Fluimucil Antidot 20 % Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Fluimucil Antidot 20 %

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

im Nachfolgenden Fluimucil Antidot 20 % genannt.

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

1 Durchstechflasche mit 25 ml sterilem Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 5 g Acetylcystein.

Natriumedetat (Ph. Eur.) (0.05 g/25 ml), Natriumhydroxid (1.29 g/25 ml)

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.   darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

4.   klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Fluimucil Antidot 20 % ist ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung bei Intoxikationen mit

– Paracetamol

– Acrylnitril

– Methacrylnitril

– Methylbromid

4.2    dosierung und art der anwendung

Fluimucil Antidot 20 % wird als intravenöse Infusion mit Elektrolytzusatz verabreicht. Dazu wird das Konzentrat vorzugsweise mit 5 %iger Glukoselösung verdünnt. Falls eine 5 %ige Glukoselösung nicht geeignet ist, kann eine 0,9 %ige Kochsalzlösung verwendet werden.

Die Behandlung besteht aus drei aufeinanderfol­genden intravenösen Infusionen mit unterschiedlichen Dosierungen, die nicht unterbrochen werden sollten. Die Antidot-Behandlung erstreckt sich über einen Zeitraum von 21 Stunden, innerhalb dessen eine Gesamtdosis von 300 mg/kg Körpergewicht verabreicht wird. Die Hälfte der Gesamtdosis (150 mg/kg Körpergewicht) wird als Initialdosis innerhalb der ersten 60 Minuten der Behandlung gegeben.

Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Erwachsene

Vor Behandlungsbeginn sollte das Gewicht des Patienten ermittelt werden, um die korrekte Acetylcysteindosis zu ermitteln. Benutzen Sie bitte die nachfolgende Dosierungstabelle für erwachsene Patienten.

Als obere Grenze für die Dosisanpassung werden 110 kg Körpergewicht angesetzt. Bei schwereren Patienten erfolgt keine weitere Dosisanpassung.

Zubereitung der ersten Infusion

Das entsprechende Volumen an Fluimucil Antidot 20 % zu 200 ml Infusionslösung zu geben und über 1 Stunde infundieren.

Zubereitung der zweiten Infusion

Das entsprechende Volumen an Fluimucil Antidot 20 % zu 500 ml Infusionslösung zu geben und über die nächsten 4 Stunde infundieren.

Zubereitung der dritten Infusion

Das entsprechende Volumen an Fluimucil Antidot 20 % zu 1000 ml Infusionslösung zu geben und über 16 Stunden infundieren.

Folgendes Behandlungsschema wird für die Antidot-Behandlung empfohlen:

Für Patienten mit einem Körpergewicht ab 40 kg

Die Infusionsmengen von Glukose sind auf Patienten mit einem Körpergewicht ab 40 kg abgestimmt, bei leichteren Patienten bzw. Kindern ist die Infusionsmenge von Glukose dementsprechend zu verringern (siehe Dosierungstabelle für Kinder und Jugendliche). Es sind die üblichen Anwendungsvor­schriften bei intravenöser Glukose-Gabe zu beachten.

1Die Dosierungsangaben in der Tabelle beziehen sich auf den jeweiligen Mittelwert der angegebenen Spannbreite des Gewichts. Falls der Patient weniger als 40 kg wiegt ist, benutzen Sie bitte die Dosierungstabelle für Kinder.

2Die Angabe in ml des zu verwendenden Volumens an Fluimucil Antidot 20 % Lösung wurde auf die nächste ganze Zahl aufgerundet.

Kinder und Jugendliche

Kinder sollten mit den gleichen Dosen und nach dem gleichen Schema behandelt werden wie Erwachsene. Jedoch muss das Gesamtvolumen der zu verabreichenden Infusionslösung an das Alter und das Gewicht angepasst werden, da eine Flüssigkeitsüber­ladung eine potentielle Gefahr darstellt. Die Dosen sollten intravenös und aufeinanderfolgend unter Verwendung einer geeigneten Infusionspumpe verabreicht werden.

Zubereitung und Verabreichung von Infusionen für Kinder

Eine vollständige Behandlung mit Fluimucil Antidot 20 % umfasst 3 aufeinander­folgende intravenöse Infusionen.

Zubereitung der ersten Infusion:

Bereiten Sie eine 50 mg/ml Lösung durch Verdünnung von 10 ml Fluimucil Antidot 20 % (200 mg/ml) mit 30 ml einer 5 %igen Glukose-Lösung mit Elektrolytzusatz oder einer 0,9 %igen NaCl-Lösung zu, um ein Gesamtvolumen von 40 ml zu erhalten.

Zubereitung der zweiten Infusion:

Bereiten Sie eine 6,25 mg/ml Lösung durch Verdünnung von 10 ml Fluimucil Antidot 20 % (200 mg/ml) mit 310 ml einer 5 %igen Glukose-Lösung mit Elektrolytzusatz oder einer 0,9 %igen NaCl-Lösung zu, um ein Gesamtvolumen von 320 ml zu erhalten.

Tabelle 2.

Zubereitung der dritten Infusion:

Bereiten Sie eine 6,25 mg/ml Lösung durch Verdünnung von 10 ml Fluimucil Antidot 20 % (200 mg/ml) mit 310 ml einer 5 %igen Glukose-Lösung mit Elektrolytzusatz oder einer 0,9 %igen NaCl-Lösung zu, um ein Gesamtvolumen von 320 ml zu erhalten.

Beispiel:

Ein 12 kg schweres Kind erhält

1. Infusion: 38 ml zubereitete Infusionslösung, Infusionsgeschwin­digkeit 38 ml pro Stunde (Dauer: 1 Stunde)

2. Infusion: 100 ml zubereitete Infusionslösung, Infusionsgeschwin­digkeit 25 ml pro Stunde (Dauer: 4 Stunden)

3. Infusion: 208 ml zubereitete Infusionslösung, Infusionsgeschwin­digkeit 13 ml pro Stunde (Dauer: 16 Stunden)

1Die Dosierungsangaben in der Tabelle beziehen sich auf den jeweiligen Mittelwert der angegebenen Spannbreite bezogen auf das Gewicht. Falls der Patient mehr als 40 kg wiegt, ist die Dosierungstabelle für Erwachsene zu benutzen.

2Die Zahlen wurden auf die nächste ganze Zahl aufgerundet.

Hinweise zur Behandlung der Paracetamolver­giftung

Entscheidend für einen therapeutischen Erfolg der Antidot-Behandlung bei ParacetamolIn­toxikationen ist die Zeitspanne zwischen der Einnahme einer Überdosis Paracetamol und dem Therapiebeginn.

Acetylcystein muss innerhalb der ersten 10 Stunden nach Paracetamol-Aufnahme gegeben werden. Bei einer Verabreichung von Acetylcystein 15 Stunden nach einer Paracetamol-Überdosierung bleibt die Therapie meistens erfolglos, jedoch ist in der Literatur eine erfolgreiche Behandlung auch 16–24 Stunden nach Paracetamol-Aufnahme noch belegt.

Eine Antidot-Therapie mit Fluimucil Antidot 20 % soll durchgeführt werden, wenn die ParacetamolSe­rumspiegel 4 Stunden nach Einnahme die Werte von 200 μg/ml bzw. 15 Stunden nach Einnahme von 30 μg/ml überschreiten. Solange der Grad der Vergiftung noch nicht bekannt ist, wird empfohlen bis zum Vorliegen der Serumspiegel vorsichtshalber eine Antidot-Behandlung einzuleiten.

Hinweise zur Behandlung einer Acrylnitrilver­giftung

Bei leichter inhalativer oder dermaler Vergiftung wird empfohlen, eine Antidot-Therapie entsprechend dem oben angeführten Dosierschema mit 150 mg/kg Körpergewicht einzuleiten. Der Patient soll auch bei Wohlbefinden einige Stunden beobachtet werden und gegebenenfalls entsprechend dem Dosierungsschema weitere Infusionen erhalten.

Bei schwerer inhalativer oder dermaler Vergiftung wird eine Antidot-Therapie entsprechend dem oben angeführten Dosierschema durchgeführt.

Bei oraler Vergiftung wird empfohlen, zunächst eine Therapie mit 4-Dimethylaminophenol (DMAP) (3–4 mg/kg i.v.) und anschließend (nicht gleichzeitig!) mit Natriumthiosulfat (100 mg/kg langsam i.v.) durchzuführen. Erst danach sollte die Antidot-Therapie mit Fluimucil Antidot 20 % erfolgen.

Hinweise zur Behandlung der Methacrylnitril­vergiftung

Bei Methacrylnitril­vergiftung soll zunächst eine Therapie mit 4-Dimethylaminophenol (DMAP) (3–4 mg/kg i.v.) und anschließend (nicht gleichzeitig!) mit Natriumthiosulfat (100 mg/kg langsam i.v.) erfolgen. Erst danach wird die Antidot-Therapie mit Fluimucil Antidot 20 % durchgeführt.

Art der Anwendung

Zur intravenösen Anwendung.

Die Dauer der Behandlung beträgt 21 Stunden.

Eine einmalige Behandlung ist ausreichend.

4.3    gegenanzeigen

Da es für die Behandlung der Intoxikationen mit Paracetamol, Acrylnitril, Methylbromid und Methacrylnitril keine therapeutischen Alternativen gibt, entfallen die Gegenanzeigen.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Die intravenöse Behandlung mit Acetylcystein sollte langsam und unter strenger ärztlicher Kontrolle erfolgen. Die nach einer intravenösen Infusion von Acetylcystein auftretenden Nebenwirkungen treten häufiger auf, wenn das Arzneimittel zu schnell angewendet oder überdosiert wurde. Daher wird empfohlen, sich genau an die Angaben unter Abschnitt 4.2 „Dosierung und Art der Anwendung“ zu halten.

Anaphylaktoide Reaktionen

Überempfindlichke­its- und anaphylaktoide Reaktionen treten, insbesondere bei der einleitenden Aufsättigungsdosis von Fluimucil Antidot 20 % auf. Überempfindlichke­its- und anaphylaktoide Reaktionen auf Acetylcystein treten normalerweise zwischen 15 und 60 Minuten nach Beginn der Infusion auf. In sehr seltenen Fällen war der Ausgang tödlich.

Die Patienten müssen besonders in dieser Phase kontinuierlich überwacht werden, und bei den ersten Anzeichen einer anaphylaktischen Reaktion sollte die Verabreichung von Acetylcystein abgebrochen und symptomatisch behandelt werden. Falls erforderlich, kann die Behandlung kurz darauf bei gleichzeitiger geeigneter Behandlung der anaphylaktischen Reaktion (z.B. intravenöser Injektion von löslichen Kortikosteroiden und i.m.- oder i.v.-Injektion von Antihistaminika) mit reduzierter Infusionsgeschwin­digkeit fortgesetzt werden. Wenn die anaphylaktischen Reaktionen unter Kontrolle gebracht worden sind, kann die Infusion mit einer normalen Infusionsgeschwin­digkeit von 50 mg/kg über 4 Stunden fortgesetzt werden und mit der 16-stündigen Infusion (100 mg/kg) beendet werden.

Haut- und Schleimhautverände­rungen

Sehr selten ist über das Auftreten von schweren Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und Lyell-Syndrom im zeitlichen Zusammenhang mit der Anwendung von Acetylcystein berichtet worden. Bei Neuauftreten von Haut- und Schleimhautverände­rungen sollte daher unverzüglich ärztlicher Rat eingeholt und die Anwendung von Acetylcystein beendet werden. Siehe auch Abschnitt 4.8.

Asthma bronchiale

Es gibt Hinweise darauf, dass Patienten mit Atopie und Asthma in der Anamnese, ein höheres Risiko für die Entwicklung einer anaphylaktoiden Reaktion haben.

Patienten, die an Asthma bronchiale leiden, müssen während der Therapie engmaschig überwacht werden. Sollte ein Bronchialspasmus auftreten, muss die Acetylcysteingabe sofort gestoppt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden.

Flüssigkeit und Elektrolyte

Vorsicht ist geboten bei der Gabe von hohen Dosen von Acetylcystein zur Behandlung von Vergiftungen bei Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 40 kg, da hier das Risiko einer Flüssigkeitsan­sammlung mit nachfolgender Hyponatriämie, epileptischen Anfällen und Tod besteht. Es wird daher empfohlen, sich strikt an die in Abschnitt 4.2 „Dosierung und Art der Anwendung“ genannten Angaben zu halten.

Blutgerinnung

Die Gabe hoher Dosen von Acetylcystein zur Behandlung von Vergiftungen kann die Prothrombinzeit verlängern (Verringerung des Prothrombinindex, Erhöhung des INR).

Kinder und Jugendliche

Für Kinder und Jugendliche gelten die gleichen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen wie für die Anwendung bei Erwachsenen.

Veränderungen bei der Bestimmung von Laborparametern

Acetylcystein kann die kolorimetrische Gehaltsbestimmung von Salicylaten beeinflussen.

Bei Harnuntersuchungen kann Acetylcystein die Ergebnisse der Bestimmung von Ketonkörpern beeinflussen.

Hinweis

Ein bei Luftzutritt auftretender leichter Geruch nach Schwefelwasserstoff verflüchtigt sich schnell und stellt keine Qualitätsminde­rung dar.

Dieses Arzneimittel enthält 748 mg Natrium (Hauptbestandteil von Koch-/Tafelsalz) in jeder Durchstechflasche (32,5 mmol), entsprechend 37,4 % der von der WHO maximal empfohlenen täglichen Zufuhr von 2 g für einen Erwachsenen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Acetylcystein/Ni­troglycerin

Die gleichzeitige Gabe von Fluimucil Antidot 20 % kann möglicherweise zu einer Verstärkung des vasodilatatorischen Effekts von Glyceroltrinitrat (Nitroglycerin) und damit zu einer signifikanten Blutdrucksenkung führen.

Wenn eine gemeinsame Behandlung mit Nitroglycerin und Acetylcystein als notwendig erachtet wird, sollte der Patient auf eine möglicherweise auftretende Hypotonie hin überwacht werden, die schwerwiegend sein und sich durch möglicherweise auftretende Kopfschmerzen andeuten kann.

Acetylcystein/An­tibiotika

Berichte über eine Inaktivierung von Antibiotika (Tetracyclin, Aminoglycoside, Penicilline) durch Acetylcystein betreffen bisher ausschließlich in-vitro -Versuche, bei denen die betreffenden Substanzen direkt gemischt wurden. Daher wird ein Mischen von Acetylcystein mit anderen Arzneimitteln nicht empfohlen.

Siehe auch Abschnitt 6.2 „Inkompatibilitäten“

Kinder und Jugendliche

Wechselwirkun­gsstudien wurden nur an Erwachsenen durchgeführt.

Da Thiolverbindungen mit Naphthochinonen Additionsverbin­dungen bilden können, besteht theoretisch auch die Möglichkeit, dass es mit Vitamin K zu einer Reaktion kommt. Obwohl nicht nachgewiesen ist, ob dies in-vivo eintreten kann, sollte mit der Verabreichung von Vitamin K zur 6

Behandlung einer Hypoprothrombinämie bei Leberversagen einige Stunden nach der Beendigung der Acetylcysteingabe begonnen werden.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Für Acetylcystein liegen keine ausreichenden klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen mit Hinblick auf die Reproduktionsto­xizität schließen (siehe auch 5.3). Vor einer Anwendung in der Schwangerschaft muss eine Nutzen-Risiko-Abwägung durchgeführt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt ob Acetylcystein in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das zu stillende Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es ist abzuwägen, ob die Behandlung mit Fluimucil Antidot 20 % fortgeführt oder ob abgestillt wird. Dabei sollen der Nutzen einer Behandlung mit Fluimucil Antidot 20 % für die Mutter und der Nutzen des Stillens für das Kind gegeneinander abgewogen werden. Im Fall einer Paracetamol-Intoxikation muss das Stillen auf jeden Fall unterbrochen werden.

Fertilität

Es sind keine Daten zu den Auswirkungen von Acetylcystein auf die menschliche Fertilität verfügbar. Tierstudien deuten nicht auf schädliche Auswirkungen in Bezug auf die menschliche Fertilität, bei den empfohlenen Dosen (siehe Abschnitt 5.3), hin.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von

Fluimucil Antidot 20 % hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8    nebenwirkungen

Nebenwirkungen unter einer Behandlung mit Fluimcuil Antidot 20 % äußern sich hauptsächlich in Überempfindlichke­its- und anaphylaktoiden Reaktionen. Urtikaria, Hautausschlag, Juckreiz und Atemnot sind die am häufigsten vorkommenden Merkmale solcher Reaktionen.

Schwerwiegendere Ausprägungen von Überempfindlichke­its- und anaphylaktoiden Reaktionen sind in Fällen berichtet worden, in denen die Patienten Angioödeme, Brochospasmen, Tachykardie und Blutdruckabfall entwickelten. In sehr seltenen Fällen ist über den tödlichen Ausgang einer intravenösen Behandlung mit Acetylcystein zur Therapie der Paracetamolin­toxikation berichtet worden.

Von folgenden Nebenwirkungen wurde seit der Markteinführung berichtet. Die Häufigkeit ist nicht bekannt. (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Beschreibung einzelner, ausgesuchter Nebenwirkungen

Sehr selten ist über das Auftreten von schweren Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und Lyell-Syndrom in zeitlichem Zusammenhang mit der Anwendung von Acetylcystein berichtet worden. In den meisten dieser berichteten Fälle wurde mindestens ein weiterer Arzneistoff gleichzeitig eingenommen, durch den möglicherweise die beschriebenen mukokutanen Wirkungen verstärkt hätten werden können.

Bei Neuauftreten von Haut- und Schleimhautverände­rungen sollte unverzüglich ärztlicher Rat eingeholt werden. Die Anwendung von Acetylcystein muss sofort beendet werden.

Verschiedene Studien bestätigten eine Abnahme der Thrombozytenag­gregation während der Anwendung von Acetylcystein. Die klinische Signifikanz dessen ist bisher unklar.

Es kann zu einem Abfall des Prothrombinwertes kommen. Dieser Effekt scheint dosisabhängig zu sein und kann auch durch die lebertoxische Wirkung der Paracetamol-Metaboliten hervorgerufen werden. Die INR sollte vor Beginn und während der Therapie laufend kontrolliert werden und mit der Verabreichung von Vitamin K zur Behandlung einer Hypoprothrombinämie bei Leberversagen sollte einige Stunden nach der Beendigung der Acetylcysteingabe begonnen werden (siehe auch unter Abschnitt 4.5).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website:

anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Symptome

Es wurde berichtet, dass sich Überdosierungen mit Acetylcystein ähnlich wie anaphylaktoide Reaktionen äußern, die in Abschnitt 4.8 (Nebenwirkungen) beschrieben sind. Die Ausprägungen können aber schwerwiegender se­in.

Behandlung

Die Behandlung einer Überdosierung erfordert auf eine sofortige Beendigung der Infusionstherapie, eine symptomatische Behandlung und eine Reanimierung. Ein spezifisches Gegenmittel ist nicht bekannt. Acetylcystein ist dialysierbar.

Kinder und Jugendliche

Bei einer Überdosierung bei Kindern treten die gleichen Symptome wie bei Erwachsenen auf. Die Therapie erfolgt wie bei den Erwachsenen beschrieben.

Nach massiver intravenöser Überdosierung von Acetylcystein wurden in der Literatur Fälle von Status Epilepticus, Zerebralödem, anoxischer Enzephalopathie und Tod berichtet.

5.   pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antidota, ATC- Code: V03AB23

Wirkung als Antidot bei Paracetamolver­giftung

Bei der Metabolisierung des Paracetamols entsteht in geringem Maße (zu 4 %) der hepatotoxische Metabolit NAPQI (n-acetyl-p-benzo-quinone-imine). Die schädigende Wirkung des Paracetamols nach Einnahme einer Überdosis (7–15 g) beruht auf der Überlastung körpereigener Entgiftungs- und Metabolisierun­gsmechanismen, insbesondere auf der Erschöpfung des Vorrates von Glutathion.

Acetylcystein erwies sich als optimaler Ersatz für mangelndes Cystein zur Neusynthese von Glutathion. Acetylcystein wird von den Hepatozyten umgehend zur Glutathionsynthese genutzt. Damit kann der bei Paracetamol-Intoxikation entstehende hepatotoxische Paracetamolme­tabolit entgiftet werden, und ein Angriff auf das Leberparenchym durch diesen Metaboliten bleibt aus.

In der frühen Phase der Paracetamolver­giftung ist die Bereitstellung von L-Cystein zur Neusynthese von Glutathion die Hauptwirkung des Acetylcystein. Patienten profitieren innerhalb der ersten 8 bis 10 Stunden nach der Paractamolver­giftung besonders von der Behandlung.

Wenn mit einer Acetylcystein Behandlung mehr als 8 bis 10 Stunden nach einer Paracetamol Überdosierung begonnen wird, nimmt die leberprotektive Wirkung (gemessen an den Serumindikatoren) beständig ab. Je länger der Zeitraum zwischen der Vergiftung und dem Behandlungsbeginn ist, desto weniger kann einer Hepatoxizität vorgebeugt werden.

Es hat sich gezeigt, dass Acetylcystein noch wirksam ist, auch wenn mit der Behandlung 12 Stunden nach der Paracetamolver­giftung begonnen wird. Zu diesem Zeitpunkt liegt der Hauptanteil des Paracetamols als reaktiver Metabolit vor. Es wird angenommen, dass dann Acetylcystein über die Reduktion der oxidierten Thiolgruppen der Schlüsselenzy­me wirkt.

Es gibt Belege, dass der Beginn einer Acetylcystein­behandlung noch 24 Stunden nach der Vergiftung sinnvoll ist. In diesem späten Stadium der durch Paracetamol hervorgerufenen Lebertoxizität wird der günstige Effekt von Acetylcystein auf seine Fähigkeit, die systemische Hämodynamik und den Sauerstofftransport zu verbessern, zurückgeführt. Der zugrundeliegende Mechanismus muss noch näher untersucht werden.

Neben diesem Hauptmechanismus der Antidotwirkung von Fluimucil Antidot 20 % werden noch weitere Mechanismen für die Antidoteigenschaf­ten verantwortlich gemacht.

Hierzu zählt insbesondere die direkte Wirkung des Acetylcystein auf den reaktiven Paracetamolme­taboliten. Dieser wird durch Acetylcystein teils reduziert, teils gebunden und so entgiftet. Auf diese Weise kommt es zu einem „Spareffekt“ gegenüber Glutathion.

Zusätzlich erhöht Acetylcystein die Verfügbarkeit des aktiven Sulfats, das als limitierende Substanz für einen weiteren wichtigen Entgiftungsweg, die Sulfatkonjugation, angesehen wird.

Darüber hinaus wirkt das deacetylierte Acetylcystein als Enzyminhibitor von Cytochrom P-450, einem Enzym, das zur Bildung des toxischen Metaboliten notwendig ist.

Wirkung als Antidot bei Acrylnitrilver­giftung

Acrylnitril bindet sich nach Inhalation an SH-Gruppen von Proteinen, speziell an die von Enzymen, und wirkt dadurch toxisch.

Die Antidotwirkung von Fluimucil Antidot 20 % beruht auf der Bindung des Acrylnitrils an die SH-Gruppe des Acetylcystein.

Wirkung als Antidot bei Methacrylnitril­vergiftung

Aus Methacrylnitril wird nach Inhalation Blausäure (HCN) freigesetzt, wodurch es zu einer Blausäurevergiftung kommen kann.

Acetylcystein bindet Methacrylnitril über seine SH-Gruppe und verhindert dadurch die Freisetzung von Blausäure.

Wirkung als Antidot bei Methylbromidver­giftung

Methylbromid überträgt nach Inhalation Methyl-(CH3-)Gruppen auf Proteine und Glutathion.

Dadurch zerstört Methylbromid Proteinstrukturen. Aus dem methylierten Glutathion wird zusätzlich Methanthiol (CH3-SH) freigesetzt, das für die neurotoxischen Symptome mitverantwortlich gemacht wird.

Acetylcystein fungiert als Akzeptor der Methylgruppe, indem es das Methyl über seine SH-Gruppe bindet.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Unter Verwendung eines 20 Stunden Modells erreichen die Plasmaspiegel von Acetylcystein nach intravenöser Infusion, 300–900 mg/L wenige Minuten nach Beginn der Infusion und nehmen dann bis zu 11–90 mg/L zum Ende der Infusion ab.

Verteilung

Acetylcystein tritt in der nicht-metabolisierten (20 %) und der metabolisierten aktiven (80 %) Form auf und wird hauptsächlich in der Leber, den Nieren, der Lunge und im Bronchialsekret gefunden. Das Verteilungsvolumen erreicht 0,33 bis 0,47 L/kg. Die Proteinbindung beträgt 4 Stunden nach der Gabe etwa 50 % und verringert sich auf 20 % nach 12 Stunden.

Es gibt keine Informationen, ob Acetylcystein die Blut-Hirn-Schranke passiert oder in die Muttermilch übergeht.

Acetylcystein passiert die Placenta.

Biotransformation

Nach oraler Einnahme unterliegt Acetylcystein einer schnellen und umfassenden Metabolisierung in der Darmwand und der Leber.

Die entstehendende Verbindung, Cystein, wird als aktiver Metabolit betrachtet. Nachfolgend durchlaufen Acetylcystein und Cystein die gleichen Metabolisierun­gsschritte. Die renale Clearance macht 30 % der Gesamtkörpercle­arance aus. Die Halbwertszeit des intravenös verabreichten Acetylcystein liegt bei 30–40 Minuten.

Nach oraler Gabe beträgt die terminale Halbwertszeit 6,25 h.

Elimination

Nach einer einmaligen intravenösen Verabreichung von Acetylcystein, zeigt die GesamtAcetylcystein-Plasmakonzenration eine poly-exponentielle Abnahme mit einer terminalen Halbwertszeit (t1/2) von 5,6 Stunden. Die renale Plasmaclearance beträgt 0,11 L/h/kg und macht etwa 30 % der Gesamtkörpercle­arance aus.

Linearität/Nicht-Linearität

Im Dosierungsbereich zwischen 200–3200 mg/m2 verhalten sich die pharmakokinetischen Parameter AUC und Cmax für Acetylcystein proportional zur verabreichten Do­sis.

Kinder

Die mittlere terminale Halbwertszeit von Acetylcystein beträgt bei Neugeborenen 11 Stunden und ist damit länger als bei Erwachsenen (5,6 Stunden). Informationen zu anderen Altersgruppen liegen nicht vor.

Patienten mit Leberinsuffizienz

In Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, verbunden mit einer alkoholtoxischen Leberzirrhose (Child-Pugh Score 7–13) oder einer primären oder sekundären Leberzirrhose (Child-Pugh Score 5–7), ist die Eliminationshal­bwertszeit t1/2 um 80 % verlängert und die Elimination im Vergleich zu einer Kontrollgruppe um 30 % verringert.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten für Patienten mit Niereninsuffi­zienz vor.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, der Toxizität bei wiederholter Gabe, der Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität und der Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Fertilitätsstudien an trächtigen Kaninchen und Ratten mit hohen Dosen Acetylcystein deuten nicht auf eine verringerte weibliche Fertilität oder eine Schädigung des Fötus hin.

Die orale Behandlung von männlichen Ratten mit Acetylcystein über 15 Wochen mit Dosen, die hinreichend hoch im Vergleich zur empfohlen Dosis beim Menschen waren, zeigte keine Beeinträchtigung der männlichen Fertilität oder der allgemeinen Fortpflanzungsfähig­keit.

6.

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Sonstige Bestandteile: Natriumedetat (Ph. Eur.), Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke.

6.2    inkompatibilitäten

Acetylcystein­haltige Produkte dürfen nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Siehe auch Abschnitt 4.5.

Zur Anwendung dieses Arzneimittels sind Glas- oder Kunststoffbehältnis­se zu verwenden. Siehe auch Abschnitt 4.5.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre

Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf der Faltschachtel und dem Etikett nach „Verwendbar bis“ angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Hinweis auf Haltbarkeit nach Anbruch oder Zubereitung:

Nach Anbruch des Behältnisses soll die Lösung schnellstmöglich aufgebraucht werden. Die gebrauchsfertige Infusionslösung ist 24 Stunden haltbar.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Fluimucil Antidot 20 % ist eine sterile, klare, farblose Lösung, eingestellt auf pH 6,5–6,7 in einer Durchstechflasche aus Glas.

Die Verschlusskappe des Arzneimittels ist latexfrei.

Fluimucil Antidot 20 % ist in Packungen mit 1 Durchstechflasche mit 25 ml und 10 Durchstechflas­chen mit je 25 ml erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.

Zambon GmbH

Lietzenburger Straße 99 10707 Berlin

Deutschland

8.    zulassungsnummer

8709.00.00

9.   datum der erteilung der zulassung / verlängerung der

Datum der Erteilung der Zulassung: 19.03.1988

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 12.06.2003

10.    stand der information

September 2021