Flusalio 50 Mikrogramm/500 Mikrogramm/Dosis einzeldosiertes Pulver zur Inhalation - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Flusalio 50 Mikrogramm/250 Mikrogramm/Dosis einzeldosiertes Pulver zur Inhalation

Flusalio 50 Mikrogramm/500 Mikrogramm/Dosis einzeldosiertes Pulver zur Inhalation

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Flusalio 50 Mikrogramm/250 Mikrogramm/Dosis einzeldosiertes Pulver zur Inhalation

Jede Einzeldosis Flusalio enthält 50 Mikrogramm Salmeterol (als Salmeterolxinafoat) und 250

Mikrogramm Fluticasonpro­pionat.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Enthält 24,677 mg Lactose-Monohydrat.

Flusalio 50 Mikrogramm/500 Mikrogramm/Dosis einzeldosiertes Pulver zur Inhalation

Jede Einzeldosis Flusalio enthält 50 Mikrogramm Salmeterol (als Salmeterolxinafoat) und 500 Mikrogramm Fluticasonpro­pionat.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Enthält 24,427 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Einzeldosiertes Pulver zur Inhalation.

Weißes Pulver.

Flusalio enthält zwei Wirkstoffe, verpackt als Einzeldosis in den zwei Näpfchen der Doppel

Blisterstreifen, die im Inhalator Elpenhaler aufbewahrt werden.

Jede Dosis ist in einem Doppel-Blisterstreifen vordosiert.

4.   klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Asthma

Flusalio wird als Standardbehandlung von Asthma angewendet, bei der die Anwendung eines Kombinationspräpa­rats (langwirkender β2-Agonist und inhalative Kortikosteroide) angezeigt ist::

– Patienten, die mit inhalativen Kortikosteroiden nicht ausreichend kontrolliert werden und die bei Bedarf kurzwirkende inhalative β2-Agonisten anwenden

oder

– Patienten, die bereits sowohl mit inhalativen Kortikosteroiden als auch mit langwirksamen β2-Agonisten ausreichend kontrolliert werden.

Flusalio ist nur zur Anwendung bei Erwachsenen ab 18 Jahren bestimmt.

Chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD)

Flusalio wird bei der symptomatischen Behandlung von Patienten mit COPD angewendet die eine FEV1 < 60 % des vorhergesagten Normwertes (vor Anwendung eines Bronchodilatators) und wiederholt Exazerbationen aufweisen und trotz kontinuierlicher Therapie mit Bronchodilatatoren an signifikanten Symptomen leiden.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Art der Anwendung: zur Inhalation

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Flusalio für den optimalen Behandlungserfolg täglich angewendet werden muss, auch wenn sie symptomfrei sind.

Patienten sollten regelmäßig von einem Arzt untersucht werden, um eine optimale Konzentration von Flusalio zu erhalten und diese nur auf medizinischen Rat zu ändern. Die Dosis sollte auf die niedrigste wirksame Dosis, mit der eine effektive Kontrolle der Symptome aufrechterhalten wird, titriert werden. In den Fällen, in denen mit der niedrigsten zweimal täglich verabreichten Konzentration der Kombination eine Kontrolle der Symptome erreicht wird, kann im nächsten Schritt eine alleinige Behandlung mit inhalativen Kortikosteroiden in Betracht gezogen werden. Patienten, die einen langwirksamen β2-Agonisten benötigen, könnten alternativ auf eine einmal tägliche Dosis von Flusalio heruntertitriert werden, wenn im Ermessen des Arztes eine Kontrolle des Krankheitsbildes gewährleistet ist. Bei einer einmal täglichen Verabreichung sollte die Dosis abends verabreicht werden, wenn der Patient in der Anamnese nächtliche Symptome aufweist. Weist der Patient in der Anamnese überwiegend tagsüber Symptome auf, sollte die Dosis morgens verabreicht werden.

Patienten sollten Flusalio in der Konzentration erhalten, die eine dem Schweregrad der Erkrankung angemessene Dosis Fluticasonpropionat enthält. Benötigt ein Patient Dosierungen, die außerhalb der empfohlenen Dosis liegen, sollten geeignete Dosen von β2-Agonisten und/oder Kortikosteroiden verschrieben werden.

Empfohlene Dosis:

Asthma

Erwachsene:

Eine Inhalation von 50 Mikrogramm Salmeterol und 250 Mikrogramm Fluticasonpropionat zweimal täglich

oder

eine Inhalation von 50 Mikrogramm Salmeterol und 500 Mikrogramm Fluticasonpropionat zweimal täglich.

Bei Erwachsenen mit mittelschwerem persistierendem Asthma bronchiale (definiert als: Patienten mit täglichen Symptomen, täglicher Anwendung eines Notfallmedikaments und mittelschwerer bis schwerer Einschränkung des Atemflusses), für die eine schnelle Asthmakontrolle essentiell ist, kann eine kurzzeitige Probebehandlung mit Flusalio als initiale Erhaltungstherapie in Betracht gezogen werden. In diesen Fällen ist die empfohlene Einstiegsdosierung zweimal täglich 1 Inhalation mit 50 Mikrogramm Salmeterol und 100 Mikrogramm Fluticasonpro­pionat. Sobald die Kontrolle des Asthmas erreicht wurde, sollte die Behandlung überprüft und eine stufenweise Reduzierung auf eine alleinige Behandlung mit inhalativen Kortikosteroiden in Betracht gezogen werden. Während der stufenweisen Reduzierung der Dosierung ist eine regelmäßige Untersuchung des Patienten erforderlich.

Im Vergleich zu einer initialen Erhaltungstherapie mit inhalativem Fluticasonpropionat zeigte sich kein deutlicher Vorteil, wenn ein oder zwei Kriterien des Schweregrads nicht erfüllt waren. Allgemein bleiben inhalative Kortikosteroide für die meisten Patienten die First-Line-Therapie. Flusalio ist nicht für die Initialbehandlung bei leichtem Asthma bronchiale vorgesehen. Die Stärke Salmeterol/ Fluticasonpropionat 50 Mikrogramm/100 Mikrogramm ist nicht für Erwachsene und Kinder mit schwerem Asthma bronchiale geeignet; es wird empfohlen, die geeignete Dosierung von inhalativem Kortikosteroid allein festzulegen, bevor eine fixe Kombination bei Patienten mit schwerem Asthma bronchiale eingesetzt werden kann.

COPD

Erwachsene:

Eine Inhalation von 50 Mikrogramm Salmeterol und 500 Mikrogramm Fluticasonpropionat zweimal täglich.

Besondere Patientengruppen

Bei älteren Patienten oder bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Dosis erforderlich. Für die Anwendung von Salmeterol/ Fluticasonpropionat bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen keine Daten vor.

Kinder und Jugendliche

Flusalio darf bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, Milchprotein oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Verschlechterung der Erkrankung

Flusalio sollte nicht zur Behandlung akuter Asthmasymptome eingesetzt werden, für die ein schnell- und kurzwirksamer Bronchodilatator benötigt wird. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, ihren Inhalator für die Behandlung eines akuten Asthmaanfalls jederzeit bei sich zu haben.

Eine Behandlung mit Flusalio sollte nicht während einer Exazerbation oder bei sich signifikant verschlechterndem oder akut verschlimmerndem Asthma begonnen werden.

Während der Behandlung mit Flusalio können schwerwiegende mit Asthma einhergehende unerwünschte Ereignisse und Exazerbationen auftreten. Die Patienten sollten gebeten werden, die Behandlung fortzusetzen, jedoch ärztlichen Rat einzuholen, wenn die Asthmasymptome unkontrolliert bleiben oder sich nach Therapiebeginn mit Flusalio verschlechtern.

Eine erhöhte Notwendigkeit zum Gebrauch von Notfallarznei­mitteln (kurzwirksame Bronchodilatatoren) oder ein vermindertes Ansprechen auf die Notfallarzneimittel weisen auf eine Verschlechterung der Asthmakontrolle hin. Diese Patienten sollten von einem Arzt untersucht werden.

Eine plötzliche und fortschreitende Verschlechterung der Asthmakontrolle kann unter Umständen lebensgefährlich sein, weshalb der Patient dringend von einem Arzt untersucht werden sollte. In diesem Fall ist eine Erhöhung der Kortikosteroiddosis in Betracht zu ziehen.

Sobald eine Kontrolle der Asthmasymptome erreicht ist, kann in Betracht gezogen werden, die Dosis von Flusalio stufenweise auf die niedrigste wirksame Dosis zu reduzieren. Während die Dosierung schrittweise reduziert wird, ist eine regelmäßige Untersuchung des Patienten wichtig. Die niedrigste wirksame Dosis von Flusalio sollte angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit COPD, die Exazerbationen aufweisen, ist üblicherweise die Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden angezeigt. Deshalb sollten Patienten angewiesen werden, medizinischen Rat zu suchen, wenn sich die Symptome unter Flusalio verschlechtern.

Bei Asthma-Patienten sollte wegen des Risikos einer Exazerbation die Behandlung mit Flusalio nicht abrupt abgebrochen werden. Die Behandlung sollte unter ärztlicher Aufsicht schrittweise reduziert werden. Bei COPD-Patienten kann das Absetzen der Therapie auch mit einer Verschlechterung der Symptome verbunden sein und sollte von einem Arzt überwacht werden.

Wie alle kortikosteroid­haltigen Arzneimittel zur Inhalation ist Flusalio bei Patienten mit aktiver oder ruhender Lungentuberkulose und Pilzinfektionen, viralen oder anderen Infektionen der Luftwege mit Vorsicht anzuwenden. Eine entsprechende Behandlung sollte, wenn indiziert, umgehend erfolgen.

Kardiovaskuläre Wirkungen

Bei hohen therapeutischen Dosierungen kann Flusalio in seltenen Fällen Herzrhythmusstörun­gen wie z. B. supraventrikuläre Tachykardie, Extrasystolen und Vorhofflimmern sowie eine geringe vorübergehende Reduktion des Serumkaliumspiegels verursachen. Flusalio ist bei Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen oder Herzrhythmusstörun­gen und bei Patienten mit Diabetes mellitus, Thyreotoxikose, nicht eingestellter Hypokaliämie oder bei Patienten mit einer Prädisposition zu einem niedrigen Serumkaliumspiegel mit Vorsicht anzuwenden.

Hyperglykämie

In sehr seltenen Fällen wurde über einen Anstieg der Blutglukosespiegel berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Dies sollte bei der Verordnung für Patienten mit Diabetes mellitus in der Anamnese berücksichtigt werden.

Paradoxer Bronchospasmus

Wie bei einer anderen Inhalationsbe­handlung können paradoxe Bronchospasmen mit einer sofortigen Zunahme des Giemens und von Kurzatmigkeit nach der Anwendung ausgelöst werden. Ein paradoxer Bronchospasmus spricht auf einen schnell wirksamen Bronchodilatator an und ist umgehend zu behandeln. Die Anwendung von Flusalio sollte unverzüglich abgebrochen, der Patient untersucht und, wenn notwendig, eine alternative Behandlung eingeleitet werden.

Es wurde über die pharmakologischen Nebenwirkungen einer β2-Agonisten-Behandlung, wie Tremor, Palpitationen und Kopfschmerzen berichtet. Sie sind aber meist vorübergehend und klingen bei regelmäßiger Behandlung wieder ab.

Sonstige Bestandteile

Flusalio enthält Lactose. Diese Lactosemenge verursacht in der Regel bei Personen mit Lactoseunverträglichke­it keine Probleme. Lactose enthält geringe Mengen Milchprotein und kann deshalb allergische Reaktionen hervorrufen..

Systemische Kortikosteroid­wirkungen

Systemische Effekte können bei der Behandlung mit jedem inhalativen Kortikosteroid auftreten, insbesondere, wenn hohe Dosen über einen langen Zeitraum verordnet werden. Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens dieser Effekte ist viel weniger wahrscheinlich als bei oraler Gabe von Kortikosteroiden. Zu den möglichen systemischen Effekten zählen CushingSyndrom, cushingoide Erscheinungen, adrenale Suppression, abnehmende Knochenmineral­dichte, Katarakt und Glaukom und in selteneren Fällen treten eine Reihe von Wirkungen auf die Psyche oder das Verhalten auf, einschließlich psychomotorische Hyperaktivität, Schlafstörungen, Angst, Depression oder Aggression (insbesondere bei Kindern) (siehe den Unterabschnitt „Kinder und Jugendliche“ unten für Informationen zu den systemischen Wirkungen inhalativer Kortikosteroide bei Kindern und Jugendlichen). Deshalb ist es wichtig, den Patienten regelmäßig zu kontrollieren und die Dosis des inhalativen Kortikosteroids auf die niedrigste wirksame Dosis zu reduzieren, mit der eine effektive Kontrolle des Asthmas aufrechterhalten wird.

Werden Patienten hohe Dosen inhalativer Kortikosteroide über einen längeren Zeitraum verabreicht, kann dies zu einer Nebennierensup­pression und einer akuten Nebennierenkrise führen. Sehr seltene Fälle von Nebennierensup­pression und akuter Nebennierenkrise wurden auch bei Dosen zwischen 500 und weniger als 1.000 Mikrogramm Fluticasonpropionat berichtet. Zu den Faktoren, die eine akute Nebennierenkrise auslösen können, zählen Traumata, Operationen, Infektionen oder eine schnelle Dosisreduktion. Die auftretenden Symptome sind typischerweise unspezifisch und können Anorexie, Bauchschmerzen, Gewichtsverlust, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Bewusstseinstrübun­g, Hypoglykämie und Krampfanfälle umfassen. In Stressphasen oder vor geplanten Operationen sollte eine zusätzliche Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden in Betracht gezogen werden.

Der Nutzen einer Therapie mit inhalativem Fluticasonpropionat sollte den Bedarf an oralen Steroiden senken. Jedoch kann bei Patienten, die von oralen Steroiden umgestellt werden, das Risiko einer eingeschränkten Nebennierenreserve über einen beträchtlichen Zeitraum bestehen bleiben. Deshalb sollten diese Patienten mit besonderer Vorsicht behandelt und die Nebennierenrin­denfunktion regelmäßig untersucht werden. Bei Patienten, die in der Vergangenheit hohe Dosen Kortikosteroide als Notfallmedikation benötigten, kann ebenfalls ein Risiko bestehen. Bei Notfällen und in elektiven Situationen, die wahrscheinlich Stress verursachen, muss stets die Möglichkeit einer andauernden Funktionsstörung berücksichtigt und eine angemessene Behandlung mit Kortikosteroiden in Betracht gezogen werden. Je nach Ausmaß der Nebennierenfun­ktionsstörung kann vor elektiven Maßnahmen der Rat eines Facharztes erforderlich sein.

Ritonavir kann die Plasmakonzentration von Fluticasonpropionat erheblich steigern. Deshalb sollte eine gleichzeitige Anwendung vermieden werden, es sei denn, der mögliche Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko systemischer Nebenwirkungen von Kortikosteroiden. Ebenso besteht ein erhöhtes Risiko systemischer Nebenwirkungen bei Kombination von Fluticasonpropionat mit anderen potenten CYP3A-Inhibitoren (siehe Abschnitt 4.5). Bei einer gleichzeitigen Behandlung mit CYP3A-Inhibitoren einschließlich cobicistathaltiger. Produkte ist mit einem erhöhten Risiko systemischer Nebenwirkungen zu rechnen. Die Kombination sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das erhöhte Risiko systemischer Nebenwirkungen von Kortikosteroiden. In diesem Fall sollten die Patienten im Hinblick auf systemische Kortikosteroid­nebenwirkungen überwacht werden.

Pneumonie bei COPD-Patienten

Eine Zunahme der Inzidenz von Pneumonien, einschließlich Verlaufsformen, die einen Krankenhausau­fenthalt erforderlich machten, wurde bei COPD-Patienten beobachtet, die inhalative Kortikosteroide erhalten. Es gibt einige Hinweise darauf, dass ein erhöhtes Risiko für Pneumonien mit einer erhöhten Steroid-Dosis einhergeht. Dies konnte jedoch nicht eindeutig in allen Studien gezeigt werden.

Es gibt keinen eindeutigen klinischen Nachweis für Unterschiede im Ausmaß des Pneumonierisikos innerhalb der Klasse der inhalativen Kortikosteroide.

Bei COPD-Patienten sollten Ärzte besonders auf das mögliche Auftreten einer Pneumonie achten, da sich das klinische Erscheinungsbild solcher Infektionen mit den Symptomen von COPD-Exazerbationen überschneidet.

Risikofaktoren für eine Pneumonie bei COPD-Patienten umfassen derzeitiges Rauchen, höheres Alter, niedriger Body-Mass-Index (BMI) und schwere COPD.

Wechselwirkungen mit potenten CYP3A4-Inhibitoren

Bei gleichzeitiger Anwendung von systemischem Ketoconazol wird die systemische Salmeterolexpo­sition signifikant erhöht. Dies kann zu einer erhöhten Inzidenz systemischer Nebenwirkungen führen (z.B. Verlängerung des QTc-Intervalls und Palpitationen). Eine gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol oder anderen potenten CYP3A4-Hemmern sollte daher vermieden werden, es sei denn, der Nutzen übersteigt das potenziell erhöhte Risiko systemischer Nebenwirkungen einer Salmeterolbehan­dlung (siehe Abschnitt 4.5).

Sehstörungen

Bei der systemischen und topischen Anwendung von Kortikosteroiden können Sehstörungen auftreten. Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Sehstörungen vorstellig wird, sollte eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen in Erwägung gezogen werden; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene Erkrankungen, wie z. B. zentrale seröse Chorioretinopathie (CSC), die nach der Anwendung systemischer oder topischer Kortikosteroide gemeldet wurden.

Kinder und Jugendliche

Besonders gefährdet sind Kinder und Jugendliche < 16 Jahren, die hohe Dosierungen von Fluticasonpropionat (typischerweise ≥ 1000 Mikrogram­m/Tag) inhalieren. Es können systemische Wirkungen auftreten, besonders, wenn hohe Dosen über einen längeren Zeitraum verschrieben werden. Mögliche systemische Wirkungen sind Cushing-Syndrom, cushingoide Erscheinungen, Nebennierensup­pression, akute Nebennierenkrise und Wachstumsverzöge­rung sowie, , eine Reihe von Wirkungen auf die Psyche oder das Verhalten, einschließlich psychomotorische Über aktivität, Schlafstörungen, Angst, Depression oder Aggression bei Kindern und Jugendlichen ein. Die Überweisung des Kindes oder des Jugendlichen an einen Spezialisten für pädiatrische Pneumologie sollte in Betracht gezogen werden.

β-adrenerge Blocker können die Wirkung von Salmeterol schwächen oder ihr entgegenwirken. Die Anwendung sowohl von nicht-selektiven als auch selektiven β-Blockern sollte vermieden werden, solange es keine zwingenden Gründe für ihre Anwendung gibt. Eine potentiell schwere Hypokaliämie kann aus einer β2-Agonisten-Therapie resultieren. Besondere Vorsicht ist bei akutem schwerem Asthma angeraten, da diese Wirkung bei gleichzeitiger Behandlung mit Xanthinderivaten, Steroiden und Diuretika verstärkt werden kann.

Die gleichzeitige Anwendung von anderen β-adrenergen Arzneimitteln kann einen potenziell additiven Effekt haben.

Fluticasonpro­pionat

Unter normalen Umständen wird nach inhalativer Anwendung, aufgrund eines ausgeprägten First-Pass-Metabolismus und einer hohen systemischen Clearance durch Cytochrom CYP3A4 in Darm und Leber, eine geringe Plasmakonzentration von Fluticasonpropionat erreicht. Daher sind durch Fluticasonpropionat vermittelte, klinisch signifikante Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln unwahrscheinlich.

In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden erhöhten zweimal täglich 100 mg Ritonavir (ein hochpotenter Inhibitor des CYP3A4-Cytochroms) die Plasmakonzentra­tionen von intranasal verabreichtem Fluticasonpropionat um einen Faktor von mehreren Hundert, mit der Folge deutlich reduzierter Serum-Kortisolspiegel. Für die inhalative Anwendung von Fluticasonpropionat liegen entsprechende Informationen nicht vor, jedoch wird ein deutlicher Anstieg der Plasmaspiegel von Fluticasonpropionat erwartet. Fälle von Cushing-Syndrom und adrenaler Suppression wurden berichtet. Die Kombination sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen übersteigt das erhöhte Risiko systemischer Nebenwirkungen von Glukokortikoiden.

In einer kleinen Studie mit gesunden Probanden erhöhte Ketoconazol, ein etwas weniger potenter Inhibitor von CYP3A, die Exposition gegenüber Fluticasonpropionat nach einer einzelnen Inhalation um 150 %.

Dies führte im Vergleich zu Fluticasonpropionat allein zu einer stärker reduzierten Kortisolkonzen­tration im Plasma.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen potenten CYP3A-Inhibitoren wie z. B. Itraconazol-und Cobicistathaltigen Präparaten und moderaten CYP3A-Inhibitoren wie z. B. Erythromycin ist ebenfalls eine Zunahme der systemischen Exposition gegenüber Fluticasonpropionat und des Risikos systemischer Nebenwirkungen zu erwarten. Kombinationen sollten vermieden werden, außer der Nutzen überwiegt das erhöhte Risiko systemischer Nebenwirkungen von Kortikosteroiden. In diesem Fall sollten die Patienten im Hinblick auf systemische Kortikosteroid­nebenwirkungen überwacht werden.

Salmeterol

Potente CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol (400 mg, oral, einmal täglich) und Salmeterol (50 Mikrogramm, inhalativ, zweimal täglich) bei 15 gesunden Probanden über einen Zeitraum von 7 Tagen führte zu einer signifikant erhöhten Plasmaexposition von Salmeterol (1,4-fache Cmax und 15-fache AUC).

Dies kann, verglichen mit einer alleinigen Behandlung mit Salmeterol oder Ketoconazol, zu einem Anstieg der Inzidenz anderer systemischer Wirkungen der Behandlung mit Salmeterol (z. B. Verlängerung des QTc-Intervalls und Palpitationen) führen (siehe Abschnitt 4.4).

In Bezug auf Blutdruck, Herzfrequenz sowie Glucose- und Kaliumkonzentration im Blut wurden keine klinisch signifikanten Auswirkungen beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol führte weder zu einer erhöhten Eliminationshal­bwertszeit von Salmeterol noch zu einer erhöhten Akkumulation von Salmeterol bei wiederholten Gaben.

Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen übersteigt das potenziell erhöhte Risiko systemischer Wirkungen der Behandlung mit Salmeterol. Ein ähnliches Wechselwirkun­gsrisiko mit anderen potenten CYP3A4-Inhibtoren (z. B. Itraconazol, Telithromycin, Ritonavir) ist wahrscheinlich.

Moderate CYP 3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Erythromycin (500 mg, oral, dreimal täglich) und Salmeterol (50 Mikrogramm, inhalativ, zweimal täglich) bei 15 gesunden Probanden über einen Zeitraum von 6 Tagen zeigte eine geringe, aber statistisch nicht signifikante Erhöhung der Salmeterolexpo­sition (1,4-fache Cmax und 1,2-fache AUC).

Die gleichzeitige Anwendung mit Erythromycin war nicht mit schwerwiegenden Nebenwirkungen verbunden.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Fertilität

Es liegen keine Daten für den Menschen vor. Tierexperimentelle Studien zeigten jedoch keine Auswirkungen von Salmeterol oder Fluticasonpropionat auf die Fertilität.

Schwangerschaft

Weitreichende Erfahrungen an schwangeren Frauen (mehr als 1.000 Schwanger­schaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität von Salmeterol und Fluticasonpropionat hin. Tierexperimentelle Studien haben nach der Anwendung von β2-Adrenozeptor-Agonisten und Glukokortikoiden eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Flusalio bei schwangeren Frauen sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter größer ist als jedwedes mögliche Risiko für den Fötus.

Bei der Behandlung von schwangeren Frauen sollte die niedrigste wirksame Dosis von Fluticasonpropionat eingesetzt werden, die nötig ist, um eine adäquate Asthmakontrolle aufrecht zu erhalten.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Salmeterol und Fluticasonpro­pionat/Metabo­lite beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden werden.

Studien haben gezeigt, dass Salmeterol und Fluticasonpropionat sowie deren Metabolite in die Milch laktierender Ratten übergehen.

Ein Risiko für Neugeborene/Kle­inkinder, die gestillt werden, kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Die Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat-Kombination hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8    nebenwirkungen

Da Flusalio Salmeterol und Fluticasonpropionat enthält, können diejenigen Nebenwirkungen nach Art und Schweregrad erwartet werden, die mit jedem der beiden Wirkstoffe verbunden sind. Es gibt keine Hinweise auf weitere Nebenwirkungen, die aus einer gemeinsamen Anwendung beider Wirkstoffe resultieren.

Nebenwirkungen, die bei der Anwendung von Salmeterol und Fluticasonpropionat auftraten, sind nachfolgend aufgeführt, geordnet nach Systemorganklasse und Häufigkeit. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die Häufigkeiten wurden aus den Daten klinischer Studien abgeleitet, wobei ihr Auftreten in der Placebo-Gruppe nicht berücksichtig­t wurde.

1Häufig bei Placebo berichtet

2Sehr häufig bei Placebo berichtet

3In einer Studie zu COPD über einen Zeitraum von 3 Jahren berichtet

4Siehe Abschnitt 4.4

5Siehe Abschnitt 5.1

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Es wurde über die pharmakologischen Nebenwirkungen einer β2-Agonisten-Behandlung, wie Tremor, Palpitationen und Kopfschmerzen berichtet. Sie scheinen jedoch vorübergehend zu sein und bei regelmäßiger Behandlung zurückzugehen.

Wie bei einer anderen Inhalationsbe­handlung können paradoxe Bronchospasmen mit einer sofortigen Zunahme des Giemens und von Kurzatmigkeit nach der Anwendung ausgelöst werden. Ein paradoxer Bronchospasmus spricht auf schnell wirksame Bronchodilatatoren an und ist umgehend zu behandeln. Die Anwendung von Flusalio sollte unverzüglich abgebrochen, der Patient untersucht und, wenn notwendig, eine alternative Behandlung begonnen werden.

Aufgrund des Wirkstoffs Fluticasonpropionat können bei einigen Patienten Heiserkeit und Candidose (Soorbefall) im Mund- und Rachenraum sowie, selten, im Bereich des Ösophagus auftreten. Sowohl der Heiserkeit als auch dem Auftreten einer Candidose im Mund- und Rachenraum kann vorgebeugt werden, indem nach der Anwendung des Arzneimittels der Mund mit Wasser ausgespült wird und/oder die Zähne geputzt werden.

Eine symptomatische Candidose im Mund- und Rachenraum kann mit einem topischen Antimykotikum behandelt werden. Die Anwendung von Flusalio sollte währenddessen fortgeführt werden.

Kinder und Jugendliche

Möglichen systemische Effekte schließen Cushing-Syndrom, cushingoide Merkmale, Nebennierensup­pression und Wachstumsverzöge­rung bei Kindern und Jugendlichen (siehe Abschnitt 4.4). Bei Kindern können auch Angstzustände, Schlafstörungen und Verhaltensände­rungen, einschließlich Hyperaktivität und Reizbarkeit auftreten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinproduk­te Abt.

Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Aus klinischen Studien liegen keine Daten zur Überdosierung mit Flusalio vor. Im Folgenden sind jedoch Daten zur Überdosierung mit den einzelnen Wirkstoffen aufgeführt:

Die Anzeichen und Symptome einer Überdosierung mit Salmeterol sind Schwindel, Anstieg des systolischen Blutdrucks, Tremor, Kopfschmerzen und Tachykardie. Wenn die Therapie mit Flusalio aufgrund einer Überdosierung des β-Agonisten-Anteils des Arzneimittels abgebrochen werden muss, sollte die Anwendung einer geeigneten Kortikosteroid-Ersatztherapie in Erwägung gezogen werden. Zusätzlich kann eine Hypokaliämie auftreten, weshalb die Kaliumspiegel im Serum überwacht werden sollten. Eine Kaliumsubstitution sollte in Erwägung gezogen werden

Eine akute Inhalation von Fluticasonpropionat-Dosen, die die empfohlenen Dosen übersteigen, kann zu einer vorübergehenden Suppression der Nebennierenfunktion führen. Dies erfordert keine Notfallbehandlung, da die Nebennierenfunktion innerhalb einiger Tage wiederhergestellt ist, wie durch Messungen der Kortisolkonzen­tration im Plasma bestätigt werden kann.

Die Nebennierenreserve sollte kontrolliert werden und eine Behandlung mit einem systemischen Kortikosteroid kann erforderlich sein. Wenn eine Stabilisierung eingetreten ist, sollte die Behandlung mit einem inhalativen Kortikosteroid in der empfohlenen Dosis fortgeführt werden. Siehe Abschnitt 4.4, Risiko einer adrenalen Suppression.

Sowohl im Fall einer akuten als auch dem einer chronischen Überdosierung mit Fluticasonpropionat sollte die Behandlung mit Flusalio in einer zur Kontrolle der Symptome geeigneten Dosierung fortgesetzt werden.

5.   pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Sympathomimetika in Kombination mit Kortikosteroiden oder anderen Mitteln, ausschließlich Anticholinergika

ATC-Code: R03AK06

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Flusalio enthält Salmeterol und Fluticasonpro­pionat, die verschiedene Wirkmechanismen haben. Die beiden Wirkmechanismen werden im Folgenden dargestellt:

Salmeterol:

Salmeterol ist ein selektiver langwirksamer (12 Stunden) β2-Adrenozeptor-Agonist mit einer langen Seitenkette, die an die Exo-Stelle des Rezeptors bindet. Salmeterol bewirkt, mit mindestens 12 Stunden, eine länger anhaltende Bronchodilatation als herkömmliche kurzwirksame β2-Agonisten in empfohlenen Dosierungen.

Fluticasonpro­pionat:

Fluticasonpropionat hat bei inhalativer Anwendung in den empfohlenen Dosierungen eine glukokortikoide entzündungshemmende Wirkung in der Lunge.

Dadurch werden die Asthmasymptome reduziert und die Anzahl der Exazerbationen gesenkt, wobei weniger Nebenwirkungen auftreten als bei einer systemischen Anwendung von Kortikosteroiden.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat – klinische Studien bei Patienten mit Asthma

In einer zwölfmonatigen Studie (Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL) mit 3.416 erwachsenen und jugendlichen Patienten mit persistierendem Asthma wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat mit dem inhalativen Kortikosteroid (Fluticason-17-propionat) allein verglichen, um zu beurteilen, ob die Zielkriterien des Asthmamanagements erreichbar sind. Die Dosis wurde stufenweise alle 12 Wochen erhöht, bis eine vollständige Kontrolle oder die höchste Dosis des Prüfpräparats erreicht wurde. Die GOAL-Studie zeigte, dass bei mehr Patienten, die mit Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat behandelt wurden, das Asthma kontrolliert werden konnte als bei Patienten, die nur mit dem inhalativen Kortikosteroid (ICS) behandelt wurden, und dass diese Kontrolle mit einer niedrigeren Kortikosteroid-Dosis erreicht wurde.

Eine gute Asthmakontrolle* wurde mit Salmeterol/ Fluticasonpropionat schneller als mit dem ICS allein erreicht. Die Behandlungszeit, bis 50 % der Patienten erstmals eine gute Asthmakontrolle über eine Woche erreichten, betrug in der Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat-Gruppe 16 Tage, verglichen mit 37 Tagen in der ICS-Gruppe. In der Untergruppe der nicht mit Steroiden vorbehandelten Asthmatiker betrug die Behandlungsdauer bis zum Erreichen einer individuell gut kontrollierten Woche 16 Tage unter der Behandlung mit Salmeterol/Flu­ticason-17-propionat und 23 Tage unter der Behandlung mit dem ICS.

Gesamtergebnisse der Studie:

*Gute Asthmakontrolle; nicht mehr als 2 Tage mit einem Symptom Score größer als 1 (Symptom Score 1 definiert als „Symptome über einen kurzen Zeitraum während des Tages“), Gebrauch von kurzwirksamen β 2 -Agonisten (SABA) an nicht mehr als 2 Tagen und nicht mehr als 4 Mal/Woche, nicht weniger als 80 % des Sollwertes des morgendlichen Peak Flows, kein nächtliches Erwachen, keine Exazerbationen und keine Nebenwirkungen, die eine Änderung der Behandlung erfordern.

Vollständige Asthmakontrolle; keine Symptome, kein Gebrauch von kurzwirksamen β 2 -Agonisten (SABA), nicht weniger als 80 % des Sollwertes des morgendlichen Peak Flows, kein nächtliches Erwachen, keine Exazerbationen und keine Nebenwirkungen, die eine Änderung der Behandlung erfordern.

Die Ergebnisse dieser Studie lassen darauf schließen, dass Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat 50 Mikrogramm/100 Mikrogramm zweimal täglich bei Patienten mit mittelschwerem, persistierendem Asthma, bei denen eine schnelle Asthmakontrolle als notwendig erachtet wird, zur Einleitung einer Erhaltungstherapie in Erwägung gezogen werden kann (siehe Abschnitt 4.2).

In einer randomisierten Doppelblindstudie mit Parallelgruppen, an der 318 Patienten mit persistierendem Asthma im Alter von ≥ 18 Jahren teilnahmen, wurde die Sicherheit und Verträglichkeit einer Anwendung von zweimal täglich zwei Inhalationen (doppelte Dosierung) Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat über einen Zeitraum von zwei Wochen untersucht. Die Studie zeigte, dass eine Verdoppelung der Inhalationen der jeweiligen Wirkstärke von Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat für bis zu 14 Tage verglichen mit einer Inhalation zweimal täglich zu einem geringen Anstieg der durch β-Agonisten verursachten Nebenwirkungen führte (Tremor: 1 Patient [1 %] vs. 0; Palpitationen: 6 [3 %] vs. 1 [< 1 %]; Muskelkrämpfe: 6 [3 %] vs. 1 [< 1 %]) und dass eine ähnliche Inzidenz von Nebenwirkungen beobachtet wurde, die auf die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden zurückzuführen ist: (z. B. orale Candidose: 6 [6 %] vs. 16 [8 %]; Heiserkeit: 2 [2 %] vs. 4 [2 %]). Der geringe Anstieg, der durch β-Agonisten verursachten Nebenwirkungen, sollte berücksichtigt werden, wenn eine Verdoppelung der Dosierung von Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat bei erwachsenen Patienten in Betracht gezogen wird, bei denen eine zusätzliche kurzzeitige Therapie (bis zu 14 Tage) mit inhalativen Kortikosteroiden erforderlich ist.

Klinische Studien mit Salmeterol/Flu­ticason –17-propionat bei Patienten mit COPD

TORCH war eine 3-jährige Studie zur Beurteilung der Wirkung einer Behandlung mit Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat zweimal täglich 50 Mikrogramm/500 Mikrogramm, Salmeterol zweimal täglich 50 Mikrogramm, Fluticasonpropionat (FP) zweimal täglich 500 Mikrogramm oder Placebo auf die Gesamtmortalität bei Patienten mit COPD. Patienten mit COPD mit einer FEV1 < 60 % des vorhergesagten Normwerts zu Studienbeginn (vor Anwendung eines Bronchodilatators) wurden auf eine doppelt verblindete Therapie randomisiert. Während der Studie konnten die Patienten ihre gewöhnliche Therapie mit Ausnahme anderer inhalativer Kortikosteroide, langwirkender Bronchodilatatoren und systemischer Langzeit-Kortikosteroide fortsetzen. Für alle Patienten wurde der Überlebensstatus nach 3 Jahren bestimmt, ungeachtet dessen, ob die Behandlung mit dem Prüfpräparat abgebrochen wurde. Als primärer Endpunkt wurde die Reduzierung der Gesamtmortalität nach 3 Jahren bei einer Behandlung mit Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat verglichen mit Placebo festgelegt.

Verglichen mit Placebo bestand ein Trend zu einer höheren Überlebenswah­rscheinlichke­it bei Patienten, die über einen Zeitraum von 3 Jahren mit Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat behandelt wurden. Die statistische Signifikanz von p ≤ 0,05 konnte jedoch nicht erreicht werden.

Der prozentuale Anteil der Patienten, die innerhalb von 3 Jahren aufgrund einer COPD-bedingten Ursache verstarben, betrug 6,0 % unter Placebo, 6,1 % unter Salmeterol, 6,9 % unter FP und 4,7 % unter Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat.

Der durchschnittliche Anteil mittelschwerer bis schwerer Exazerbationen pro Jahr war in der Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat-Gruppe im Vergleich zu Salmeterol, FP bzw. Placebo signifikant reduziert (mittlere Häufigkeit in der Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat-Gruppe 0,85 im Vergleich zu 0,97 in der Salmeterol-Gruppe, 0,93 in der FP-Gruppe und 1,13 in der PlaceboGruppe). Dies schlägt sich nieder in einer Reduktion der Rate mittelschwerer bis schwerer Exazerbationen um 25 % (95%-KI: 19 % bis 31 %; p < 0,001) verglichen mit Placebo, um 12 % verglichen mit Salmeterol (95%-KI: 5 % bis 19 %; p = 0,002) und um 9 % verglichen mit FP (95%-KI: 1 % bis 16 %; p = 0,024). Im Vergleich zu Placebo reduzierten Salmeterol und Fluticasonpropionat signifikant die Exazerbationsraten um 15 % (95%-KI: 7 % bis 22 %; p < 0,001) bzw. 18 % (95%-KI: 11 % bis 24 %; p < 0,001).

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität gemäß dem SGRQ-Fragebogen zu Atemwegsbeschwerden (St George‘s Respi­ratory Questionnaire) wurde im Vergleich zu Placebo bei allen Behandlungen mit dem Verum verbessert. Die durchschnittliche Verbesserung über 3 Jahre betrug bei Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat verglichen mit Placebo –3,1 Einheiten (95%-KI: –4,1 bis –2,1; p < 0,001), verglichen mit Salmeterol –2,2 Einheiten (p < 0,001) und verglichen mit FP –1,2 Einheiten (p = 0,017). Eine Reduzierung um 4 Einheiten wird als klinisch relevant betrachtet.

Die geschätzte 3-Jahres-Wahrscheinlichkeit einer als unerwünschtes Ereignis berichteten Pneumonie lag bei 12,3 % für Placebo, 13,3 % für Salmeterol, 18,3 % für FP und 19,6 % für Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat (Hazard Ratio für Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat vs. Placebo: 1,64, 95%-KI: 1,33 bis 2,01, p < 0,001).

Es gab keine erhöhte Mortalität aufgrund einer Pneumonie.

Die Anzahl während der Behandlung aufgetretener Todesfälle, die in erster Linie auf eine Pneumonie zurückgeführt wurden, betrug 7 in der Placebo-, 9 in der Salmeterol-, 13 in der FP-und 8 in der Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat-Gruppe.

Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Wahrscheinlichkeit einer Knochenfraktur (5,1 % unter Placebo, 5,1 % unter Salmeterol, 5,4 % unter FP und 6,3 % unter Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat: Hazard Ratio für Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat vs. Placebo: 1,22, 95%-KI: 0,87 bis 1,72, p = 0,248).

Placebokontro­llierte klinische Prüfungen über einen Zeitraum von 6 und 12 Monaten zeigten, dass die regelmäßige Anwendung von Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat 50 Mikrogramm/500 Mikrogramm die Lungenfunktion verbessert und Atemnot sowie die Anwendung von Notfallmedikamenten verringert.

Die Studien SCO40043 und SCO100250 waren randomisierte, doppelblinde Parallelgruppen­studien mit identischem Design zur Beurteilung der Wirksamkeit einer Behandlung mit Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat 50 Mikrogramm/250 Mikrogramm zweimal täglich (diese Dosierung ist in der Europäischen Union nicht für die Behandlung der COPD zugelassen) oder mit Salmeterol 50 Mikrogramm zweimal täglich hinsichtlich der jährlichen Rate mittelschwerer/schwe­rer Exazerbationen bei COPD-Patienten mit einem FEV1-Wert von weniger als 50 % des vorhergesagten Normwerts und anamnestisch bekannten Exazerbationen. Mittelschwere/schwe­re Exazerbationen wurden definiert als sich verschlechternde Symptome, die eine Behandlung mit oralen Kortikosteroiden und/oder Antibiotika oder einen Krankenhausau­fenthalt des Patienten erforderlich machten.

Die Studien starteten mit einer vierwöchigen Run-in Phase, in der alle Patienten unverblindet Salmeterol/FP 50 Mikrogramm/250 Mikrogramm erhielten, um die COPD-Pharmakotherapie zu standardisieren und die Erkrankung vor der Randomisierung auf eine verblindete Studienmedikation (Anwendung über 52 Wochen) zu stabilisieren.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 auf Salmeterol/FP 50 Mikrogramm/250 Mikrogramm (Gesamt-ITT n = 776) oder Salmeterol (Gesamt-ITT n = 778) randomisiert. Vor der Run-in Phase setzten die Patienten die bisherige COPD-Medikation bis auf kurzwirksame Bronchodilatatoren ab. Während des Behandlungsze­itraums war die gleichzeitige Anwendung von inhalativen langwirksamen Bronchodilatatoren (β2-Agonisten und Anticholinergika), von Kombinationspro­dukten mit Ipratropium/Sal­butamol, oralen β2-Agonisten und TheophyllinPräpa­raten nicht erlaubt. Orale Kortikosteroide und Antibiotika waren für die akute Behandlung von COPD- Exazerbationen unter Beachtung spezieller Anwendungsrichtli­nien erlaubt. Die Patienten setzten in den Studien Salbutamol als Bedarfsmedika­tion ein.

Die Ergebnisse beider Studien zeigten, dass die Behandlung mit Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat 50 Mikrogramm/250 Mikrogramm im Vergleich zu Salmeterol zu einer signifikant geringeren jährlichen Rate von mittelschweren/schwe­ren COPD-Exazerbationen führte (SCO40043: 1,06 bzw. 1,53 pro Patient pro Jahr, relatives Risiko von 0,70, 95%-KI: 0,58 bis 0,83, p < 0,001; SCO100250: 1,10 bzw. 1,59 pro Patient pro Jahr, relatives Risiko von 0,70, 95%-KI: 0,58 bis 0,83, p < 0,001). Die Ergebnisse für die sekundären Wirksamkeitspa­rameter (Zeit bis zur ersten mittelschweren/schwe­ren Exazerbation, die jährliche Rate an Exazerbationen, die eine Behandlung mit oralen Kortikosteroiden erforderten, und die morgendliche präbronchodila­tatorische FEV1) fielen im Vergleich zu Salmeterol signifikant zugunsten der Behandlung mit Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat 50 Mikrogramm/250 Mikrogramm zweimal täglich aus. Die Nebenwirkungspro­file waren mit Ausnahme einer höheren Inzidenz von Pneumonien und bekannten lokalen Nebenwirkungen (Candidose und Dysphonie) in der mit Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat 50 Mikrogramm/250 Mikrogramm zweimal täglich behandelten Gruppe und der Salmeterol-Gruppe ähnlich. Ereignisse, die mit einer Pneumonie in Zusammenhang standen, wurden von 55 (7 %) Patienten in der mit Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat 50 Mikrogramm/250 Mikrogramm zweimal täglich behandelten Gruppe und 25 (3 %) Patienten in der mit Salmeterol behandelten Gruppe berichtet. Die erhöhte Inzidenz von berichteten Pneumonien bei Anwendung von Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat 50 Mikrogramm/250 Mikrogramm zweimal täglich erreicht eine ähnliche Größenordnung wie die nach einer Behandlung mit Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat 50 Mikrogramm/500 Mikrogramm zweimal täglich in der TORCH-Studie berichteten Inzidenz.

Die SMART-Studie (Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial)

Das Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial (SMART) war eine 28-wöchige US Studie, welche die Sicherheit von Salmeterol im Vergleich zu Placebo – zusätzlich zur üblichen Asthmatherapie – bei erwachsenen und jugendlichen Personen evaluierte. Obwohl beim primären Endpunkt die zusammengefasste Anzahl an atemwegsbezogenen Todesfällen und atemwegsbezogenen lebensbedrohlichen Erfahrungen keine signifikanten Unterschiede ergab, zeigte die Studie einen signifikanten Anstieg der atemwegsbezogenen Todesfälle bei Patienten, die Salmeterol erhielten (13 Todesfälle von 13.176 mit Salmeterol behandelten Patienten im Vergleich zu 3 Todesfällen von 13.179 Patienten auf Placebo). Die Studie war nicht dafür konzipiert, den Einfluss der Verwendung von gleichzeitig inhalierten Kortikosteroiden zu evaluieren, und nur 47 % der Probanden berichteten über die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden zu Beginn der Studie.

Sicherheit und Wirksamkeit von Salmeterol/FP verglichen mit FP allein bei Asthma bronchiale Es wurden zwei multizentrische Studien über 26 Wochen durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Salmeterol/FP versus FP alleine zu vergleichen, eine Studie bei Erwachsenen und Jugendlichen (AUSTRI Studie), die andere bei Kindern im Alter von 4–11 Jahren (VESTRI Studie). In beiden Studien hatten die aufgenommenen Patienten mittelschweres bis schweres persistierendes Asthma mit einem daraus resultierenden Krankenhausau­fenthalt oder Asthma-Exazerbation im letzten Jahr. Das primäre Ziel der beiden Studien war zu untersuchen, ob die Zugabe von langwirksamen β2-Agonisten (LABA) zur ICS Therapie (Salmeterol/FP) der ICS Therapie (nur FP) alleine im Vergleich unterlegen war in Bezug auf das Risiko von ernsthaften Asthma-bedingten Vorfällen (Asthma-bedingter Krankenhausau­fenthalt, endotracheale Intubation, Tod). Das sekundäre Wirksamkeitsziel dieser Studien war zu evaluieren, ob ICS/LABA (Salmeterol/FP) der alleinigen ICS Therapie (FP) überlegen war in Bezug auf schwere Asthma-Exazerbation (definiert als Verschlechterung von Asthma, die den Gebrauch von systemischen Kortikosteroiden für mindestens 3 Tage nötig macht, oder ein Krankenhausau­fenthalt bzw. das Aufsuchen einer Notfallambulanz wegen Asthma, wobei systemische Kortikosteroide benötigt wurden).

In Summe wurden 11.679 bzw. 6.208 Patienten randomisiert und erhielten eine Therapie im Rahmen der AUSTRI bzw. VESTRI Studie. Bezüglich dem primären Sicherheitsendpunkt wurde bei beiden Studien keine Unterlegenheit beobachtet (siehe nachfolgende Tabelle).

Schwerwiegende Asthma-bedingte Vorfälle in der 26-wöchigen AUSTRI bzw. VESTRI Studie

a Wenn der resultierende obere 95% KI-Wert für das relative Risiko kleiner als 2,0 war, wurde auf Nicht-Unterlegenheit geschlossen.

b Wenn der resultierende obere 95% KI-Wert für das relative Risiko kleiner als 2,675 war, wurde auf Nicht-Unterlegenheit geschlossen.

Bezüglich des sekundären Wirksamkeitsen­dpunktes wurde in beiden Studien eine Reduktion der Zeit bis zur ersten Asthma-Exazerbation bei Salmeterol/FP verglichen mit FP alleine beobachtet, statistische Signifikanz wurde jedoch nur in der AUSTRI Studie erreicht.

Kinder und Jugendliche

In der Studie SAM101667 bei 158 Kindern im Alter von 6 bis 16 Jahren mit symptomatischem Asthma ist die Kombination von Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat ebenso wirksam wie die Verdoppelung von Fluticasonpropionat bezogen auf Symptomkontrolle und Lungenfunktion. Diese Studie war nicht dafür vorgesehen, die Wirkung auf Exazerbationen zu untersuchen.

In einer 12-wöchigen Studie bei Kindern im Alter von 4 bis 11 Jahren [n=257], die entweder mit Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat 50 Mikrogramm/100 Mikrogramm oder mit Salmeterol 50 Mikrogramm und Fluticasonpropionat (FP) 100 Mikrogramm jeweils zweimal täglich behandelt wurden, wurde in beiden Behandlungsarmen ein 14 %-iger Anstieg der exspiratorischen Spitzenfluss-Rate sowie Verbesserungen beim Symptomscore und bei der Anwendung von Salbutamol als Bedarfsmedikation beobachtet. Es gab keine Unterschiede zwischen den 2 Behandlungsarmen. Es gab keine Unterschiede in den Parametern zur Sicherheit zwischen den 2 Behandlungsarmen.

In einer 12-wöchigen randomisierten Parallelgruppen­studie bei Kindern im Alter von 4 bis 11 Jahren [n=203] mit persistierendem Asthma und auftretenden Symptomen unter Inhalationstherapie mit einem Kortikosteroid war die Sicherheit das primäre Studienziel. Die Kinder erhielten zweimal täglich entweder Salmeterol/FP (50 Mikrogramm/100 Mikrogramm) oder FP (100 Mikrogramm) allein.

Unter Salmeterol/FP-Behandlung brachen zwei Kinder und unter FP-Behandlung brachen fünf Kinder die Studie aufgrund einer Verschlechterung des Asthmas ab. Nach 12 Wochen wies kein Kind aus den beiden Behandlungsarmen eine ungewöhnlich niedrige 24-Stunden-Kortisolaussche­idung im Urin auf. In Bezug auf das Sicherheitsprofil gab es zwischen den Behandlungsarmen keine Unterschiede.

Fluticason-17-propionat-haltige Medikationen bei Asthma während der Schwangerschaft Es wurde eine retrospektive epidemiologische Beobachtungsstudie durchgeführt, bei der elektronische Patientenakten aus Großbritannien herangezogen wurden, um das Risiko von MCMs nach Exposition von inhaliertem FP alleine als auch Salmeterol/FP im Vergleich zu nicht FP-haltigen ICS im ersten Trimester zu evaluieren. Es wurde kein Placebo als Vergleich in der Studie angewendet.

In der Asthmagruppe mit 5.362 ICS Expositionen im ersten Trimester der Schwangerschaft wurden 131 MCMs gefunden; bei 1.612 (30 %) FP oder Salmeterol/FP exponierten wurden 42 MCMs diagnostiziert. Die adjustierte Odds Ratio für MCMs, die nach 1 Jahr diagnostiziert wurde, war 1,1 (95% KI: 0,5–2,3) für FP exponierte versus nicht-FP ICS exponierte Frauen mit mittelschwerem

Asthma und 1,2 (95% KI: 0,7–2,0) für Frauen mit fortgeschrittenem bis schwerem Asthma. Es wurde kein Unterschied im Risiko für MCMs nach Exposition von FP vs. Salmeterol/FP im ersten Trimester beobachtet. Das absolute Risiko von MCM quer durch alle Asthma-Schweregrade reichte von 2,0 bis 2,9 pro 100 FP-exponierten Schwangerschaften, was vergleichbar ist mit Ergebnissen einer Studie aus der General Practice Research Database mit 15.840 Schwan­gerschaften, die unabhängig von Asthma therapiert wurden (2,8 MCM Fälle pro 100 Schwanger­schaften).

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Bei der Beurteilung der Pharmakokinetik kann jeder einzelne Wirkstoff getrennt betrachtet werden.

Salmeterol:

Salmeterol wirkt lokal in der Lunge, weshalb die Plasmakonzentration keine Hinweise auf therapeutische Wirkungen gibt. Über die pharmakokinetischen Eigenschaften von Salmeterol sind außerdem nur begrenzte Daten verfügbar, da nach inhalativer Anwendung therapeutisch wirksamer Dosierungen nur geringe Plasmakonzentra­tionen (ca. 200 Picogramm/ml oder weniger) erreicht werden, die technisch schwer zu bestimmen sind.

Fluticasonpro­pionat:

Die absolute Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis inhalierten Fluticasonpro­pionats bei gesunden Probanden schwankt abhängig vom verwendeten Inhalationsgerät zwischen 5 % und 11 % der nominalen Dosis.

Bei Patienten mit Asthma oder COPD wurde eine geringere systemische Exposition gegenüber inhalativem Fluticasonpropionat beobachtet.

Die systemische Resorption findet hauptsächlich über die Lungen statt und ist anfangs schnell und dann verzögert. Der Rest der inhalierten Dosis kann zwar verschluckt werden, trägt jedoch aufgrund der geringen Wasserlöslichkeit und des präsystemischen Metabolismus nur minimal zur systemischen Exposition bei, was eine orale Bioverfügbarkeit von weniger als 1 % zur Folge hat. Die systemische Exposition steigt mit Erhöhung der inhalierten Dosis linear an.

Die Verteilung von Fluticasonpropionat ist durch eine hohe Plasmaclearance (1.150 ml/min), ein großes Verteilungsvolumen im Steady-State (ca. 300 l) und eine terminale Halbwertszeit von ca. 8 Stunden charakterisiert.

Die Plasmaprotein­bindung beträgt 91 %.

Fluticasonpropionat wird sehr schnell aus dem Körperkreislauf entfernt. Hauptsächlich geschieht dies durch Metabolisierung zu einem inaktiven Carboxylsäure­derivat durch das Cytochrom P450 Enzym CYP3A4. Andere nicht identifizierte Metaboliten werden ebenfalls in den Fäzes gefunden.

Die renale Clearance von Fluticasonpropionat ist vernachlässigbar. Weniger als 5 % der Dosis werden vorwiegend in Form von Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden. Der Großteil der Dosis wird in Form von Metaboliten und als unveränderter Wirkstoff über die Fäzes ausgeschieden.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Die einzigen Sicherheitsbedenken für die Anwendung beim Menschen, die sich aus tierexperimentellen Studien mit getrennt verabreichtem Salmeterol und Fluticasonpropionat ableiten lassen, waren Effekte im Zusammenhang mit übersteigerten pharmakologischen Wirkungen.

In tierexperimentellen Reproduktionsstu­dien wurde gezeigt, dass Glukokortikoide Missbildungen hervorrufen (Gaumenspalten, Skelettfehlbil­dungen).

Diese Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien scheinen jedoch für den Menschen im empfohlenen Dosisbereich nicht von Bedeutung zu sein. Tierexperimentelle Studien mit Salmeterol haben nur bei hohen Expositionsspiegeln eine embryofetale Toxizität gezeigt. Bei Ratten wurden bei gleichzeitiger Anwendung in Dosen, die bekanntermaßen mit Glukokortikoid-induzierten Fehlbildungen verbunden sind, erhöhte Häufigkeiten von Transpositionen der Nabelschnurarterien (Arteria umbilicalis) und von unvollständiger Ossifikation des Os occipitale festgestellt. Weder Salmeterol noch Fluticason-17-propionat haben ein Potenzial für Genotoxizität gezeigt.

6.   pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Lactose-Monohydrat.

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

2 Jahre.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Flusalio enthält zwei Arzneimittel, verpackt als Einzeldosis in den zwei Näpfchen der DoppelBlister­streifen, die im Inhalator Elpenhaler aufbewahrt werden.

Die Folie schützt das Pulver zur Inhalation vor den Einflüssen der Umgebung.

Jede Dosis ist in einem Doppel-Blisterstreifen vordosiert.

Jeder Umkarton enthält einen Elpenhaler Inhalator mit 60 Alu/Alu-Doppel-Blisterstreifen. 60

Dosen pro Packung

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Um eine korrekte Anwendung des Arzneimittels zu gewährleisten, sollte der Arzt oder Apotheker dem Patienten zeigen, wie der Inhalator richtig angewendet wird.

Die folgenden Anweisungen für den Patienten erläutern die richtige Inhalation der beiden Arzneimittel, die in zwei Näpfchen eines Blisterstreifens verpackt sind und im Elpenhaler aufbewahrt werden.

Beschreibung

Der Elpenhaler ist ein Inhalator, mit dem zwei Arzneimittel in Pulverform gleichzeitig inhaliert werden. Die beiden Arzneimittel bilden zusammen ein Kombinationspräpa­rat. Jedes Arzneimittel ist getrennt vom anderen in einem der zwei Näpfchen des speziell gestalteten Doppel-Blisterstreifens verpackt.

Der Doppel-Blisterstreifen enthält eine Dosis des Kombinationspräpa­rats.

Der Elpenhaler besteht aus 3 Teilen:

– Dem Mundstück und dessen Kappe (1).

– Der Arzneimittelau­flagefläche (2 ) zur Platzierung des

Doppel-Blisterstreifens.

– Dem Aufbewahrungsfach (3 ) zur Unterbringung der Doppel-Blisterstreifen.

Die drei Teile sind miteinander verbunden und können einzeln geöffnet werden.

Auf der Arzneimittelau­flagefläche befinden sich:

– Ein Befestigungspunkt (2A) zur Befestigung des DoppelBlister­streifens.

– Zwei Vertiefungen (2B) zur Aufnahme der zwei Näpfchen des Blisterstreifens.

– Zwei Führungsstege (2C) zur sicheren Positionierung des Doppel-Blisterstreifens auf der Arzneimittelau­flagefläche.

Ein Doppel-Blisterstreifen besteht aus: – Zwei Folien aus Aluminium (4).

NICHT SCHLUCKEN

– Zwei Näpfchen (5) , in einem befindet sich Salmeterol und im anderen Fluticasonpro­pionat.

– Einem Loch (6).

Das Aufbewahrungsfach durch Drücken wie auf der Abbildung öffnen, einen Blisterstreifen entnehmen und das Aufbewahrungsfach wieder schließen.

B. Inhalation der Dosis

Kappe durch leichten Druck auf den geriffelten Bereich vollständig vom Mundstück entfernen.

Mundstück entsperren und nach hinten klappen, um die Arzneimittelau­flagefläche freizulegen.

Den Doppel-Blisterstreifen mit der glänzenden Seite nach oben halten, sodass die blaue Linie sichtbar ist, wie durch den Pfeil in der Abbildung gezeigt. Die bedruckte Seite des Blisterstreifens muss nach unten zeigen.

Das Loch des Blisterstreifens auf den Befestigungspunkt der Arzneimittelau­flagefläche legen. Leicht auf die Blisterpackung drücken, um sicherzugehen, dass der Blisterstreifen am Befestigungspunkt befestigt ist.

Die zwei Näpfchen des Blisterstreifens passen nun in die dazu vorgesehenen Vertiefungen in der Arzneimittelau­flagefläche und die Führungsstege stellen sicher, dass der Blisterstreifen richtig positioniert ist.

Das Mundstück schließen und das überstehende, geprägte Ende des Blisterstreifens in waagerechter Richtung herausziehen. Die Dosis kann nun inhaliert werden.

Den Inhalator vom Mund entfernt halten. Vollständig ausatmen und darauf achten, nicht auf das Mundstück des Inhalators auszuatmen. Den Elpenhaler zum Mund führen und die Lippen fest um das Mundstück schließen.

Langsam und tief durch den Mund (und nicht durch die Nase) einatmen, bis die Lunge gefüllt ist.

Den Atem etwa fünf Sekunden, oder so lange, wie es angenehm ist, anhalten und gleichzeitig den Inhalator aus dem Mund nehmen.

Ausatmen und danach normal weiteratmen.

Das Mundstück öffnen. Das gesamte Pulver wurde inhaliert, sodass die zwei Näpfchen des Blisterstreifens leer sind.

Die leeren Doppel-Blisterstreifen entfernen und mit Schritt C fortfahren.

Nach jedem Gebrauch das Mundstück und die Arzneimittelau­flagefläche mit einem trockenen Tuch oder einem trockenen Papiertuch abwischen. Zum Reinigen des Geräts kein Wasser verwenden.

Das Mundstück und die Kappe schließen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

ELPEN Pharmaceutical Co. Inc.

95 Marathonos Ave

190 09 Pikermi Attiki

Griechenland

8.    zulassungsnummern

Flusalio 50 Mikrogramm/250 Mikrogramm/Dosis einzeldosiertes Pulver zur Inhalation 84254.00.00

Flusalio 50 Mikrogramm/500 Mikrogramm/Dosis einzeldosiertes Pulver zur Inhalation 84255.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung / verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 20.03.2012

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 31.10.2016