Gefitad 250 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Gefitad® 250 mg Filmtabletten

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Tablette enthält 250 mg Gefitinib.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Tablette enthält 163,5 mg Lactose (als Monohydrat).

Jede Tablette enthält 1,9 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Filmtablette (Tablette)

Braune, rund bikonvexe beschichtete Tabletten (mit einem Durchmesser von ungefähr 11 mm), auf der einen Seite mit der Prägung G9FB 250.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Gefitad ist als Monotherapie angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit aktivierenden Mutationen der EGFR-TK (siehe Abschnitt 4.4).

4.2    dosierung und art der anwendung

Eine Behandlung mit Gefitad sollte durch einen in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt veranlasst und betreut werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Gefitad beträgt eine 250 mg Tablette einmal täglich. Falls die Einnahme einer Dosis vergessen wird, dann sollte die Einnahme nachgeholt werden, sobald der Patient dies bemerkt. Falls es bis zur nächsten Dosis weniger als 12 Stunden sind, sollte der Patient die vergessene Dosis nicht einnehmen. Patienten sollten keine doppelte Dosis (zwei Dosen zur selben Zeit) einnehmen, um eine vergessene Dosis nachzuholen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gefi-tad bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es gibt im Anwendungsgebiet NSCLC keinen relevanten Nutzen von Gefitinib bei Kindern und Jugendlichen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Patienten mit mittlerer bis schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh B oder C) aufgrund einer Zirrhose haben

erhöhte Gefitinib-Konzentrationen im Plasma. Diese Patienten sollten hinsichtlich unerwünschter Ereignisse engmaschig überwacht werden. Bei Patienten mit erhöhter Aspartatamino­transferase (AST), alkalischer Phosphatase oder erhöhtem Bilirubin aufgrund von Lebermetastasen waren die Plasmakonzentra­tionen nicht erhöht (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit einer Kreatinin-Clearance > 20 ml/min. Für Patienten mit einer Krea-tinin-Clearance ≤ 20 ml/min liegen nur eingeschränkte Daten vor, und es wird zur Vorsicht bei diesen Patienten geraten (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung aufgrund des Alters des Patienten ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit vermindertem CYP2D6-Stoffwechsel

Eine besondere Dosisanpassung bei Patienten, bei denen ein verminderter CYP2D6-Stoffwechsel aufgrund des Genotyps bekannt ist, ist nicht erforderlich. Jedoch sollten diese Patienten hinsichtlich unerwünschter Ereignisse engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Dosisanpassung aufgrund der Toxizität Patienten, die Nebenwirkungen wie Diarrhö oder Hautreaktionen schlecht tolerieren, können durch eine kurzzeitige Unterbrechung der Therapie (bis zu 14 Tage), mit darauf folgender Wiedereinnahme der 250 mg Dosis, erfolgreich behandelt werden (siehe Abschnitt 4.8). Patienten, die eine weitere Behandlung trotz Therapieunter­brechung nicht vertragen, sollten Gefitinib nicht mehr einnehmen. Eine alternative Behandlung sollte in Betracht gezogen werden.

Art der Anwendung

Die Tablette kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Sie sollte täglich ungefähr zur selben Zeit eingenommen werden. Die Tablette kann als Ganzes mit etwas Wasser geschluckt werden oder, wenn dies nicht möglich ist, auch als Suspension in Wasser (ohne Kohlensäure). Es sollten keine anderen Flüssigkeiten verwendet werden. Die Tablette ist unzerdrückt in ein halbvolles Glas mit Trinkwasser zu geben. Das Glas ist gelegentlich umzuschwenken, bis die Tablette vollständig dispergiert ist (dies kann bis zu 20 Minuten dauern). Die Suspension sollte sofort getrunken werden (d. h. innerhalb von 60 Mi-

nuten). Das Glas sollte zum Spülen erneut zur Hälfte mit Wasser gefüllt und ausgetrunken werden. Die Flüssigkeit kann auch durch eine Nasen-Magen-Sonde oder einen PEG-Katheter gegeben werden.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Stillen (siehe Abschnitt 4.6).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Ist die Anwendung von Gefitad zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC beabsichtigt, ist es wichtig, dass die Bestimmung des EGFR-Mutationsstatus möglichst bei allen Patienten anhand von Tumorgewebe vorgenommen wird. Wenn eine Tumorprobe nicht auswertbar ist, kann zirkulierende TumorDNA (circulating tumour DNA – ctDNA) verwendet werden, die aus einer Blut-(Plasma-)Probe gewonnen wird.

Nur robuste, zuverlässige und sensitive Tests mit erwiesener Eignung für die Bestimmung des EGFRMutationsstatus von Tumoren oder ctDNA sollten verwendet werden, um falsch negative oder falsch positive Bestimmungen zu vermeiden (siehe Abschnitt 5.1).

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)

Bei 1,3 % der Patienten, die Gefitad erhalten haben, wurde eine interstitielle Lungenerkrankung (ILD) beobachtet, die akut auftreten kann und die in einigen Fällen tödlich verlief (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten, bei denen eine Verschlechterung von Atemsymptomen, wie z. B. Atemnot, Husten und Fieber, auftritt, sollte die Behandlung mit Gefitad unterbrochen und unverzüglich eine Untersuchung eingeleitet werden. Wenn sich der Verdacht auf eine ILD bestätigt, sollte die Behandlung mit Gefitad abgebrochen und der Patient entsprechend behandelt werden.

In einer japanischen pharmakoepide­miologischen Fallkontrollstudie mit 3.159 Patienten mit NSCLC, die Gefitinib oder eine Chemotherapie erhalten haben und über 12 Wochen nachbeobachtet wurden, wurden folgende Risikofaktoren für die Entwicklung einer ILD identifiziert (unabhängig davon, ob der Patient Gefitad oder eine Chemotherapie erhielt): Rauchen, geringe körperliche Leistungsfähigkeit (performance status -PS ≥ 2), computertomogra­fisch nachgewiesene Reduktion des normalen Lungenvolumens (≤ 50 %), kürzliche Diagnose eines NSCLC (< 6 Monate), bereits vorbestehende ILD, fortgeschrittenes

Lebensalter (≥ 55 Jahre) und gleichzeitig bestehende Herzerkrankung. Relativ zur Chemotherapie wurde unter Gefitinib vorwiegend in den ersten 4 Wochen der Therapie ein erhöhtes Risiko für ILD beobachtet (adjusted OR 3,8; 95 % KI 1,9 bis 7,7); danach war das relative Risiko niedriger (adjusted OR 2,5; 95 % KI 1,1 bis 5,8). Unter Gefitad oder Chemotherapie erhöhte sich das Mortalitätsrisiko von Patienten, die eine ILD entwickelt hatten, bei folgenden Risikofaktoren: Rauchen, computertomogra­fisch nachgewiesene Reduktion des normalen Lungenvolumens (≤ 50 %), bereits vorbestehende ILD, fortgeschrittenes Lebensalter (≥ 65 Jahre) und ausgedehnte pleurale Adhärenz (≥ 50 %).

Hepatotoxizität und Beeinträchtigung der Leber

Abnormalitäten bei Leberfunktionstests (inklusive Erhöhungen der Alaninaminotran­sferase, Aspartatamino­transferase, Bilirubin) wurden beobachtet. Diese äußerten sich gelegentlich als Hepatitis (siehe Abschnitt 4.8). Es gibt einzelne Berichte über Leberversagen, das in einigen Fällen tödlich verlief.

Daher werden regelmäßige Leberfunktionstests empfohlen. Gefitinib sollte bei leichten bis mäßigen Veränderungen der Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden. Bei schwerwiegenden Veränderungen sollte eine Beendigung der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Es wurde gezeigt, dass eine beeinträchtigte Leberfunktion aufgrund einer Zirrhose zu erhöhten Konzentrationen von Gefitinib im Plasma führt (siehe Abschnitt 5.2).

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Substanzen, die die Aktivität von CYP3A4 induzieren, können den Metabolismus von Gefitinib beschleunigen und die Plasmakonzentration von Gefitinib verringern. Daher kann eine gleichzeitige Gabe von CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Barbituraten oder pflanzlichen Präparaten mit Johannis-kraut/Hypericum perforatum ) die Wirksamkeit der Behandlung verringern und sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei einzelnen Patienten mit vermindertem CYP2D6-Stoffwechsel aufgrund des Genotyps kann die Behandlung mit einem wirksamen CYP3A4-Inhibitor zu erhöhten Konzentrationen von Gefitinib im Plasma führen. Zu Beginn der Behandlung mit einem CYP3A4-Inhibitor sollten die Patienten hinsichtlich möglicher Gefitinib-Nebenwirkungen engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Gefitad® 250 mg Filmtabletten ren, sollte ein dauerhaftes Absetzen in Betracht gezogen werden.

In einer Phase-I/II-Studie mit Gefitinib und Strahlentherapie mit 45 teilnehmenden pädiatrischen Patienten mit einem neu diagnostizierten Hirnstamm-Gliom oder einem operativ unvollständig entfernten supraten-toriellen malignen Gliom wurde in 4 Fällen über Blutungen im zentralen Nervensystem berichtet (1 tödlicher). Über einen weiteren Fall einer Blutung im zentralen Nervensystem wurde bei einem Kind mit einem Ependymom aus einer Studie mit Gefitinib als Monotherapie berichtet. Bei erwachsenen Patienten mit NSCLC, die Gefitinib erhalten, wurde ein erhöhtes Risiko für zerebrale Blutungen nicht festgestellt.

Bei Patienten, die Gefitinib einnehmen, wurde über gastrointestinale Perforation berichtet. In den meisten Fällen steht dies im Zusammenhang mit anderen bekannten Risikofaktoren, darunter die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln wie Steroiden oder NSAR, eine zugrunde liegende Vorgeschichte von GI-Ulzeration, Alter, Rauchen oder Darm-Metastasen im Perforationsbe­reich.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es gibt keine Daten über die gleichzeitige Behandlung mit einem CYP2D6-Inhibitor, aber starke Inhibitoren dieses Enzyms könnten die Konzentration von Gefitinib im Plasma von Patienten mit einem ausgeprägtem CYP2D6-Metabolismus um das ungefähr 2-fache erhöhen (siehe Abschnitt 5.2). Wenn die gleichzeitige Behandlung mit einem starken CYP2D6-Inhibitor eingeleitet wird, dann sollte der Patient hinsichtlich Nebenwirkungen engmaschig überwacht werden.

Aktive Substanzen, die die Konzentration von Gefitinib im Plasma erniedrigen können

Substanzen, die die Aktivität von CYP3A4 induzieren, können den Metabolismus beschleunigen und die Konzentration von Ge-fitinib im Plasma erniedrigen. Dadurch kann die Wirkung von Gefitinib vermindert werden. Eine gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die CYP3A4 induzieren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Barbiturate oder Johanniskraut, Hypericum perforatum ), sollte vermieden werden. Bei gesunden Probanden reduzierte eine Vorbehandlung mit Rifampicin (ein potenter CYP3A4-Aktivator) die mittlere AUC von Gefitinib um 83 % (siehe Abschnitt 4.4).

Substanzen, die einen signifikant anhaltenden Anstieg des gastrischen pH-Werts verursachen, können die Konzentration von Gefitinib im Plasma erniedrigen und dadurch die Wirksamkeit von Gefitinib vermindern. Hohe Dosen von kurz wirksamen Antazida können einen ähnlichen Effekt haben, wenn sie regelmäßig zeitnah zur Gefitinib-Anwendung eingenommen werden. Die gleichzeitige Anwendung von Ge-fitinib und Ranitidin in einer Gabe, die eine anhaltende Erhöhung des gastrischen pH-Werts ≥ 5 bewirkte, führte zur Erniedrigung der mittleren AUC von Gefitinib um 47 % bei gesunden Probanden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Aktive Substanzen, deren Plasmakonzentra­tionen durch Gefitinib verändert werden können

In-vitro -Studien haben gezeigt, dass Gefiti-nib ein geringes Potenzial zur Hemmung von CYP2D6 besitzt. In einer klinischen Studie mit Patienten wurde Gefitinib zusammen mit Metoprolol (einem CYP2D6–

Substrat) angewendet. Dies führte zu einer 35%igen Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Metoprolol. Solch eine Erhöhung könnte potenziell relevant für CYP2D6-Substrate mit engem therapeutischem Index sein. Wenn eine Anwendung von CYP2D6-Substraten in Kombination mit Gefitinib in Betracht gezogen wird, dann sollte eine Dosisanpassung des CYP2D6-Substrates vor allem für Mittel mit einer engen therapeutischen Breite in Betracht gezogen werden.

Gefitinib inhibiert in vitro das Transportprotein BCRP, allerdings ist die klinische Relevanz dieser Erkenntnis nicht bekannt.

Andere mögliche Wechselwirkungen

Bei einigen Patienten, die gleichzeitig Warfarin einnahmen, wurde über Erhöhungen der INR und/oder über Blutungsereignisse berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter muss geraten werden, während der Therapie nicht schwanger zu werden.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten für die Anwendung von Gefitinib bei schwangeren Frauen vor. In Tierstudien wurde eine Reproduktionsto­xizität nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Gefitad sollte nicht während der Schwangerschaft eingenommen werden, es sei denn, dies ist eindeutig notwendig.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Gefitinib in die Muttermilch übertritt. Gefitinib und seine Metaboliten akkumulieren in der Milch von säugenden Ratten (siehe Abschnitt 5.3). Gefitinib ist während der Stillzeit kontraindiziert, deshalb muss das Stillen während einer Therapie mit Gefitinib eingestellt werden (siehe Abschnitt 4.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Während der Therapie mit Gefitinib ist von Asthenie berichtet worden. Patienten, bei denen dieses Symptom auftritt, müssen

beim Führen eines Fahrzeuges oder beim Bedienen von Maschinen besonders vorsichtig sein.

4.8    nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In den zusammengefassten Daten der Pha-se-III-Studien ISEL, INTEREST und IPASS (2462 mit Gefitinib behandelte Patienten) sind die am häufigsten angegebenen unerwünschten Arzneimittelwir­kungen (UAWs) Durchfall und Hautreaktionen (einschließlich Hautausschlag, Akne, trockener Haut und Juckreiz). Sie traten bei mehr als 20 % der Patienten auf.

UAWs treten normalerweise während des ersten Monats der Behandlung auf und sind im Allgemeinen reversibel. Ungefähr 8 % der Patienten hatten schwere UAWs (Common toxicity criteria, (CTC) Grad 3 oder 4).

Ungefähr 3 % der Patienten brachen die Therapie aufgrund einer UAW ab.

Bei 1,3 % der Patienten trat eine interstitielle Lungenerkrankung (ILD) auf, oftmals schwerwiegend (CTC-Grad 3–4). Es wurde über Todesfälle berichtet.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Das in Tabelle 1 dargestellte Sicherheitsprofil basiert auf dem klinischen Entwicklungspro­gramm und Erfahrungen mit Gefi-tinib nach Markteinführung. Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 Häufigkeitska­tegorien zugewiesen worden. Wo möglich, basieren sie auf der Inzidenz vergleichbarer Meldungen über unerwünschte Ereignisse in den zusammengefassten Daten aus den Phase-III-Studien ISEL, INTEREST und IPASS (an 2462 mit Gefitad behandelten Patienten).

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitska­tegorie sind die Nebenwirkungen entsprechend abnehmendem Schweregrad angeordnet.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig

Anorexie, leicht oder mittelschwer (CTC-Grad 1 oder 2).

Augenerkrankungen

Häufig

Konjunktivitis, Blepharitis, und trockene Augen*, hauptsächlich leicht (CTC-Grad 1).

Gelegentlich

Hornhauterosion, reversibel und manchmal verbunden mit

MEMBER OF KRKA GROUP

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen, die mit abnormalen Änderungen eines Laborwerts zusammenhängen, wurde auf Basis der Patienten ermittelt, bei denen sich der entsprechende Laborwert mindestens um 2 oder mehr CTC-Grade (bezogen auf den basalen Laborwert) geändert hat.

* Diese Nebenwirkung kann zusammen mit anderen Formen von Dehydratisierun­gserscheinungen auftreten (hauptsächlich Hautreaktionen), die bei Gefitinib beobachtet wurden.

Dies schließt einzelne Berichte von Leberversagen ein, das in einigen Fällen tödlich verlief.

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)

In der INTEREST-Studie war die Inzidenz für ILD-Ereignisse 1,4 % (10) der Patienten in der Gefitinib-Gruppe versus 1,1 % (8) der Patienten in der Docetaxel-Gruppe. Ein ILD-Ereignis verlief tödlich und betraf einen Patienten, der Gefitinib erhalten hatte.

betraf einen Patienten, der Placebo erhalten hatte.

In der ISEL-Studie betrug die Inzidenz von ILD-Ereignissen in der Gesamtpopulation in beiden Therapiearmen ungefähr 1 %. Die Mehrheit der ILD-Ereignisse wurde bei asiatischen Patienten beobachtet. Die ILD-Inzidenz betrug bei asiatischen Patienten im Gefitinib-Arm und Placebo-Arm 3 % bzw.

4 %. Ein ILD-Ereignis verlief tödlich und

In einer Post-Marketing-Surveillance-Studie in Japan (3350 Patienten) betrug die gemeldete Häufigkeit des Auftretens von ILD-Ereignissen bei Gefitinib-Patienten 5,8 %. Der Anteil der ILD-Ereignisse mit tödlichem Ausgang betrug 38,6 %.

In einer offenen klinischen Studie der Phase III (IPASS) mit 1217 Patienten zum Vergleich von Gefitinib mit der Carbopla-tin/Paclitaxel-Doublet-Chemotherapie als Erstlinienbehan­dlung an ausgewählten Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC in

Asien betrug die Inzidenz von ILD-Ereignissen 2,6 % im Behandlungsarm mit Gefitinib und 1,4 % im Behandlungsarm mit Carboplatin/Pa­clitaxel.

makovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Es gibt keine spezifische Behandlung bei einer Überdosierung von Gefitinib. In klinischen Phase-I-Studien wurde jedoch eine begrenzte Anzahl Patienten mit Tagesdosen von bis zu 1000 mg behandelt. Es wurde eine Zunahme der Häufigkeit und des Schweregrads einiger Nebenwirkungen beobachtet, hauptsächlich bei Diarrhö und Hautausschlag. Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer Überdosierung sollten symptomatisch behandelt werden; insbesondere sollte eine schwere Diarrhö wie klinisch indiziert behandelt werden. In einer Studie wurde eine begrenzte Anzahl an Patienten wöchentlich mit Dosen von 1500 mg bis 3500 mg behandelt. In dieser Studie erhöhte sich die Gefitinib-Exposition nicht mit der ansteigenden Dosierung, Nebenwirkungen waren meist von leichtem bis mittlerem Schweregrad und waren mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Gefitinib konsistent.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften pharmakotherapeutische gruppe: antineoplastische mittel, proteinkinase-inhibitoren; atc-code: l01eb01

a

b

Werte sind für Gefitad vs. Docetaxel dargestellt.

„m“ bezieht sich auf Mediane in Monaten. Beim Gesamtüberleben in der Gesamtpopulation bedeuten Werte in eckigen

Klammern 96 % Konfidenzinter­valle, ansonsten beim HR 95 % Konfidenzintervalle

Konfidenzintervall vollständig unterhalb der Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 1,154

Anzahl der randomisierten Patienten

Hazard ratio (Hazard ratios < 1 begünstigen Gefitinib)

c

N

HR

Abbildungen 1 und 2: Ergebnisse zur Wirksamkeit in Patienten-Subgruppen mit nicht-asiatischer Herkunft in der INTERESTStudie (N Patientenanzahl = Anzahl der randomisierten Patienten)

Gesamtüherlehen

Patientenanzahl

1143

Gesamt

27

EGFR-Mutation+

222

EGFR-Mutation-

133

Niemals-Raucher

1010

Jemals-Raucher

600

Adenokarzinom

543

Nicht-Adenokarzinom

369

Weiblich

774

Männlich

0.5

1:0

1,5

2.0

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

fiziert. Es wurde hauptsächlich der Metabolit O-Desmethyl-Gefitinib nachgewiesen. Er war 14-mal weniger wirksam als Gefiti-nib hinsichtlich der Hemmung des EGFR-stimulierten Zellwachstums und hatte keine hemmende Wirkung auf das Zellwachstum bei Mäusen. Daher gilt es als unwahrscheinlich, dass er zur klinischen Wirkung von Gefitinib beiträgt.

In vitro wurde gezeigt, dass die Bildung von O-Desmethyl-Gefitinib über CYP2D6 erfolgt. Die Rolle von CYP2D6 bei der Verstoffwechselung von Gefitinib ist in einer klinischen Studie an Probanden untersucht worden, die in Hinblick auf ihren CYP2D6-Status genotypisiert worden waren. Bei Probanden mit einem verminderten Stoffwechsel wurden keine messbaren Konzentrationen von O-Desmethyl-Gefitinib gebildet. Der Grad der Exposition von Gefitinib war sowohl in der Gruppe mit vermindertem Stoffwechsel als auch in der mit extensivem Stoffwechsel hoch und vergleichbar. Die mittlere Bioverfügbarkeit von Gefitinib war allerdings in der Gruppe mit vermindertem Stoffwechsel 2-mal höher. Die höhere mittlere Bioverfügbarkeit bei Probanden, die kein aktives CYP2D6 hatten, kann klinisch relevant sein, da unerwünschte Wirkungen von der Dosis und Exposition abhängig sind.

Elimination

Gefitinib wird hauptsächlich in Form seiner Metaboliten über die Fäzes ausgeschieden. Die renale Ausscheidung von Gefitinib und seiner Metaboliten beträgt dabei weniger als 4 % der angewendeten Dosis.

Die Clearance von Gefitinib im Gesamtplasma beträgt ungefähr 500 ml/min und die mittlere terminale Halbwertszeit beträgt bei Krebspatienten 41 Stunden. Einmal tägliche Gabe von Gefitinib führt zu einer 2-bis 8-fachen Anreicherung bis zur Steady-state- Konzentration, die nach 7 bis 10 Dosen erreicht wird. Im Steady state bleibt während eines 24-Stunden-Dosierungsinter­valls die Konzentration im zirkulierenden Plasma typischerweise zwischen 2– und 3-fach angereichert.

Besondere Patientengruppen

In populationsbe­zogenen pharmakokinetischen Datenanalysen von Krebspatienten wurden keine Zusammenhänge zwischen der erwarteten Steady-state-Konzentration (trough level ) und dem Alter, Körpergewicht, Geschlecht, der ethnischen Zugehörigkeit oder der Kreatinin-Clearance (über 20 ml/min) der Patienten festgestellt.

Leberbeeinträchti­gung

In einer offenen Phase-I-Studie mit einer Einmalgabe von 250 mg Gefitinib an Pro-

banden mit leichter, mittlerer oder schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion aufgrund einer Leberzirrhose (entsprechend der Child-Pugh-Klassifikation) war die Bioverfügbarkeit bei allen Gruppen im Vergleich zur Kontrollgruppe mit gesunden Probanden erhöht. Bei Patienten mit mittlerer und schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion wurde eine 3,1-fache Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Gefitinib beobachtet. Keiner der Patienten hatte Krebs, allerdings hatten alle eine Zirrhose und einige litten an Hepatitis. Diese Erhöhung kann klinisch relevant sein, da unerwünschte Wirkungen von der Dosis und der Exposition abhängig sind.

Gefitinib wurde in einer klinischen Studie mit 41 Patienten mit soliden Tumoren und normaler Leberfunktion bzw. mittlerer oder schwerer Leberfunktion­sstörung (gemäß Basalwert Common toxicity criteria Grade für AST, Alkalische Phosphatase und Bilirubin) aufgrund von Lebermetastasen untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass nach einer täglichen Gabe von 250 mg Ge-fitinib die Zeit bis zum Steady state , die Clearance im Gesamtplasma (CmaxSS) und die Konzentrationen im Steady state (AUC24ss) bei den Gruppen mit normaler und mittelgradig beeinträchtigter Leberfunktion ähnlich waren. Daten von 4 Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion aufgrund von Lebermetastasen haben gezeigt, dass die Bioverfügbarkeit im Steady state der Bioverfügbarkeit bei Patienten mit normaler Leberfunktion vergleichbar ist.

5.3    präklinische daten zur sicherheit folgende nebenwirkungen wurden nicht in klinischen studien beobachtet, traten aber bei tieren nach exposition im humantherapeutischen bereich auf und sind als möglicherweise relevant für die klinische anwendung zu bewerten:

- Atrophie des Corneaepithels und cor-neale Durchsichtigkeit

- Nekrose der Renalpapillen

- Hepatozelluläre Nekrose und eosinophile sinusoidale Macrophagen-Infiltration

Daten aus präklinischen (in-vitro )-Studien deuten darauf hin, dass Gefitinib das Potenzial hat, den kardialen Aktionspotenti­alRepolarisati­ons-Prozess zu hemmen (z. B. des QT-Intervalls). Die klinische Erfahrung hat keinen kausalen Zusammenhang zwischen einer QT-Verlängerung und Gefitinib gezeigt.

Eine Reduktion der weiblichen Fertilität wurde bei Ratten bei einer Dosis von 20 mg/kg/Tag beobachtet.

Publizierte Studien zeigen, dass genetisch veränderte Mäuse mit fehlender EGFR-Expression Entwicklungdefekte, verbunden mit epithelialer Unreife in einer Vielzahl von Organen, inklusive der Haut, des Gastrointesti­naltraktes und der Lungen, aufweisen. Wenn Gefitinib Ratten während der Organogenese gegeben wurde, zeigten sich keine Effekte auf die embryofetale Entwicklung bei der höchsten Dosis (30 mg/kg/Tag). Jedoch zeigten sich bei Kaninchen reduzierte fetale Gewichte bei 20 mg/kg/Tag und darüber. Bei beiden Spezies traten keine substanz-bedingten Fehlbildungen auf. Bei Gabe an Ratten während der Trächtigkeit und über die Geburt hinaus zeigte sich bei einer Dosis von 20 mg/kg/Tag eine Verminderung der Überlebensrate der Nachkommen.

Nach Gabe von C-14-markiertem Gefitinib an säugende Ratten 14 Tage post-partum war die Konzentration der Radioaktivität in der Milch 11– bis 19-fach höher als im Blut.

Gefitinib zeigte kein genotoxisches Potenzial.

Eine zweijährige Kanzerogenitätsstu­die bei Ratten ergab eine geringe, aber statistisch signifikante Erhöhung des Auftretens von Leberzelladenomen sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Ratten und auch von Hämangiosarkomen der Lymphknoten im Mesenterium weiblicher Ratten, allerdings nur bei der höchsten Dosis (10 mg/kg/Tag). Die Leberzelladenome wurden auch in einer zweijährigen Kanzerogenitätsstu­die bei Mäusen beobachtet. Hier zeigte sich eine leicht erhöhte Inzidenz bei männlichen Mäusen in der mittleren Dosis sowie bei männlichen und weiblichen Mäusen in der höchsten Dosis. Die Wirkungen waren bei den weiblichen Mäusen statistisch signifikant, jedoch nicht bei den männlichen Mäusen. Beim No-effect-level (Dosierung ohne Wirkung) gab es sowohl bei Ratten als auch bei Mäusen bezüglich der Expositionen keinen Abstand zur klinischen Exposition. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.

Die Ergebnisse einer in-vitro –

Phototoxizitätsstu­die zeigten, dass Gefitinib ein phototoxisches Potenzial haben könnte.

6.    pharmazeutische angaben 6.1 liste der sonstigen bestandteile tablettenkern

Tablettenfilm

Poly(vinylalkohol)

Macrogol 4000

Talkum

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5    art und inhalt des behältnisses opa/al/pvc-al perforierte und unperforierte blisterpackungen.

Die Faltschachteln enthalten 10, 30, 60, 90 Tabletten oder 10 × 1, 30 × 1,60 × 1, 90 × 1 Tablette. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

27472 Cuxhaven

Tel.: (04721) 606–0

Fax: (04721) 606–333

E-Mail:

8.    ZULASSUNGSNUMMER

8. ZULASSUNGSNUM­MER2200488.00­.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 14. Februar 2019