für die initiale Behandlung in Betracht gezogen werden.

Nieren- oder Leberfunktion­sstörung

Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion­sstörung sollten sorgfältig beobachtet und die Dosis sollte basierend auf dem Zustand des Patienten individuell angepasst werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Opioid-naiven Patienten mit Nieren- und Leberfunktion­sstörung sollte eine Behandlung nur erwogen werden, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt. In diesen Fällen sollte nur Fentapon 12 Mikrogramm/Stun­de für die initiale Behandlung in Betracht gezogen werden.

Kinder und Jugendliche Jugendliche ab 16 Jahren Siehe Dosierung für Erwachsene.

Kinder ab 2 Jahren und Jugendliche bis 16 Jahre

Opioid-toleranten pädiatrischen Patienten im Alter zwischen 2 bis 16 Jahren sollte nur dann Fentapon verordnet werden, wenn diese zuvor mit mindestens 30 mg oralem MorphinÄquivalent pro Tag behandelt worden sind. Zur Umstellung pädiatrischer Patienten von oralen oder parenteralen Opioiden auf Fentapon siehe Umrechnung auf eine äquianalgetische Wirkstärke (Tabelle 1) und empfohlene Fentanyl-Dosis basierend auf der täglichen oralen Morphin-Dosis (Tabelle 4).

Tabelle 4: Empfohlene Dosis von transdermal gegebenem Fentanyl bei pädiatrischen Patienten1 basierend auf der täglichen oralen Morphin-Dosis2

Die Umstellung auf Fentanyl in höheren Dosierungen als 25 Mikrogramm/h ist für erwachsene und pädiatrische Patienten gleich (siehe Tabelle 2).

In klinischen Studien wurden diese Dosierungsbereiche der täglichen oralen Morphin-Dosis als Grundlage für die Umrechnung in Fentapon verwendet.

In zwei pädiatrischen Studien wurde die benötigte Wirkstoffstärke des transdermalen Pflasters konservativ berechnet: 30 mg bis 44 mg orales Morphin pro Tag oder die äquivalente Opioid-Dosis wurde durch ein Fentapon 12 Mikrogramm/Stun­de transdermales Pflaster ersetzt. Dabei ist zu beachten, dass diese Umrechnungsem­pfehlung für Kinder nur

für die Umstellung von oral angewendetem Morphin (oder seinem Äquivalent) auf Fentapon-Pflaster gilt. Bei der Umstellung von Fentapon auf andere Opioide kann diese Umrechnungsem­pfehlung zu Überdosierungen führen und darf daher nicht angewendet werden.

Die analgetische Wirkung der ersten Dosis Fentapon-Pflaster ist in den ersten 24 Stunden nicht optimal. Der Patient sollte daher in den ersten 12 Stunden nach der Umstellung auf Fentapon die gewohnte Dosis der vorher angewendeten Analgetika erhalten. In den darauf folgenden 12 Stunden sollten diese Analgetika dem klinischen Bedarf angepasst werden.

Es wird empfohlen, den Patienten nach Beginn der Therapie mit Fentapon oder nach jeder Auftitrierung der Dosis mindestens 48 Stunden auf unerwünschte Ereignisse, einschließlich möglicher Hypoventilation, zu überwachen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Fentapon darf bei Kindern unter 2 Jahren nicht angewendet werden, da die Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen sind.

Dosistitration und Erhaltungstherapie bei Kindern

Das Fentapon Pflaster sollte alle 72 Stunden gewechselt werden. Die Dosis sollte bis zum Erreichen der Balance zwischen analgetischer Wirkung und Verträglichkeit individuell titriert werden. Die Dosis darf nicht früher als nach 72 Stunden erhöht werden. Sollte die analgetische Wirkung von Fentapon nicht ausreichen, sollte zusätzlich Morphin oder ein anderes kurzwirksames Opioid angewendet werden. Je nach Bedarf an zusätzlichen Analgetika und den Schmerzen des Kindes kann eine Dosiserhöhung erwogen werden. Dosisanpassungen sollten in Schritten von 12 Mikrogramm/Stun­de erfolgen.

Art der Anwendung

Fentapon ist zur transdermalen Anwendung.

Fentapon sollte auf ein nicht-bestrahltes glattes Hautareal ohne Irritationen im Bereich des Oberkörpers oder Oberarms geklebt werden.

Bei kleinen Kindern ist der obere Teil des Rückens die bevorzugte Stelle, um die Möglichkeit zu minimieren, dass das Pflaster vom Kind entfernt werden kann.

Vor dem Aufkleben sollte das Haar an der Applikationsstelle (eine unbehaarte Stelle ist vorzuziehen) abgeschnitten (nicht rasiert) werden. Wenn die Applikationsstelle von Fentapon vor dem Aufkleben des Pflasters gereinigt werden muss, sollte dies mit klarem Wasser erfolgen. Seifen, Öle, Lotionen oder andere Mittel, die die Haut reizen oder ihre Eigenschaften verändern könnten, dürfen nicht verwendet werden. Die Haut muss vor dem Aufkleben des Pflasters vollkommen trocken sein. Die Pflaster sind vor der Anwendung zu prüfen. Zerschnittene, zerteilte oder in irgendeiner Form beschädigte Pflaster dürfen nicht verwendet werden.

Fentapon sollte sofort nach der Entnahme aus der versiegelten Verpackung aufgeklebt werden. Um das Pflaster aus dem versiegelten Beutel zu entnehmen, ist die vorgestanzte Kerbe (mit einem Pfeil markierte Stelle) am Rand des Beutels zu lokalisieren. Schneiden Sie das Pflaster mit einer Schere entlang der aufgedruckten Linie auf, ohne es zu beschädigen und zerreißen Sie dann vorsichtig das Beutelmaterial. Weiter den Beutel an beiden Seiten öffnen und wie ein Buch aufklappen. Entfernen Sie die leicht ablösbare Schutzfolie. Ziehen Sie dann die Schutzfolie ab, indem Sie diese an der Ecke abziehen. Vermeiden Sie es, die Klebefläche des Pflasters zu berühren. Kleben Sie das Pflaster durch leichten Druck mit der Handfläche etwa 30 Sekunden lang auf die Haut. Vergewissern Sie sich, dass die Pflasterränder richtig haften. Anschließend sind die Hände mit klarem Wasser zu waschen.

Fentanyl kann 72 Stunden lang ununterbrochen getragen werden. Nach Entfernen des Pflasters ist für ein neues Pflaster eine andere Hautstelle zu wählen. Es sollten mehrere Tage vergehen, bevor ein neues Pflaster auf dieselbe Hautstelle geklebt wird.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Akute oder postoperative Schmerzzustände, da eine Dosistitration bei kurzzeitiger Anwendung nicht möglich ist und weil dies zu einer schweren oder lebensbedrohlichen Hypoventilation führen kann. Schwere Atemdepression.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Patienten, bei denen schwere Nebenwirkungen aufgetreten sind, sollten nach Entfernen von Fentapon mindestens 24 Stunden oder je nach klinischer Symptomatik auch länger überwacht werden, weil die Fentanyl-Serumkonzentration allmählich abfällt und innerhalb von 20 bis 27 Stunden um ca. 50% abnimmt.

Patienten und ihre Pflegepersonen müssen darauf hingewiesen werden, dass Fentapon einen Wirkstoff in einer Konzentration enthält, die tödlich sein kann, insbesondere für ein Kind. Daher müssen alle Pflaster vor und nach Gebrauch für Kinder unzugänglich aufbewahrt werden.

Aufgrund der Risiken, einschließlich tödlicher Verläufe, im Zusammenhang mit unbeabsichtigter Einnahme, Falschanwendung und Missbrauchmüssen Patienten und ihre Betreuungspersonen angewiesen werden, Fentapon an einem sicheren und geschützten Ort aufzubewahren, der für Dritte unzugänglich ist.

Opioid-naive und nicht Opioid-tolerante Zustände

Bei Anwendung von Fentanyl transdermales Pflaster bei Opioid-naiven Patienten als initiale Opioidtherapie, besonders bei Patienten mit nicht Tumor-bedingten Schmerzen, wurde in sehr seltenen Fällen eine signifikante Atemdepression und/oder Tod beobachtet.

Grundsätzlich ist die Möglichkeit einer schweren oder lebensbedrohlichen Hypoventilation auch dann gegeben, wenn Fentapon in der niedrigsten Dosis als Initialtherapie bei Opioidnaiven Patienten angewendet wird, besonders bei älteren Patienten oder Patienten mit Nieren- oder Leberfunktion­sstörungen. Die Tendenz eine Toleranz zu entwickeln, variiert individuell sehr stark. Es wird empfohlen, Fentapon bei Patienten anzuwenden, deren Opioidtoleranz bzw. -verträglichkeit nachgewiesen ist (siehe Abschnitt 4.2).

Atemdepression

Bei einigen Patienten kann es zu einer signifikanten Atemdepression durch Fentapon kommen; daher müssen die Patienten auf solche Reaktionen hin beobachtet werden. Die Atemdepression kann auch nach Entfernen des Fentapon-Pflasters noch bestehen bleiben. Die Wahrscheinlichkeit dieser Nebenwirkung steigt mit zunehmender Dosis (siehe Abschnitt 4.9).

Opioide können schlafbezogene Atmungsstörungen einschließlich zentraler Schlafapnoe (CSA) und schlafbezogener Hypoxie verursachen. Die Einnahme von Opioiden erhöht das Risiko einer CSA in Abhängigkeit von der Dosis. Bei Patienten mit CSA ist eine Verringerung der Gesamtopioiddosis zu erwägen.

Risiko bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln zur Depression des zentralen Nervensystems (ZNS), einschließlich sedierender Arzneimittel wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel, Alkohol und ZNS-depressive Narkotika

Die gleichzeitige Anwendung von Fentapon und sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln, Alkohol oder ZNS-depressiven Narkosemitteln kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken sollte die gleichzeitige Verschreibung mit sedierenden Arzneimitteln Patienten vorbehalten bleiben, für die alternative Behandlungsmöglichke­iten nicht in Frage kommen. Wenn die Entscheidung getroffen wird, Fentapon gleichzeitig mit sedierenden Arzneimitteln zu verschreiben, sollte die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden, und die Dauer der Behandlung sollte so kurz wie möglich sein.

Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Atemdepression und Sedierung überwacht werden. In diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen, die Patienten und ihre Betreuer über diese Symptome zu informieren (siehe Abschnitt 4.5).

Chronische Lungenerkrankung

Fentapon kann bei Patienten mit chronisch obstruktiver oder anderen Lungenerkrankungen schwerere Nebenwirkungen hervorrufen. Bei solchen Patienten können Opioide den Atemantrieb reduzieren und den Atemwegswiderstand erhöhen.

Langfristige Behandlungseffekte und Toleranz

Bei allen Patienten kann sich bei wiederholter Verabreichung von Opioiden eine Toleranz gegenüber den analgetischen Wirkungen, Hyperalgesie, körperliche Abhängigkeit und psychische Abhängigkeit entwickeln, während bei einigen Nebenwirkungen wie opioidinduzierter Verstopfung eine unvollständige Toleranz entwickelt wird. Insbesondere bei Patienten mit chronischen Schmerzen, die nicht auf Krebs zurückzuführen sind, wurde berichtet, dass eine kontinuierliche Opioidbehandlung langfristig keine nennenswerte Verbesserung der Schmerzintensität bewirken kann. Während der Behandlung sollte es einen häufigen Kontakt zwischen Arzt und Patient geben, um die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Behandlung zu beurteilen (siehe Abschnitt 4.2). Wenn entschieden wird, dass eine Fortsetzung der Behandlung nicht sinnvoll ist, sollte die Dosis schrittweise reduziert werden, um Entzugssymptome zu vermeiden.

Setzen Sie Fentapon bei Patienten, die körperlich von Opioiden abhängig sind, nicht abrupt ab. Bei abrupter Beendigung der Therapie oder Dosisreduktion kann ein Entzugssyndrom auftreten.

Es gibt Berichte, dass ein schnelles Absetzen von Fentapon bei einem körperlich von Opioiden abhängigen Patienten zu schwerwiegenden Entzugsersche­inungen und unkontrollierten Schmerzen führen kann (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.8). Wenn ein Patient die Therapie nicht mehr benötigt, ist es ratsam, die Dosis schrittweise zu verringern, um die Entzugssymptome zu minimieren. Das Absetzen einer hohen Dosis kann Wochen bis Monate dauern.

Das Opioid-Entzugssyndrom ist durch einige oder alle der folgenden Symptome gekennzeichnet: Unruhe, Tränenfluss, Rhinorrhoe, Gähnen, Schwitzen, Schüttelfrost, Myalgie, Mydriasis und Herzklopfen. Es können auch andere Symptome wie Reizbarkeit, Unruhe, Angst, Hyperkinesie, Zittern, Schwäche, Schlaflosigkeit, Appetitlosigkeit, Bauchkrämpfe, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, erhöhter Blutdruck, erhöhte Atemfrequenz oder Herzfrequenz auftreten.

Opioidkonsumstörung (Missbrauch und Abhängigkeit)

Der wiederholte Gebrauch von Fentapon kann zu einer Opioidkonsumstörung (OUD) führen. Eine höhere Dosis und eine längere Behandlung mit Opioiden können das Risiko erhöhen, eine Opioidgebrauchsstörung zu entwickeln. Missbrauch oder absichtlicher Missbrauch von Fentapon kann zu Überdosierung und/oder Tod führen. Das Risiko, eine OUD zu entwickeln, ist bei Patienten mit einer persönlichen oder familiären Vorgeschichte (Eltern oder

Geschwister) von Störungen des Substanzkonsums (einschließlich Alkoholkonsum), bei aktuellen Tabakkonsumenten oder bei Patienten mit einer persönlichen Vorgeschichte anderer psychischer Störungen (z. B. schwere Depressionen, Angstzustände und Persönlichkeit­sstörungen) erhöht.

Vor Beginn einer Behandlung mit Fentapon und während der Behandlung sollten mit dem Patienten Behandlungsziele und ein Plan zur Beendigung der Behandlung vereinbart werden (siehe Abschnitt 4.2). Vor und während der Behandlung sollte der Patient außerdem über die Risiken und Anzeichen einer Opioidgebrauchsstörung aufgeklärt werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn diese Anzeichen auftreten. Patienten, die mit Opioidmedikamenten behandelt werden, sollten auf Anzeichen von OUD, wie z. B. drogensüchtiges Verhalten (z. B. zu frühes Anfordern von Nachfüllpackungen), überwacht werden, insbesondere bei Patienten mit erhöhtem Risiko. Dazu gehört auch die Überprüfung der gleichzeitigen Einnahme von Opioiden und psychoaktiven Medikamenten (wie Benzodiazepinen). Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer OUD sollte die Konsultation eines Suchtmediziners in Betracht gezogen werden, wenn das Opioid abgesetzt werden soll (siehe Abschnitt 4.2).

Besondere Zustände des zentralen Nervensystems, einschließlich erhöhten intrakranialen Druc­ks

Fentapon soll bei Patienten, die besonders anfällig für intrakraniale Effekte der CO2-Retention sind, wie diejenigen mit Anzeichen vonerhöhtem intrakranialen Druck, Bewusstseinsstörun­gen oder Koma mit Vorsicht angewendet werden. Fentapon soll bei Patienten mit Hirntumoren mit Vorsicht angewendet werden.

Herzerkrankungen

Fentanyl kann eine Bradykardie verursachen und sollte daher bei Patienten mit bradykarden Rhythmusstörungen mit Vorsicht angewendet werden.

Hypotonie

Opioide können eine Hypotonie auslösen, besonders bei Patienten mit einer akuten Hypovolämie. Die zugrundeliegende symptomatische Hypotonie und/oder Hypovolämie sollte vor Beginn einer Behandlung mit einem transdermalen Fentanyl-Pflaster behandelt werden.

Leberfunktion­sstörung

Da Fentanyl in der Leber zu inaktiven Metaboliten metabolisiert wird, kann eine Leberfunktion­sstörung seine Ausscheidung verzögern. Wenn Patienten mit Leberfunktion­sstörung Fentapon erhalten, sollten diese sorgfältig auf Anzeichen einer Fentanyl-Toxizität beobachtet und die Dosis, wenn nötig reduziert werden (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktion­sstörung

Obwohl eine Nierenfunktion­sstörung keine klinisch relevante Auswirkung auf die FentanylElimination erwarten lässt, ist Vorsicht geboten, weil die Pharmakokinetik von Fentanyl bei dieser Patientenpopulation nicht untersucht wurde (siehe Abschnitt 5.2). Eine Behandlung sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der Nutzen gegenüber den Risiken überwiegt. Wenn Patienten mit Nierenfunktion­sstörung Fentapon erhalten, sollten diese sorgfältig auf Anzeichen einer Fentanyl-Toxizität beobachtet und die Dosis wenn nötig reduziert werden. Zusätzliche Einschränkungen gelten bei Opioid-naiven Patienten mit Nierenfunktion­sstörung (siehe Abschnitt 4.2).

Fieber/äußere Wärmeanwendung

Die Fentanylkonzen­trationen können ansteigen, wenn sich die Hauttemperatur erhöht (siehe Abschnitt 5.2). Daher müssen Patienten mit Fieber genau auf Opioid-Nebenwirkungen beobachtet und die Dosis von Fentapon wenn nötig angepasst werden. Möglicherweise gibt

es einen temperaturabhängi­gen Anstieg der Freisetzung von Fentanyl aus dem System, der zu Überdosierung und zum Tod führen kann.

Alle Patienten sind darauf hinzuweisen, dass die Applikationsstelle von Fentapon keinen direkten äußeren Wärmeeinflüssen ausgesetzt werden darf. Dazu gehören u.a. Heizkissen, Heizdecken, beheizte Wasserbetten, Wärme- oder Bräunungslampen, Sonnenbäder, Wärmflaschen, ausgedehnte heiße Bäder, Saunagänge und heiße Whirlpool-Bäder.

Serotonin-Syndrom

Vorsicht ist geboten, wenn Fentapon zusammen mit Arzneimitteln angewendet wird, die die serotonergen Neurotransmit­tersysteme beeinflussen.

Die Entstehung eines potentiell lebensbedrohlichen Serotonin-Syndroms kann mit der gleichzeitigen Anwendung von serotonergen Arzneimitteln, wie selektiven SerotoninWiede­raufnahmehemmern (SSRI) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme­hemmern (SNRI) sowie mit Arzneimitteln, welche den Metabolismus von Serotonin beeinträchtigen (einschließlich Monoaminoxida­sehemmern [MAO-Hemmer]), auftreten. Dies kann im Rahmen der empfohlenen Dosierung auftreten (siehe Abschnitt 4.5).

Das Serotonin-Syndrom kann Bewusstseinsände­rungen (z.B. Agitiertheit, Halluzinationen, Koma), autonome Instabilität (z.B. Tachykardie, instabilen Blutdruck, Hyperthermie), neuromuskuläre Veränderungen (z.B. Hyperreflexie, Koordinationsstörun­g, Rigidität) und/oder gastrointestinale Symptome (z.B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö) beinhalten.

Falls ein Serotonin-Syndrom vermutet wird, sollte die Behandlung mit Fentapon abgebrochen werden.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Fentapon mit Cytochrom P450-(CYP) 3A4-Inhibitoren kann zu einem Anstieg der Fentanyl-Plasmakonzentra­tionen mit Verstärkung oder Verlängerung der therapeutischen Wirkungen und Nebenwirkungen führen und eine schwere Atemdepression verursachen. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Fentapon und CYP3A4-Inhibitoren nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen überwiegt das erhöhte Risiko von Nebenwirkungen. Im Allgemeinen sollte ein Patient 2 Tage mit dem Aufkleben des ersten Fentapon-Pflasters warten, nachdem er einen CYP3A4-Inhibitor abgesetzt hat. Die Dauer der Inhibition variiert jedoch und für einige CYP3A4-Inhibitoren mit langer Eliminationshal­bwertszeit, wie Amiodaron oder für zeitabhängige Inhibitoren, wie Erythromycin, Idelalisib, Nicardipin und Ritonavir, muss dieser Zeitraum ggf. länger sein. Daher muss vor dem Aufkleben des ersten Fentapon-Pflasters die Produktinformation des CYP3A4-Inhibitors bezüglich der Halbwertszeit des Wirkstoffs und Dauer der inhibitorischen Wirkung herangezogen werden. Ein mit Fentapon behandelter Patient sollte mindestens 1 Woche nach Entfernen des letzten Pflasters warten, bevor er eine Behandlung mit einem CYP3A4-Inhibitor beginnt. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Fentapon und CYP3A4-Inhibitoren nicht vermieden werden kann, ist eine engmaschige Überwachung bezüglich der Anzeichen oder Symptome einer Verstärkung oder Verlängerung der therapeutischen Wirkungen und Nebenwirkungen von Fentanyl (insbesondere der Atemdepression) erforderlich; die Fentapon-Dosis muss reduziert oder die Behandlung unterbrochen werden, wenn dies als notwendig erachtet wird (siehe Abschnitt 4.5).

Versehentliche Exposition durch Pflasterübertra­gung

Die versehentliche Übertragung eines Fentanylpflasters auf die Haut einer anderen Person (insbesondere eines Kindes), während der gemeinsamen Nutzung eines Bettes oder engen körperlichen Kontakts mit einem Pflasterträger, kann zu einer Opioidüberdosis für die andere Person führen, die normalerweise kein Fentanylpflaster trägt. Patienten müssen angewiesen werden, dass ein versehentlich übertragenes Pflaster sofort von der Haut der anderen

Person entfernt werden muss, die normalerweise kein Fentanylpflaster trägt (siehe Abschnitt 4.9).

Anwendung bei älteren Patienten

Daten aus Studien mit intravenös angewendetem Fentanyl lassen darauf schließen, dass die renale Clearance älterer Patienten möglicherweise vermindert, die Halbwertszeit verlängert ist und sie empfindlicher auf die Substanz reagieren als jüngere Patienten. Wenn ältere Patienten Fentapon erhalten, sollten diese sorgfältig auf Anzeichen einer Fentanyltoxizität beobachtet und die Dosis, wenn nötig, reduziert werden (siehe Abschnitt 5.2).

Gastrointesti­naltrakt

Opioide erhöhen den Tonus und vermindern die propulsiven Kontraktionen der glatten Muskulatur des Gastrointesti­naltrakts. Die daraus resultierende verlängerte gastrointestinale Passagezeit kann für den Obstipationseffekt von Fentanyl verantwortlich sein. Die Patienten sollen über Maßnahmen zur Verhinderung der Obstipation aufgeklärt und die prophylaktische Anwendung von Laxanzien in Betracht gezogen werden. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit chronischer Obstipation angebracht. Bei bestehendem paralytischem Ileus oder Verdacht darauf muss die Behandlung mit Fentapon abgebrochen werden.

Patienten mit Myasthenia gravis

Nicht-epileptische (myo)klonische Reaktionen können auftreten. Bei der Behandlung von Patienten mit Myasthenia gravis ist Vorsicht geboten.

Gleichzeitige Anwendung mit gemischten Opioid-Agonisten/Anta­gonisten

Die gleichzeitige Anwendung von Buprenorphin, Nalbuphin oder Pentazocin wird nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.5).

Kinder und Jugendliche

Fentapon soll bei Opioid-naiven pädiatrischen Patienten nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2). Es besteht die Möglichkeit für eine schwere oder lebensbedrohliche Hypoventilation, unabhängig von der Dosierung des transdermalen Fentapon-Pflasters.

Fentanyl wurde bei Kindern unter 2 Jahren nicht untersucht. Fentapon darf nur bei Opioidtoleranten Kindern ab 2 Jahren angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Um ein versehentliches Verschlucken des Pflasters durch Kinder zu verhindern, ist Vorsicht bei der Auswahl der Applikationsstelle von Fentapon geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 6.6). Das Haften des Pflasters soll engmaschig überprüft werden.

Opioid-induzierte Hyperalgesie

Opioidinduzierte Hyperalgesie (OIH) ist eine paradoxe Reaktion auf ein Opioid, bei der es trotz gleichbleibender oder erhöhter Opioidexposition zu einer Zunahme der Schmerzwahrnehmung kommt. Sie unterscheidet sich von der Toleranz, bei der höhere Opioiddosen erforderlich sind, um die gleiche schmerzlindernde Wirkung zu erzielen oder wiederkehrende Schmerzen zu behandeln. OIH kann sich als verstärkte Schmerzen, generalisiertere Schmerzen (d. h. weniger fokale Schmerzen) oder Schmerzen bei gewöhnlichen (d. h. nicht schmerzhaften) Reizen (Allodynie) ohne Anzeichen für ein Fortschreiten der Krankheit äußern. Wenn der Verdacht auf OIH besteht, sollte die Opioiddosis reduziert oder, wenn möglich, abgesetzt werden.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Zentral wirkende Arzneimittel/Zen­tralnervensys­tem (ZNS)-Depressiva, einschlie ß lich Alkohol und ZNS-depressive Betäubungsmittel

Bei gleichzeitiger Anwendung von Fentapon mit anderen ZNS-Depressiva (einschließlich Benzodiazepinen und anderen Sedativa/Hypnotika, Opioiden, Allgemeinanästhe­tika, Phenothiazinen, Tranquilizern, sedierenden Antihistaminika, Alkohol und ZNS-depressiven Betäubungsmitteln), Muskelrelaxanzien und Gabapentinoiden (Gabapentin und Pregabalin) kann es zu Atemdepression, Hypotonie, tiefer Sedierung, Koma oder zum Tod kommen. Die gleichzeitige Verordnung von ZNS-Depressiva und Fentapon sollte denjenigen Patienten vorbehalten bleiben, bei denen keine anderen Behandlungsoptionen möglich sind. Die gleichzeitige Anwendung eines dieser Arzneimittel mit Fentapon erfordert eine engmaschige Überwachung und Beobachtung. Die Dosis und Dauer einer gleichzeitigen Anwendung sollte begrenzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer)

Die Anwendung von Fentapon bei Patienten, die gleichzeitig MAO-Hemmer einnehmen, wird nicht empfohlen. Über schwere und nicht vorhersehbare Interaktionen mit MAO-Hemmern, einschließlich einer Potenzierung der Opioidwirkungen oder der serotonergen Effekte wurde berichtet. Fentapon sollte nicht innerhalb von 14 Tagen nach Beendigung einer Behandlung mit MAO-Hemmern angewendet werden.

Serotonerge Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von Fentanyl mit einem serotonergen Wirkstoff, wie z. B. einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahme­hemmer (SSRI), einem Serotonin-NoradrenalinWi­ederaufnahmehem­mer (SNRI) oder einem Monoaminoxida­sehemmer (MAO-Hemmer) kann das Risiko eines Serotonin-Syndroms, eines potentiell lebensbedrohenden Zustands, erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung ist Vorsicht geboten. Insbesondere während des Behandlungsbeginns und bei einer Dosisanpassung ist der Patient sorgfältig zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitige Anwendung von gemischten Opioid-Agonisten/Anta­gonisten

Die gleichzeitige Anwendung von Buprenorphin, Nalbuphin oder Pentazocin wird nicht empfohlen. Diese haben eine hohe Affinität zu Opioid-Rezeptoren und eine relativ geringe intrinsische Aktivität. Sie antagonisieren deshalb teilweise den analgetischen Effekt von Fentanyl und können Entzugssymptome bei opioidabhängigen Patienten verursachen (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Cytochrom P450–3A4 (CYP3A4)-Inhibitoren

Fentanyl, eine Substanz mit hoher Clearance, wird schnell und extensiv hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert.

Die gleichzeitige Anwendung von Fentapon und Cytochrom-P450-(CYP)3A4-Inhibitoren kann zu einem Anstieg der Fentanyl-Plasmakonzentra­tionen führen, der sowohl die therapeutischen als auch die unerwünschten Wirkungen verstärken bzw. verlängern und zu einer schweren Atemdepression führen kann. Es wird erwartet, dass das Ausmaß der Interaktion mit starken CYP3A4-Inhibitoren größer ist als mit schwachen oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren. Nach gleichzeitiger Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren und transdermalem Fentanyl wurden Fälle von schwerer Atemdepression berichtet, einschließlich eines Falls mit letalem Ausgang nach gleichzeitiger Anwendung mit einem moderaten CYP3A4-Inhibitoren. Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren und Fentapon wird nicht empfohlen, es sei denn, der Patient wird engmaschig überwacht (siehe Abschnitt 4.4). Beispiele für Wirkstoffe, die die Fentanylkonzen­tration erhöhen können, sind: Amiodaron, Cimetidin, Clarithromycin, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Ritonavir, Verapamil und Voriconazol (diese Auflistung ist nicht vollständig). Nach gleichzeitiger Anwendung von schwachen, moderaten oder starken CYP3A4-Inhibitoren mit kurzwirksamem intravenös angewendetem Fentanyl betrug der Abfall der Fentanyl-Clearance im Allgemeinen ≤25%; zusammen mit Ritonavir (einem

starken CYP3A4-Inhibitor) betrug der Abfall der Fentanyl-Clearance jedoch 67%. Das Ausmaß der Wechselwirkungen von CYP3A4-Inhibitoren mit langwirksamem transdermal angewendetem Fentanyl ist nicht bekannt, könnte aber größer als bei einer kurzzeitigen intravenösen Anwendung sein.

Cytochrom P450–3A4 ( CYP3A4)-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Induktoren kann zu einem Abfall der FentanylPlasma­konzentrationen und zu einer Verminderung der therapeutischen Wirkung führen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Fentapon mit CYP3A4-Induktoren ist Vorsicht geboten. Es kann eine Dosiserhöhung von Fentapon oder ein Wechsel zu einem anderen Analgetikum notwendig sein. Eine Reduktion der Fentanyldosis und eine sorgfältige Überwachung sind erforderlich, wenn ein Absetzen eines gleichzeitig angewendeten CYP3A4-Induktors zu erwarten ist.

Die Wirkung des Induktors nimmt allmählich ab und kann zu einem Anstieg der FentanylPlasma­konzentrationen führen, der sowohl die therapeutischen als auch die unerwünschten Wirkungen verstärken oder verlängern und eine schwere Atemdepression verursachen kann. Bis zum Erreichen von stabilen Arzneimittelwir­kungen ist eine sorgfältige Überwachung erforderlich. Beispiele für Wirkstoffe, die die Fentanyl-Plasmakonzentration verringern können, sind: Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin und Rifampicin (diese Auflistung ist nicht vollständig).

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Zur Anwendung von Fentanyl bei Schwangeren liegen keine ausreichenden Daten vor. Tierexperimentelle Studien haben teilweise Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt, obwohl intravenös als Anästhetikum angewendetes Fentanyl die Plazentaschranke in der Schwangerschaft passiert. Es wurde über Entzugsersche­inungen beim Neugeborenen berichtet, wenn transdermales Fentanyl während der Schwangerschaft längerfristig angewendet wurde. Fentapon darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist unbedingt erforderlich.

Die Anwendung während der Geburt wird nicht empfohlen, weil Fentapon nicht zur Behandlung von akuten oder postoperativen Schmerzen angewendet werden darf (siehe Abschnitt 4.3). Weil Fentanyl die Plazenta passiert, könnte darüber hinaus die Anwendung von Fentapon während der Geburt in einer Atemdepression beim Neugeborenen resultieren.

Stillzeit

Fentanyl geht in die Muttermilch über und kann Sedierung und Atemdepression beim Säugling hervorrufen. Daher soll während der Behandlung mit Fentapon und nach dem Entfernen des Pflasters für mindestens 72 Stunden nicht gestillt werden.

Fertilität

Es gibt keine klinischen Daten zur Wirkung von Fentanyl auf die Fertilität. Einige Untersuchungen an Ratten ergaben sowohl eine verminderte Fertilität als auch eine erhöhte Embryomortalität bei maternalen toxischen Dosen (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Fentapon kann die mentalen und/oder physischen Fähigkeiten zur Ausführung von potentiell gefährlichen Tätigkeiten, wie der aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen, beeinträchtigen.

4.8    nebenwirkungen

Die Sicherheit von Fentanyl transdermalen Pflastern wurde bei 1565 erwachsenen und 289 pädiatrischen Studienteilnehmern in 11 klinischen Studien (1 doppelblind, placebokontro­lliert; 7 offen, mit aktiver Kontrollgruppe; 3 offen, ohne Kontrollgruppe) für die Behandlung chronischer tumorbedingter oder nicht-tumorbedingter Schmerzen untersucht. Die Studienteilnehmer erhielten mindestens eine Dosis Fentanyl und lieferten sicherheitsre­levante Daten. Auf Grundlage der gepoolten sicherheitsre­levanten Daten aus den klinischen Studien waren die am häufigsten (d.h. ≥10% Inzidenz) berichteten Nebenwirkungen (mit einer Inzidenz in %): Übelkeit (35,7%), Erbrechen (23,2%), Obstipation (23,1%), Somnolenz (15,0%), Schwindel (13,1%) und Kopfschmerzen (11,8%).

Die in klinischen Studien mit Fentanyl Pflastern berichteten Nebenwirkungen, einschließlich der oben angeführten Nebenwirkungen und der Erfahrung nach Markteinführung sind in Tabelle 5 aufgeführt.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die Nebenwirkungen werden nach Systemorganklasse und in jeder Häufigkeitska­tegorie nach absteigendem Schweregrad aufgeführt.

Häufigkeitska­tegorie

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Nicht bekannt

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichkeit

anaphylaktischer Schock, anaphylaktische Reaktion, anaphylaktoide Reaktion

Endokrine Erkrankungen

Androgenmangel

Stoffwechsel-und Ernährungsstörun­gen

Appetitlosigkeit

Psychiatrische Erkrankungen

Schlaflosigkeit, Depression, Angstzustände, Verwirrtheitszus­tand, Halluzinationen

Agitiertheit, Desorientierung, Euphorie

Delirium, Arzneimittelto­leranz, Azneimittelab-hängigkeit

Erkrankungen des Nervensystems

Somnolenz, Schwindel, Kopfschmerzen

Tremor, Parästhesie

Hypästhesie, Krampfanfälle (einschließlich klonischer und Grand-malAnfälle),

die angegebene Häufigkeit (gelegentlich) basiert auf Inzidenz-Analysen, die nur erwachsene und pädiatrische Studienteilnehmer mit nicht-tumorbedingten Schmerzen einschloss.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Fentanyl wurde bei 289 pädiatrischen Studienteilnehmern (<18 Jahren) in 3 klinischen Studien für die Behandlung chronischer tumorbedingter oder nichttumorbedingter Schmerzen untersucht. Die Studienteilnehmer erhielten mindestens eine Dosis Fentanyl und lieferten sicherheitsre­levante Daten (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Kindern und Jugendlichen entsprach das Sicherheitsprofil von Fentanyl dem der Erwachsenen. Außer den bei der Anwendung von Opioiden zur Behandlung von Schmerzen bei schweren Erkrankungen zu erwartenden Risiken, wurden bei Kindern und Jugendlichen keine weiteren Risiken identifiziert. Bei bestimmungsgemäßem Gebrauch scheint die Anwendung von Fentapon bei Kindern ab einem Alter von 2 Jahren nicht mit spezifischen Risiken verbunden zu sein.

Auf Grundlage der gepoolten sicherheitsre­levanten Daten aus den 3 klinischen Studien mit pädiatrischen Studienteilnehmern waren die am häufigsten (d.h. ≥10% Inzidenz) berichteten Nebenwirkungen (mit einer Inzidenz in %): Erbrechen (33,9%), Übelkeit (23,5%), Kopfschmerzen (16,3%), Obstipation (13,5%), Diarrhö (12,8%) und Pruritus (12,8%).

Toleranz

Bei wiederholter Anwendung kann sich eine Gewöhnung (Toleranz) einstellen.

Arzneimittelab­hängigkeit

Die wiederholte Anwendung von Fentapon kann auch in therapeutischer Dosierung zu einer Arzneimittelab­hängigkeit führen. Das Risiko einer Arzneimittelab­hängigkeit kann je nach individuellen Risikofaktoren, Dosierung und Dauer der Opioidbehandlung variieren (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Umstellung von anderen Opioiden auf Fentapon oder bei abruptem Abbruch der Therapie kann es bei einigen Patienten zu Entzugsersche­inungen, wie z.B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Angstzuständen und Zittern, kommen (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4). Sehr selten wurde berichtet, dass es durch längerfristige Anwendung von Fentanyl während der Schwangerschaft zu Entzugsersche­inungen beim Neugeborenen gekommen ist (siehe Abschnitt 4.6).

Nach gleichzeitiger Anwendung von Fentanyl transdermalen Pflastern mit stark serotonergen Arzneimitteln wurden Fälle von Serotonin-Syndrom berichtet (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Symptome und Anzeichen

Eine Überdosierung von Fentanyl zeigt sich in einer Verstärkung seiner pharmakologischen Wirkungen, wobei die Atemdepression dabei der schwerste Effekt ist. Im Zusammenhang mit einer Fentanylüberdo­sierung wurde auch eine toxische Leukoenzephalo­pathie beobachtet.

Behandlung

Zu den unmittelbar erforderlichen Gegenmaßnahmen bei einer Atemdepression gehören das unverzügliche Entfernen des Fentapon-Pflasters und die Ansprache oder körperliche Stimulierung des Patienten. Danach kann ein spezifischer Opioid-Antagonist wie Naloxon verabreicht werden. Eine Atemdepression nach einer Überdosierung kann länger anhalten als die Wirkung des Antagonisten. Das Intervall zwischen den intravenösen Dosen des Antagonisten sollte vorsichtig gewählt werden, da es nach Entfernen des Pflasters zu einer Re-Narkotisierung kommen kann. Eine wiederholte Gabe oder eine kontinuierliche NaloxonInfusion kann erforderlich werden. Die Aufhebung der narkotischen Wirkung kann zu plötzlich einsetzenden Schmerzen und Katecholamin-Freisetzung führen.

Wenn es die klinische Situation erfordert, muss eine Sicherung der Atemwege eingeleitet und erhalten werden, gegebenenfalls mit einem Oropharyngeal- oder Endotrachealtubus, mit Sauerstoffzufuhr und assistierter oder kontrollierter Beatmung, je nach Erfordernis. Auf normale Körpertemperatur und angemessene Flüssigkeitsgabe ist zu achten.

Ursache einer schweren oder anhaltenden Hypotonie kann eine Hypovolämie sein. Sie wird mit bedarfsorientierter parenteraler Volumengabe behandelt.

5.   pharmakologische eigenschaften

5.1   pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Analgetika; Opioide; Phenylpiperidin-Derivate ATC-Code: N02AB03

Wirkmechanismus

Fentanyl ist ein Opioid-Analgetikum, das vor allem mit dem µ-Opioidrezeptor interagiert. Die wichtigsten therapeutischen Effekte sind Analgesie und Sedierung.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Fentanyl für die Behandlung chronischer Schmerzen wurde bei

289 pädiatrischen Studienteilnehmern im Alter von 2 bis einschließlich 17 Jahren in 3 offenen klinischen Studien untersucht. Achtzig Kinder waren im Alter von 2 bis einschließlich

6 Jahren. Bei 110 von den 289 Studiente­ilnehmern in diesen 3 Studien wurde die FentanylBehandlung mit einer Dosierung von 12 Mikrogramm Fentanyl pro Stunde initiiert. Von diesen 110 Studiente­ilnehmern haben 23 (20,9%) zuvor <30 mg orales Morphin-Äquivalent pro Tag erhalten, 66 (60,0%) haben 30 bis 44 mg orales Morphin-Äquivalent pro Tag und 12 (10,9%) haben mindestens 45 mg orales Morphin-Äquivalent pro Tag erhalten (keine verfügbaren Daten für 9 [8,2%] Studienteilnehmer). Bei den übrigen 179 Studiente­ilnehmern war die Initialdosis 25 Mikrogramm/h und höher, wobei bei 174 (97,2%) die Opioiddosierung bei mindestens 45 mg oralem Morphin-Äquivalent pro Tag lag. Von den restlichen 5 Studienteil­nehmern mit einer Initialdosis von mindestens 25 Mikrogramm/h, deren vorherige Opioiddosierung bei <45 mg oralem Morphin-Äquivalent pro Tag lag, hat 1 (0,6%) zuvor <30 mg orales Morphin-Äquivalent pro Tag und haben 4 (2,2%) 30 bis 44 mg orales MorphinÄquivalent pro Tag erhalten (siehe Abschnitt 4.8).

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach Applikation von Fentapon wird Fentanyl über einen Zeitraum von 72 Stunden kontinuierlich systemisch abgegeben. Nach Aufkleben von Fentapon resorbiert die Haut unter dem Pflaster Fentanyl, und es entsteht ein Fentanyldepot in den oberen Hautschichten. Danach wird Fentanyl für den Blutkreislauf verfügbar. Bedingt durch die freisetzende Polymer-Matrix und die Diffusion von Fentanyl durch die Hautschichten ist die Freisetzungsrate relativ konstant. Der bestehende Konzentration­sgradient zwischen der Matrix und der niedrigeren Konzentration in der Haut bewirkt die Wirkstofffrei­setzung. Die durchschnittliche Bioverfügbarkeit von Fentanyl beträgt nach Aufkleben des transdermalen Pflasters 92%.

Nach initialer Fentapon-Applikation steigen die Fentanyl-Serumkonzentra­tionen allmählich an, stabilisieren sich im Allgemeinen im Zeitraum zwischen 12 und 24 Stunden und bleiben dann relativ konstant für den gesamten Rest der 72-Stunden-Periode. Am Ende der zweiten 72-Stunden-Applikation ist eine Steady-state-Serumkonzentration erreicht und diese wird bei nachfolgendem Gebrauch von Pflastern der gleichen Größe aufrechterhalten. Bedingt durch Akkumulation sind die Werte von AUC und Cmax bei einem Dosierungsintervall im Steadystate ca. 40% höher als nach einer Einzelanwendung. Die von den Patienten erreichten und aufrechterhaltenen Steady-state-Serumkonzentra­tionen hängen von der individuellen Spannbreite der Hautpermeabilität und Fentanyl-Clearance ab. Es wurde eine große interindividuelle Spannweite der Plasmakonzentra­tionen beobachtet.

Ein pharmakokinetisches Modell weist darauf hin, dass Fentanyl-Serumkonzentra­tionen bis 14% ansteigen können (Bereich 0–26%), wenn ein neues Pflaster nach 24 Stunden anstatt der empfohlenen 72-Stunden-Applikation aufgeklebt wird.

Eine Erhöhung der Hauttemperatur kann die Resorption von transdermalem Fentanyl verstärken (siehe Abschnitt 4.4). Eine Erhöhung der Hauttemperatur durch die Anwendung eines Heizkissens auf niedriger Stufe über dem Fentanyl-Pflaster während der ersten 10 Stunden einer Einzelanwendung erhöhte den mittleren Fentanyl-AUC-Wert um das 2,2Fache und die mittlere Konzentration am Ende der Hitzeanwendung um 61%.

Verteilung

Fentanyl wird schnell in verschiedene Gewebe und Organe verteilt, wie das hohe Verteilungsvolumen zeigt (3 bis 10 l/kg nach intravenöser Anwendung bei Patienten). Fentanyl akkumuliert in Skelettmuskeln und Fettgewebe und wird langsam ins Blut abgegeben.

In einer Studie mit Tumorpatienten, die mit transdermalem Fentanyl behandelt wurden, betrug die Plasmaprotein­bindung im Durchschnitt 95% (Bereich 77–100%). Fentanyl passiert leicht die Blut-Hirn-Schranke. Es passiert ebenfalls die Plazentaschranke und geht in die Muttermilch über.

Biotransformation

Fentanyl ist ein Wirkstoff mit hoher Clearance und wird schnell und extensiv hauptsächlich über CYP3A4 in der Leber metabolisiert. Der Hauptmetabolit Norfentanyl und andere Metabolite sind inaktiv. Die Haut scheint transdermal freigesetztes Fentanyl nicht zu metabolisieren. Dies wurde in einem humanen Keratinozyten-Zell-Assay und in klinischen Studien festgestellt, in denen 92% der vom Pflaster abgegebenen Dosis als unverändertes Fentanyl im systemischen Blutkreislauf nachgewiesen wurde.

Elimination

Nach einer 72-Stunden-Applikation liegt die mittlere Halbwertszeit zwischen 20 und 27 Stunden. Die kontinuierliche Resorption von Fentanyl aus dem Hautdepot nach Entfernen des Pflasters führt zu einer ca. 2– bis 3-mal längeren Halbwertzeit von Fentanyl als nach intravenöser Anwendung.

Nach intravenöser Anwendung betrugen die mittleren Werte der Gesamtclearance von Fentanyl in den Studien im Allgemeinen zwischen 34 und 66 l/h.

Innerhalb von 72 Stunden nach intravenöser Gabe von Fentanyl wird ungefähr 75% der Fentanyl-Dosis über den Harn und ca. 9% der Dosis mit dem Fäzes ausgeschieden. Die 19

Elimination erfolgt hauptsächlich über Metabolite und weniger als 10% der Dosis wird als unveränderter Wirkstoff ausgeschieden.

Linearität/Nicht-Linearität

Die erreichbaren Fentanyl-Serumkonzentra­tionen sind proportional der Größe des Fentapon-Pflasters. Die Pharmakokinetik von transdermalem Fentanyl ändert sich mit wiederholter Anwendung nicht.

Pharmakokinetis­che/pharmakody­namische Zusammenhänge

Es gibt eine große inter-individuelle Spannweite der Pharmakokinetik von Fentanyl, bei den Beziehungen zwischen Fentanylkonzen­trationen, therapeutischen Wirkungen und Nebenwirkungen sowie der Opioidtoleranz. Die geringste wirksame Fentanylkonzen­tration hängt von der Schmerzintensität und der vorangegangenen Opioidtherapie ab. Sowohl die geringste wirksame Konzentration als auch die toxische Konzentration steigen mit der Toleranz. Ein optimaler therapeutischer Konzentration­sbereich von Fentanyl kann daher nicht angegeben werden. Eine Anpassung der individuellen Fentanyldosis muss auf Grundlage des Ansprechens des Patienten und der Toleranz erfolgen. Eine Verzögerung von 12 bis 24 Stunden nach Aufkleben des ersten Pflasters bzw. nach einer Dosiserhöhung muss berücksichtigt werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Daten von Untersuchungen mit intravenösem Fentanyl deuten darauf hin, dass ältere Patienten eine verminderte Clearance und eine verlängerte Halbwertszeit haben können und sie empfindlicher auf die Substanz als jüngere Patienten reagieren können. In einer Studie bei gesunden älteren Studienteilnehmern mit Fentanyl waren die pharmakokinetischen Daten zu Fentanyl im Vergleich zu denen gesunder jüngerer Studienteilnehmer nicht signifikant unterschiedlich, obwohl die Serumspitzenkon­zentrationen tendenziell niedriger lagen, und die Werte für die mittlere Halbwertszeit auf ungefähr 34 Stunden verlängert waren. Ältere Patienten sollten sorgfältig auf Anzeichen einer Fentanyltoxizität beobachtet und die Dosis wenn nötig reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Nierenfunktion­sstörung

Es ist zu erwarten, dass der Einfluss einer Nierenfunktion­sstörung auf die Pharmakokinetik von Fentanyl begrenzt ist, weil Fentanyl weniger als 10% unverändert mit dem Harn ausgeschieden wird und keine aktiven Metaboliten bekannt sind, die über die Niere ausgeschieden werden. Vorsicht ist jedoch geboten, da der Einfluss einer Nierenfunktion­sstörung auf die Pharmakokinetik von Fentanyl nicht untersucht wurde (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Leberfunktion­sstörung

Patienten mit Leberfunktion­sstörungen sollen sorgfältig auf Anzeichen einer Fentanyltoxizität beobachtet und die Dosis wenn nötig reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4). Im Vergleich zu Studienteilnehmern mit normaler Leberfunktion, lassen Daten von Studienteilnehmern mit Zirrhose und simulierte Daten von Studienteilnehmern mit verschiedenen Schweregraden einer eingeschränkten Leberfunktion, die mit transdermalem Fentanyl behandelt wurden, darauf schließen, dass die Fentanylkonzen­trationen erhöht und die Fentanyl-Clearance verringert sein kann. Die Simulationen lassen darauf schließen, dass die Steady-state AUC von Patienten mit einer Child-Pugh Grad B Lebererkrankung (Child-Pugh Score=8) ungefähr um das 1,36-Fache größer ist als jene von Patienten mit normaler Leberfunktion (Grade A; Child-Pugh Score=5,5). Für Patienten mit einer Grad C Lebererkrankung (Child-Pugh Score=12,5) zeigen die Ergebnisse, dass bei diesen Patienten die Fentanylkonzen­tration mit jeder Anwendung akkumuliert, was dazu führt, dass die Steady-state AUC ungefähr um das 3,72-Fache größer ist.

Kinder und Jugendliche

Fentanylkonzen­trationen wurden bei mehr als 250 Kindern von 2 bis 17 Jahren gemessen, bei denen Fentanylpflaster im Dosisbereich von 12,5 bis 300 Mikrogramm/h angewendet wurden. Nach Anpassung hinsichtlich des Körpergewichts zeigte sich, dass die Clearance (l/h/kg) bei Kindern von 2 bis 5 Jahren um ungefähr 80% höher und bei Kindern von 6 bis 10 Jahren um ungefähr 25% höher zu sein scheint, als bei Kindern von 11 bis 16 Jahren, die eine vergleichbare Clearance wie Erwachsene haben. Diese Ergebnisse wurden bei der Festlegung der Dosierungsempfeh­lungen für pädiatrische Patienten berücksichtigt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Standardstudien zur Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität wurden unter Anwendung von parenteralem Fentanyl durchgeführt. In einer Studie an Ratten hatte Fentanyl keinen Einfluss auf die männliche Fertilität. Einige Untersuchungen an weiblichen Ratten ergaben sowohl eine verminderte Fertilität als auch eine erhöhte Embryomortalität.

Wirkungen auf den Embryo waren bedingt durch eine maternale Toxizität und nicht durch eine direkte Wirkung des Wirkstoffes auf den sich entwickelnden Embryo. Es gab keine Hinweise auf teratogene Wirkungen in zwei Arten (Ratten und Kaninchen). In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung war die Überlebensrate des Nachwuchses deutlich verringert bei Dosierungen, die das maternale Gewicht geringfügig verringerten. Diese Wirkung könnte entweder bedingt durch geänderte maternale Sorgfalt oder eine direkte Wirkung von Fentanyl auf die Jungtiere sein. Wirkungen auf somatische Entwicklung und Verhalten des Nachwuchses wurden nicht beobachtet.

Mutagenitätsver­suche mit Bakterien und an Nagetieren ergaben negative Ergebnisse. Vergleichbar mit anderen Opioidanalgetika induziert Fentanyl in vitro an Säugetierzellkul­turen mutagene Wirkungen. Ein mutagenes Risiko bei Anwendung von therapeutischen Dosen erscheint unwahrscheinlich, da die Wirkungen nur unter hohen Konzentrationen auftraten.

Eine Kanzerogenitätsstu­die (tägliche subkutane Injektionen von Fentanylhydrochlo­rid an Sprague Dawley Ratten über 2 Jahre) zeigte keine Ergebnisse hinsichtlich eines onkogenen Potentials.

6.   pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Schutzfolie

Poly(ethylente­rephthalat)-Film mit Fluorocarbonüberzug

Trägerfolie

Pigmentierter Poly(ethylente­rephthalat) / Poly(ethylen-co-vinylacetat)-Film

Wirkstoffhaltige Klebeschicht

Silikonklebeschicht (Polydimethyl­siloxan, Siliconharz)

Polydimethylsiloxan

Abgabekontrolli­erende Membran

Ethylenvinylacetat-Copolymer-Film

Klebeschicht

Silikonklebeschicht (Polydimethyl­siloxan, Siliconharz)

Polydimethylsiloxan

Abziehbare Schutzfolie

Poly(ethylente­rephthalat)-Film mit Fluorocarbonüberzug

Zweifarbig beige gestreiftes Pflaster mit farbigem Aufdruck

6.2    inkompatibilitäten

Um eine Beeinträchtigung der Hafteigenschaften von Fentapon zu verhindern, sollen keine Cremes, Öle, Lotionen oder Puder auf die Hautpartie aufgetragen werden, auf die das Fentapon transdermale Pflaster aufgeklebt wird.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 25 ºC lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Jedes transdermale Pflaster ist in einem kindergesicherten Beutel aus Aluminium als Hauptbarriere­komponente und einer dem Pflaster direkt aufliegenden versiegelten Schicht verpackt. Das Pflaster liegt zwischen zwei Verbundschichten des Beutels, wobei die hitzeversiegelte Schicht (Copolymer aus Poly(ethylen-co-Methacrylsäure)) jeder Verbundschicht dem Pflaster zugewandt ist.

Packungsgrößen: 5, 10 und 20 transdermale Pflaster.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Hinweise für die Entsorgung:

Benutzte Pflaster sollen durch Falten mit den Klebeflächen aneinandergeklebt und danach sicher entsorgt werden. Nicht verwendete Pflaster sollten in der Apotheke abgegeben werden.

7.    inhaber der zulassung

LAVIPHARM S.A.

Agias Marinas Straße

GR-19002 Peania, Attica

Griechenland

Mitvertrieb:

Hormosan Pharma GmbH

Hanauer Landstraße 139–143

60314 Frankfurt am Main

Tel. 0 69/47 87 30

Fax 0 69/47 87 316

E-Mail:

8.

89328.00.00

71484.00.00

71485.00.00

71486.00.00

71487.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Fentapon 12 Mikrogramm/Stun­de

Datum der Erteilung der Zulassung: 13.01.2014

Datum der Verlängerung der Zulassung: 10.08.2018

Fentapon 25, 50, 75, 100 Mikrogram­m/Stunde

Datum der Erteilung der Zulassung: 23.11.2009

Datum der Verlängerung der Zulassung: 24.01.2014

10.    stand der information

Februar 2024