GalliaPharm 0,74 - 1,85 GBq Radionuklidgenerator - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

GalliaPharm 0,74 – 1,85 GBq Radionuklidge­nerator

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Der Radionuklidge­nerator enthält Tetrachlor(68G­e)german mit (68Ge)Germanium als Mutternuklid, das in das Tochternuklid (68Ga)Gallium in der Form (68Ga)Gallium­chlorid zerfällt. Das für die Produktion des (68Ge/68Ga) Generators verwendete (68Ge)Germanium ist trägerfrei. Die Summe der durch (68Ge)Germanium und gamma-strahlenden Verunreinigungen verursachten Radioaktivität beträgt nicht mehr als 0,001 %.

Der GalliaPharm 0,74 – 1,85 GBq Radionuklidge­nerator ist ein System zur

Elution von (68Ga)Gallium­chloridlösung zur radioaktiven Markierung nach

Ph. Eur. 2464. Diese Lösung wird von einer Säule eluiert, auf der das Mutternuklid (68Ge)Germanium, der Vorläufer von (68Ga)Gallium, fixiert wurde.

Das System ist abgeschirmt. Physikalische Eigenschaften sowohl des Mutter- als auch des Tochternuklids werden in Tabelle 1 zusammengefasst.

5 ml des Eluats enthalten maximal 1850 MBq 68Ga und 18,5 kBq 68Ge (Durchbruch im Eluat beträgt 0,001 %). Das entspricht 1,2 ng Gallium und 0,07 ng Germanium.

Die Menge an (68Ga)Gallium­chloridlösung zur radioaktiven Markierung nach Ph. Eur., die aus dem Generator eluiert werden kann, hängt von der Menge an vorhandenem Tetrachlor(68G­e)german, dem Volumen des verwendeten Eluenten (üblicherweise 5 ml) und dem seit der vorherigen Elution vergangenen Zeitraum ab. Befinden sich Mutter- und Tochternuklid in einem Gleichgewicht, können mehr als 60 % des vorhandenen (68Ga)Gallium­chlorids eluiert werden.

Tabelle 2 fasst die gelieferte und die durch Elution zu Beginn und am Ende der Haltbarkeitsdauer erhaltene Aktivität des Generators zusammen.

Tabelle 2: Gelieferte und durch Elution erhaltene Aktivität des Generators

min. = mindestens * im Gleichgewicht

Ausführlichere Erläuterungen und Beispiele für eluierbare Aktivitäten zu verschiedenen Zeitpunkten sind in Abschnitt 12 zu finden.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Radionuklidge­nerator

Der Generator wird in einem Edelstahlgehäuse mit zwei Griffen und einem Einlass- und Auslassport geliefert. Die Elutionslösung wird an den Einlassport angehängt und das Eluat kann am Auslassport aufgefangen oder direkt in eine Syntheseapparatur eingebracht werden.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Dieses Arzneimittel ist nicht für die direkte Anwendung am Patienten vorgesehen.

Das Eluat des Radionuklidge­nerators ((68Ga)Gallium­chloridlösung) ist angezeigt für die in vitro Markierung bestimmter Trägermoleküle, die für die radioaktive Markierung mit solch einer Lösung entwickelt und zugelassen wurden, um für die Bildgebung mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET) verwendet zu werden.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dieses Arzneimittel darf nur in dafür ausgelegten Einrichtungen der Nuklearmedizin angewendet werden und sollte nur von Fachärzten mit Erfahrung in der in vitro radioaktiven Markierung gehandhabt werden.

Dosierung

Die für die radioaktive Markierung erforderliche Menge an (68Ga)Gallium­chloridlösung als Eluat und die anschließend verabreichte Menge des mit 68Ga-markierten Arzneimittels hängen von dem radioaktiv markierten Arzneimittel und dessen beabsichtigter Anwendung ab. Weitere Details finden Sie in der Fachinformati­on/Packungsbe­ilage des jeweiligen Arzneimittels, das radioaktiv markiert werden soll.

Kinder und Jugendliche

Weitere Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen finden Sie in der Fachinformati­on/Packungsbe­ilage des mit 68Ga-markierten Arzneimittels.

Art der Anwendung

Die (68Ga)Gallium­chloridlösung ist nicht für die direkte Anwendung am Patienten, sondern für die in vitro radioaktive Markierung verschiedener Trägermoleküle vorgesehen. Die Art der Anwendung des fertigen Arzneimittels muss eingehalten werden.

Hinweise zur extemporalen Herstellung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 12.

4.3    gegenanzeigen

(68Ga)Gallium­chloridlösung darf dem Patienten nicht direkt verabreicht werden.

Die Anwendung von 68Ga-markierten Arzneimitteln ist im Falle der Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile kontraindiziert.

Weitere Informationen zu Gegenanzeigen bestimmter mit 68Ga-markierter Arzneimittel, die mit einer (68Ga)Gallium­chloridlösung radioaktiv markiert wurden, finden Sie in der Fachinformati­on/Packungsbe­ilage des entsprechenden Arzneimittels, das radioaktiv markiert werden soll.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Die (68Ga)Gallium­chloridlösung darf dem Patienten nicht direkt verabreicht, sondern nur zur in vitro radioaktiven Markierung verschiedener Trägermoleküle eingesetzt werden.

Individuelle Nutzen/Risiko Abwägung

Die Strahlenexposition muss für jeden Patienten durch den voraussichtlichen Nutzen gerechtfertigt werden.

Die verabreichte Aktivität muss in jedem Fall so niedrig wie in vernünftigem Maße möglich festgesetzt werden, um die gewünschte Information zu erhalten.

Allgemeine Warnhinweise

Weitere Informationen zu besonderen Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung von 68Ga-markierten Arzneimitteln finden Sie in der Fachinformati­on/Packungsbe­ilage des Arzneimittels, das radioaktiv markiert werden soll.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen von (68Ga)Gallium­chloridlösung mit anderen Arzneimitteln durchgeführt, da sie zur radioaktiven Markierung von Arzneimitteln bestimmt ist.

Weitere Informationen zu Wechselwirkungen in Zusammenhang mit der Anwendung von 68Ga-markierten Arzneimitteln finden Sie in der Fachinformati­on/Packungsbe­ilage des Arzneimittels, das radioaktiv markiert werden soll.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Wird die Gabe von radioaktiven Arzneimitteln an Frauen im gebärfähigen Alter beabsichtigt, dann ist es wichtig, das Bestehen einer Schwangerschaft festzustellen. Alle Frauen, bei denen die Menstruation einmal ausgeblieben ist, gelten bis zur Widerlegung als schwanger. Bestehen Zweifel über eine mögliche Schwangerschaft (falls die Menstruation einmal ausgeblieben oder sehr unregelmäßig ist usw.), sollten der Patientin alternative Methoden ohne ionisierende Strahlung (sofern vorhanden) angeboten werden.

Schwangerschaft

Ein Eingriff mit Radionukliden bei Schwangeren schließt auch eine Strahlendosis für den Fötus ein. Daher sollten nur unentbehrliche Untersuchungen während der Schwangerschaft durchgeführt werden, wenn der vermutete Nutzen bei Weitem das für Mutter und Fötus bestehende Risiko übersteigt.

Stillzeit

Vor Gabe eines radioaktiven Arzneimittels an stillende Mütter muss erwogen werden, ob es vertretbar ist, die Untersuchung solange aufzuschieben, bis die Mutter abgestillt hat. Ist die Gabe jedoch erforderlich, dann sollte das Stillen unterbrochen und die abgepumpte Milch verworfen werden.

Weitere Informationen zur Anwendung von 68Ga-markierten Arzneimitteln während der Schwangerschaft und Stillzeit finden Sie in der Fachinformati­on/Packungsbe­ilage des Arzneimittels, das radioaktiv markiert werden soll.

Fertilität

Weitere Informationen zur Fertilität bei Anwendung von 68Ga-markierten Arzneimitteln finden Sie in der Fachinformati­on/Packungsbe­ilage des Arzneimittels, das radioaktiv markiert werden soll.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Die Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen nach Anwendung von 68Ga-markierten Arzneimitteln finden Sie in der Fachinformati­on/Packungsbe­ilage des Arzneimittels, das radioaktiv markiert werden soll.

4.8    nebenwirkungen

Mögliche Nebenwirkungen nach Anwendung eines 68Ga-markierten Arzneimittels hängen von dem jeweils angewendeten Arzneimittel ab. Diese Informationen werden in der Packungsbeilage des Arzneimittels, das radioaktiv markiert werden soll, aufgeführt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des NutzenRisiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website:anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Die versehentliche Gabe des aus 0,36%iger (0,1 mol/l) sterilen Salzsäure, reinst, bestehenden Eluats kann örtliche Venenreizungen und, im Falle paravenöser Injektionen, Gewebsnekrosen verursachen. Der Katheter oder der betroffene Bereich sollte mit isotonischer Salzlösung gespült werden.

Durch das freie 68Ga ist nach der unbeabsichtigten Anwendung des Eluats keine toxische Wirkung zu erwarten. Das verabreichte freie 68Ga zerfällt innerhalb kurzer Zeit vollständig zu stabilem 68Zn (97 % zerfallen innerhalb von 6 Stunden). Während dieses Zeitraums ist 68Ga hauptsächlich im Blut/Plasma (gebunden an Transferrin) und im Urin konzentriert. Der Patient sollte hydratisiert werden, um die 68Ga-Exkretion zu steigern. Außerdem werden eine forcierte Diurese sowie das häufige Entleeren der Blase empfohlen.

Die Strahlendosis für Menschen kann anhand der Informationen in Abschnitt 11 geschätzt werden.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Andere Radiodiagnostika, ATC-Code: V09X.

Die pharmakodynamischen Eigenschaften von 68Ga-markierten Arzneimitteln, die durch radioaktive Markierung mit dem Generator-Eluat vor der Anwendung hergestellt werden, hängen von der Art des Arzneimittels ab, das markiert werden soll.

Weitere Details finden Sie in der Fachinformati­on/Packungsbe­ilage des Arzneimittels, das radioaktiv markiert werden soll.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für GalliaPharm eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen aufgrund eines fehlenden signifikanten therapeutischen Nutzens gegenüber bestehenden Therapien gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl.

Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen). Diese Freistellung erstreckt sich jedoch nicht auf diagnostische oder therapeutische Anwendungen des Arzneimittels, wenn dies an ein Trägermolekül gebunden ist.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Die (68Ga)Gallium­chloridlösung ist nicht für die direkte Anwendung am Patienten, sondern für die radioaktive in vitro Markierung verschiedener Trägermoleküle vorgesehen. Daher hängen die pharmakokinetischen Eigenschaften von 68Ga-markierten Arzneimitteln von der Art des Arzneimittels ab, das radioaktiv markiert werden soll.

Obwohl eine (68Ga)Gallium­chloridlösung nicht für die direkte Anwendung am Patienten vorgesehen ist, wurden die pharmakokinetischen Eigenschaften an Ratten untersucht.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Die toxikologischen Eigenschaften von 68Ga-markierten Arzneimitteln, die durch radioaktive Markierung mit einer (68Ga)Gallium­chloridlösung vor der Anwendung hergestellt werden, hängen von der Art des Arzneimittels ab, das radioaktiv markiert werden soll.

5 ml des GalliaPharm-Eluats können maximal 1850 MBq 68Ga und 18,5 kBq 68Ge enthalten (Durchbruch beträgt 0,001 %). Dies entspricht 1,2 ng Gallium und 0,07 ng Germanium.

Toxikologische Studien haben belegt, dass mit einer einzigen intravenösen Injektion von 20–38 mg Ga/kg bei Ratten oder 15–35 mg Ga/kg bei Kaninchen (verabreicht als Galliumlaktat) keine Todesfälle auftraten. Die Dosis, bei der nach wiederholter Gabe keine Toxizität auftrat, wurde nicht bestimmt. Allerdings beträgt der LD50-Wert 67,5 mg Ga/kg bei Ratten und 80 mg Ga/kg bei Mäusen, wenn Galliumnitrat täglich über 10 Tage verabreicht wird. Dieses Arzneimittel ist nicht zur regelmäßigen oder dauerhaften Anwendung gedacht.

Eine an Ratten durchgeführte Studie zu den pharmakokinetischen Eigenschaften zeigte, dass nach der intravenösen Gabe bei Ratten (68Ga)Gallium­chlorid mit einer biologischen Halbwertszeit von 188 h bei männlichen und 254 h bei

weiblichen Ratten langsam aus dem Blut ausgeschieden wird. Der Grund ist, dass sich freies Ga3+ in gleicher Weise verhält wie Fe3+. Da jedoch die biologische Halbwertszeit die physikalische Halbwertszeit von 68Ga

(67,71 Minuten) übersteigt, ist nach 188 h bzw. 254 h bereits fast das gesamte 68Ga in das inaktive 68Zn zerfallen. Zum Beispiel sind nach 6 h ungefähr 97 % der anfänglichen 68Ga-Menge zerfallen.

68Ga wird hauptsächlich über den Urin ausgeschieden, mit einer geringen Retention in Leber und Nieren. Die Organe mit der höchsten 68Ga-Radioaktivität, abgesehen von Blut, Plasma und Urin, sind die Leber (1,5 % der injizierten Menge pro Gramm [IA/g] bei weiblichen Ratten und 0,8 % IA/g bei männlichen Ratten nach 60 min) sowie Lunge, Milz und Knochen (0,8–1,1 % IA/g bei weiblichen Ratten und 0,5 % IA/g bei männlichen Ratten nach 60 min). Bei weiblichen Ratten ist die 68Ga-Radioaktivität in den weiblichen Genitalorganen, d. h. Uterus und Ovarien, vergleichbar mit dem in der Lunge beobachteten Wert (1,1–1,3 % IA/g). Bei männlichen Ratten ist die 68Ga-Radioaktivität in den Hoden sehr gering (≤ 2 % IA/g zu jedem Zeitpunkt).

Die Radioaktivität aufgrund des 68Ge-Durchbruchs ist bei Ratten extrem niedrig, wobei die höchste 68Ge-Radioaktivität im Urin und in der Leber beobachtet wurde (≤ 2× 10–4 % der injizierten Dosis pro Gramm, 5 min bis 3 h nach der Injektion).

Nach Extrapolation auf Basis der 68Ga-Daten der weiblichen und männlichen Ratten beträgt die geschätzte effektive Dosis für eine 57 kg schwere Frau 0,0483 mSv/MBq und für einen 70 kg schweren Mann 0,0338 mSv/MBq.

Keine teratogene Wirkung oder wesentliche maternale Toxizität wurde bei Hamstern beobachten, denen 30 mg Ga oder 40 mg Ge pro kg intravenös an Tag 8 der Trächtigkeit verabreicht wurden.

Für dieses Arzneimittel wurde das mutagene oder kanzerogene Potential nicht untersucht.

Präklinische Effekte wurden nur nach Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalen humantherapeu­tischen Exposition lagen. Die Relevanz für die klinische Anwendung wird als gering bewertet.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Säulenmatrix: Titandioxid (E171) Elutionslösung: sterile Salzsäure 0,36% (0,1 mol/l), reinst

6.2    inkompatibilitäten

Die radioaktive Markierung von Trägermolekülen mit (68Ga)Gallium­chlorid reagiert sehr empfindlich auf die Anwesenheit von Spuren metallischer Verunreinigungen.

Es ist wichtig, alle Glasgeräte, Spritzennadeln usw., die zur Herstellung des radioaktiv markierten Arzneimittels eingesetzt werden, sorgfältig zu reinigen, damit sie garantiert von solchen Spuren metallischer Verunreinigungen frei sind.

Es sollten nur Spritzennadeln (z. B. nicht-metallische) mit nachgewiesener

Resistenz gegenüber verdünnter Säure verwendet werden, um den Grad der Spuren metallischer Verunreinigungen zu minimieren.

Empfohlen wird, keine unbeschichteten Chlorbutyl-Stopfen für die ElutionsDurchstechflas­che zu verwenden, da sie beträchtliche Mengen an Zink enthalten können, das durch das säurehaltige Eluat extrahiert wird.

6.3    dauer der haltbarkeit

Radionuklidge­nerator: 12 Monate ab Kalibrierungsdatum

Das Kalibrierungs- und das Verfalldatum stehen auf dem Etikett. (68Ga)Gallium­chlorid-Eluat: Das Eluat nach der Elution sofort verwenden.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Radionuklidge­nerator: Nicht über 25 °C lagern.

Die Lagerung von radioaktiven Arzneimitteln muss entsprechend den nationalen Anforderungen für radioaktives Material erfolgen.

6.5    art und inhalt des behältnisses und spezielles zubehör für den gebrauch

Die Glassäule besteht aus einer Borosilikat-Glasröhre (Ph. Eur. Typ I) und PEEK(Polyethe­retherketon)-Endstopfen, die an die PEEK-Einlass- und Auslassleitungen über HPLC-ähnliche, Fingertight-Anschlüsse befestigt sind. Diese Leitungen werden an zwei Verbindungstücke angeschlossen, die durch das äußere Gehäuse des GalliaPharm-Generators hindurchgehen.

Die Säule befindet sich innerhalb des Abschirmgehäuses aus Blei. Das Abschirmgehäuse wird durch eine Verkleidung aus Edelstahl mit zwei Griffen gesichert.

Im Lieferumfang des Generators enthaltenes Zubehör:

1. 1 x PP-Beutel mit 250 ml steriler Salzsäure 0,36% (0,1 mol/l), reinst (PP =

Polypropylen)

2. 1 x Entlüftungsdorn (ABS = Acrylnitril-Butadien-Styrol/PE = Polyethylen)

3. 2 x Adapter 1/16“ für männliche LUER-Lock-Anschlüsse (PEEK)

4. 2 x Schläuche (60 cm) (PEEK)

5. 1 x Schlauch (40 cm) (PEEK)

6. 1 x Schlauch (20 cm) (PEEK)

7. 3 x Fingertight-Anschlüsse 1/16” 10–32 (PEEK)

8. 1 x Fingertight-Anschluss 1/16” M6 (PEEK)

9. 1 x Hahnbank (TPX = Polymethylpen­ten/HDPE = Polyethylen hoher Dichte)

10. 1 x männlicher LUER-Lock-Anschluss (PP)

Packungsgrößen:

Die Radionuklidge­neratoren werden mit den nachfolgenden 68Ge-

Aktivitätsmengen zum Kalibrierungsdatum geliefert: 0,74 GBq, 1,11 GBq, 1,48 GBq, 1,85 GBq.

Einlassport

Auslasspo

Frontplatte mit Einlass- und

Auslassport

Griff

Edelstahlgehäuse

Bleiabschirmung

Flüssigkeitsle­itungen

TiO2-Säule

Auslassport

Frontplatte mit Einlass- und

Auslassport

Vorderansicht des GalliaPharm-Radionuklidge­nerators Grif­fe

Edelstahlgehäuse

Größe: 230 mm x 132 mm x 133 mm (H x B x T)

Gewicht: ungefähr 14 kg

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Allgemeine Warnhinweise

Radioaktive Arzneimittel dürfen nur von dazu befugtem Personal in der dazu vorgesehenen klinischen Einrichtung im Empfang genommen, angewendet und verabreicht werden. Der Wareneingang, die Lagerung, Anwendung, der Transport und die Beseitigung unterliegen den Bestimmungen und/oder den entsprechenden Genehmigungen der zuständigen amtlichen Behörden.

Radioaktive Arzneimittel müssen in einer Weise hergestellt werden, die sowohl den Anforderungen zur Strahlensicherheit als auch zur pharmazeutischen Qualität entsprechen. Angemessene aseptische Vorkehrungen müssen getroffen werden.

Der Generator darf aus keinem Grund zerlegt werden, da dies die Innenkomponenten beschädigen und möglicherweise zu einem Austreten radioaktiven Materials führen kann. Außerdem setzt das Zerlegen des Edelstahlgehäuses das Personal dem Bleigehäuse aus.

Die Anwendung muss in einer Weise erfolgen, die das Kontamination­srisiko für das Arzneimittel und das Strahlenrisiko für das Personal minimiert. Eine angemessene Abschirmung ist zwingend notwendig.

Die Verabreichung von radioaktiven Arzneimitteln kann andere Personen wegen externer Strahlung oder Kontamination durch Spritzer von Urin, Erbrochenem usw. gefährden. Deshalb müssen die einschlägigen nationalen Strahlenschut­zbestimmungen eingehalten werden.

Vor der Entsorgung muss die Restaktivität des Generators geschätzt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7.    inhaber der zulassung

Eckert & Ziegler Radiopharma GmbH

Robert-Rössle-Str. 10

13125 Berlin

Deutschland

8.    zulassungsnummer

89872.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 26.11.2014

Datum der Verlängerung der Zulassung: 08.03.2019

10.    stand der information

12/2019

11.    DOSIMETRIE

Nach der intravenösen Gabe eines 68Ga-markierten Arzneimittels hängt die erhaltene Strahlendosis der verschiedenen Organe vom konkreten Arzneimittel ab, das radioaktiv markiert wurde. Informationen zur Strahlendosimetrie jedes einzelnen Arzneimittels nach Gabe des radioaktiv markierten Präparats finden Sie in der Fachinformation des entsprechenden Arzneimittels.

Die nachfolgenden Dosimetrietabellen 3 und 4 wurden eingefügt, um den Beitrag nicht-konjugierten 68Ga an der Strahlendosis nach Gabe des mit 68Ga-markierten Arzneimittels oder nach einer unbeabsichtigten intravenösen Injektion der (68Ga)Gallium­chloridlösung zu beurteilen.

Die Dosimetrie wurde anhand einer Verteilungsstudie an Ratten geschätzt. Die Werte wurden mithilfe des sogenannten OLINDA(Organ Level INternal Dose Assessment)-Codes berechnet. Die Messzeitpunkte waren 5 Minuten, 30 Minuten, 60 Minuten, 120 Minuten und 180 Minuten.

Tabelle 3: Absorbierte Dosis pro Einheit verabreichter Aktivität – unbeabsichtigte Anwendung bei Frauen

Absorbierte Dosis pro verabreichter Einheit an Aktivität (mGy/MBq)

Tabelle 4: Absorbierte Dosis pro Einheit verabreichter Aktivität – unbeabsichtigte Anwendung bei Männern

Absorbierte Dosis pro verabreichter Einheit an Aktivität (mGy/MBq)

Die effektive Dosis aufgrund einer versehentlichen intravenös injizierten Aktivität von 250 MBq beträgt 12,1 mSv für eine 57-kg schwere erwachsene Frau und 8,45 mSv für einen 70-kg schweren erwachsenen Mann.

Die Daten zur Strahlendosis für Patienten mit (68Ga)Galliumcitrat in der Tabelle 5 stammen aus der ICPR-Veröffentlichung 53 und können zum Schätzen der Verteilung nach einer unbeabsichtigten Gabe ungebundenen 68Galliums aus dem Generator-Eluat verwendet werden, auch wenn die Daten unter Verwendung eines anderen Salzes erhalten wurden.

Tabelle 5: Absorbierte Dosis pro verabreichter Einheit an Aktivität nach unbeabsichtigter Verabreichung von (68Ga)Gallium­citrat

Absorbierte Dosis pro verabreichter Einheit an Aktivität (mGy/MBq)

Äußerliche Strahlenexposition

Die durchschnittliche Oberflächen- oder Kontaktstrahlung des (68Ge/68Ga) Radionuklidge­nerators beträgt weniger als 0,14 µSv/h pro MBq 68Ge.

Beispielsweise erreicht ein Generator mit 1,85 GBq eine maximale Oberflächendo­sisleistung von 260 µSv/h. Allgemein wird empfohlen, dass der Generator in einer Behelfsabschirmung gelagert wird, um die Dosis für das Bedienpersonal zu minimieren.

12.    ANWEISUNGEN ZUR ZUBEREITUNG VON RADIOAKTIVEN ARZNEIMITTELN

Die generelle Handhabung, das Anschließen der Schläuche, der Austausch des Behältnisses mit der sterilen Salzsäure 0,36% (0,1 mol/l), reinst, die Elution des Generators und weitere Schritte, die möglicherweise den GalliaPharm gegenüber der Umgebung aussetzen, müssen unter Anwendung aseptischer Arbeitstechniken in einer hinreichend sauberen Umgebung, die den nationalen Anforderungen entspricht, durchgeführt werden. Zusätzlich müssen alle diese Schritte in Räumlichkeiten durchgeführt werden, die den nationalen Bestimmungen zur Sicherheit bei der Anwendung radioaktiver Produkte entsprechen.

Auspacken des Generators:

1. Überprüfen Sie die Verpackung auf Transportschäden. Falls die Verpackung beschädigt ist, führen Sie im beschädigten Bereich einen Wischtest auf Strahlung durch. Informieren Sie den Strahlenschut­zbeauftragten, wenn bei der Auszählung

40 Teilchen/Sekunde pro 100 cm2 überstiegen werden.

2. Schneiden Sie das Sicherheitssiegel oben auf der Transportverpackung durch. Entfernen Sie die Schaumträgere­lemente aus dem Inneren der Verpackung. Trennen Sie vorsichtig die Schaumträgere­lemente.

3. Entnehmen Sie vorsichtig den Generator und führen Sie einen Strahlentest durch.

ACHTUNG: Es besteht Gefahr, den Generator fallen zu lassen: Der GalliaPharm-Generator wiegt ungefähr 14 kg. Behandeln Sie ihn vorsichtig, um mögliche Verletzungen zu vermeiden. Wurde der Generator fallen gelassen oder betrifft der Transportschaden auch die Innenverpackung, überprüfen Sie das System auf Undichtigkeiten und führen Sie einen Wischtest auf dem Generator durch. Überprüfen Sie auch, ob innere Schäden entstanden sind, und neigen Sie dazu den Generator langsam um 90°. Achten Sie darauf, ob gebrochene/lockere Teile zu hören sind.

4. Führen Sie einen Wischtest auf den Schaumträgere­lementen und der Außenseite des Generators durch. Informieren Sie den

Strahlenschut­zbeauftragten, wenn beim Wischtest 40 Teilchen/Sekunde pro 100 cm2 überstiegen werden.

5. Überprüfen Sie die versiegelten Einlass- und Auslassports auf Schäden. Entfernen Sie nicht die Port-Stopfen, bevor die Elutionsleitungen vorbereitet und zur Installation bereit sind.

Optimale Aufstellung:

1. Zum Aufstellen des GalliaPharm-Radionuklidge­nerators an seinem endgültigen Platz, d. h. zusammen mit dem Synthesegerät oder zur manuellen Elution, wird empfohlen, die Auslassleitung so kurz als möglich zu wählen, da die Länge dieses Schlauchs die erhaltene Ausbeute in der Auffang-/Reaktions-Durchstechflasche beeinflussen kann. Aus diesem Grund wird der GalliaPharm mit drei unterschiedlichen Schlauchlängen ausgeliefert, um die geeignete Länge auszuwählen.

Vorbereitung:

1. Im Lieferumfang des Generators enthaltenes Zubehör:

1. 1 x Behältnis mit 250 ml steriler Salzsäure 0,36% (0,1 mol/l), reinst (PP

= Polypropylen)

2. 1 x Entlüftungsdorn (ABS = Acrylnitril-Butadien-Styrol/PE = Polyethylen)

3. 2 x Adapter 1/16“ für männliche LUER-Lock-Anschlüsse (PEEK)

4. 2 x Schläuche (60 cm) (PEEK)

5. 1 x Schlauch (40 cm) (PEEK)

6. 1 x Schlauch (20 cm) (PEEK)

7. 3 x Fingertight-Anschlüsse 1/16” 10–32 (PEEK)

8. 1 x Fingertight-Anschluss 1/16” M6 (PEEK)

9. 1 x Hahnbank (TPX = Polymethylpen­ten/HDPE = Polyethylen hoher

Dichte)

10. 1 x männlicher LUER-Lock-Anschluss (PP)

Tragen Sie Handschuhe beim Anschluss der Schläuche und der Eluent-Lösung an den Generator. Wenden Sie aseptische Arbeitstechniken in einer hinreichend sauberen Umgebung an.

2. Einlassport und -leitung: Bitte beachten: Der Einlassport hat ein Sondergewinde, um falsches Anschließen zu vermeiden. Nur der Fingertight-Anschluss 1/16” M6 passt an diesen Port. Bringen Sie den Entlüftungsdorn an einem Ende der Hahnbank an, um die Einlassleitung zu montieren. Am anderen Ende der Hahnbank schließen Sie den 1/16”-Adapter für männliche LUER-Lock-Anschlüsse an. Verbinden Sie einen der 60 cm PEEK-Schläuche mittels des 1/16” 10–32 Fingertight-Anschlusses. Stecken Sie den 1/16” M6 Fingertight-Spezialanschluss auf den Schlauch, aber schließen Sie ihn noch nicht an.

3. Auslassport und -leitung: Zur Montage der Auslassleitung wählen Sie die geeignete Schlauchlänge (20 cm, 40 cm oder 60 cm) entsprechend den lokalen Gegebenheiten aus. Bitte wählen Sie die kürzeste Schlauchlänge. Verbinden Sie den gewählten PEEK-Schlauch mittels des 10–32 Fingertight-Anschlusses mit dem zweiten 1/16”-Adapter für LUER-Lock-Anschlüsse. Stecken Sie den dritten 1/16” 10–32 Fingertight-Anschluss auf die vorbereitete Auslassleitung, aber schließen Sie ihn noch nicht an.

Abbildung des montierten Elutions-Zubehörs vor Anschluss an den GalliaPharm-Generator.

4. Hängen Sie das Behältnis mit 250 ml steriler Salzsäure 0,36% (0,1 mol/l), reinst, in die Nähe des Einlassports, jedoch über den GalliaPharm-Generator.

5. Drehen Sie die Ventile an der Hahnbank in die entsprechende Richtung, sodass keine Flüssigkeit durch den Entlüftungsdorn eintreten kann. Drücken Sie den Entlüftungsdorn in das Behältnis; anschließend langsam alle Luft aus den Ventilen der Hahnbank und der angeschlossenen Einlassleitung entweichen lassen. Füllen Sie nun mit steriler Salzsäure 0,36% (0,1 mol/l), reinst, auf. Ist die Hahnbank und die Leitung gefüllt, schließen Sie die Ventile an der Hahnbank und stoppen damit den Zufluss.

6. Entfernen Sie den Stopfen vom Einlassport des GalliaPharm-Generators und schließen Sie die vorbereitete und gefüllte Einlassleitung mit dem 1/16” M6 Fingertight-Spezialanschluss an. Vermeiden Sie es, die Leitung stark zu verbiegen oder abzuklemmen.

7. Entfernen Sie den Stopfen vom Auslassport des GalliaPharm-Generators und verbinden Sie die vorbereitete Auslassleitung mit dem 1/16” 10–32 Fingertight-Anschluss. Vermeiden Sie es, die Leitung stark zu verbiegen oder abzuklemmen.

8. Der GalliaPharm-Generator ist nun für die erste Elution bereit.

9. Der Generator ist so konstruiert, dass er sich nicht von selbst entleert, wenn keine Leitungen am Einlass- und Auslassport angeschlossen sind; es wird aber davon abgeraten, die Ports geöffnet zu lassen. Wenn das Behältnis mit der sterilen Salzsäure 0,1 mol/l, reinst, angeschlossen ist und der Flüssigkeitsweg frei ist, wird der GalliaPharm-Generator durch die Schwerkraft entleert, daher müssen Sie auf die Einlass- und Auslassleitungen sowie auf die Stellung der Absperrhahnventile achten.

Abbildung des angeschlossenen GalliaPharm, bereit zur Elution:

Erste Elution:

1. Zum Aufstellen des GalliaPharm-Radionuklidge­nerators an seinem endgültigen Platz, d. h. zusammen mit dem Synthesegerät oder zur manuellen Elution, wird empfohlen, die Auslassleitung so kurz als möglich zu belassen. Die Länge dieser Leitungen kann die erhaltene Ausbeute in der Auffang-/Reaktions-Durchstechflasche beeinflussen.

2. Während der Montage, insbesondere beim Umgang mit den Ports, müssen Sie aseptisch arbeiten. Dies ist von entscheidender Bedeutung für den Erhalt der Sterilität.

3. Bereiten Sie weitere zusätzliche Materialien vor:

– Persönliche Schutzausrüstung: Eine Elution sollte immer mit einem Augen- und Handschutz sowie geeigneter Laborbekleidung durchgeführt werden.

– Sterile Spritze (Volumen: 10 ml).

– Abgeschirmte Durchstechflasche oder Gefäß zum Auffangen mit einem Volumen von mindestens 10 ml. Verwenden Sie keine unbeschichteten Chlorbutyl-Stopfen, da sie beträchtliche Mengen an Zink enthalten können, das durch das säurehaltige Eluat extrahiert wird.

4. Schließen Sie die Spritze am oberen Seitenport der Hahnbank an und füllen Sie sie mit 10 ml steriler Salzsäure 0,36% (0,1 mol/l), reinst, aus dem Behältnis. Achten Sie jedoch darauf, dass keine Luft in die Spritze gelangt.

5. Mit der passenden Steckverbindung schließen Sie die Durchstechflasche oder ein anderes Auffanggefäß an die Auslassleitung an. Das Gefäß muss ein ausreichendes Fassungsvermögen haben, um das Eluatvolumen aufzunehmen.

6. Drehen Sie das Ventil der Hahnbank, an dem die Spritze angeschlossen ist, in Richtung des Einlassports des Generators. Injizieren Sie die 10 ml sterile Salzsäure 0,36% (0,1 mol/l), reinst, mit einer Geschwindigkeit von nicht mehr als 2 ml/Minute in das System. Eine schnellere Elutionsgeschwin­digkeit kann die Lebensdauer des Generators reduzieren. Der Generator wird mit 5 ml vollständig eluiert, für die erste Elution wird jedoch empfohlen, 10 ml anzuwenden. Drücken Sie die Lösung nicht gewaltsam in den Generator, wenn ein starker Widerstand auftritt. Wird zur Elution eine Schlauchpumpe verwendet, dann muss sie auf eine Fließgeschwin­digkeit von nicht mehr als 2 ml/Minute eingestellt werden. Der Anwender sollte ebenfalls überprüfen, ob der Eluent ohne ungewöhnlichen Widerstand fließen kann. Brechen Sie die Elution ab, wenn ein starker Widerstand bemerkt wird.

– Achten Sie darauf, den Eluenten durch den Einlassport einzufüllen; eluieren Sie den GalliaPharm-Generator nicht in die entgegengesetzte Richtung.

– Die Elutionsleistung kann reduziert sein (68Ga-Ausbeute), wenn Luft in die Generatorsäule eingedrungen ist.

7. Zur Bestimmung der Ausbeute sammeln Sie das Eluat in einem abgeschirmten Auffangbehältnis und messen Sie die Lösung mit einem kalibrierten Dosiskalibrator. Werden weniger als 5 ml Eluat aufgefangen, entsprechen die Messwerte eventuell nicht der möglichen Gesamtausbeute des Generators. Rechnen Sie die gemessene Aktivität zum Zeitpunkt des Beginns der Elution zurück. Es wird empfohlen, den Elutionspeak durch Auffangen kleiner Fraktionen von 0,5 ml zu bestimmen, damit der Generator an seinem endgültigen Standort eine optimale Ausbeute erreicht.

8. Aufgrund des möglichen 68Ge-Durchbruchs in diesem Eluat wird empfohlen, das erste Eluat zu verwerfen.

9. Es wird empfohlen, das Eluat nach den ersten Elutionen auf 68Ge-Durchbruch zu untersuchen. Vergleichen Sie dazu die Aktivitätswerte von 68Ga und 68Ge. Weitere Informationen finden Sie in der Monographie 2464, Ph. Eur.

Routinemäßige Elution im Dauerbetrieb:

1. Wiederholen Sie die Schritte der ersten Elution, verwenden Sie jedoch für die spätere routinemäßige Elution im Dauerbetrieb nur 5 ml. Der GalliaPharm-Generator ist so konstruiert, dass die gesamte 68Ga-Aktivität in einem Volumen von 5 ml eluiert wird.

2. Eluieren Sie den GalliaPharm-Radionuklidge­nerator an jedem Arbeitstag mit 5 ml steriler Salzsäure 0,36% (0,1 mol/l), reinst.

3. Die eluierte Lösung ist eine klare, sterile und farblose (68Ga)Gallium­chloridlösung mit einem pH-Wert zwischen 0,5 und 2,0 sowie einer radiochemischen Reinheit von mehr als 95 %. Überprüfen Sie die Klarheit des Eluats vor Anwendung und verwerfen Sie das Eluat, falls es nicht klar sein sollte.

4. Wurde der Generator über einen Zeitraum von 3 Tagen und mehr nicht benutzt, sammeln sich im Laufe der Zeit freie 68Ge-Ionen auf der Säule. Deshalb wird empfohlen, die Säule mindestens 7 – 24 Stunden vor der Elution zur Markierung zu eluieren. Diese Elution sollte mit 10 ml steriler Salzsäure 0,36% (0,1 mol/l), reinst, durchgeführt werden, um Unreinheiten vollständig aus der Säule zu waschen.

5. Es wird empfohlen, das Eluat während der routinemäßigen Elutionen auf 68Ge-Durchbruch zu untersuchen. Dazu vergleichen Sie die Aktivitätswerte von 68Ga und 68Ge. Weitere Informationen finden Sie in der Monographie 2464, Ph. Eur.

– Wird zu irgendeinem Zeitpunkt ein Flüssigkeitsau­stritt beobachtet, stoppen Sie die Elution sofort und versuchen Sie die austretende Flüssigkeit aufzufangen.

Der 68Ge/68Ga-Generator wird mit 250 ml steriler Salzsäure 0,36%

(0,1 mol/l), reinst, geliefert. Diese Menge reicht üblicherweise für mindestens 40 Elutionen. Der 68Ge/68Ga-Generator sollte nur mit steriler, vom pharmazeutischen Unternehmer bereitgestellter Salzsäure 0,36% (0,1 mol/l), reinst eluiert werden. Zusätzliche Behältnisse können als Verbrauchsmaterial vom pharmazeutischen Unternehmer bezogen werden.

Austausch des Behältnisses mit steriler Salzsäure 0,36% (0,1 mol/l), reinst ACHTUNG:

Eine aseptische Arbeitsweise ist zum Erhalt der Sterilität unabdingbar und ist während des Austauschs erforderlich.

1. Ist die sterile Salzsäure 0,36% (0,1 mol/l), reinst, fast aufgebraucht, kann sie durch ein neues Behältnis mit steriler Salzsäure 0,36% (0,1 mol/l), reinst, ersetzt werden.

ACHTUNG: In den 68Ge/68Ga-Generator darf keine Luft eintreten. Schließen Sie vor Entfernen des leeren Behältnisses alle Ventile an der Hahnbank, sodass keine Luft in die Hahnbank und den Entlüftungsdorn eintreten kann. Das Behältnis vom Entlüftungsdorn abnehmen. Es wird empfohlen, für jedes Behältnis steriler Salzsäure 0,36% (0,1 mol/l), reinst, einen neuen Entlüftungsdorn zu verwenden.

2. Hängen Sie das neue Behältnis mit 250 ml steriler Salzsäure 0,36% (0,1 mol/l), reinst, in die Nähe des Einlassports, jedoch über den GalliaPharm-Generator.

3. Drücken Sie den Entlüftungsdorn in den Stopfen des Behältnisses; achten Sie sorgfältig auf Luftblasen und lassen Sie mithilfe der Ventile langsam alle Luft aus der Hahnbank. Es ist nicht notwendig, die angeschlossene Einlassleitung vom GalliaPharm-Generator oder von der Hahnbank abzunehmen. Vermeiden Sie es, dass Luft in den 68Ge/68Ga-Generator eintritt.

4. Schließen Sie die Ventile und stoppen Sie damit den Zufluss, sobald die Hahnbank und die Leitung gefüllt sind. Jetzt ist der Generator zur weiteren Verwendung bereit.

Ausbeute bei der Elution des GalliaPharm-Generators

Die auf dem Etikett genannte Aktivität des GalliaPharm-Generators wird in 68Ge angegeben, das zum Kalibrierungsdatum (12:00 MEZ) zur Verfügung stand. Die verfügbare 68Ga-Aktivität hängt von der 68Ge-Aktivität zum Zeitpunkt der Elution und des seit der vorherigen Elution verstrichenen Zeitraums ab.

Ein GalliaPharm-Generator im vollständigen Gleichgewicht erzielt bei Verwendung eines Elutionsvolumens von 5 ml steriler Salzsäure 0,36% (0,1 mol/l), reinst, eine Ausbeute von mehr als 60 % 68Ga.

Im Laufe der Zeit sinkt der Ausstoß mit dem Zerfall des Vorläufers 68Ge. Beispielsweise nach einem Zerfall über 9 Monate (39 Wochen) ist 68Ge um 50 % gesunken (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6: Zerfallstabelle 68Ge

Nach einer Elution des GalliaPharm-Generator wird 68Ga durch den kontinuierlichen Zerfall des Vorläufers 68Ge aufgebaut. Der Generator benötigt mindestens 7 Stunden, um nach der Elution eine nahezu vollständige Ausbeute zu erreichen. In der Praxis ist es jedoch auch möglich, den Generator nach 4 Stunden zu eluieren.

Tabelle 7 zeigt den Aufbaufaktor der 68Ga-Aktivität, die in einem Zeitraum zwischen 0 und 410 Minuten seit der vorherigen Elution eluiert werden kann:

Tabelle 7: Aufbaufaktoren 68Ga

Ein 1,85-GBq-Generator ist 12 Wochen alt. Gemäß Tabelle 6 kann die 68Ge-Aktivität auf der Säule wie folgt berechnet werden:

1,85 GBq x 0,81 = 1,499 GBq

Im vollständigen Gleichgewicht beträgt die 68Ga-Aktivität auf der Säule ebenfalls 1,499 GBq.

Der Generator wird eluiert und die aufgefangene 68Ga-Aktivität beträgt 1,049 GBq und entspricht einer repräsentativen Ausbeute von 70 %.

Der gleiche Generator wird 4 Stunden später eluiert. Die erforderlichen

7 Stunden zum Erreichen des 68Ge/68Ga-Gleichgewichts sind nicht verstrichen und die auf der Säule aufgebaute 68Ga-Aktivität kann gemäß Tabelle 7 wie folgt berechnet werden:

1,499 GBq x 0,91 = 1,364 GBq

Bei einer repräsentativen Ausbeute von 70 % 68Ga entspräche die angesammelte Aktivität:

1,364 GBq x 0,70 = 955 MBq

Hinweis:

Die 68Ga-Aktivität im Eluat kann gemessen werden, um die Qualität in Bezug auf Identität und Gehalt zu prüfen. Die Aktivität sollte sofort nach der Elution gemessen werden. Die Messung kann jedoch auch bis zum 5-fachen Halbwertszeitraum nach der Elution stattfinden.

Aufgrund der kurzen Halbwertszeit von 68Ga (67,71 Minuten) muss die zwischen der Elution und der Aktivitätsmessung verstrichene Zeit zur Bestimmung der tatsächlichen Ausbeute zum Elutionszeitpunkt anhand der Zerfallstabelle von 68Ga (Tabelle 8) um den Zerfall korrigiert werden.

Ein neuer 1,85-GBq-Generator wird eluiert. Die 10 Minuten nach der Elution gemessene 68Ga-Aktivität beträgt 1,169 GBq.

Die Ausbeute zum Zeitpunkt der Elution kann durch Division der gemessenen Aktivität durch den entsprechenden in Tabelle 8 genannten Faktor der verstrichenen Zeit berechnet werden:

1,169 GBq / 0,903 = 1,295 GBq

Dies entspricht einer 68Ga-Ausbeute von 70 % zum Zeitpunkt der Elution:

1,295 GBq / 1,85 GBq x 100 % = 70 %

Tabelle 8: Zerfallstabelle 68Ga

Qualitätskontro­lle

Überprüfen Sie vor der radioaktiven Markierung die Klarheit der Lösung, den pH-Wert und die Radioaktivität.

68Ge-Durchbruch

Mit jeder Elution wird eine geringe Menge 68Ge aus der Säule gewaschen. Der 68Ge-Durchbruch wird als Prozentsatz des gesamten von der Säule ausgewaschenen und um den Zerfall korrigierten 68Ga ausgedrückt. Der 68Ge-Durchbruch beträgt nicht mehr als 0,001 % der eluierten 68Ga-Aktivität. Üblicherweise liegt der Durchbruch bei diesem Generator anfangs bei nur 0,0001 % zum Zeitpunkt der Freisetzung und kann sich langsam mit der Anzahl der Elutionen erhöhen. Der Generator sollte mindestens einmal pro Arbeitstag eluiert werden, um den Durchbruch niedrig zu halten. Bei Anwendung des Generators nach diesen Anweisungen sollte der Durchbruch über 12 Monate unterhalb von 0,001 % verbleiben. Zur Überprüfung des 68Ge-Durchbruchs sollten die Aktivitätswerte von 68Ga und 68Ge im Eluat verglichen werden. Weiter Informationen finden Sie in der Monographie 2464, Ph. Eur.

Warnhinweis: Der 68Ge-Durchbruch kann über 0,001 % steigen, wenn der Generator seit mehr als 2 Tagen nicht eluiert wurde. Wurde der Generator seit mehr als 3 Tagen oder länger nicht verwendet, sollte er mit 10 ml steriler Salzsäure 0,36% (0,1 mol/l), reinst, 7 – 24 Stunden vor der beabsichtigten Verwendung voreluiert werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.