Ferriprox - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ferriprox 500 mg Filmtabletten

Ferriprox 1 000 mg Filmtabletten

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Ferriprox 500 mg Filmtabletten

Eine Tablette enthält 500 mg Deferipron.

Ferriprox 1 000 mg Filmtabletten

Eine Tablette enthält 1 000 mg Deferipron.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Filmtablette

Ferriprox 500 mg Filmtabletten

Weiße bis cremefarbige, kapselförmige Filmtablette mit dem Aufdruck „APO“ Halbierung „500“ auf der einen Seite; die andere Seite ist glatt. Die Tablette ist 7,1 mm x 17,5 mm x 6,8 mm groß und mit einer Bruchkerbe versehen. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Ferriprox 1 000 mg Filmtabletten

Weiße bis cremefarbige, kapselförmige Filmtablette mit dem Aufdruck „APO“ Halbierung „1000“ auf der einen Seite; die andere Seite ist glatt. Die Tablette ist 7,9 mm x 19,1 mm x 7 mm groß und mit einer Bruchkerbe versehen. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Die Monotherapie mit Ferriprox wird angewendet zur Therapie der Eisenüberlast bei Patienten mit Thalassaemia major, wenn eine aktuelle Chelattherapie kontraindiziert oder ungeeignet ist.

Ferriprox in Kombination mit einem anderen Chelatbildner (siehe Abschnitt 4.4) wird angewendet bei Patienten mit Thalassaemia major, wenn eine Monotherapie mit einem Eisenchelatbildner ineffektiv ist oder wenn die Verhinderung oder Behandlung lebensbedrohender Eisenüberlast (vor allem des Herzens) eine schnelle oder intensive Korrektur rechtfertigt (siehe Abschnitt 4.2).

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Deferipron-Therapie muss von einem Arzt eingeleitet und durchgeführt werden, der Erfahrung in der Behandlung von Thalassämie-Patienten hat.

Dosierung

Deferipron wird normalerweise in einer Dosierung von 25 mg/kg Körpergewicht dreimal täglich oral gegeben, was einer Tagesdosis von 75 mg/kg Körpergewicht entspricht. Die Dosierung pro kg

Körpergewicht sollte auf eine halbe Tablette genau berechnet werden. Siehe unten stehende Tabellen für die empfohlene Dosis entsprechend dem Körpergewicht in 10 kg-Schritten.

Um eine Dosis von ca. 75 mg/kg/Tag zu erhalten, ist die in den folgenden Tabellen für das jeweilige Körpergewicht des Patienten empfohlene Anzahl Tabletten einzunehmen. Beispiele für das Körpergewicht sind in 10 kg-Schritten aufgeführt.

Tabelle 1a: Dosierungstabelle für Ferriprox 500 mg Filmtabletten

Körpergewicht (kg)	T agesgesamtdosis (mg)	Einzeldosis in mg (3 x täglich)	Anzahl der Tabletten (3 x täglich)
20	1 500	500	1,0
30	2 250	750	1,5
40	3 000	1 000	2,0
50	3 750	1 250	2,5
60	4 500	1 500	3,0
70	5 250	1 750	3,5
80	6 000	2 000	4,0
90	6 750	2 250	4,5

Tabelle 1b: Dosierungstabelle für Ferriprox 1 000 mg Filmtabletten

Körpergewicht (kg)	T agesgesamtdosis (mg)	Anzah	Tabletten zu 1 000 mg*
		Morgens	Mittags	Abends
20	1 500	0,5	0,5	0,5
30	2 250	1,0	0,5	1,0
40	3 000	1,0	1,0	1,0
50	3 750	1,5	1,0	1,5
60	4 500	1,5	1,5	1,5
70	5 250	2,0	1,5	2,0
80	6 000	2,0	2,0	2,0
90	6 750	2,5	2,0	2,5

*Tablettenzahl auf die nächste halbe Tablette gerundet

Eine tägliche Gesamtdosis von mehr als 100 mg/kg Körpergewicht wird aufgrund des potenziell erhöhten Risikos für unerwünschte Reaktionen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4, 4.8 und 4.9).

Dosisanpassung

Die von Ferriprox bewirkte Senkung der Eisenmenge im Körper hängt direkt von der Dosis und vom Ausmaß der Eisenüberladung ab. Nach Beginn der Behandlung mit Ferriprox wird empfohlen, den Ferritinspiegel im Serum bzw. andere Indikatoren einer Eisenüberladung des Körpers alle zwei bis drei Monate zu kontrollieren, um die langfristige Wirksamkeit der Chelattherapie bei der Korrektur der Eisenüberladung im Körper zu beurteilen. Dosisanpassungen sind entsprechend dem Ansprechen des jeweiligen Patienten und dem angestrebten Therapieziel (Erhaltung oder Reduzierung der Eisenlast im Körper) vorzunehmen. Eine Unterbrechung der Therapie mit Deferipron sollte in Erwägung gezogen werden, wenn der Ferritinspiegel im Serum unter 500 |LLg/l fällt.

Dosisanpassungen bei Anwendung mit anderen Eisenchelatbil­dnern

Im Falle von Patienten, bei denen eine Monotherapie ungeeignet ist, kann Ferriprox in Standarddosis (75 mg/kg/Tag) mit Deferoxamin gegeben werden. Die Dosis sollte jedoch 100 mg/kg/Tag nicht überschreiten.

Bei einer durch Eisen induzierten Herzinsuffizienz sollte Ferriprox zu 75–100 mg/kg/Tag zur Deferoxamin-Therapie hinzugefügt werden. Die Fachinformation zu Deferoxamin sollte beachtet werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Eisenchelatbildnern empfiehlt sich nicht bei Patienten, deren Ferritinspiegel im Serum unter 500 jLLg/l fällt, da das Risiko der Entfernung von zu viel Eisen besteht.

Niereninsuffi­zienz

Bei Patienten mit leichter, moderater oder schwerer Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die Sicherheit und Pharmakokinetik von Ferriprox bei Patienten mit terminalem Nierenversagen sind nicht bekannt.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit leichter oder moderater Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die Sicherheit und Pharmakokinetik von Ferriprox bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz sind nicht bekannt.

Kinder und Jugendliche

Bezüglich der Anwendung von Deferipron bei Kindern zwischen 6 und 10 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor; keinerlei Daten über Deferipron liegen für Kinder unter 6 Jahren vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

4.3 gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

– Anamnestisch belegte rezidivierende Neutropenie-Schübe.

– Anamnestisch belegte Agranulozytose.

– Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).

– Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

– Aufgrund des unbekannten Mechanismus der durch Deferipron induzierten Neutropenie dürfen Patienten keinerlei Arzneimittel einnehmen, die zu Neutropenie oder Agranulozytose führen können (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Neutropenie/A­granulozytose

Erwiesenermaßen verursacht Deferipron Neutropenien einschließlich Agranulozytosen (siehe Abschnitt 4.8 „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“). Die absolute Neutrophilenzahl (ANZ) der Patienten sollte im ersten Jahr der Behandlung wöchentlich kontrolliert werden. Bei Patienten, deren Behandlung mit Ferriprox im ersten Jahr nicht aufgrund eines Rückgangs der Neutrophilenzahl unterbrochen wurde, kann die Häufigkeit der ANZ-Kontrolle nach einjähriger Deferipron-Behandlung den Abständen der Bluttransfusionen angepasst werden (alle 2 - 4 Wochen).

Die Umstellung von der wöchentlichen ANZ-Kontrolle auf die Kontrolle zu den Bluttransfusi­onIntervallen nach 12 Monaten der Ferriprox-Behandlung sollte bei jedem Patienten auf individueller Basis erwogen werden, abhängig von der ärztlichen Einschätzung, inwieweit der Patient die während der Behandlung erforderlichen Maßnahmen zur Minimierung von Risiken versteht (siehe Abschnitt 4.4 unten).

In klinischen Studien hat sich die wöchentliche Kontrolle der Neutrophilenzahl zur Identifizierung von Neutropenie- und Agranulozytose-Fällen als wirksam erwiesen. Agranulozytose und Neutropenie gehen normalerweise zurück, sobald Ferriprox abgesetzt wird, doch es wurden Fälle von Agranulozytose mit tödlichem Ausgang gemeldet. Wenn der Patient während der Behandlung mit Deferipron eine Infektion entwickelt, sollte die Behandlung sofort unterbrochen und unverzüglich die ANZ ermittelt werden. Anschließend sollte die Neutrophilenzahl häufiger kontrolliert werden.

Die Patienten sollten angewiesen werden, ihrem Arzt unverzüglich alle Symptome zu melden, die auf eine Infektion hindeuten (wie z. B. Fieber, Halsschmerzen und grippeartige Symptome). Wenn der Patient eine Infektion entwickelt, muss die Behandlung mit Deferipron unverzüglich unterbrochen werden.

Nachfolgend werden Hinweise zur Behandlung einer Neutropenie gegeben. Es empfiehlt sich, immer einen entsprechenden Behandlungsplan zur Hand zu haben, bevor bei einem Patienten eine Deferipron-Therapie eingeleitet wird.

Bei Patienten mit bestehender Neutropenie darf eine Behandlung mit Deferipron nicht eingeleitet werden. Das Risiko einer Agranulozytose und Neutropenie ist bei einem Ausgangswert der niedrigen ANZ unter 1,5×109/l größer.

Neutropenien (ANZ < 1,5×10 9 /1 und > 0,5×10 9 /1):

Weisen Sie den Patienten an, Deferipron und alle anderen Arzneimittel, die potenzielle Verursacher von Neutropenie sind, unverzüg1ich abzusetzen. Der Patient so11te außerdem angewiesen werden, den Kontakt mit anderen Personen einzuschränken, um das Infektionsrisiko zu reduzieren. Unmitte1bar nach Diagnose der neutropenischen Störung muss ein B1utstatus mit weißem B1utbi1d unter Aussch1uss kernha1tiger Erythrozyten gemacht und die Neutrophi1en- und Thrombozytenzah1 bestimmt werden. Diese Kontro11en sind täg1ich zu wiederho1en. Es wird empfoh1en, nach Abk1ingen der Neutropenie das B1utbi1d, die Leukozytenzah1, die Neutrophi1en- und die Thrombozytenzah1 drei Wochen 1ang jede Woche zu kontro11ieren, um sicher sein zu können, dass sich der Patient von der Neutropenie vo11ständig erho1t hat. So11ten zeitg1eich zur Neutropenie Anzeichen einer Infektion auftreten, sind die entsprechenden Ku1turen und Diagnoseverfahren durchzuführen. Außerdem ist ein geeignetes Therapieregime zu imp1ementieren.

Agranulozytose (ANZ < 0,5×10 9 /1):

Gehen Sie nach den obigen Richt1inien vor und 1eiten Sie am se1ben Tag, an dem der krankhafte Zustand festgeste11t wird, eine geeignete Behand1ung ein, z.B. mit Granu1ozyten-Ko1onie-stimu1ierenden Faktoren, und setzen Sie die Behand1ung täg1ich fort, bis sich die Neutrophi1enwerte norma1isiert haben. Sorgen Sie für eine Schutziso1ierung des Patienten und weisen Sie ihn, fa11s k1inisch indiziert, ins Krankenhaus ein.

Da über die Wiederaufnahme einer Deferipron-Behand1ung nur begrenzt Daten vor1iegen, wird bei Neutropenie eine Therapiewiede­raufnahme nicht empfoh1en. Bei Agranu1ozytose ist eine Wiederaufnahme der Behand1ung kontraindiziert.

Kanzerogenität/Mu­tagenität

Angesichts der genotoxischen Ergebnisse der präk1inischen Prüfungen kann ein kanzerogenes Potenzia1 bei Deferipron nicht ausgesch1ossen werden (siehe Abschnitt 5.3).

Zink (Zn2+)-Spiege1

Es wird empfoh1en, den Zn2±P1asmaspiege1 zu beobachten und bei zu niedrigen Werten eine Substitutionsthe­rapie durchzuführen.

Humanes-Immundefizienz-Virus (HlV)-positive und andere immunkompromit­tierte Patienten

Über die Anwendung von Deferipron bei HIV-positiven und anderweitig immunkompromit­tierten Patienten 1iegen keine Daten vor. Angesichts der Tatsache, dass eine Deferipron-Therapie mit Neutropenie und Agranu1ozytose einhergehen kann, so11te bei immunkompromit­tierten Patienten eine Deferipron-Therapie a11erdings nur dann einge1eitet werden, wenn der potenzie11e Nutzen die potenzie11en Risiken übersteigt.

Nieren- und Leberfunktion­sstörungen und Leberfibrose

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Deferipron bei Patienten mit terminalem Nierenversagen oder schweren Leberschäden vor (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit terminalem Nierenversagen oder schweren Leberschäden ist Vorsicht geboten. Bei dieser Patientenpopulation muss die Nieren- und Leberfunktion während der Behandlung mit Deferipron überwacht werden. Bei persistierender Erhöhung der Alaninaminotran­sferase-Werte im Serum (ALAT) sollte eine Unterbrechung der Deferipron-Therapie erwogen werden.

Bei Thalassämie-Patienten besteht ein Zusammenhang zwischen Leberfibrose und Eisenüberladung und/oder Hepatitis C. Bei Hepatitis-C-Patienten ist besonders sorgsam auf eine optimale Eisenchelatbildung zu achten. Bei diesen Patienten wird eine sorgfältige Leberhistologie empfohlen.

Urinverfärbung

Infolge der Ausscheidung des Eisen-Deferipron-Komplexes kann sich der Urin rötlich-braun verfärben. Hiervon sollten die Patienten in Kenntnis gesetzt werden.

Neurologische Störungen

Bei Kindern, die mehrere Jahre mit mehr als dem 2,5-Fachen der empfohlenen Höchstdosis behandelt worden sind, wurden neurologische Störungen beobachtet. Gleiches wurde aber auch bei Standarddosen von Deferipron beobachtet. Verschreibende Ärzte seien darauf hingewiesen, dass die Anwendung von Dosen über 100 mg/kg/Tag nicht empfohlen wird. Deferipron sollte abgesetzt werden, wenn neurologische Störungen beobachtet werden (siehe Abschnitt 4.8 und 4.9).

Kombinierte Verwendung mit anderen Eisenchelatbil­dnern

Eine Kombinationsthe­rapie sollte fallweise in Betracht gezogen werden. Das Ansprechen auf die Therapie sollte regelmäßig überprüft und das Auftreten von unerwünschten Ereignissen sorgfältig beobachtet werden. Bei der Anwendung von Deferipron in Kombination mit Deferoxamin wurden Todesfälle und lebensbedrohliche Situationen (infolge von Agranulozytose) gemeldet. Eine Kombinationsthe­rapie mit Deferoxamin empfiehlt sich nicht, wenn die Monotherapie mit einem der Chelatbildner ausreichend ist oder der Ferritinspiegel im Serum unter 500 ^g/l fällt. Zu der kombinierten Anwendung von Ferriprox und Deferasirox liegen nur begrenzte Daten vor, und eine solche Kombination sollte nur mit Vorsicht in Betracht gezogen werden.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Aufgrund des unbekannten Mechanismus der durch Deferipron induzierten Neutropenie dürfen Patienten keinerlei Arzneimittel einnehmen, die zu Neutropenie oder Agranulozytose führen können (siehe Abschnitt 4.3).

Da sich Deferipron an Metallkationen bindet, sind Wechselwirkungen zwischen Deferipron und Arzneimitteln, die trivalente Kationen enthalten, wie z.B. Antazida auf Aluminiumbasis, nicht auszuschließen. Deshalb wird empfohlen, aluminiumhaltige Antazida nicht gleichzeitig mit Deferipron anzuwenden.

Die Sicherheit der gleichzeitigen Anwendung von Deferipron und Vitamin C wurde bisher nicht formell untersucht. Allerdings ist angesichts der berichteten unerwünschten Wechselwirkungen, die zwischen Deferoxamin und Vitamin C auftreten können, bei gleichzeitiger Gabe von Deferipron und Vitamin C Vorsicht geboten.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Deferipron bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für Menschen ist nicht bekannt.

Gebärfähige Frauen müssen aufgrund der klastogenen und teratogenen Eigenschaften des Arzneimittels dazu angehalten werden, eine Schwangerschaft zu vermeiden. Es muss ihnen dringend geraten werden, Maßnahmen zur Empfängnisverhütung anzuwenden und im Falle einer Schwangerschaft oder geplanten Schwangerschaft Deferipron unverzüglich abzusetzen (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Deferipron in die menschliche Muttermilch übergeht. Pränatale und postnatale Reproduktionsstu­dien an Tieren wurden nicht durchgeführt. Deferipron darf nicht von stillenden Müttern eingenommen werden. Ist eine Behandlung unvermeidlich, muss mit dem Stillen aufgehört werden (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Bei Tieren wurden keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit oder frühe embryonale Entwicklung beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Nicht zutreffend.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei der Therapie mit Deferipron in klinischen Studien gemeldet wurden, waren Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen des Abdomens und Chromaturie. Diese Nebenwirkungen wurden bei mehr als 10% der Patienten gemeldet. Die schwerwiegendste Nebenwirkung, die in klinischen Studien zu Deferipron gemeldet wurden, war die Agranulozytose, definiert als absoluter Neutrophilenwert von weniger als 0,5×109/l. Diese Nebenwirkung trat bei ca. 1% der Patienten auf. Weniger schwere Neutropenie-Episoden wurden bei ca. 5% der Patienten gemeldet.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Häufigkeit von Nebenwirkungen: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 bis <1/10), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2: Liste der Nebenwirkungen

Systemorganklasse	Sehr häufig (>1/10)	Häufig (>1/100, <1/10)	Häufigkeit nicht bekannt
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems		Neutropenie Agranulozytose
Erkrankungen des Immunsystems			Überempfmdlichkeits-reaktionen
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen		Appetitzunahme
Erkrankungen des Nervensystems		Kopfschmerz
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Übelkeit Bauchschmerzen Erbrechen	Diarrhoe
Erkankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes			Ausschlag Urticaria
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen		Arthralgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Chromaturie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am V erabreichungsort		Mattigkeit
Untersuchungen		Erhöhte Leberwerte

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Die schwerste Nebenwirkung, über die in klinischen Studien mit Deferipron berichtet wurde, ist die Agranulozytose (Neutrophile <0,5×109/l) mit einer Häufigkeit von 1,1% (0,6 Fälle pro 100 Patienten­behandlungsjah­re) (siehe Abschnitt 4.4). Daten zusammengefasster klinischer Studien von Patienten mit systemischer Eisenüberladung zeigten, dass 63 % der Fälle von Agranulozytose in den ersten sechs Monaten der Behandlung auftraten, 74 % im ersten Jahr und 26 % nach einem Jahr der Behandlung. Die mittlere Zeitspanne bis zu Beginn des ersten Auftretens von Agranulozytose betrug 190 Tage (Bereich: 22 Tage – 17,6 Jahre) und die mittlere Dauer betrug 10 Tage in klinischen Studien. Ein tödlicher Ausgang wurde in 8,3 % der gemeldeten Fälle von Agranulozytose in klinischen Studien und in der Praxiserfahrung beobachtet.

Die beobachtete Häufigkeit weniger schwerwiegender Formen der Neutropenie (Neutrophile <1,5×109/l) beträgt 4,9 % (2,5 Fälle pro 100 Patienten­jahre). Diese Inzidenzrate ist im Kontext einer grundsätzlichen Neutropenie-Häufung bei Thalassämie-Patienten, insbesondere solchen mit Hypersplenie, zu betrachten.

Weiterhin wurden infolge der Deferipron-Therapie Fälle von meist leichter und vorübergehender Diarrhoe bekannt. Nebenwirkungen im Magen-Darm-Bereich treten zu Beginn der Therapie häufiger auf und gehen bei den meisten Patienten innerhalb weniger Wochen zurück, ohne dass die Behandlung abgesetzt werden muss. Bei einigen Patienten kann eine Reduzierung der Deferipron-Dosis und spätere graduelle Wiedereinstellung auf die anfängliche Dosis Abhilfe schaffen. Unter der Behandlung mit Deferipron wurde ebenfalls über Arthropathien unterschiedlich starker Ausbildung berichtet, angefangen von leichten Schmerzen in einem oder mehreren Gelenken bis hin zu schwerer Arthritis mit Gelenkergüssen und erheblicher Invalidität. Leichte Arthropathien sind im Allgemeinen von kurzer Dauer.

Bei einigen mit Deferipron behandelten Patienten wurden erhöhte Leberenzymwerte beobachtet. In der Mehrzahl dieser Fälle war die Erhöhung asymptomatisch und vorübergehend und ging von sich aus auf die Ausgangswerte zurück, ohne dass die Deferipron-Behandlung abgesetzt oder die Dosis reduziert werden musste (siehe Abschnitt 4.4).

Bei manchen Patienten wurde eine Progredienz der Fibrose mit Zunahme des erhöhten Eisenspiegels oder Hepatitis C beobachtet.

In einer kleinen Anzahl von Fällen wurden unter Deferipron niedrige Zink-Plasmaspiegel beobachtet, die sich unter oraler Zinksubstitution normalisierten.

Bei Kindern, denen mehrere Jahre auf freiwilliger Basis mehr als das 2,5-Fache der empfohlenen Höchstdosis von 100 mg/kg/Tag verschrieben worden war, sind neurologische Störungen (beispielsweise zerebellare Symptome, Diplopie, lateraler Nystagmus, psychomotorische Verlangsamung, Handbewegungen und axiale Hypotonie) beobachtet worden. Bei Kindern, die Standarddosen von Deferipron erhielten, sind im Rahmen der Anwendungsbeo­bachtungen nach der Markteinführung Fälle von Hypotonie, Instabilität, Unfähigkeit zu gehen und Hypertonie mit Bewegungsunfähig­keit von Gliedmaßen beobachtet worden. Die neurologischen Störungen klangen nach Absetzen von Deferipron allmählich ab (siehe Abschnitt 4.4 und 4.9).

Das Sicherheitsprofil einer Kombinationsthe­rapie (Deferipron und Deferoxamin), beobachtet in klinischen Studien, der Praxiserfahrung oder der veröffentlichten Fachliteratur, entspricht dem Profil einer Monotherapie.

Daten der gemeinsamen Sicherheitsda­tenbank aus klinischen Studien (1 343 Patien­tenjahre der Monotherapie mit Ferriprox sowie 244 Patientenjahre der Kombinationsthe­rapie mit Ferriprox und Deferoxamin) zeigten statistisch signifikante (p<0,05) Unterschiede in der Häufigkeit von Nebenwirkungen, basierend auf der Systemorganklasse für „Herzerkrankungen“, „Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen“ und „Erkrankungen der Nieren und Harnwege“. Die Häufigkeit von „Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen“ und „Erkrankungen der Nieren und Harnwege“ war bei der Kombinationsthe­rapie geringer als bei der Monotherapie, während die Häufigkeit von „Herzerkrankungen“ bei der Kombinationsthe­rapie höher war als bei der Monotherapie. Die höhere Häufigkeit von „Herzerkrankungen“ bei der Kombinationsthe­rapie als bei der Monotherapie erklärt sich möglicherweise aus der höheren Anzahl bereits bestehender Herzerkrankungen bei Patienten, die eine Kombinationsthe­rapie erhielten. Eine sorgfältige Beobachtung von kardialen Ereignissen bei Patienten, die eine Kombinationsthe­rapie erhalten, ist geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen bei 18 Kindern und 97 Erwachsenen, die eine Kombinationsthe­rapie erhielten, wies keine nennenswerten Unterschiede zwischen den beiden Altersgruppen auf; eine Ausnahme war Arthropathie (11,1% bei Kindern und keine bei Erwachsenen, p=0,02). Eine Bewertung der Reaktionsrate pro 100 Patientenjahre Behandlung zeigte, dass nur Diarrhoe erheblich öfter bei Kindern auftrat (11,1) als bei Erwachsenen (2,0; p=0,01).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Es sind keine Fälle einer akuten Überdosis bekannt. Jedoch sind bei Kindern, denen mehrere Jahre lang auf freiwilliger Basis mehr als das 2,5-Fache der empfohlenen Höchstdosis von 100 mg/kg/Tag verschrieben worden war, neurologische Störungen (beispielsweise zerebellare Symptome, Diplopie, lateraler Nystagmus, psychomotorische Verlangsamung, Handbewegungen und axiale Hypotonie) beobachtet worden. Die neurologischen Störungen entwickelten sich nach dem Absetzen von Deferipron schrittweise zurück.

Im Falle einer Überdosis ist eine genaue klinische Überwachung des Patienten erforderlich.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Alle übrigen therapeutischen Mittel, Eisen-Chelatbildner, ATC-Code: V03AC02

Wirkmechanismus

Der Wirkstoff ist Deferipron (3-Hydroxy-1,2-dimethylpyridin-4-on), ein zweizähliger Ligand, der sich im molaren Verhältnis von 3:1 an Eisen bindet.

Pharmakodynamische Wirkungen

Klinische Studien haben gezeigt, dass Ferriprox die Eisenausscheidung fördert und eine Gesamtdosis von 75 mg/kg/Tag eine Progression der Eisenakkumulation – wie über Serumferritin nachgewiesen -bei transfusionsab­hängigen Thalassämie-Patienten aufhalten kann. Daten aus der veröffentlichten Fachliteratur zum Eisenspiegel bei Patienten mit Thalassaemia major zeigen, dass die gleichzeitige Verwendung von Ferriprox mit Deferoxamin (Anwendung beider Chelatbildner am gleichen Tag, entweder gleichzeitig oder nacheinander, also z. B. Ferriprox tagsüber und Deferoxamin nachts) eine stärkere Eisenausscheidung bewirkt als jeweils ein Arzneimittel allein. Die Dosierung von Ferriprox in diesen Studien reichte von 50 bis 100 mg/kg/Tag und die Dosierung von Deferoxamin von 40 bis 60 mg/kg/Tag. Allerdings kann eine Therapie mit Chelatbildnern nicht unbedingt vor eiseninduzierten Organschädigungen schützen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Studien zur klinischen Wirksamkeit wurden mit 500 mg Filmtabletten durchgeführt.

Die Studien LA16–0102, LA-01 und LA08–9701 verglichen die Wirksamkeit von Ferriprox und Deferoxamin zur Senkung des Serumferritins bei transfusionsab­hängigen Thalassämie-Patienten. Ferriprox und Deferoxamin ergaben netto eine äquivalente Stabilisierung oder Reduzierung der Eisenlast im Körper, trotz der kontinuierlichen transfusionsbe­dingten Eisenzufuhr bei diesen Patienten (die Regressionsanalyse der beiden Behandlungsgruppen ergab keinen Unterschied im Anteil der Patienten mit einem negativen Trend im Serumferritin; p >0,05).

Zur Quantifizierung der Eisenlast im Myokard kam ferner die magnetische Resonanztomografie (MRT) mit T2*-Gewichtung zum Einsatz. Eine Eisenüberladung führt zu einem konzentration­sabhängigen Signalverlust im T2*-gewichteten MRT. Das heißt, erhöhte Eisenwerte im Myokard reduzieren die myokardialen MRT-T2*-Werte. Myokardiale MRT-T2*-Werte von weniger als 20 ms bedeuten eine Eisenüberladung des Herzens. Eine Zunahme der MRT-T2*-Werte nach Behandlung deutet darauf hin, dass Eisen aus dem Herzen entfernt wird. Es wurde ein positiver Zusammenhang zwischen den MRT T2*-Werten und der Herzfunktion (gemessen anhand der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF)) dokumentiert.

Studie LA16–0102 verglich die Wirksamkeit von Ferriprox und Deferoxamin zur Reduzierung der kardialen Eisenüberladung und Verbesserung der Herzfunktion (gemessen anhand der LVEF) bei transfusionsab­hängigen Thalassämie-Patienten. Einundsechzig Patienten mit einer kardialen Eisenüberladung, die zuvor mit Deferoxamin behandelt worden waren, wurden randomisiert und entweder weiterhin mit Deferoxamin (Durchschnittsdosis 43 mg/kg/Tag; n=31) behandelt oder auf Ferriprox (Durchschnittsdosis 92 mg/kg/Tag, n=29) umgestellt. Während der 12-monatigen

Studiendauer erwies sich Ferriprox in Bezug auf die Reduzierung der kardialen Eisenüberladung gegenüber Deferoxamin überlegen. Bei Patienten, die mit Ferriprox behandelt wurden, zeigte sich eine Verbesserung im kardialen T2*-Wert um mehr als 3 ms, im Vergleich zu ca. 1 ms bei den mit Deferoxamin behandelten Patienten. Zum gleichen Zeitpunkt hatte sich die LVEF in der Ferriprox-Gruppe um 3,07 ± 3,58 absolute Einheiten (%) erhöht, und um 0,32 ± 3.38 absolute Einheiten (%) in der Deferoxamin-Gruppe (Differenz zwischen den Gruppen p=0,003).

Studie LA12–9907 verglich die Überlebensraten, Inzidenz und Progression von Herzerkrankungen bei 129 Patienten mit Thalassaemia major. Diese Patienten wurden über einen Zeitraum von mindestens 4 Jahren mit Ferriprox (n=54) oder Deferoxamin (n=75) behandelt. Die Beurteilung der kardialen Endpunkte erfolgte durch Echokardiogramm, Elektrokardiogramm, Einteilung nach NYHA-Klasse (New York Heart Association) und Tod durch Herzkrankheit. Es gab keine signifikanten Unterschiede im Prozentsatz an Patienten mit Herzfunktionsstörun­gen bei der ersten Untersuchung (13% bei Ferriprox gegenüber 16% bei Deferoxamin). Unter den Patienten mit Herzfunktionsstörun­gen bei der ersten Untersuchung zeigte keiner der mit Deferipron behandelten Patienten eine Verschlechterung des Herzstatus (p=0,245), gegenüber vier (33%) der mit Deferoxamin behandelten Patienten. Neu diagnostizierte Herzfunktionsstörun­gen traten bei 13 (20,6%) der mit Deferoxamin behandelten Patienten und bei 2 (4,3%) der mit Ferriprox behandelten Patienten auf. Diese Patienten hatten bei der ersten Untersuchung keine Herzkrankheit (p=0,013). Insgesamt zeigten sich bei den mit Ferriprox behandelten Patienten von der ersten bis zur letzten Untersuchung weniger Fälle einer Verschlechterung der Herzfunktion als bei den mit Deferoxamin behandelten Patienten (4% gegenüber 20%, p=0,007).

Die Daten der veröffentlichten Literatur decken sich mit den Ergebnissen der durch das Unternehmen geförderten Studien und zeigen, dass bei den mit Ferriprox behandelten Patienten weniger Fälle von Herzkrankheit und/oder längere Überlebenszeiten auftraten als bei den mit Deferoxamin behandelten Patienten.

In einer randomisierten, placebo-kontrollierten, doppelblinden Studie bewertete man die Wirkung der gleichzeitigen Therapie mit Ferriprox und Deferoxamin bei Patienten mit Thalassaemia major, die zuvor die gängige Chelatbildner-Monotherapie mit subkutan angewendetem Deferoxamin erhalten hatten und eine milde bis moderate kardiale Eisenbelastung aufwiesen (myokardialer T2*-Wert von 8 bis 20 ms). Nach der Randomisierung erhielten 32 Patienten Deferoxamin (34,9 mg/kg/Tag an 5 Tagen pro Woche) und Ferriprox (75 mg/kg/Tag); 33 Patienten erhielten nur Deferoxamin (43,4 mg/kg/Tag an 5 Tagen pro Woche). Nach einjähriger Therapiestudie verzeichneten Patienten mit gleichzeitiger Chelattherapie eine erheblich stärkere Reduzierung der Serumferritinwerte (1574 |LLg/l auf 598 p.g/l mit gleichzeitiger Therapie ggü. 1 379 jLLg/l auf 1 146 ^g/l mit Deferoxamin-Monotherapie, p<0,001), eine erheblich stärkere Reduzierung der myokardialen Eisenüberlast, bewertet anhand eines gestiegenen MRT T2*-Werts (11,7 ms auf 17,7 ms mit gleichzeitiger Therapie ggü. 12,4 ms auf 15,7 ms mit Deferoxamin-Monotherapie, p=0,02) und eine erheblich stärkere Reduzierung der Eisenkonzentration in der Leber, ebenfalls bewertet anhand eines gestiegenen MRT T2*-Werts (4,9 ms auf 10.7 ms mit gleichzeitiger Therapie ggü. 4,2 ms auf 5,0 ms mit Deferoxamin-Monotherapie, p<0,001).

Die Studie LA37–1111 wurde durchgeführt, um die Wirkung therapeutischer (33 mg/kg) und supratherapeu­tischer (50 mg/kg) oraler Einzeldosen von Deferipron auf die Länge des kardialen QT-Intervalls bei gesunden Probanden zu bewerten. Die maximale Differenz zwischen den LS-Mittelwerten der therapeutischen Dosis und des Placebos betrug 3,01 ms (einseitige obere 95-%-Vertrauensgrenze: 5,01 ms); zwischen den LS-Mittelwerten der supratherapeu­tischen Dosis und des Placebos betrug die Differenz 5,23 ms (einseitige obere 95-%-Vertrauensgrenze: 7,19 ms). Daraus wurde geschlossen, dass Ferriprox keine signifikante Verlängerung des QT-Intervalls bewirkt.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption

Deferipron wird schnell aus dem oberen Magen-Darm-Trakt resorbiert. Serumspitzenkon­zentrationen treten bei nüchternen Patienten 45 bis 60 Minuten nach Gabe einer Einzeldosis auf. Bei nicht nüchternen Patienten kann sich dieser Zeitraum auf 2 Stunden verlängern.

Nach einer Dosis von 25 mg/kg wurden bei nicht nüchternen Patienten niedrigere Serumspitzenkon­zentrationen (85 pmol/l) als bei nüchternen Patienten (126 pmol/l) gemessen, obwohl es bei Deferipron-Gabe bei gleichzeitiger Nahrungszufuhr nicht zu einer Abnahme der resorbierten Substanzmenge kam.

Biotransformation

Deferipron wird überwiegend zu einem Glucuronidkonjugat metabolisiert. Dieser Metabolit weist aufgrund der Inaktivierung der 3-Hydroxy-Gruppe von Deferipron keinerlei Eisenbindungska­pazität auf. Die höchsten Serumkonzentra­tionen des Glucuronids treten 2 bis 3 Stunden nach der Deferipron-Gabe auf.

Elimination

Beim Menschen wird Deferipron hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Den Untersuchungen zufolge finden sich 75% bis 90% der eingenommenen Dosis in den ersten 24 Stunden als freies Deferipron, als Glucuronidmetabolit und als Eisen-Deferipron-Komplex im Urin wieder. Die über den Stuhl ausgeschiedene Menge variiert. Bei den meisten Patienten beträgt die biologische Halbwertzeit 2 bis 3 Stunden.

Niereninsuffi­zienz

Im Rahmen einer offenen, nicht randomisierten klinischen Studie mit parallelen Gruppen wurde die Wirkung von beeinträchtigter Nierenfunktion auf die Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik einer oralen Einzeldosis Ferriprox-Filmtabletten (33 mg/kg) bewertet. Patienten wurden in 4 Gruppen eingeteilt, basierend auf der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR): gesunde Teilnehmer (eGFR > 90 ml/min/1,73 m2), leichte Niereninsuffizienz (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m2), moderate Niereninsuffizienz (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m2) und schwere Niereninsuffizienz (eGFR 1529 ml/min/1­,73 m2). Die systemische Exposition gegenüber Deferipron und seinem Metabolit Deferipron 3-O -Glucuronid wurde nach den PK-Parametern Cmax und AUC bewertet.

Unabhängig von dem Ausmaß der Niereninsuffizienz wurde der Großteil der Ferriprox-Dosis in den ersten 24 Stunden als Deferipron 3-O -Glucuronid im Urin ausgeschieden. Es wurde keine wesentliche Auswirkung einer Niereninsuffizienz auf die systemische Exposition gegenüber Deferipron festgestellt. Die systemische Exposition gegenüber inaktivem 3-O -Glucuronid nahm mit abnehmender eGFR zu. Auf Grundlage der Studienergebnisse ist bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion keine Anpassung des Ferriprox-Dosierungsschemas erforderlich. Die Sicherheit und Pharmakokinetik von Ferriprox bei Patienten mit terminalem Nierenversagen sind nicht bekannt.

Leberinsuffizienz

Im Rahmen einer offenen, nicht randomisierten klinischen Studie mit parallelen Gruppen wurde die Wirkung von beeinträchtigter Leberfunktion auf die Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik einer oralen Einzeldosis Ferriprox-Filmtabletten (33 mg/kg) bewertet. Patienten wurden in 3 Gruppen eingeteilt, basierend auf dem Child-Pugh-Score: gesunde Teilnehmer, leichte Leberinsuffizienz (Stadium A: 5– 6 Punkte) und moderate Leberinsuffizienz (Stadium B: 7– 9 Punkte). Die systemische Exposition gegenüber Deferipron und seinem Metabolit Deferipron 3-O -Glucuronid wurde nach den PK-Parametern Cmax und AUC bewertet. AUCs für Deferipron wiesen keine Unterschiede zwischen den Gruppen auf, aber bei Patienten mit leichter oder moderater Leberinsuffizienz war die Cmax um 20 % niedriger als bei gesunden Teilnehmern. Bei Patienten mit leichter oder moderater Leberinsuffizienz war die AUC von Deferipron-3-O -Glucuronid um 10% und die Cmax um 20 % niedriger als bei gesunden Teilnehmern. Im Falle eines Teilnehmers mit moderater Leberinsuffizienz trat ein schweres unerwünschtes Ereignis akuter Leber- und Nierenverletzung auf. Auf Grundlage der Studienergebnisse ist bei Patienten mit leicht oder moderat beeinträchtigter Leberfunktion keine Anpassung des Ferriprox-Dosierungsschemas erforderlich.

Der Einfluss einer schweren Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Deferipron und Deferipron 3-O -Glucuronid wurde nicht bewertet. Die Sicherheit und Pharmakokinetik von Ferriprox bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz sind nicht bekannt.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Nicht-klinische Studien wurden an Tierspezies einschließlich Mäusen, Ratten, Kaninchen, Hunden und Affen durchgeführt.

Am häufigsten traten bei Tieren ohne Eisenüberladung bei Dosen von 100 mg/kg/Tag und mehr hämatologische Effekte wie Verminderung der Zellzahl im Knochenmark sowie der Leukozyten-, der Erythrozyten- und/oder der Thrombozytenzahl im peripheren Blut auf.

Weiterhin wurden bei Dosen von 100 mg/kg/Tag oder mehr bei Tieren ohne Eisenüberladung eine Atrophie von Thymus, lymphoidem Gewebe und Hoden sowie eine Hypertrophie der Nebennieren festgestellt.

Es wurden keine Studien zur Kanzerogenität von Deferipron an Tieren durchgeführt. Das genotoxische Potenzial von Deferipron wurde in einer In-vitro- und In-vivo- Testreihe untersucht. Deferipron wies keine direkten mutagenen Eigenschaften auf; jedoch zeigte Deferipron in In-vitro Versuchen und in Tieren klastogene Eigenschaften.

In Reproduktionsstu­dien an trächtigen Ratten und Kaninchen ohne Eisenüberladung erwies sich Deferipron bereits in so niedrigen Dosierungen wie 25 mg/kg/Tag als teratogen und embryotoxisch. Bei männlichen und weiblichen Ratten ohne Eisenüberlast, die Deferipron oral in Dosen von bis zu 75 mg/kg zweimal täglich über 28 Tage (Männchen) oder über 2 Wochen (Weibchen) vor der Paarung und bis zur Terminierung (Männchen) bzw. zur frühen Gestationsphase (Weibchen) erhielten, zeigten sich keine Auswirkungen auf die Fertilität oder frühe embryonale Entwicklung. Bei Weibchen führten alle getesteten Dosen zu einer Beeinflussung des Ovulationszyklus und einer Hinauszögerung des Zeitpunkts bis zur bestätigten Paarung.

Pränatale und postnatale Reproduktionsstu­dien wurden an Tieren nicht durchgeführt.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Ferriprox 500 mg Filmtabletten

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose

Magnesiumstearat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Filmüberzug

Hypromellose

Macrogol 3350

Titandioxid

Ferriprox 1 000 mg Filmtabletten

Tablettenkern

Methylcellulose (12 bis 18 mPas)

Crospovidon

Magnesiumstearat

Filmüberzug

Hypromellose 2910

Hydroxypropyl­cellulose

Macrogol 8000

Titandioxid

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

Ferriprox 500 mg Filmtabletten

5 Jahre.

Ferriprox 1 000 mg Filmtabletten

4 Jahre.

Nach Anbruch innerhalb von 50 Tagen aufbrauchen.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Ferriprox 500 mg Filmtabletten

Nicht über 30 °C lagern.

Ferriprox 1 000 mg Filmtabletten

Nicht über 30 °C lagern.

Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Ferriprox 500 mg Filmtabletten

Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem Polypropylen-Verschluss.

Packungsgröße mit 100 Tabletten.

Ferriprox 1 000 mg Filmtabletten

Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem Polypropylen–Verschluss und einem Trockenmittel.

Packungsgröße mit 50 Tabletten.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo 26/A

43122 Parma

Italien

8. zulassungsnummer

Ferriprox 500 mg Filmtabletten

EU/1/99/108/001

Ferriprox 1 000 mg Filmtabletten

EU/1/99/108/004

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 25. August 1999

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 21. September 2009