Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Fexeric
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Fexeric 1 g Filmtabletten
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Jede Filmtablette enthält 1 g Basisches Eisen(III)-citrat-Hydrat (entsprechend 210 mg Eisen).
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:
Jede Filmtablette enthält Gelborange S (E110) (0,99 mg) und Allurarot (E129) (0,70 mg).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Filmtablette.
Pfirsichfarbene, ovale Filmtablette mit der Prägung „KX52“. Die Tabletten sind 19 mm lang, 7,2 mm dick und 10 mm breit.
4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete
Fexeric wird angewendet zur Kontrolle von Hyperphosphatämie bei erwachsenen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (chronic kidney disease , CKD).
4.2 dosierung und art der anwendung
Die empfohlene Fexeric-Anfangsdosis beträgt 3 g bis 6 g (3 bis 6 Tabletten) pro Tag, abhängig von dem jeweiligen Serumphosphatspiegel.
CKD-Patienten, die keine Dialyse erhalten, benötigen die niedrigere Anfangsdosis von 3 g (3 Tabletten) pro Tag.
Fexeric muss in aufgeteilten Dosen zusammen mit oder unmittelbar nach den täglichen Mahlzeiten eingenommen werden.
Patienten, die zuvor mit anderen Phosphatbindern behandelt wurden und auf Fexeric umgestellt werden, sollten die Behandlung mit einer Anfangsdosis von 3 g bis 6 g (3 bis 6 Tabletten) pro Tag beginnen.
Patienten, die dieses Arzneimittel erhalten, sollten die ihnen verordnete phosphatarme Ernährung einhalten.
Dosistitration
Die Serumphosphatspiegel sollten innerhalb von 2 bis 4 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Fexeric bzw. Änderung der Fexeric-Dosis, sowie (stabiler Zustand vorausgesetzt) ca. alle 2–3 Monate überwacht werden. Die Dosis kann je nach Bedarf in Abständen von 2 bis 4 Wochen um 1 g bis 2 g (1 bis 2 Tabletten) täglich gesteigert oder reduziert werden, um die empfohlenen SerumphosphatZielkonzentrationen aufrechtzuerhalten; dabei ist eine Steigerung auf maximal 12 g (12 Tabletten) pro Tag möglich.
Es sind nur in begrenztem Umfang Daten über höhere Dosierungen als 9 g (9 Tabletten) pro Tag bei CKD-Patienten, die keine Dialyse erhalten, verfügbar; daher sollten Dosierungen über 9 g/Tag in dieser Patientenpopulation vorsichtig angewendet werden.
Setzen Sie Fexeric bei einem Serumphosphatspiegel von < 3 mg/dl vorübergehend ab und fahren Sie mit einer niedrigeren Dosis mit der Behandlung fort, sobald der Serumphosphatspiegel wieder einen Wert innerhalb des Zielbereichs erreicht hat.
Die Behandlung mit Fexeric kann zu einer Erhöhung der im Körper gespeicherten Menge an Eisen führen, insbesondere bei Patienten, die gleichzeitig eine intravenöse Eisentherapie erhalten. Fexeric sollte vorübergehend abgesetzt werden, wenn der Serumferritinspiegel 800 ng/ml übersteigt (siehe Abschnitt 4.4).
Die Langzeitsicherheitsdaten zu Patienten, die keine Dialyse bzw. eine Peritonealdialyse erhalten, sind begrenzt (siehe Abschnitt 5.1).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fexeric bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Ältere Patienten
Fexeric wurde über 400 Patienten im Alter von > 65 Jahren in Studien gegeben, in denen eine Dosistitration erfolgte, um die gewünschten Serumphosphatspiegel zu erreichen. Die älteren Patienten wurden entsprechend dem empfohlenen Dosisschema ohne Sicherheitsbedenken behandelt. Es sind nur begrenzt Erfahrungen aus klinischen Studien mit Patienten über 75 Jahren vorhanden.
Leberfunktionsstörung
Es sind nur begrenzt Erfahrungen aus klinischen Studien mit Patienten mit Leberfunktionsstörung vorhanden. Obschon keine Reduzierung der Dosis als notwendig erachtet wird, sollte die Therapie bei Patienten mit Leberfunktionsstörung mit der niedrigeren Anfangsdosis von 3 g (3 Tabletten) pro Tag eingeleitet werden (siehe Abschnitt 5.1).
Art der Anwendung
Zum Einnehmen. Die Tabletten sollten im Ganzen eingenommen werden.
Die Patienten müssen Fexeric zusammen mit oder unmittelbar nach den Mahlzeiten einnehmen. Die Tagesgesamtdosis sollte auf die Mahlzeiten des Tages aufgeteilt werden.
4.3 gegenanzeigen
■ Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
■ Hypophosphatämie
■ Aktive schwere Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (z. B. gastrointestinale Blutungen)
■ Hämochromatose oder Hinweise auf eine mögliche Hämochromatose in Labortests
Andere Eisenüberladungssyndrome (primär oder sekundär)
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Überwachung der Eisenparameter
Die Anwendung von Fexeric führt zu einem Anstieg des Ferritinspiegels und der Transferrinsättigung (TSAT). Dieses Arzneimittel sollte nur bei Abwesenheit von Eisenüberladungssyndromen sowie mit Vorsicht angewendet werden, wenn das Serumferritin auf einen Wert von mehr als 500 ng/ml ansteigt Fexeric sollte vorübergehend abgesetzt werden, wenn das Serumferritin einen Wert von 800 ng/ml übersteigt. Signifikant erhöhte Ferritinspiegel wurden insbesondere bei gleichzeitiger intravenöser Verabreichung von Eisen beobachtet.
Alle Patienten, die dieses Arzneimittel erhalten, müssen mindestens vierteljährlich hinsichtlich der Eisenspeicherparameter im Serum (Serumferritin und TSAT) überwacht werden. Die Serumferritin-und TSAT-Spiegel steigen nach einer intravenösen Verabreichung von Eisen an; daher sollten Blutproben zur Messung der Eisenspeicherparameter zu einem für den Eisenstatus des Patienten nach intravenöser Verabreichung von Eisen repräsentativen Zeitpunkt genommen werden. Dabei müssen das angewendete Arzneimittel, die Menge des verabreichten Eisens sowie die Dosierungshäufigkeit berücksichtigt werden, wobei dieser Zeitpunkt frühestens 7 Tage nach der intravenösen Verabreichung von Eisen zu wählen ist.
Mit Fexeric behandelte Patienten sollten nicht gleichzeitig mit anderen oralen Eisenpräparaten behandelt werden.
Im Zusammenhang mit diesem Arzneimittel wurde ein reduzierter Bedarf an intravenös verabreichtem Eisen und Erythropoese-stimulierenden Substanzen (ESA) beobachtet. Aus diesem Grund muss die Anwendung von intravenös verabreichtem Eisen er ESA unter Umständen reduziert oder müssen diese Arzneimittel abgesetzt werden.
Entzündliche Darmerkrankung
Patienten mit aktiver, symptomatischer, entzündlicher Darmerkrankung wurden aus den klinischen Studien ausgeschlossen. Fexeric sollte bei diesen Patienten nur nach sorgfältiger Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden.
Allgemeines
Jede 1-g-Filmtablette e allergische Reaktionen
range S (E110) (0,99 mg) und Allurarot (E129) (0,70 mg), welche können.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Wirkungen anderer Arzneimittel auf Fexeric
nisse aus Subgruppenanalysen in der klinischen Zulassungsstudie bei Dialysepatienten zeigen, ie gleichzeitige Anwendung von häufig begleitend verschriebenen Arzneimitteln bei CKD-ienten (Fluorchinolone, Tetracycline, Protonenpumpenhemmer, Schilddrüsenhormone, Sertralin, amin D, Warfarin, Acetylsalicylsäure) die Wirksamkeit von Fexeric im Hinblick auf dessen Fähigkeit, den Phosphatspiegel im Serum zu senken, nicht beeinträchtigt.
Wirkungen von Fexeric auf andere Arzneimittel
Da Citrat bekanntermaßen die Aluminiumresorption erhöht, sollten auf Aluminium basierende Substanzen während der Behandlung mit Fexeric vermieden werden.
Die Behandlung mit Fexeric kann zu einer Erhöhung der im Körper gespeicherten Menge an Eisen führen, insbesondere bei Patienten, die gleichzeitig eine intravenöse Eisentherapie erhalten. Bei Patienten mit erhöhten Ferritinspiegeln, denen Eisen intravenös verabreicht wird, ist möglicherweise eine Reduzierung der Dosis des intravenös verabreichten Eisens bzw. ein Absetzen des intravenös verabreichten Eisens erforderlich.
Im Zusammenhang mit Fexeric wurde eine reduzierte Anwendung von ESA beobachtet. Daher ist möglicherweise eine Reduzierung der Dosis von ESA notwendig.
In Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln mit gesunden männlichen und weiblichen Probanden führte Fexeric zu einer Reduzierung der Bioverfügbarkeit von gleichzeitig verabreichtem Ciprofloxacin (gemessen anhand der Fläche unter der Kurve [AUC]) von ca. 45 %. Bei der Einnahme von Fexeric und Ciprofloxacin in einem Abstand von 2 Stunden wurden jedoch keine
Wechselwirkungen beobachtet. Daher sollte Ciprofloxacin nicht gleichzeitig, sondern mindestens zwei Stunden vor oder nach der Einnahme von Fexeric eingenommen werden. Fexeric führte bei gleichzeitiger Verabreichung zu keiner Veränderung der Bioverfügbarkeit der folgenden Arzneimittel: Clopidogrel, Digoxin, Diltiazem, Glimepirid und Losartan.
Im Rahmen von In-vitro -Studien wurde eine mögliche Wechselwirkung bestimmter Antibiotika (Doxycyclin, Cefdinir), Antikonvulsiva (Natriumvalproat), Antidepressiva (Sertralinhydrochlorid), Biphosphonate (Alendronat-Natrium), Antiparkinsonmittel (Levodopa) und Immunsuppressiva (Methotrexat) mit Fexeric gezeigt: alle vorstehend genannten oder sonstigen Arzneimittel, die eine mögliche Wechselwirkung mit Fexeric aufweisen, sollten mindestens zwei Stunden vor oder nach Fexeric eingenommen werden.
Da Eisenpräparate bekanntermaßen die Resorption von Levothyroxin (Thyroxin) mindern, sollten Ärzte die Überwachung geeigneter Marker oder klinischer Anzeichen für die Wirksamkeit in Erwägung ziehen, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig mit Fexeric verabreicht werden.
Obwohl das Potenzial für Wechselwirkungen mit Arzneimitteln gering erscheint, sollten bei der gleichzeitigen Behandlung mit Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite die klinischen Wirkungen/unerwünschten Ereignisse bei Einleitung bzw. Dosisanpassung der Fexeric-Therapie bzw. des gleichzeitig gegebenen Arzneimittels überwacht werden.
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Schwangerschaft und Frauen im gebärfähigen Alter
Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Basischem Eisen(III)-citrat-Hydrat bei Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf die Reproduktionstoxizität vor (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Fexeric während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Empfängnisverhütungsmethoden anwenden, wird nicht empfohlen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Basisches Eisen(III)-citrat-Hydrat oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das neugeborene Kind bzw. den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit Fexeric zu unterbrechen ist bzw. auf die Behandlung mit Fexeric verzichtet werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
Fertilität
Es liegen keine Erfahrungen über die möglichen Auswirkungen von Fexeric auf die Fertilität vor.
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Fexeric hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8 nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die bei Patienten mit dialysepflichtiger chronischer Nierenerkrankung (CKD 5D) während der Behandlung am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren verfärbter Stuhl und Diarrhö; diese traten bei 18 % bzw. 13 % der Patienten auf. Diese Nebenwirkungen sind charakteristisch für eisenhaltige Arzneimittel und klangen im Laufe der Zeit bei fortgesetzter Behandlung ab. Sämtlich schwerwiegenden Nebenwirkungen betrafen den Gastrointestinaltrakt (Abdominalschmerzen, Obstipation, Diarrhö, Gastritis, erosive Gastritis und Hämatemesis). Diese schwerwiegenden Nebenwirkungen traten gelegentlich (weniger als 1 Fall pro Nebenwirkung je 100 Patienten) auf und wurden jeweils bei 0,2 % (1/557) der Patienten mit CKD 5D, die Fexeric erhielten, berichtet.
Die bei Patienten mit nicht-dialysepflichtiger chronischer Nierenerkrankung (CKD ND) während der Behandlung am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren verfärbter Stuhl, Obstipation und Diarrhö; diese traten bei 27 %, 13 % bzw. 11 % der Patienten auf. Keines der gemeldeten schwerwiegenden Ereignisse in der Studie 204 wurde als in möglichem Zusammenhang mit Fexeric stehend betrachtet. In den übrigen Studien zu nicht-dialysepflichtigen Erkrankungen wurden insgesamt 3 schwerwiegende Nebenwirkungen bei 2 Patienten gemeldet, welche den Gastrointestinaltrakt betrafen (Gastrointestinalulkus, Magenpolypen und Kolonpolypen).
Die Anwendung von Fexeric führt zu einem Anstieg des Serumferritinspiegels und der TSAT auf einen Wert über den Sicherheitsschwellenwerten.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkun
Die Sicherheit von Fexeric zur Behandlung von Hyperphosphatämie wurde in 18 klinischen Studien mit insgesamt 1388 Patienten mit CKD 5D mit einer Behandlungsdauer von bis zu 2 Jahren sowie 145 Patienten mit CKD ND mit einer Behandlungsdauer von 12 Wochen bis 1 Jahr untersucht.
Bei Patienten mit CKD 5D basiert die primäre Sicherheitsbewertung auf der integrierten Analyse von Daten aus 4 Studien mit 557 Patienten mit CKD 5D, die bis zu ein Jahr lang mit Fexeric behandelt wurden. Bei Patienten mit CKD ND basiert die primäre Sicherheitsbewertung auf Daten aus der Zulassungsstudie (Studie 204), in der 75 Patienten 12 Wochen lang mit Fexeric behandelt wurden. Die bei Patienten mit CKD 5D und CKD ND berichteten Nebenwirkungen werden in Tabelle 1 bzw.
Tabelle 2 aufgeführt. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000).
| Systemorganklasse nach MedDRA | Nebenwirkung |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | |
| Gelegentlich: | Bronchitis |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | |
| Gelegentlich: | Verminderter Appetit, Hyperkaliämie, Hypophosphatämie, gesteigerter Appetit |
| Erkrankungen des Nervensystems | |
| Gelegentlich: | Schwindel, Kopfschmerzen |
| Herzerkrankungen | |
| Gelegentlich: | ___ Palpitationen, Dyspnoe |
| Gefäßerkrankungen | \v |
| Gelegentlich: | Maligne Hypertonie |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | |
| Gelegentlich: | Lungenödem, Giemen |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | |
| Sehr häufig: | Diarrhö, verfärbter Stuhl |
| Häufig: | Abdominalschmerzen, abdominale Beschwerden, Bauchauftreibung, Obstipation, Übelkeit, Erbrechen Z |
| Gelegentlich: | Stuhlveränderung, unregelmäßiger Stuhlgang, Mundtrockenheit, Geschmacksstörung, Dyspepsie, Flatulenz, häufiger Stuhlgang, Gastritis, erosive Gastritis, gastroösophageale Refluxerkrankung, Hämatemesis, peptisches Ulkus |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | |
| Gelegentlich: | Pruritus, Ausschlag |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | |
| Gelegentlich: | Inkontinenz |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | |
| Gelegentlich: | Schmerzen, Durst |
| Untersuchungen | |
| Gelegentlich: | Abnormale Atemgeräusche, erhöhter Serumferritinspiegel, erhöhte Transferrinsättigung, Gewichtszunahme |
| Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen | |
| Gelegentlich: ____2____________________________________ | Muskelverletzung |
| Systemorganklasse nach MedDRA | Nebenwirkung |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | |
| Häufig: | Hypophosphatämie |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | |
| Sehr häufig: | Diarrhö, Obstipation, verfärbter Stuhl |
| Häufig: | Abdominalschmerzen, abdominale Beschwerden, Übelkeit, Erbrechen, Hämorrhoiden, Hämatochezie, schleimige Stühle, Dyspepsie, Flatulenz, Mundtrockenheit ______________________ |
Als sekundärer Endpunkt bei Patienten, die eine Dialyse erhielten, und als co-primärer Endpunkt bei Patienten, die keine Dialyse erhielten, wurde darüber hinaus die Fähigkeit von Fexeric, den Eisenspeicher zu erhöhen, untersucht.
Auswirkungen auf die Phosphathomöostase
In der an Dialysepatienten durchgeführten Zulassungsstudie 304 wurden nach einer 2-wöchigen Auswaschphase 441 Patienten mit CKD 5D und Hyperphosphatämie unverblindet zu einer 52wöchigen Behandlung mit Fexeric (n=292) oder einem aktiven Kontrollpräparat (Sevelamercarbonat und/oder Calciumacetat; n=149) randomisiert. Die Anfangsdosis Fexeric betrug 6 Tabletten/Tag (6 g/Tag), die in aufgeteilten Dosen zu den Mahlzeiten eingenommen wurden. Die Anfangsdosis des aktiven Kontrollpräparats entsprach der Dosis des Patienten vor der Auswaschphase.
Die Dosis des Phosphatbinders wurde zur Aufrechterhaltung eines Serumphosphatspiegels zwischen 3,5 mg/dl und 5,5 mg/dl nach Bedarf auf eine Höchstdosis von 12 g/Tag titriert. In Woche 12 wurde eine Nichtunterlegenheit im Vergleich zu Sevelamercarbonat nachgewiesen. Nach Abschluss der 52-wöchigen aktiv kontrollierten Studienphase konnten die Patienten an einer 4-wöchigen placebokontrollierten Studienphase teilnehmen, in der sie erneut randomisiert wurden und entweder
Fexeric (n=96) oder Placebo (n=96) erhielten.
Nach 12-wöchiger Behandlung betrug die mittlere Veränderung (± Standardabweichung [SD]) des Serumphosphatspiegels gegenüber Baseline –2,02 ± 2,0 mg/dl bei Fexeric und –2,21 ± 2,18 mg/dl bei Sevelamercarbonat, wodurch die Nichtunterlegenheit von Fexeric im Vergleich zu Sevelamer belegt wurde. Während der 52-wöchigen aktiv kontrollierten Studienphase waren die Reduzierung des Serumphosphatspiegels (ca. 2,0 mg/dl im Anschluss an eine 2-wöchige Auswaschphase) sowie der prozentuale Anteil der Patienten, bei denen ein Serumphosphatspiegel von < 5,5 mg/dl erreicht und aufrecht erhalten wurde (ca. 62 %) in der Fexeric-Gruppe und in der Gruppe mit dem aktiven Kontrollpräparat im Allgemeinen vergleichbar (Tabelle 3). Während der darauffolgenden 4-wöchigen placebokontrollierten Phase blieben die Serumphosphatspiegel bei mit Fexeric behandelten Patienten stabil (mittlere Reduzierung von 0,24 mg/dl), während bei Patienten, die Placebo erhielten, ein mittlerer Anstieg von 1,79 mg/dl zu verzeichnen war (p<0,0001 für Behandlungsunterschied).
In der Zulassungsstudie mit Patienten, die keine Dialyse erhielten (Studie 204) wurden insgesamt 148 Patienten mit CKD ND und Hyperphosphatämie und Eisenmangelanämie mit dem Prüfpräparat behandelt; das Intent-to-Treat-Kollektiv bestand aus 141 Patienten (Fexeric: 72 Patienten; Placebo: 69 Patienten). Die Anfangsdosis Fexeric betrug zunächst 3 Tabletten pro Tag (3 g/Tag) in aufgeteilten Dosen zu Mahlzeiten und wurde nach Bedarf auf maximal 12 g/Tag erhöht, um Serumphosphatspiegel zwischen 3,0 mg/dl und 3,5 mg/dl aufrechtzuerhalten.
Während der 12-wöchigen Behandlungsphase sank bei mit Fexeric behandelten Patienten der
Serumphosphatspiegel im Vergleich zur Placebogruppe signifikant (p<0,001 für
Behandlungsunterschied; Tabelle 3). Im Vergleich zum Baselinewert waren bei den mit Fexeric behandelten Patienten mit CKD ND im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten die über
den Urin ausgeschiedene Phosphatmenge sowie FGF-23 signifikant vermindert.
Tabelle 3: Zusammenfassung der Wirksamkeitsparameter bezüglich der Phosphathomöostase in
Woche 12 und Woche 52 in der Studie 304 (CKD 5D) sowie in Woche 12 in der
Studie 204 (CKD ND)
| Studie 304 (CKD 5D) | Studie 204 (CKD ND) | |||
| Parameter | Fexeric N=281 | Aktives Kontrollpräparat N=146 | Fexeric N=72 | Placebo N=69 |
| Baseline- Serumphosphatspiegel (Mittelwert ± SD, mg/dl) | 7,41 ± 1,6 | 7,56 ± 1,7 | 4,5 ± 0,61 | 4,7 ± 0,60 ____Cn |
| Veränderung des Serumphosphatspiegels ggü. Baseline in Woche 12 § (Mittelwert ± SD, mg/dl) | –2,02 ± 2,0 | –2,22 ± 2,1 (-2,21 ± 2,2 nur bei Sevelamer) | –0,7 ± 0,61 | –0,3 ± 0,74 |
| Veränderung des Serumphosphatspiegels ggü. Baseline in Woche 52 (Mittelwert ± SD, mg/dl) | –2,03 ± 2,0 | –2,18 ± 2,3 | /C"' | |
| Anteil der Responder bezüglich des Serumphosphatspiegels in Woche 12 (%) | 60,9 | 63,7* (£ | 69,4 | 27,5 |
| Anteil der Responder bezüglich des Serumphosphatspiegels in Woche 52 (%) | 62,3* | 63,0* | n. z. | |
§ Primärer Endpunkt in Studie 304; co-primärer Endpunkt in Studie 204.
*Anteil der Patienten, die einen Serumphosphatspiegel von < 5,5 mg/dl erreichten (Patienten mit
CKD 5D);
**Anteil der Patienten, die einen Serumphosphatspiegel von < 4,0 mg/dl erreichten (Patienten mit CKD ND);
n. z.: nicht zutreffend; SD: Standardabweichung
Auswirkungen auf die Eisenhomöostase
In der an Dialysepatienten durchgeführten Zulassungsstudie 304 wiesen Patienten mit CKD 5D, die mit Fexeric behandelt wurden, im Vergleich zu den mit dem aktiven Kontrollpräparat behandelten Patienten nach 52 Wochen innerhalb desselben Zeitraums einen signifikant höheren Anstieg des Ferritinspiegels und der TSAT auf (Tabelle 4) sowie eine signifikant niedrigere kumulative Anwendung von intravenös verabreichtem Eisen (96 vs. 149 mg/Monat) und ESA (7713 vs. 9183 IE/Woche). Während der 52-wöchigen Behandlungsphase blieben die Hämoglobinkonzentrationen in der Fexeric-Gruppe im Vergleich zu der mit dem aktiven Kontrollpräparat behandelten Gruppe relativ stabil (Tabelle 4).
In der an Patienten, die keine Dialyse erhielten, durchgeführten Zulassungsstudie 204 wiesen Patienten mit CKD ND, die mit Fexeric behandelt wurden, im Vergleich zur Placebogruppe nach 12-wöchiger Behandlung einen signifikanten Anstieg der TSAT sowie der Ferritin- und Hämoglobinkonzentrationen im Serum auf (p<0,001 für Behandlungsunterschied für jeden Parameter; Tabelle 4).
Tabelle 4: Zusammenfassung der Ergebnisse bezüglich der Eisenhomöostase in Woche 12 und
Woche 52 in der Studie 304 (CKD 5D) sowie in Woche 12 der Studie 204 (CKD ND)
| Parameter | Studie 304 (CKD 5D) | Studie 204 (CKD ND) | ||
| Fexeric N=281 | Aktives Kontrollpräparat N=146 | Fexeric N=72 | Placebo N=69 | |
| Baseline-TSAT (Mittelwert ± SD in %) | 31,3 ± 11,2 | 30,8 ± 11,6 | 21,6 ± 7,4 | 21,0 ± 8,3 |
| Veränderung der TSAT ggü. Baseline in Woche 12§ (Mittelwert ± SD in %) | 8,8 ± 18,3 | 0,5 ± 15,8 | 10,2 ± 12,5 | –1,0 ± 70 |
| Veränderung der TSAT ggü. Baseline in Woche 52 (Mittelwert ± SD in %) | 7,9 ± 18,3 | –1,0 ± 14,9 | n. z. | |
| Baseline-Ferritin (Mittelwert ± SD, ng/ml) | 592,8 ± 292,9 | 609,5 ± 307,7 | 115,8 ± 83,1 | 110 ± 80,9 |
| Veränderung des Ferritins ggü. Baseline in Woche 12 (Mittelwert ± SD, ng/ml) | 162,7 ± 284,3 | 44,0 ± 270,4 | 73,5 ± 76,2 | –4,4 ± 47,5 |
| Veränderung des Ferritins ggü. Baseline in Woche 52 (Mittelwert ± SD, ng/ml) | 302,1 ± 433,7 | 22,4 ± 374,0 | n. z. | |
| Anteil der Patienten mit Ferritin > 500 ng/ml zum Baselinezeitpunkt | 166 (59,1 %) | 87 (59,6 %) | 0 | 0 |
| Anteil der Patienten mit Ferritin > 500 ng/ml in Woche 12 | 174 (61,9 %) | 86 (58,9 %) | 3 (4,2 %) | 0 |
| Anteil der Patienten mit Ferritin > 500 ng/ml in Woche 52 | a 160 (56,9 %) | 63 (43,2 %) | n. z. | |
| Baseline-Hgb (Mittelwert ± SD, g/dl) | 11,61 ± 1,24 | 11,71 ± 1,26 | 10,5 ± 0,81 | 10,6 ± 1,1 |
| Veränderung des Hämoglobins ggü. Baseline in Woche 12 (Mittelwert ± SD, g/dl) | 0,19 ± 1,41 | –0,19 ± 1,53 | 0,4 ± 0,75 | –0,2 ± 0,91 |
| Veränderung des Hämoglobins ggü. Baseline in Woche 52 (Mittelwert ± SD, g/dl) | –0,20 ± 1,34 | –0,55 ± 1,59 | n. z. | |
§ Co-primärer Endpunkt in Studie 204.
Bei allen anderen Parametern handelte es sich in den beiden Studien um sekundäre oder explorative Endpunkte.
Hgb: Hämoglobin; n. z.: nicht zutreffend; SD: Standardabweichung; TSAT: Transferrinsättigung
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Fexeric eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen zur Behandlung von durch chronische Nierenerkrankungen bedingter Hyperphosphatämie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
Leberfunktionsstörung
Bei 67 (12 %) von 557 Patienten, die Fexeric in der gepoolten Sicherheitspopulation erhielten, lagen zum Baselinezeitpunkt Hinweise auf eine Leberfunktionsstörung vor. Diese Patienten wurden entsprechend dem empfohlenen Dosisschema ohne Sicherheitsbedenken behandelt.
In keiner der klinischen Studien zu Fexeric, einschließlich der Langzeitstudien, gab es Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Leberfunktion oder eine signifikante Veränderung der Leberenzyme.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Da der primäre Wirkmechanismus dieses Arzneimittels vorwiegend im Gastrointestinaltrakt stattfindet, wurden keine formalen Studien zur Pharmakokinetik durchgeführt.
Eine Untersuchung der Parameter zum Eisenspeicher im Serum zeigte, dass Fexeric zu einer geringen systemischen Resorption von Eisen von ca. 1 % führt.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Das nichtklinische Programm basierte auf 7 Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe an Ratten und Hunden. Das Zielorgan für die primäre Toxizität von Eisencitrat ist der Gastrointestinaltrakt, wobei bei erhöhten Dosen bei Hunden Anzeichen für eine Erosion der Schleimhaut und eine akute bis subakute Entzündung des Gastrointestinaltrakts vorlagen. Bei Hunden mit Eisensättigung standen die mikroskopischen und makroskopischen Leberbefunde im Einklang mit Anzeichen für eine Eisenanreicherung.
Daten zur primären und sekundären Pharmakodynamik, Sicherheitspharmakologie und Pharmakokinetik von Fexeric leiteten sich aus den Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe ab und ließen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Informationen zur Genotoxizität, zum kanzerogenen Potenzial, zur Reproduktionstoxizität und zur Entwicklung von Eisencitrat wurden aus der wissenschaftlichen Literatur abgeleitet. Daten aus Stu
Entwicklung von Eisencitrat wurden aus der wissenschaftlichen Literatur abgeleitet. Daten aus Studien zur Kanzerogenität haben gezeigt, dass Eisencitrat bei Mäusen und Ratten bei intramuskulärer oder subkutaner Verabreichung nicht kanzerogen ist. Eisencitrat war weder im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) mutagen, noch im Chromosomenaberrationstest an chinesischer Hamster Fibroblasten klastogen.
6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile
Tablettenkern
Vorverkleisterte Stärke
Calciumstearat
Filmüberzug
Hypromellose
Titandioxid
Triacetin
Gelborange S (E110)
Allurarot (E129)
Indigocarmin
6.2 inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 dauer der haltbarkeit
2 Jahre.
Haltbarkeit nach erstmaligem Öffnen der Flasche: 60 Tage
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Nicht über 25 °C lagern.
Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen
6.5 art und inhalt des behältnisses
HDPE-Flaschen mit kindergesichertem Verschluss und Trockenmittel.
Packungsgröße: 200 Filmtabletten.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. inhaber der zulassung
Akebia Europe Limited c/o Matheson
70 Sir John Rogerson’s Quay
Dublin 2
Irland
8. zulassungsnummer(n)
EU/1/15/1039/001
9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung
Datum der Erteilung der Zulassung: 23. September 2015