Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Foclivia
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Foclivia Injektionssuspension in einer Fertigspritze
Pandemischer Influenza-Impfstoff (H5N1) (Oberflächenantigen, inaktiviert, adjuvantiert)
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Influenzavirus-Oberflächenantigen (Hämagglutinin und Neuraminidase)* vom Stamm:
7,5 Mikrogramm
A/Vietnam/1194/2004 (H5N1) pro 0,5-ml-Dosis * vermehrt in befruchteten Hühnereiern aus gesunden Hühnerbeständen
in Mikrogramm Hämagglutinin ausgedrückt
MF59C.1 als Adjuvans, bestehend aus:
Squalen 9,75 Milligramm
Polysorbat 80 1,175 Milligramm
Sorbitantrioleat 1,175 Milligramm
Natriumcitrat 0,66 Milligramm
Citronensäure 0,04 Milligramm
Dieser Impfstoff entspricht den WHO-Empfehlungen und der EU-Entscheidung für den Pandemiefall.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:
Der Impfstoff enthält 1,899 Milligramm Natrium und 0,081 Milligramm Kalium pro 0,5 ml-Dosis.
Foclivia kann Restbestandteile von Ei- und Hühnerproteinen, Ovalbumin, Kanamycinsulfat, Neomycinsulfat, Formaldehyd, Hydrocortison und Cetyltrimethylammoniumbromid enthalten, welche während des Herstellungsprozesses verwendet werden (siehe Abschnitt 4.3).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Injektionssuspension in einer Fertigspritze.
Milchigweiße Flüssigkeit.
4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete
Influenza-Prophylaxe bei einer offiziell ausgerufenen Pandemie.
Foclivia sollte gemäß den amtlichen Richtlinien eingesetzt werden.
4.2 dosierung und art der anwendung
Dosierung
Erwachsene und ältere Personen (ab 18 Jahren): 0,5 ml zu einem gewählten Zeitpunkt.
Eine zweite Impfstoffdosis sollte nach einem Zeitraum von mindestens 3 Wochen verabreicht werden.
Foclivia wurde nach erfolgter Grundimmunisierung am Tag 1 und Tag 22 bei Erwachsenen (zwischen 18 und 60 Jahren) sowie bei älteren Personen (über 60 Jahre) geprüft.
Die Daten hinsichtlich einer dritten Dosis (Auffrischungsimpfung), die 6 Monate nach der ersten Dosis verabreicht wurde, sind begrenzt (siehe Abschnitt 4.8 und 5.1).
Kinder und Jugendliche :
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Foclivia bei Personen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten bei Personen zwischen 6 Monaten und 18 Jahren werden in Abschnitt 5.1 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.
Es liegen keine Daten zu Kindern unter 6 Monaten vor.
Art der Anwendung
Der Impfstoff sollte durch intramuskuläre Injektion in den Deltamuskel oder den anterolateralen Oberschenkel (abhängig von der Muskelmasse) verabreicht werden.
4.3 gegenanzeigen
Anamnese mit anaphylaktischen (d. h. lebensbedrohlichen) Reaktionen gegen irgendeinen Bestandteil oder Restbestandteile (Eier, Hühnerproteine, Ovalbumin, Kanamycinsulfat, Neomycinsulfat, Formaldehyd, Hydrocortison und Cetyltrimethylammoniumbromid) in diesem Impfstoff.
Bei einer Pandemie kann die Verabreichung dieses Impfstoffes an Personen mit anaphylaktischen Reaktionen in der Anamnese, wie oben definiert, aber trotzdem angezeigt sein, vorausgesetzt, dass Einrichtungen zur Wiederbelebung im Bedarfsfall sofort verfügbar sind. Siehe Abschnitt 4.4.
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.
Bei Verabreichung dieses Impfstoffes bei Personen mit bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile, sowie gegen Restbestandteile (Eier, Hühnerproteine, Ovalbumin, Kanamycinsulfat, Neomycinsulfat, Formaldehyd, Hydrocortison und Cetyltrimethylammoniumbromid) ist besondere Vorsicht geboten.
Wie bei allen injizierbaren Impfstoffen muss dafür gesorgt sein, dass für den Fall seltener anaphylaktischer Nebenwirkungen nach Verabreichung des Impfstoffes eine entsprechende medizinische Behandlung und Überwachung sofort verfügbar sind.
Falls die pandemische Situation dies zulässt, sollte die Immunisierung bei Patienten mit fieberhaften Erkrankungen bis zur Entfieberung verschoben werden.
Der Impfstoff darf unter keinen Umständen intravaskulär oder intradermal verabreicht werden. Es liegen keine Daten zum subkutanen Verabreichungsweg von Foclivia vor. Daher müssen von den Verantwortlichen im Gesundheitswesen der Nutzen und die potenziellen Risiken einer Verabreichung des Impfstoffs an Personen mit Thrombozytopenie oder anderen Blutungsstörungen eingeschätzt werden, bei denen eine intramuskuläre Injektion kontraindiziert ist, außer der potenzielle Nutzen überwiegt das Blutungsrisiko.
Schutz gegen Influenza
Es gibt kein etabliertes Immunkorrelat für den Schutz vor Influenza A (H5N1). Möglicherweise wird nicht bei allen geimpften Personen eine schützende Immunantwort ausgelöst. Darüber hinaus können die Antikörperreaktionen bei Patienten mit endogener oder iatrogener Immunsuppression für eine Schutzwirkung unzureichend sein.
Ein gewisser Grad einer kreuzreaktiven Immunität wurde gegen H5N1-Viren aus von dem Impfstamm abweichenden Stämmen beobachtet. Der Umfang des Schutzes, der gegen H5N1-Stämme anderer Kladen hervorgerufen werden kann, ist jedoch nicht bekannt (siehe Abschnitt 5.1).
Da die Verabreichung einer zweiten Dosis empfohlen wird, ist zu beachten, dass keine Sicherheits-, Immunogenitäts- oder Wirksamkeitsdaten vorliegen, die die Austauschbarkeit von Foclivia mit anderen monovalenten H5N1-Impfstoffen unterstützen.
Bei Probanden, die mit Focetria, ein MF59C.1-adjuvantierter H1N1-Pandemie-Impfstoff, behandelt wurden, der Foclivia ähnlich ist, wurden Fälle von Konvulsion mit und ohne Fieber berichtet; aus der Anwendung von Foclivia liegen hierzu keine Daten vor.
Die Mehrzahl der fiebrigen Konvulsionen trat bei pädiatrischen Probanden auf. Einige Fälle wurden bei Probanden mit Epilepsie in der Anamnese beobachtet. Besondere Aufmerksamkeit ist auf solche Personen zu richten, die an Epilepsie leiden, und der Arzt sollte die Personen (oder Eltern) über das mögliche Auftreten von Konvulsionen informieren (siehe Abschnitt 4.8).
Synkope (bewusstlos werden) kann nach oder sogar vor jeglicher Impfung als psychisch bedingte Antwort auf die Nadelinjektion auftreten. Dies kann mit einigen neurologischen Anzeichen, wie vorübergehende Sehstörung, Parästhesie und tonisch-klonischen Bewegungen während der Erholung einhergehen. Es ist wichtig Vorkehrungen zu treffen, um Verletzung durch die Synkope zu vermeiden.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Foclivia kann gleichzeitig mit nicht-adjuvantierten saisonalen Influenzaimpfstoffen verabreicht werden und die Immunisierung sollte an verschiedenen Gliedmaßen durchgeführt werden.
Zur gleichzeitigen Verabreichung von Foclivia mit Impfstoffen, bei denen es sich nicht um nicht-adjuvantierte saisonale Influenzaimpfstoffe handelt, liegen keine Daten vor. Falls die gleichzeitige Verabreichung mit einem anderen Impfstoff erwogen wird, sollte die Applikation in unterschiedliche Gliedmaßen erfolgen. Es ist zu beachten, dass es gegebenenfalls zu einer Intensivierung von Nebenwirkungen kommen kann.
Die Immunantwort kann bei Patienten unter immunsuppressiver Behandlung vermindert sein.
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Schwangerschaft
Die begrenzten Daten, die von Frauen vorliegen, welche während der klinischen Prüfungen mit Foclivia oder anderen pandemischen MF59C.1-adjuvantierten Impfstoffen schwanger wurden, waren für eine Beurteilung der mit dem Impfstoff während einer Schwangerschaft verbundenen Risiken nicht ausreichend.
Es wird allerdings geschätzt, dass während der H1N1-Pandemie 2009 mehr als 90.000 Frauen während der Schwangerschaft mit Focetria (einem HlNl-Pandemie-Impfstoff, der Foclivia ähnlich ist) geimpft wurden, welches dieselbe Menge MF59C.1 enthält wie Foclivia.
Nebenwirkungsmeldungen aus der Spontanerfassung nach Markteinführung und aus einer Interventionsstudie ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen einer Focetria-Exposition in Bezug auf die Schwangerschaft. Darüber hinaus zeigten zwei große Beobachtungsstudien, die die Sicherheit einer Focetria-Exposition in der Schwangerschaft beurteilen sollten, keine Zunahme der Häufigkeit von Schwangerschaftsdiabetes, Präeklampsie, Schwangerschaftsabbrüchen, Totgeburten, niedrigem Geburtsgewicht, Frühgeburt, Tod des Neugeborenen und kongenitalen Missbildungen bei fast 10 000 geimpften schwangeren Frauen und ihrem Nachwuchs im Vergleich zur ungeimpften Kontrolle.
Nutzen und potenzielle Risiken der Anwendung dieses Impfstoffes bei schwangeren Frauen müssen unter Berücksichtigung amtlicher Empfehlungen vom Arzt/medizinischen Fachpersonal beurteilt werden.
Stillzeit
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Foclivia während der Stillzeit vor. Der potenzielle Nutzen und die möglichen Risiken für die Mutter und den Säugling sollten vor der Verabreichung von Foclivia berücksichtigt werden.
Fertilität
Es liegen keine Daten zur menschlichen Fertilität vor. Eine Studie an weiblichen Kaninchen zeigte keine toxischen Auswirkungen von Foclivia auf die Fortpflanzung und Entwicklung. Die männliche Fertilität wurde bei Tieren nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Einige der in Abschnitt 4.8 aufgeführten Effekte können Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.
4.8 nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Klinische StudienNebenwirkungen aus klinischen Studien bei Erwachsenen und älteren Personen (über 18 Jahren) Die Häufigkeit von Nebenwirkungen wurde in sieben klinischen Prüfungen bei gesunden Probanden bei mehr als 4.300 Erwachsenen und älteren Personen evaluiert, die MF59C.1-adjuvantierten H5N1-Impfstoff (mindestens 7,5 ^g Hämagglutinin [HA]), der entweder den Stamm A/Turkey/Turkey/1/2005 oder den Stamm A/Vietnam/1194/2004 enthielt, erhielten. Von den Probanden waren 3.872 in der Altersgruppe zwischen 18 und 60 Jahren, 365 zwischen 61 und 70 Jahren und 89 älter als 70 Jahre. Das Sicherheitsprofil, das in klinischen Studien mit H5N1-Impfstoff, der entweder den Stamm A/Turkey/Turkey/1/2005 oder den Stamm A/Vietnam/1194/2004 enthielt, ermittelt wurde, ist vergleichbar (siehe Abschnitt 5.1). Klinische Studien an 80 Probanden, die adjuvantierten Impfstoff mit einem H5N3– oder einem H9N2-Stamm erhielten, zeigten ein vergleichbares Sicherheitsprofil.
In allen Studien fand sich nach der zweiten Impfung eine allgemeine Tendenz zu einer Reduktion der berichteten lokalen Nebenwirkungen, verglichen mit der ersten Injektion.
Unabhängig von der Antigendosis wurden beinahe alle berichteten systemischen Nebenwirkungen am Tag der Impfung (Tag 1) oder in den 3 Tagen unmittelbar danach gemeldet.
Die Daten zur Sicherheit einer Auffrischungsdosis sind auf drei Studien, welche mit MF59C.1-adjuvantiertem H5N1-Impfstoff, der entweder den Stamm A/Vietnam/1194/2004 (V87P1, V87P2) oder den Stamm A/Turkey/Turkey/1/2005 (V87P1E1) enthielt, beschränkt. Die Studien wurden mit 116 Erwachsenen (18–60 Jahre) und 56 älteren Probanden (> 61 Jahre) durchgeführt. Es wurde über keine Zunahme der gemeldeten Nebenwirkungen berichtet, wenn eine Auffrischungsdosis 6 Monate oder 18 Monate nach der Grundimmunisierung verabreicht wurde. Ein leichter Anstieg der gemeldeten Nebenwirkungen bei Erwachsenen wurde berichtet, wenn eine Auffrischungsdosis 18 Monate nach der Grundimmunisierung verabreicht wurde. Bei älteren Personen nahmen die gemeldeten Nebenwirkungen mit der dritten Auffrischungsdosis nur im Vergleich zur zweiten Dosis zu.
Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
Die nach jeder der Impfdosen (d.h. 1., 2. oder Auffrischungsdosis) gemeldeten Nebenwirkungsraten waren ähnlich und sind nach der Häufigkeit ihres Auftretens und der Systemorganklasse gemäß MedDRA-Konvention aufgeführt: Sehr häufig (> 1/10); Häufig (> 1/100, < 1/10); Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); Selten (> 1/10.000, < 1/1.000); Sehr selten (< 1/10.000).
| MedDRA- Systemorganklasse | Sehr häufig (> 1/10) | Häufig (>1/100, <1/10) | Selten (>1/10.000, <1/1.000) |
| Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerzen | ||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltra kts | Übelkeit | ||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgeweb es | Schwitzen | ||
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankun gen | Myalgie | Arthralgie | |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Schwellungen an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Verhärtungen an der Injektionsstelle, Rötungen an der Injektionsstelle, Erschöpfung, Frösteln, allgemeines Krankheitsgefühl | Ekchymose an der Injektionsstelle, Fieber | Anaphylaktische Reaktionen |
Die Mehrzahl dieser Reaktionen klingt im Allgemeinen innerhalb von 1–2 Tagen ohne Behandlung wieder ab.
Klinische Studien mit speziellen Patientenpopulationen
In zwei klinischen Studien, V87_25 und V87_26, mit speziellen Patientenpopulationen wurde das Auftreten von Nebenwirkungen bei erwachsenen (18–60 Jahre) und älteren Probanden (> 61 Jahre), die entweder gesund waren oder bei denen eine Grunderkrankung oder eine immunsuppressive Erkrankung vorlag, ausgewertet.
| MF59C.1-adjuvantierter H5N1-Impfstoff mit dem Stamm A/Turkey/Turkey/1/2005 1 | ||||||||
| Studie V87 25 | Studie V87 26 | |||||||
| Erkrankungen | Gesund | Immungeschwächt | Gesund | |||||
| Erwachs ene (2060 Jahre) * | Ältere Personen (6184 Jahre) * | Erwachs ene (1960 Jahre) * | Ältere Personen (6179 Jahre) * | Erwachs ene (2060 Jahre) * | Ältere Personen (6184 Jahre) * | Erwachs ene (1859 Jahre) * | Ältere Personen (6191 Jahre) * | |
| Anz. der Probanden | N=145 | N=149 | N=59 | N=58 | N=147 | N=148 | N=58 | N=62 |
*tatsächlicher Altersbereich der eingeschlossenen Patientenpopulation
Im Rahmen der Studien V87_25 und V87_26 stimmten die Daten für die Sicherheit von H5N1 A/Turkey/Turkey/1/2005 bei gesunden erwachsenen und älteren Probanden mit den aus früheren klinischen Studien vorliegenden Daten zur Sicherheit überein. Bei immungeschwächten Probanden im Alter von 18 bis 60 Jahren wurden allerdings leicht höhere Raten für Übelkeit (13,0%) berichtet. Darüber hinaus wurden sowohl für erwachsene als auch für ältere immungeschwächte Probanden sowie sowohl für erwachsene als auch für ältere Probanden mit Grunderkrankungen höhere Raten für Arthralgie (bis zu 23,3%) berichtet.
Die im Folgenden aufgeführten abgefragten Nebenwirkungen wurden in diesen beiden Studien zusätzlich erfasst und mit den nachstehend genannten Häufigkeiten für alle Probanden, die H5N1 A/Turkey/Turkey/1/2005 erhielten, unabhängig vom Alter oder Gesundheitszustand, berichtet: Durchfall (bis zu 11,9%), Appetitverlust (bis zu 10,9%) und Erbrechen (bis zu 1,7%). In beiden Studien wurden für Probanden mit Grunderkrankungen und immunsuppressiven Erkrankungen im Vergleich zu gesunden Probanden (unabhängig vom Alter) häufiger Fälle mit Durchfall, Appetitverlust und Erbrechen berichtet.
Nebenwirkungen aus klinischen Studien bei Kindern im Alter zwischen 6Monaten und 17 Jahren Eine klinische Studie (Studie V87P6) wurde mit einem MF59C.1-adjuvantierten
H5N1 A/Vietnam/1194/2004-Impfstoff (N=334) im Vergleich zu saisonalem Influenzaimpfstoff (N=137) durchgeführt.
Unabhängig vom Alter war die Reaktogenität nach der ersten Dosis größer als nach der zweiten Impfung. Die Reaktogenität nach der dritten Dosis, die 12 Monate nach der zweiten Dosis verabreicht wurde, war sowohl größer nach der ersten als auch nach der zweiten Dosis. Die Prozentsätze der Probanden, die über lokale Nebenwirkungen berichteten, waren in den älteren Altersgruppen höher, vor allem aufgrund einer größeren Zahl von berichteten Schmerzen. Bei Kleinkindern gehörten Erythem und Druckempfindlichkeit zu den in systematischen Datenerhebungen am häufigsten berichteten lokalen Nebenwirkungen; Erregbarkeit und unübliches Weinen waren die am häufigsten berichteten systemischen Nebenwirkungen. Bei Kindern und Jugendlichen waren in systematischen Datenerhebungen Schmerzen die am häufigsten berichteten lokalen Nebenwirkungen und Erschöpfung und Kopfschmerzen, die am häufigsten berichteten systemischen Nebenwirkungen. In allen Altersgruppen lag die Fieber-Inzidenz nach keiner Dosis über 6 %.
| Studie V87P6 MF59C.1-adjuvantierter H5N1-Impfstoff mit dem Stamm A/Vietnam/1194/2004 | |||
| Erste Dosis | Zweite Dosis (21 Tage nach der ersten Dosis) | Dritte Dosis (12 Monate nach der zweiten Dosis) | |
| Kleinkinder (6 bis 35 Monate) | N=145 | N=138 | N=124 |
| Nebenwirkungen irgendwelcher Art | 76% | 68% | 80% |
| Lokal | 47% | 46% | 60% |
| Systemisch | 59% | 51% | 54% |
| Fieber > 38 ° C (> 40 C) | 0% | 0% | 0% |
| Sonstige Nebenwirkungen | 54% | 49% | 35% |
| Kinder (3 bis 8 Jahre) | N=96 | N=93 | N=85 |
| Nebenwirkungen irgendwelcher Art | 72% | 68% | 79% |
| Lokal | 66% | 58% | 74% |
| Systemisch | 32% | 33% | 45% |
| Fieber > 38 ° C (> 40 C) | 4% | 2% | 6% |
| Sonstige Nebenwirkungen | 36% | 31% | 19% |
| Jugendliche (9 bis 17 Jahre) | N=93 | N=91 | N=83 |
| Nebenwirkungen irgendwelcher Art | 91% | 82% | 89% |
| Lokal | 81% | 70% | 81% |
| Systemisch | 69% | 52% | 69% |
| Fieber > 38 ° C (> 40 C) | 0% | 1% | 2% |
| Sonstige Nebenwirkungen | 30% | 27% | 22% |
Focetria (ein mit Foclivia vergleichbarer MF59C.1-adjuvantierter H1N1-Pandemie-Impfstoff).
In der Woche nach Impfung mit Focetria H1N1v von 77 Kindern im Alter von 3–8 Jahren
und 80 Kindern und Jugendlichen im Alter von 9–17 Jahren wurden für die 7,5-^g-Formulierung die folgenden Nebenwirkungen berichtet:
| Injektion 1 | Injektion 2 | |
| Kinder (im Alter von 3 bis 8 Jahren) | N=77 | N=75 |
| Nebenwirkungen irgendwelcher Art | 74% | 69% |
| Lokal | 62% | 56% |
| Systemisch | 39%o | 35%o |
| Fieber > 38 °C bis 38,9° C | 4% | 1% |
| Fieber 39 °C bis 39,9 °C | 0% | 1% |
| Fieber > 40 °C | 0% | 0% |
| Sonstige Nebenwirkungen | 14% | 17% |
| Jugendliche (im Alter von 9 bis17 Jahren) | N=80 | N=79 |
| Nebenwirkungen irgendwelcher Art | 79% | 66% |
| Lokal | 70% | 58% |
| Systemisch | 45% | 30% |
| Fieber > 38 °C bis 38,9° C | 3% | 1% |
| Fieber 39 °C bis 39,9 °C | 0% | 0% |
| Fieber > 40 °C | 0% | 0% |
| Sonstige Nebenwirkungen | 13% | 10% |
Die Daten von Kindern und Jugendlichen im Alter von 3–17 Jahren weisen auf eine leichte Abnahme der Reaktogenität nach der zweiten Dosis und keinen Anstieg der Fieberhäufigkeiten hin.
Sehr häufige Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen im Alter zwischen 3 und 17 Jahren:
Schmerz, Verhärtung und Erythem, allgemeines Krankheitsgefühl, Myalgie, Kopfschmerzen und Erschöpfung.
In der Woche nach Impfung mit Focetria H1N1v von 73 Säuglingen im Alter von 6–11 Monaten und 73 Kleinkindern im Alter von 12–35 Monaten wurden für die 7,5-^g-Formulierung die folgenden Nebenwirkungen berichtet:
| Injektion 1 | Injektion 2 | |
| Säuglinge (im Alter von 6 bis 11 Monaten) | N=73 | N=68 |
| Nebenwirkungen irgendwelcher Art | 79% | 65% |
| Lokal | 44%o | 26% |
| Systemisch | 70% | 56% |
| Fieber > 38 °C bis 38,9° C | 11% | 9% |
| Fieber 39 °C bis 39,9 °C | 3% | 4% |
| Fieber > 40 °C | 0% | 0% |
| Sonstige Nebenwirkungen | 32% | 31% |
| Kleinkinder (im Alter von 12 bis 35 Monaten) | N=73 | N=71 |
| Nebenwirkungen irgendwelcher Art | 70% | 71% |
| Lokal | 51% | 49°% |
| Systemisch | 60o% | 49°% |
| Fieber > 38 °C bis 38,9° C | 10%o | 11% |
| Fieber 39 °C bis 39,9 °C | 4% | 1% |
| Fieber > 40 °C | 1% | 0% |
| Sonstige Nebenwirkungen | 21% | 24% |
Die Daten von Säuglingen und Kleinkindern im Alter von 6–35 Monaten weisen auf eine leichte Abnahme der Reaktogenität nach der zweiten Dosis und keinen Anstieg der Fieberhäufigkeiten hin.
Sehr häufige Nebenwirkungen, die bei 146 Säuglingen und Kleinkindern im Alter von 6–35 Monaten berichtet wurden, sind:
Druckschmerz, Erythem, Reizbarkeit, unübliches Weinen, Schläfrigkeit, Diarrhö, Erbrechen und Änderung von Essgewohnheiten. Verhärtung und Ekchymose waren sehr häufige Nebenwirkungen bei Kleinkindern, traten bei Säuglingen aber weniger häufig auf.
Anwendungsbeobachtung nach der MarkteinführungEs liegen keine Daten aus der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung von Foclivia vor.
Die folgenden Nebenwirkungen wurden nach der Markteinführung mit Focetria (einem pandemischen H1N1-Impfstoff, der Foclivia ähnelt), das dieselbe Menge adjuvantiertes MF59C.1 wie Foclivia enthält und zur Verwendung bei Kindern ab dem Alter von 6 Monaten, bei Erwachsenen und älteren Personen zugelassen ist, berichtet:
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Lymphadenopathie
Erkrankungen des Immunsystems
Allergische Reaktionen, anaphylaktische Reaktionen einschließlich Dyspnoe, Bronchospasmus, laryngeales Ödem, die in seltenen Fällen zu Schock führen, Angioödem
Erkrankungen des Nervensystems
Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Schläfrigkeit und Ohnmachtsanfälle. Neurologische Störungen wie Neuralgie, Parästhesien, Krämpfe und Neuritis
Herzerkrankungen
Palpitation, Tachykardie
Erkrankungen der Atemwege
Husten
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gastrointestinale Störungen wie Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen und Durchfall
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Generalisierte Hautausschläge einschließlich Juckreiz, Urtikaria oder unspezifischer Ausschläge
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Muskelschwäche, Schmerzen in den Extremitäten
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Asthenie
Nach der Markteinführung von saisonalen nicht-adjuvantierten trivalenten Impfstoffen für alle Altersgruppen und einem saisonalen trivalenten MF59-adjuvantierten Subunit-Influenzaimpfstoff, zugelassen für Personen ab 65 Jahren, wurde in Anwendungsbeobachtungen über folgende zusätzliche Nebenwirkungen berichtet:
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Thrombozytopenie (in einigen Fälle reversible Thrombozytenzahlen von unter 5000/mm3)
Erkrankungen des Nervensystems
Neurologische Störungen wie Enzephalomyelitis und Guillain-Barre-Syndrom
Gefäßerkrankungen
Vaskulitis, die eventuell mit vorübergehender renaler Beteiligung einhergehen kann
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Erythema multiforme
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Großflächiges Anschwellen der injizierten Extremität über eine Dauer von mehr als einer Woche, Cellulite-ähnliche Reaktionen an der Injektionsstelle (in einigen Fällen Schwellung, Schmerzen und Rötung eines Bereichs von mehr als 10 cm sowie über eine Dauer von mehr als einer Woche)
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 überdosierung
Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.
5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Influenzaimpfstoff, ATC-Code: J07BB02
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Impfstoffe zur Pandemievorsorge enthalten Influenza-Antigene, die sich von jenen in den derzeit zirkulierenden Influenzaviren unterscheiden. Diese Antigene können als „neue“ Antigene angesehen werden und simulieren eine Situation, in der die Zielpopulation für die Impfung immunologisch naiv ist. Die mit einem Impfstoff zur Pandemievorsorge erhaltenen Daten dienen zur Entwicklung einer Impfstrategie, die wahrscheinlich für den pandemischen Impfstoff verwendet wird: mit Impfstoffen zur Pandemievorsorge gewonnene klinische Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten sind relevant für die pandemischen Impfstoffe.
Immunantwort auf MF59C.1-adjuvantierten H5N1-Impfstoff mit dem Stamm A/Vietnam/1194/2004 oder dem Stamm A/Turkey/Turkey/1/2005.
Erwachsene (18–60 Jahre)
Eine klinische Phase-II-Studie (V87P1) wurde mit einem MF59C.1-adjuvantierten H5N1-Impfstoff mit dem Stamm A/Vietnam/1194/2004 bei 312 gesunden Erwachsenen durchgeführt. Zwei Dosen des Impfstoffes, der H5N1 7,5 pg Hämagglutinin (HA)/Dosis enthielt, wurden in einem Abstand von 3 Wochen an 156 Probanden verabreicht. Die Immunogenität wurde bei 149 Probanden beurteilt.
In einer klinischen Prüfung der Phase III (V87P13) wurden 2693 erwachsene Probanden aufgenommen und 2566 erhielten in einem Abstand von 3 Wochen zwei Dosen von MF59C.1-adjuvantiertem H5N1-Impfstoff, der den Stamm A/Vietnam/1194/2004 7,5 pg HA/Dosis enthielt. Die Immunogenitätsergebnisse wurden in einer Untergruppe (N=197) der Probanden ermittelt.
In einer dritten klinischen Studie (V87P11) erhielten 194 Erwachsene zwei Dosen von MF59C.1-adjuvantiertem H5N1-Impfstoff mit dem Stamm A/Turkey/Turkey/1/2005 7,5 pg HA/Dosis in einem Abstand von 3 Wochen. Die Immunogenität wurde bei 182 Probanden beurteilt.
Die Seroprotektionsrate*, die Serokonversionsrate** und der Serokonversionsfaktor*** in Bezug auf Anti-HA-Antikörper gegen H5N1 A/Vietnam/1194/2004 und gegen H5N1 A/Turkey/Turkey/1/2005 wurden bei Erwachsenen mittels Single Radial Hemolysis (SRH) bestimmt und sind aus folgender Tabelle ersichtlich.
| Anti-HA-Antikörper (SRH) | Studie V87P1 A/Vietnam/1194/2004 21 Tage nach der 2. Dosis N=149 | Studie V87P13 A/Vietnam/1194/2004 21 Tage nach der 2. Dosis N=197 | Studie V87P11 A/Turkey/Turkey/1/2005 21 Tage nach der 2. Dosis N=182 |
| Seroprotektionsrate (95% KI) | 85% (79–91) | 91% (87–95) | 91% (85–94) |
| Serokonversionsrate (95% KI) | 85% (78–90) | 78% (72–84) | 85% (79–90) |
| Serokonversionsfaktor (95% KI) | 7,74 (6,6–9,07) | 4,03 (3,54–4,59) | 6 (5,2–6,93) |
| Anti-HA-Antikörper (SRH) | Studie V87P13 A/Vietnam/1194/2004 21 Tage nach der 2. Dosis N=69 | Studie V87P13 A/Vietnam/1194/2004 21 Tage nach der 2. Dosis N=128 | – |
| Baseline Serostatus | < 4 mm2 | > 4 mm2 | – |
| Seroprotektionsrate (95% KI) | 87% (77–94) | 94% (88–97) | – |
| Serokonversionsrate (95% KI) | 87% (77–94) | 73% (65–81) | – |
| Serokonversionsfaktor (95% KI) | 8,87 (7,09–11) | 2,71 (2,38–3,08) | – |
Seroprotektion: SRH-Bereich > 25 mm2
Serokonversion war definiert als ein SRH-Bereich > 25 mm2 für Probanden, die bei Baseline seronegativ waren (SHR-Bereich < 4 mm2 an Tag 1) oder als signifikanter Anstieg (mindestens 50%) im SHR-Bereich für Probanden, die bei Baseline seropositiv waren (SHR-Bereich > 4 mm2 an Tag 1)
geometrische Mittelwerte (GMR) des SRH
Die MicroNeutralization (MN)-Ergebnisse gegen A/Vietnam/1194/2004 (Studien V87P1 und V87P13) zeigen eine Seroprotektionsrate und Serokonversionsrate im Bereich zwischen 67% (60–74) und 85% (78–90) bzw. 65% (58–72) und 83% (77–89). Die Immunantwort auf die Impfung, die mit Hilfe des MN-Tests beurteilt wurde, entspricht den mittels SRH gemessenen Ergebnissen.
In der Studie V87P11 weisen die MN-Ergebnisse gegen homologe A/Turkey/Turkey/1/2005-Stämme auf eine Seroprotektions- und Serokonversionsrate von 85% (79–90) bzw. 93% (89–96) hin. Die mit dem MN-Test beurteilte Immunreaktion auf die Impfung entspricht den Ergebnissen, die mittels SRH erhalten wurden.
Die Antikörperpersistenz nach der Grundimmunisierung wurde in dieser Population mittels Hämagglutinationshemmung (HAH), SRH und MN-Test bestimmt. Im Vergleich zum Tag 43 waren die Antikörpertiter am Tag 202 nach Abschluss des Grundimmunisierungsschemas um die Hälfte bis ein Fünftel der vorherigen Werte reduziert.
Ältere Personen (> 61 Jahre)
Die Seroprotektionsrate, die Serokonversionsrate und der Serokonversionsfaktor in Bezug auf Anti-HA-Antikörper gegen MF59C.1-adjuvantierten H5N1-Impfstoff (A/Vietnam/1194/2004 und A/Turkey/Turkey/1/2005) wurden bei Probanden ab 61 Jahren (eine begrenzte Zahl der Probanden war älter als 70 Jahre; N=123) in zwei klinischen Studien mittels SRH bestimmt und sind aus folgender Tabelle ersichtlich:
| Anti-HA-Antikörper (SRH) | Studie V87P1 A/Vietnam/1194/2004 21 Tage nach der 2. Dosis N=84a | Studie V87P13 A/Vietnam/1194/2004 21 Tage nach der 2. Dosis N=210b | Studie V87P11 A/Turkey/Turkey/1/2005 21 Tage nach der 2. Dosis N=132c |
| Seroprotektionsrate (95% KI) | 80% (70–88) | 82% (76–87) | 82% (74–88) |
| Serokonversionsrate (95% KI) | 70% (59–80) | 63% (56–69) | 70% (61–77) |
| Serokonversionsfaktor (95% KI) | 4,96 (3,87–6,37) | 2,9 (2,53–3,31) | 3,97 (3,36–4,69) |
| Anti-HA-Antikörper (SRH) | Studie V87P13 A/Vietnam/1194/2004 21 Tage nach der 2. Dosis N=66 | Studie V87P13 A/Vietnam/1194/2004 21 Tage nach der 2. Dosis N=143 |
| Baseline-Serostatus | < 4 mm2 | > 4 mm2 |
| Seroprotektionsrate (95% KI) | 82% (70–90) | 82% (75–88) |
| Serokonversionsrate (95% KI) | 82% (70–90) | 54% (45–62) |
| Serokonversionsfaktor (95% KI) | 8,58 (6,57–11) | 1,91 (1,72–2,12) |
a
Alter: 62–88 Jahre; b Alter: 61–68 Jahre; c Alter: 61–89 Jahre
Seroprotektion: SRH-Bereich > 25 mm2
Serokonversion war definiert als ein SRH-Bereich > 25 mm2 für Probanden, die bei Baseline seronegativ waren (SHR-Bereich < 4 mm2 an Tag 1) oder als signifikanter Anstieg (mindestens 50%) im SHR-Bereich für Probanden, die bei Baseline seropositiv waren (SHR-Bereich > 4 mm2 an Tag 1)
GMR des SRH
Die MN-Ergebnisse gegen A/Vietnam/1194/2004 (Studien V87P1 und V87P13) zeigen eine Seroprotektionsrate und Serokonversionsrate im Bereich zwischen 57% (50–64) und 79% (68–87) bzw. 55% (48–62) und 58% (47–69). Die MN-Ergebnisse weisen ähnlich wie die SRH-Ergebnisse auf eine starke Immunantwort nach Abschluss der Grundimmunisierung bei einer älteren Probandenpopulation hin.
In der Studie V87P11 weisen die MN-Ergebnisse gegen homologe A/Turkey/Turkey/1/2005-Stämme auf eine Seroprotektions- und Serokonversionsrate von 68% (59–75) bzw. 81% (74–87) hin. Die mit dem MN-Test beurteilte Immunreaktion auf die Impfung ist ähnlich wie die Ergebnisse, die mittels SRH erhalten wurden.
Die Antikörperpersistenz nach der Grundimmunisierung in dieser Population, die mittels HAH, SRH und MN-Test bestimmt wurde, war am Tag 202 im Vergleich zum Tag 43 nach Abschluss des Grundimmunisierungsschemas, wie mit dem HAH, SRH und MN-Test ermittelt, um die Hälfte bis ein Fünftel der Werte nach der Impfung reduziert. Bis zu 50% (N=33) der älteren Probanden im Alter von 62 bis 88 Jahren, die mit einem MF59C.1-adjuvantierten H5N1-Impfstoff mit dem
Stamm A/Vietnam/1194/2004 in der Studie V87P1 immunisiert worden waren, zeigten 6 Monate später eine Seroprotektion.
Eine dritte (Auffrischungs)-Dosis des MF59C.1-adjuvantierten H5N1-Impfstoffes wurde 6 Monate nach der Grundimmunisierung verabreicht. Die SRH-Ergebnisse sind nachstehend angegeben.
Die Seroprotektionsrate, die Serokonversionsrate und der Serokonversionsfaktor in Bezug auf Anti-HA-Antikörper gegen H5N1 A/Vietnam/1194/2004 wurden mittels SRH bestimmt und sind aus folgender Tabelle ersichtlich:
| Studie V87P1 Erwachsene A/Vietnam/1194/2004 Auffrischungsdosis nach der 2. Dosis | Studie V87P2 Erwachsene A/Vietnam/1194/2004 Auffrischungsdosis nach der 2. Dosis | Studie V87P1 Ältere Personen A/Vietnam/1194/2004 Auffrischungsdosis nach der 2. Dosis | |
| SRH | N=71 | N=13 | N=38 |
| Seroprotektionsrate (95% KI) | 89% (79–95) | 85% (55–98) | 84% (69–94) |
| Serokonversionsrate (95% KI) | 83% (72–91) | 69% (39–91) | 63% (46–78) |
| Serokonversionsfaktor (95% KI) | 5,96 (4,72–7,53) | 2,49 (1,56–3,98) | 5,15 (3,46–7,66) |
Seroprotektion: SRH-Bereich > 25 mm2
Serokonversion war definiert als ein SRH-Bereich > 25 mm2 für Probanden, die bei Baseline seronegativ waren (SHR-Bereich < 4 mm2 an Tag 1) oder als signifikanter Anstieg (mindestens 50%) im SHR-Bereich für Probanden, die bei Baseline seropositiv waren (SHR-Bereich > 4 mm2 an Tag 1)
GMR des SRH
Unterstützende Daten bei Erwachsenen und älteren Populationen
In zwei Dosisfindungsstudien erhielten 80 Erwachsene einen Impfstoff mit Adjuvans zur Pandemievorsorge (H5N3 oder H9N2). Im Abstand von drei Wochen wurden zwei Dosen des Impfstoffes mit dem Stamm H5N3 (A/Ente/Singapur/97) in drei verschiedenen Dosierungen (7,5; 15 und 30 pg HA/Dosis) verabreicht.
Zur Überprüfung auf Immunogenität gegen das ursprüngliche H5N3 und eine Reihe von H5N1-Isolaten wurden Serumproben untersucht.
Die im SRH-Test gemessene serologische Immunantwort belegte, dass nach zwei Injektionen von 7,5 pg 100 % der Probanden eine Seroprotektion und 100 % eine Serokonversion erreichten. Der adjuvantierte Impfstoff vermittelte darüber hinaus aufgrund einer entsprechenden Antikörperbildung eine Kreuzprotektion gegen 2003 und 2004 isolierte H5N1-Stämme, die im Vergleich zu den ursprünglichen Stämmen eine gewisse Antigenverschiebung aufweisen.
Im Abstand von vier Wochen wurden zwei Dosen eines Impfstoffes mit dem Stamm
H9N2 (A/Huhn/Hongkong/G9/97) in vier verschiedenen Dosierungen (3,75; 7,5; 15 und 30 pg HA/Dosis) verabreicht. Die mittels HAH gemessene serologische Immunantwort belegte, dass nach zwei Injektionen von 7,5 pg 92 % der Probanden eine Seroprotektion und 75 % eine Serokonversion erreichten.
Kreuzreaktivität
Kreuzreaktive Immunantwort, die von H5N1 A/Vietnam/1194/2004 gegen
A/Turkey/Turkey/1/2005 und A/Indonesia/5/2005 ausgelöst wurde
Erwachsene (18–60 Jahre)
Eine gewisse heterologe Immunantwort gegen A/Turkey/Turkey/1/2005 (NIBRG23; Stamm 2.2.1) und A/Indonesia/5/2005 (Stamm 2.1) war sowohl nach der zweiten als auch nach der dritten Impfung nachweisbar, was auf eine Kreuzreaktivität des Stamm 1-Impfstoffs gegen die Stämme der Gruppe 2 hindeutet.
Die Seroprotektionsrate*, die Serokonversionsrate** und der Serokonversionsfaktor*** in Bezug auf Anti-HA-Antikörper gegen H5N1 A/Turkey/Turkey/1/2005 wurden nach der 2. Dosis bei Erwachsenen zwischen 18 und 60 Jahren mittels SRH (single radial haemolysis) und HAH (Hämagglutinationshemmtest) bestimmt und sind aus folgender Tabelle ersichtlich:
| Anti-HA-Antikö rper | Studie V87P1 A/Vietnam/1194 /2004 21 Tage nach der 2. Dosis N=70 | Studie V87P12 A/Vietnam/1194 /2004 21 Tage nach der 2. Dosis N=60 | Studie V87P3 A/Vietnam/1194 /2004 21 Tage nach der 2. Dosis N=30 | Studie V87P13 A/Vietnam/1194 /2004 21 Tage nach der 2. Dosis N=197 | |
| SR H | Seroprotektionsr ate (95% KI) | 70% (58–80) | 65% (52–77) | 90% (73–98) | 59% (52–66) |
| Serokonversions rate (95% KI) | n.a.+ | 65% (52–77) | 86% (68–96) | 49% (42–56) | |
| Serokonversions faktor (95% KI) | n.a.+ | 4,51 (3,63–5,61) | 7,67 (6,09–9,67) | 2,37 (2,1–2,67) | |
| N=69 | N=60 | N=30 | N=197 | ||
| HA H | Seroprotektionsr ate (95% KI)° | 36% (25–49) | 28% (17–41) | 24% (10–44) | 23% (18–30) |
| Serokonversions rate (95% KI)° | n.a.+ | 28% (17–41) | 21% (8–40) | 19% (14–25) | |
| Serokonversions faktor (95% KI)°° | n.a.+ | 2,3 (1,67–3,16) | 1,98 (1,22–3,21) | 1,92 (1,64–2,25) |
t
°
oo
Seroprotektion: SRH-Bereich > 25 mm2
Serokonversion war definiert als ein SRH-Bereich > 25 mm2 für Probanden, die bei Baseline seronegativ waren (SHR-Bereich < 4 mm2 an Tag 1) oder als signifikanter Anstieg (mindestens 50%) im SHR-Bereich für Probanden, die bei Baseline seropositiv waren (SHR-Bereich > 4 mm2 an Tag 1)
GMR des SRH
In V87P1: Baseline nicht bestimmt
Gemessen mit dem HAH > 40
GMR des HAH
Die MN-Ergebnisse für die klinischen Studien V87P12, V87P3 und V87P13 in der oben angeführten Tabelle ergaben eine Seroprotektionsrate und Serokonversionsrate gegen A/Turkey/Turkey/2005 im Bereich zwischen 10% (2–27) und 39% (32–46) bzw. 10% (2–27) und 36% (29–43). Die
MN-Ergebnisse zeigen eine GMR gegen A/Turkey/Turkey/2005 im Bereich zwischen 1,59 und 2,95.
Ältere Personen (> 61 Jahre)
Die Seroprotektionsrate*, die Serokonversionsrate* und der Serokonversionsfaktor** in Bezug auf Anti-HA-Antikörper gegen H5N1 A/Turkey/Turkey/05 wurden nach der 2. Dosis bei älteren Personen
> 61 Jahren mittels SRH und HAH bestimmt und sind aus folgender Tabelle ersichtlich:
| Anti-HA-Antikörper | Studie V87P1 A/Vietnam/1194/2004 21 Tage nach der 2. Dosis N=37 | Studie V87P13 A/Vietnam/1194/2004 21 Tage nach der 2. Dosis N=207 | |
| SRH | Seroprotektionsrate (95% KI) | 57% (39–73) | 20% (18–23) |
| Serokonversionsrate (95% KI) | n.a. | 48% (41–55) | |
| Serokonversionsfaktor (95% KI) | n.a. | 1,74 (1,57–1,94) | |
| N=36 | N=208 | ||
| HAH | Seroprotektionsrate (95% KI)° | 36% (21–54) | 25% (19–32) |
| Serokonversionsrate (95% KI)° | n.a. | 19% (14–25) | |
| Serokonversionsfaktor (95% KI)°° | n.a. | 1,79 (1,56–2,06) |
gemessen mit SRH > 25 mm2
| ° | geometrische Mittelwerte des SRH gemessen mit dem HAH > 40 |
| °°
| geometrische Mittelwerte des HAH In V87P1: Baseline nicht bestimmt |
Die MN-Ergebnisse für die klinischen Studien in der oben angeführten Tabelle zeigten eine Seroprotektionsrate gegen A/Turkey/Turkey/05 zwischen 11% (3–25) (Studie V87P1) und 30% (24–37) (Studie V87P13) bzw. eine Serokonversionsrate von 25% (19–31) für die V87P13-Studie. Die MN-Ergebnisse in der Studie V87P13 zeigten GMR gegen A/Turkey/Turkey/05 von 2,01 (1,78–2,26).
Kreuzreaktive Immunantwort, die von A/Turkey/Turkey/1/2005 gegen A/Indonesia/5/2005 und A/Vietnam/1194/2004 ausgelöst wurde
Eine heterologe Immunantwort gegen A/Indonesia/5/2005 (Stamm 2.1) war in der Studie V87P11 nach der zweiten Impfung zu beobachten, was auf eine Kreuzreaktivität des Stamm 2.2.1-Impfstoffs gegen Stämme der Gruppe 2.1 hindeutet.
Die Seroprotektionsrate*, die Serokonversionsrate** und der Serokonversionsfaktor in Bezug auf Anti-HA-Antikörper gegen H5N1 A/Indonesia/5/2005 und A/Vietnam/1194/2004 wurden nach der 2. Dosis bei Erwachsenen (18 – 60 Jahre) und älteren Probanden (> 61 Jahre) mittels SRH und HAH bestimmt und sind aus folgender Tabelle ersichtlich:
| Anti-HA-Antikörper | V87P11 Erwachsene (18–60 Jahre) N=186 | V87P11 Ältere Personen (>61–89 Jahre)a N=142 | |||
| A/Indonesia/ 5/2005 | A/Vietnam/ 1194/2004 | A/Indonesia/ 5/2005 | A/Vietnam/ 1194/2004 | ||
| SRH | Seroprotektionsrate (95% KI) | 83 (77–88) | 62 (54–69) | 61 (52–69) | 45 (37–54) |
| Serokonversionsrate (95% KI) | 79 (72–85) | 60 (53–68) | 64 (56–73) | 44 (35–53) | |
| Serokonversionsfaktoi (95% KI) | 6,24 (5,44–7,16) | 4,45 (3,85–5,14) | 3,87 (3,31–4,53) | 3,03 (2,56–3,58) | |
| Anti-HA-Antikörper | V87P11 Erwachsene (18–60 Jahre) N=186 | V87P11 Ältere Personen (>61–89 Jahre)a N=142 | |||
| N=194 | N=148 | ||||
| HAH | Seroprotektionsrate (95% KI)° | 50 (43–57) | 47 (40–55) | 34 (26–42) | 39 (31–48) |
| Serokonversionsrate (95% KI)° | 49 (42–56) | 44 (37–51) | 32 (25–41) | 34 (26–42) | |
| Serokonversionsfaktoi (95% KI)°° | 4,71 (3,74–5,93) | 4,25 (3,36–5,37) | 2,69 (2,18–3,32) | 2,8 (2,2–3,55) | |
a
Tatsächlicher Altersbereich der eingeschlossenen Patientenpopulation
Seroprotektion: SRH-Bereich > 25 mm2
Serokonversion war definiert als ein SRH-Bereich > 25 mm2 für Probanden, die bei Baseline seronegativ waren (SHR-Bereich < 4 mm2 an Tag 1) oder als signifikanter Anstieg (mindestens 50%) im SHR-Bereich für Probanden, die bei Baseline seropositiv waren (SHR-Bereich > 4 mm2 an Tag 1)
GMR des SRH
***
°
oo
Gemessen mit dem HAH > 40
GMR des HAH
Die MN-Ergebnisse für A/Indonesia/5/2005 zeigten eine Seroprotektionsrate von 38% (31–45) bei Erwachsenen (18–60 Jahre) und 14% (8–20) bei älteren Personen (> 61 Jahre); eine Serokonversionsrate von 58% (50–65) bei Erwachsenen und 30% (23–38) bei älteren Personen und schließlich eine GMR von 4,67 (3,95–5,56) bei Erwachsenen und 2,19 (1,86–2,58) bei älteren Personen.
Die MN-Ergebnisse für A/Vietnam1194/2004 zeigten eine Seroprotektionsrate von 10% (6–16) bei Erwachsenen (18–60 Jahre) und 6% (3–11) bei älteren Personen (> 61 Jahre); eine Serokonversionsrate von 19% (13–25) bei Erwachsenen und 7% (4–13) bei älteren Personen und schließlich eine GMR von 1,86 (1,63–2,12) bei Erwachsenen und 1,33 (1,17–1,51) bei älteren Personen.
Aktivierung des Langzeit-Immungedächtnisses durch die Auffrischungsdosis:
Eine einzelne Impfung mit MF59C.1-adjuvantiertem H5N1-Impfstoff mit dem Stamm A/Vietnam/1194/2004 induzierte eine hochgradige und rasche serologische Reaktion bei Probanden, die 6–8 Jahre früher eine Grundimmunisierung mit zwei Dosen eines anderen Impfstoffs mit derselben Formulierung, aber unter Verwendung des H5N3-Stamms erhalten hatten.
In einer klinischen Phase-I-Prüfung (V87P3) wurden erwachsenen Probanden zwischen 18 und 65 Jahren, die 6–8 Jahre zuvor eine Grundimmunisierung mit 2 Dosen MF59-adjuvantiertem H5N3-Impfstoff/A/Duck/Singapore/97 erhalten hatten, 2 Auffrischungsdosen von MF59C.1-adjuvantiertem H5N1-Impfstoff mit dem Stamm A/Vietnam/1194/2004 verabreicht. Die SRH-Ergebnisse nach der ersten Dosis, die eine präpandemische Grundimmunisierung plus eine einzelne heterologe Auffrischungsdosis nachahmen, zeigten eine Seroprotektion und Serokonversionsraten von 100% (74–100) und einen achtzehnfachen Anstieg im SHR-Bereich (GMR).
Alternative Impfprogramme :
In einer klinischen Prüfung, die 4 verschiedene Impfprogramme bei 240 Probanden zwischen 18 und 60 Jahren auswertete, wobei die zweite Dosis entweder 1, 2, 3 oder 6 Wochen nach der ersten Dosis von MF59C.1-adjuvantiertem H5N1-Impfstoff mit dem Stamm A/Vietnam/1194/2004 erfolgte, erreichten alle Gruppen des Impfschemas 3 Wochen nach der 2. Impfung hohe Konzentrationen für Antikörper, die mittels SHR bestimmt wurden. Die mittels SHR bestimmten Seroprotektionsraten reichten von 86% bis 98%; die Serokonversionsraten reichten von 64% bis 90% und die GMR reichte von 2,92 bis 4,57. Das Ausmaß der Immunantwort war geringer in jener Gruppe, die die 2. Dosis 1 Woche später erhielt und größer in den Gruppen mit längeren Abständen zwischen den Verabreichungen.
Probanden mit Grunderkrankungen oder immunsuppressiven Erkrankungen:
Die Immunogenität von H5N1 A/Turkey/Turkey/1/2005 bei erwachsenen (18 bis 60 Jahre) und älteren Probanden (> 61 Jahre) mit Grunderkrankungen (Studie V87_25) oder immunsuppressiven Erkrankungen (vorwiegend Probanden mit HIV-Infektion) (Studie V87_26) wurde im Vergleich zu gesunden erwachsenen (18 bis 60 Jahre) und älteren Probanden (> 61 Jahre) in zwei klinischen randomisierten kontrollierten Phase-III-Studien (mit einem saisonalen trivalenten inaktivierten MF59-adjuvantierten Subunit-Influenzaimpfstoff, der für die Anwendung bei älteren Patienten ab 65 Jahren zugelassen ist, als Vergleichspräparat) beurteilt. In der Studie V87_25 und der Studie V87_26 waren 96 Probanden bzw. 67 Probanden älter als 70 Jahre. In beiden Studien wurde die Immunogenität von H5N1 A/Turkey/Turkey/1/2005 sowohl nach der ersten als auch nach der zweiten Dosis mit Hilfe von HAH, SRH und MN-Test nachgewiesen.
Geometrischer Mittelwert, Seroprotektionsrate*, Serokonversionsrate* und der Serokonversionsfaktor für Anti-HA-Antikörper gegen H5N1 A/Turkey/Turkey/1/2005 wurden 21 Tage nach der 2. Dosis mittels SRH (single radial haemolysis) bestimmt und sind wie folgt:
| Studie V87 25 | ||||
| Erwachsene (20–60 Jahre)a | Erwachsene (19–60 Jahre)a | Ältere (61–84 Jahre)a | Ältere (61–79 Jahre)a | |
| Anti-HA-Antikörper (SRH) | Erkrankungen N=140 | Gesund N=57 | Erkrankungen N=143 | Gesund N=57 |
| Geometrischer Mittelwert (95% KI) | 31,07 (27,43–35,19) | 58,02 (48,74–69,06) | 29,34 (26,07–33,01) | 27,78 (22,57–34,18) |
| Seroprotektionsrate (95% KI) | 65,00 (56,5–72,9) | 89,47 (78,5–96) | 58,74 (50,2–66,9) | 57,89 (44,1–70,9) |
| Serokonversionsrate (95% KI) | 72,86 (64,7–80) | 98,25 (90,6–99,96) | 64,34 (55,9–72,2) | 66,67 (52,9–78,6) |
| Serokonversionsfaktor (95% KI) | 3,33 (2,94–3,77) | 6,58 (5,53–7,83) | 2,37 (2,10–2,66) | 2,96 (2,41–3,64) |
| Studie V87 26 | ||||
| Erwachsene (20–60 Jahre)a | Erwachsene (18–59 Jahre)a | Ältere (61–84 Jahre)a | Ältere (61–91 Jahre)a | |
| Anti-HA-Antikörper (SRH) | Immungeschwächt N = 143 | Gesund N = 57 | Immungeschwächt N = 139 | Gesund N = 62 |
| Geometrischer Mittelwert (95% KI) | 26,50 (22,49–31,22) | 48,58 (40,01–58,99) | 26,85 (23,01–31,33) | 23,91 (18,89–30,26) |
| Seroprotektionsrate (95% KI) | 60,84 (52,3–68,9) | 87,72 (76,3–94,9) | 58,99 (50,3–67,3) | 53,23 (40,1–66) |
| Serokonversionsrate (95% KI) | 61,54 (53–69,5) | 89,47 (78,5–96) | 64,75 (56,2–72,7) | 56,45 (43,3–69) |
| Serokonversionsfaktor (95% KI) | 3,16 (2,69–3,73) | 7,10 (5,85–8,62) | 3,15 (2,70–3,68) | 2,83 (2,24–3,58) |
a
*
tatsächlicher Altersbereich der eingeschlossenen Patientenpopulation
gemessen mit SRH-Test, Seroprotektion: SRH-Bereich > 25 mm2, Serokonversion: SRH-Bereich > 25 mm2 für
Probanden mit einem SHR-Bereich < 4 mm2 bei Baseline oder einem Mindestanstieg von 50% im SHR-Bereich für
Probanden mit > 4 mm2.
immunsuppressiven Erkrankungen oder Grunderkrankungen. In beiden Studien wurden vergleichbare Trends für Seroprotektionsraten beobachtet.
Die MN-Ergebnisse gegen den homologen Stamm A/Turkey/Turkey/1/2005 zeigen eine Serokonversionsrate von 66,67% bei gesunden Erwachsenen und reichen von 33,57% bis 54,14% bei Erwachsenen mit immunsuppressiven Erkrankungen oder Grunderkrankungen; die Serokonversionsraten reichten von 24,39% bis 29,03% bei gesunden älteren Probanden und von 31,65% bis 39,42% bei älteren Probanden mit immunsuppressiven Erkrankungen oder Grunderkrankungen. In beiden Studien wurden vergleichbare Trends für Seroprotektionsraten beobachtet.
In beiden Studien, V87_25 und V87_26, deuten die niedrigeren Werte für Antikörper (gemessen mit HAH, SRH und MN-Test) und die reduzierten Seroprotektionsraten bei Erwachsenen und älteren Probanden (> 61 Jahre) mit Grunderkrankungen oder immunsuppressiven Erkrankungen darauf hin, dass H5N1 A/Turkey/Turkey/1/2005 nicht dasselbe Maß an Schutz gegen den A/H5N1-Stamm erreicht wie bei gesunden Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.4). Diese Studien boten begrenzte Daten zur Immunogenität bei Probanden mit einigen Grunderkrankungen (insbesondere Nierenfunktionsstörungen und periphere Gefäßerkrankungen) und einigen immunsuppressiven Erkrankungen (insbesondere transplantierte Patienten und Patienten, die im Rahmen einer Krebstherapie behandelt werden). In diesen Studien wurden bei gesunden älteren Probanden im Vergleich zu gesunden Erwachsenen auch niedrigere Werte für Antikörper und reduzierte Seroprotektionsraten gegen den homologen H5N1-Stamm A/Turkey/Turkey/1/2005 gemessen, obwohl vorherige Untersuchungen die Induzierung ausreichender immunogener Reaktionen gegen H5N1-Stämme gezeigt hatten (siehe vorstehende Informationen zu älteren Patienten).
Vorliegende Daten bei Kindern und JugendlichenEine klinische Prüfung (V87P6) wurde mit einem H5N1 A/Vietnam/1194/2004-Impfstoff kombiniert mit einem MF59C.1-Adjuvans bei 471 Kindern zwischen 6 Monaten und 17 Jahren durchgeführt. Zwei Dosen von 7,5 ^g wurden in einem Abstand von drei Wochen und eine dritte Dosis 12 Monate nach der ersten Dosis verabreicht. 3 Wochen nach der 2. Impfung (Tag 43) erzielten alle Altersgruppen (d.h. 6–35 Monate, 3–8 Jahre und 9–17 Jahre) hohe Antikörpertiter gegen A/Vietnam/1194/2004, die mit SRH und HAH gemessen wurden und in der untenstehenden Tabelle angeführt sind. In dieser Studie wurden keine impfstoffbedingten schweren Nebenwirkungen beobachtet.
| Kleinkinder (6 bis 35 Monate) | Kinder (3 bis 8 Jahre) | Jugendliche (9 bis 17 Jahre) | |
| N=134 | N=91 | N=89 | |
| Seroprotektions-rate (95% KI) | 97% | 97% | 89% |
| Tag 43 | (92–99) | (91–99) | (80–94) |
| HAH Serokonversions-faktor | 129 | 117 | 67 |
| HAH (95% KI) Tag 43 bis Tag 1 | (109–151) | (97–142) | (51–88) |
| Serokonversions-rate (95% KI) | 97% | 97% | 89% |
| Tag 43 | (92–99) | (91–99) | (80–94) |
| N=133 | N=91 | N=90 | |
| Seroprotektions-rate (95% KI) | 100% | 100% | 100% |
| Tag 43 | (97–100) | (96–100) | (96–100) |
| SRH Serokonversions-faktor (95% | 16 | 15 | 14 |
| KI) Tag 43 bis Tag 1 | (14–18) | (13–17) | (12–16) |
| Serokonversions-rate (95% KI) | 98% | 100% | 99% |
| Tag 43 | (95–100) | (96–100) | (94–100) |
Die MN-Ergebnisse gegen A/Vietnam/1194/2004 zeigen eine Seroprotektionsrate von 99% (95% KI: 94–100), eine Serokonversionsrate im Bereich zwischen 97% (95% KI: 91–99) und 99% (95% KI: 96–100) und eine GMR im Bereich zwischen 29 (95% KI: 25–35) und 50 (95% KI: 44–58).
Ergebnisse zur Immunogenität mit Focetria H1N1v (Studie V111 03) :
Die Seroprotektionsrate, die Serokonversionsrate (bestimmt mittels HAH) und der Serokonversionsfaktor (bestimmt als geometrischer Mittelwert von HAH) in Bezug auf Anti-HA-Antikörper gegen H1N1 wurden nach Verabreichung von einer und zwei 7.5-gg-Dosen Focetria bei 70 Kindern und Jugendlichen (9–17 Jahre), 60 Kindern (3–8 Jahre), 58 Kindern (12–35 Monate) und 49 Säuglingen (6–11 Monate) bestimmt. Die CHMP Immunogenitätskriterien für Erwachsene (18–60 Jahre) wurden nach der ersten und der zweiten Dosis in allen Altersgruppen erreicht (in der Gesamtpopulation und in der seronegativen Untergruppe).
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat Foclivia von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren Untergruppen der pädiatrischen Populationen bei der aktiven Immunisierung gegen H5N1 zurückgestellt. Siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.
Foclivia wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen.
Das bedeutet, dass es aus wissenschaftlichen Gründen nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) wird alle neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Nicht zutreffend
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, lokalen Verträglichkeit, weiblichen Fruchtbarkeit sowie Reproduktions- und Entwicklungstoxizität (bis zum Ende der Laktationszeit) lassen die präklinischen Daten, die mit Foclivia und mit saisonalem MF59C.1-adjuvantiertem Influenza-Impfstoff erhalten wurden, keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile
Natriumchlorid,
Kaliumchlorid,
Kaliumdihydrogenphosphat,
Dinatriumphosphat-Dihydrat,
Magnesiumchlorid-Hexahydrat,
Calciumchlorid-Dihydrat,
Wasser für Injektionszwecke.
Adjuvans siehe Abschnitt 2.
6.2 inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 dauer der haltbarkeit
1 Jahr.
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2 °C-8 °C). Nicht einfrieren. Gefrorener Impfstoff ist zu verwerfen. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
6.5 art und inhalt des behältnisses
0,5 ml in einer Fertigspritze (Glas Typ I) mit Kolbenstopfen (Bromobutylkautschuk). In Packungen von 1 und 10 Stück mit oder ohne Nadel. Spritzen ohne Nadel sind mit einem Luer-Lock-System ausgestattet.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung
Vor Gebrauch vorsichtig schütteln.
Das normale Erscheinungsbild von Foclivia nach dem Schütteln entspricht dem einer milchig-weißen Suspension.
Vor der Anwendung muss die Suspension visuell überprüft werden. Im Falle von Partikeln und/oder anormalen Aussehens muss der Impfstoff verworfen werden.
Bei Verwendung einer Fertigspritze ohne mitgelieferte Nadel mit Luer-Lock-System entfernen Sie die Schutzkappe, indem Sie sie gegen den Uhrzeigersinn drehen. Sobald Sie die Schutzkappe entfernt haben, befestigen Sie eine Nadel an der Spritze, indem Sie sie im Uhrzeigersinn drehen, bis sie einrastet. Sobald die Nadel eingerastet ist, entfernen Sie den Nadelschutz und verabreichen den Impfstoff.
Nicht verwendeter Impfstoff oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. inhaber der zulassung
Seqirus S.r.l.
Via del Pozzo 3/A, S. Martino
53035 Monteriggioni (SI)
Italien
8. zulassungsnummer(n)
EU/1/09/577/001–002
EU/1/09/577/005–006
9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung
Datum der Erteilung der Zulassung: 19. Oktober 2009
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19. Oktober 2014