Gefitinib Qilu 250 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Gefitinib Qilu 250 mg Filmtabletten

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Eine Tablette enthält 250 mg Gefitinib.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung :

Eine Tablette enthält 186,67 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Filmtablette.

Runde, braune, bikonvexe Filmtabletten, auf der einen Seite mit der Prägung „QL“ versehen und auf der anderen Seite glatt. Der Durchmesser der tablette beträgt 11 mm

4.    klinische angaben

4.1     anwendungsgebiete

Dieses Arzneimittel ist als Monotherapie angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, nichtkleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit aktivierenden Mutationen der EGFR-TK (siehe Abschnitt 4.4).

4.2    dosierung und art der anwendung

Eine Behandlung mit diesem Arzneimittel darf nur durch einen in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt veranlasst und betreut werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Gefitinib beträgt eine 250-mg-Tablette einmal täglich. Falls die Einnahme einer Dosis vergessen wird, dann sollte sie nachgeholt werden, sobald der Patient dies bemerkt. Falls es bis zur nächsten Dosis weniger als 12 Stunden sind, sollte der Patient die vergessene Dosis nicht einnehmen. Patienten dürfen keine doppelte Dosis (zwei Dosen zur selben Zeit) einnehmen, um eine vergessene Dosis nachzuholen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Arzneimittels bei Kindern und Jugendlichen unter

18 Jahren ist nicht erwiesen. Es gibt im Anwendungsgebiet NSCLC keinen relevanten Nutzen von Gefitinib bei Kindern und Jugendlichen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Patienten mit mittlerer bis schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh B oder C) aufgrund einer Zirrhose haben erhöhte Gefitinib-Konzentrationen im Plasma. Diese Patienten sollten hinsichtlich unerwünschter Ereignisse engmaschig überwacht werden. Bei Patienten mit erhöhter Aspartatamino­transferase (AST), alkalischer Phosphatase oder erhöhtem Bilirubin aufgrund von Lebermetastasen waren die Plasmakonzentra­tionen nicht erhöht (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit einer Kreatinin-Clearance > 20 ml/min. Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≤ 20 ml/min liegen nur eingeschränkte Daten vor und es wird zur Vorsicht bei diesen Patienten geraten (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere

Eine Dosisanpassung aufgrund des Alters des Patienten ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit vermindertem CYP2D6-Stoffwechsel

Eine besondere Dosisanpassung bei Patienten, bei denen ein verminderter CYP2D6-Stoffwechsel aufgrund des Genotyps bekannt ist, ist nicht erforderlich. Jedoch sollten diese Patienten hinsichtlich unerwünschter Ereignisse engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Dosisanpassung aufgrund der Toxizität

Patienten, die Nebenwirkungen wie Diarrhö oder Hautreaktionen schlecht tolerieren, können durch eine kurzzeitige Unterbrechung der Therapie (bis zu 14 Tage), mit darauf folgender Wiedereinnahme der 250-mg-Dosis, erfolgreich behandelt werden (siehe Abschnitt 4.8). Patienten, die eine weitere Behandlung trotz Therapieunter­brechung nicht vertragen, sollten Gefitinib nicht mehr einnehmen. Eine alternative Behandlung ist in Betracht zu ziehen.

Art der Anwendung

Die Tablette kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Sie sollte täglich ungefähr zur selben Zeit eingenommen werden. Die Tablette kann als Ganzes mit etwas Wasser geschluckt werden oder, wenn dies nicht möglich ist, auch als Suspension in Wasser (ohne Kohlensäure). Andere Flüssigkeiten dürfen nicht verwendet werden. Die Tablette ist unzerdrückt in ein halbvolles Glas mit Trinkwasser zu geben. Das Glas ist gelegentlich umzuschwenken, bis die Tablette vollständig dispergiert ist (dies kann bis zu 20 Minuten dauern); anschließend muss die Suspension sofort (d. h. innerhalb von 60 Minuten) getrunken werden. Das Glas sollte zum Spülen erneut zur Hälfte mit Wasser gefüllt und ausgetrunken werden. Die Flüssigkeit kann auch durch eine Nasen-Magen-Sonde oder einen PEG-Katheter gegeben werden.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Stillen (siehe Abschnitt 4.6).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Ist die Anwendung dieses Arzneimittels zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC beabsichtigt, ist es wichtig, dass die Bestimmung des EGFR-Mutationsstatus möglichst bei allen Patienten anhand von Tumorgewebe vorgenommen wird.

Wenn eine Tumorprobe nicht auswertbar ist, kann zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) verwendet werden, die aus einer Blut(plasma)probe gewonnen wird.

Nur robuste, zuverlässige und sensitive Tests mit erwiesener Eignung für die Bestimmung des EGFR-Mutationsstatus von Tumoren oder ctDNA dürfen verwendet werden, um falsch negative oder falsch positive Bestimmungen zu vermeiden (siehe Abschnitt 5.1).

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)

Bei 1,3 % der Patienten, die Gefitinib erhielten, wurde eine interstitielle Lungenerkrankung (ILD) beobachtet, die akut auftreten kann und die in einigen Fällen tödlich verlief (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten, bei denen eine Verschlechterung von Atemsymptomen, wie z. B. Atemnot, Husten und Fieber, auftritt, muss die Behandlung mit diesem Arzneimittel unterbrochen und unverzüglich eine Untersuchung eingeleitet werden. Wenn sich der Verdacht auf eine ILD bestätigt, muss die Behandlung mit diesem Arzneimittel abgebrochen und der Patient entsprechend behandelt werden.

In einer japanischen pharmakoepide­miologischen Fallkontrollstudie mit 3.159 NSCLC-Patienten, die Gefitinib oder eine Chemotherapie erhielten und über 12 Wochen nachbeobachtet wurden, wurden folgende Risikofaktoren für die Entwicklung einer ILD identifiziert (unabhängig davon, ob der Patient Gefitinib oder eine Chemotherapie erhielt): Rauchen, geringe körperliche Leistungsfähigkeit (Performance Status [PS] ≥ 2), computertomogra­fisch nachgewiesene Reduktion des normalen Lungenvolumens (≤ 50 %), kürzliche Diagnose eines NSCLC (< 6 Monate), bereits vorbestehende ILD, fortgeschrittenes Lebensalter (≥ 55 Jahre) und gleichzeitig bestehende Herzerkrankung. Relativ zur Chemotherapie wurde unter Gefitinib vorwiegend in den ersten 4 Wochen der Therapie ein erhöhtes ILD-Risiko beobachtet (adjustierte OR 3,8; 95%-KI 1,9 bis 7,7); danach war das relative Risiko niedriger (adjustierte OR 2,5; 95%-KI 1,1 bis 5,8). Das Mortalitätsrisiko von Patienten, die unter Gefitinib oder Chemotherapie eine ILD entwickelt hatten, war bei folgenden Risikofaktoren erhöht: Rauchen, computertomogra­fisch nachgewiesene Reduktion des normalen Lungenvolumens (≤ 50 %), bereits vorbestehende ILD, fortgeschrittenes Lebensalter (≥ 65 Jahre) und ausgedehnte Pleuraadhäsionen (≥ 50 %).

Hepatotoxizität und Beeinträchtigung der Leber

Auffällige Leberfunktionswerte (inklusive Erhöhung von Alaninaminotran­sferase, Aspartatamino­transferase, Bilirubin) wurden beobachtet. Diese äußerten sich gelegentlich als Hepatitis (siehe Abschnitt 4.8). Es gibt einzelne Berichte über Leberversagen, das in einigen Fällen tödlich verlief. Daher werden regelmäßige Leberfunktionstests empfohlen. Gefitinib muss bei leichten bis mäßigen Veränderungen der Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden. Bei schwerwiegenden Veränderungen sollte eine Beendigung der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Es wurde gezeigt, dass eine beeinträchtigte Leberfunktion aufgrund einer Zirrhose zu erhöhten Gefitinib-Plasmaspiegeln führt (siehe Abschnitt 5.2).

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Substanzen, die die Aktivität von CYP3A4 induzieren, können den Metabolismus von Gefitinib beschleunigen und die Plasmakonzentration von Gefitinib verringern. Daher kann eine gleichzeitige Gabe von CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Barbituraten oder pflanzlichen Präparaten mit Johanniskraut/Hy­pericum perforatum ) die Wirksamkeit der Behandlung verringern und sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei einzelnen Patienten mit vermindertem CYP2D6-Stoffwechsel aufgrund des Genotyps kann die Behandlung mit einem wirksamen CYP3A4-Inhibitor zu erhöhten Konzentrationen von Gefitinib im Plasma führen. Zu Beginn der Behandlung mit einem CYP3A4-Inhibitor müssen die Patienten hinsichtlich möglicher Gefitinib-Nebenwirkungen engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei einigen Patienten, die Warfarin und Gefitinib gemeinsam einnahmen, wurde über Erhöhungen der International Normalised Ratio (INR) und/oder über Blutungen berichtet (siehe Abschnitt 4.5). Patienten, die Warfarin und Gefitinib gleichzeitig einnehmen, sollten daher regelmäßig auf Veränderungen der Prothrombinzeit (PT) oder der INR kontrolliert werden.

Arzneimittel, die eine signifikante und anhaltende Erhöhung des pH-Werts im Magen bewirken, wie Protonenpumpen-Hemmer und H2-Antagonisten, können die Bioverfügbarkeit und Plasmakonzentra­tionen von Gefitinib reduzieren und daher die Wirksamkeit vermindern. Antazida können, wenn sie regelmäßig zeitnah zu Gefitinib eingenommen werden, einen ähnlichen Effekt haben (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Daten aus Phase-II-Studien, in denen Gefitinib und Vinorelbin gleichzeitig angewendet wurden, weisen darauf hin, dass Gefitinib möglicherweise die neutropenische Wirkung von Vinorelbin verstärkt.

Lactose

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“

Weitere Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung

Patienten sollte geraten werden, sofort ärztlichen Rat einzuholen, sofern schwere oder anhaltende Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen oder Anorexie auftreten, da diese indirekt zur Austrocknung führen können. Diese Symptome sollten wie klinisch angezeigt behandelt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit Anzeichen und Symptomen, die auf eine Keratitis hindeuten, sollten unverzüglich an einen Facharzt für Augenheilkunde überwiesen werden, zum Beispiel bei akutem Auftreten oder Verschlimmerung von Augenentzündung, verstärkter Tränensekretion, Lichtempfindlichke­it, verschwommenem Sehen, Augenschmerzen und/oder gerötetem Auge.

Wenn die Diagnose einer ulzerativen Keratitis bestätigt wird, muss die Behandlung mit Gefitinib unterbrochen werden. Wenn die Symptome nicht verschwinden oder wenn die Symptome nach Wiederaufnahme der Behandlung mit Gefitinib wiederkehren, sollte ein dauerhaftes Absetzen in Betracht gezogen werden.

In einer Phase-I/II-Studie mit Gefitinib und Strahlentherapie mit 45 teilnehmenden pädiatrischen Patienten mit einem neu diagnostizierten Hirnstamm-Gliom oder einem operativ unvollständig entfernten supratentoriellen malignen Gliom wurde in 4 Fällen über Blutungen im zentralen Nervensystem berichtet (1 tödlicher Verlauf). Über einen weiteren Fall einer Blutung im zentralen Nervensystem wurde bei einem Kind mit einem Ependymom aus einer Studie mit Gefitinib als Monotherapie berichtet. Bei erwachsenen Patienten mit NSCLC, die Gefitinib erhalten, wurde ein erhöhtes Risiko für zerebrale Blutungen nicht festgestellt.

Bei Patienten, die Gefitinib einnehmen, wurde über gastrointestinale Perforationen berichtet. In den meisten Fällen steht dies im Zusammenhang mit anderen bekannten Risikofaktoren, z. B. der gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln wie Steroiden oder NSAR, einer Vorgeschichte von GI-Ulzeration, dem Alter, Rauchen oder Darm-Metastasen im Perforationsbe­reich.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Der Metabolismus von Gefitinib verläuft über das Cytochrom-P450-Isoenzym CYP3A4 (vorwiegend) und über CYP2D6.

Aktive Substanzen, die die Konzentration von Gefitinib im Plasma erhöhen können

In-vitro -Studien haben gezeigt, dass Gefitinib ein Substrat des P-Glykoproteins (PGP) ist. Aus den verfügbaren Daten dieser In-vitro -Ergebnisse lassen sich keine klinischen Konsequenzen ableiten.

Substanzen, die CYP3A4 inhibieren, können die Clearance von Gefitinib erniedrigen. Eine gleichzeitige Gabe von starken Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Protease-Inhibitoren, Clarithromycin, Telithromycin) kann die Konzentration von Gefitinib im Plasma erhöhen. Die Erhöhung kann klinisch relevant sein, da Nebenwirkungen dosis-und expositionsabhängig sind. Die Erhöhung kann bei einzelnen Patienten, die eine genotypisch bedingte Einschränkung des CYP2D6-Metabolismus haben, stärker ausfallen. Eine Vorbehandlung mit Itraconazol (einem starken CYP3A4-Inhibitor) führte zu einer 80%igen Erhöhung der mittleren AUC von Gefitinib bei gesunden Probanden. Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren sollte der Patient engmaschig hinsichtlich Nebenwirkungen von Gefitinib überwacht werden.

Es gibt keine Daten über die gleichzeitige Behandlung mit einem CYP2D6-Inhibitor, aber starke Inhibitoren dieses Enzyms könnten die Konzentration von Gefitinib im Plasma von Patienten mit einem ausgeprägten CYP2D6-Metabolismus ungefähr 2-fach erhöhen (siehe Abschnitt 5.2). Wenn die gleichzeitige Behandlung mit einem starken CYP2D6-Inhibitor eingeleitet wird, dann sollte der Patient engmaschig hinsichtlich Nebenwirkungen überwacht werden.

Aktive Substanzen, die die Konzentration von Gefitinib im Plasma erniedrigen können Substanzen, die die Aktivität von CYP3A4 induzieren, können den Metabolismus beschleunigen und die Konzentration von Gefitinib im Plasma erniedrigen. Dadurch kann die Wirkung von Gefitinib vermindert werden. Eine gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die CYP3A4 induzieren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Barbiturate oder Johanniskraut /Hypericum perforatum ), sollte vermieden werden. Bei gesunden Probanden reduzierte eine Vorbehandlung mit Rifampicin (einem potenten CYP3A4-Induktor) die mittlere AUC von Gefitinib um 83 % (siehe Abschnitt 4.4).

Substanzen, die einen signifikanten, anhaltenden Anstieg des gastrischen pH-Werts verursachen, können die Konzentration von Gefitinib im Plasma erniedrigen und dadurch die Wirksamkeit von Gefitinib vermindern. Hohe Dosen von kurz wirksamen Antazida können einen ähnlichen Effekt haben, wenn sie regelmäßig zeitnah zur Gefitinib-Anwendung eingenommen werden. Die gleichzeitige Anwendung von Gefitinib und Ranitidin in einer Gabe, die eine anhaltende Erhöhung des gastrischen pH-Werts auf ≥ 5 bewirkte, führte bei gesunden Probanden zur Erniedrigung der mittleren AUC von Gefitinib um 47 % (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Aktive Substanzen, deren Plasmakonzentra­tionen durch Gefitinib verändert werden können In-vitro- Studien haben gezeigt, dass Gefitinib ein geringes Potenzial zur Hemmung von CYP2D6 besitzt. In einer klinischen Studie mit Patienten wurde Gefitinib zusammen mit Metoprolol (einem CYP2D6-Substrat) angewendet. Dies führte zu einer 35%igen Erhöhung der MetoprololExpo­sition. Solch eine Erhöhung könnte potenziell relevant für CYP2D6-Substrate mit einem engen therapeutischen Index sein. Wenn eine Anwendung von CYP2D6-Substraten in Kombination mit Gefitinib in Betracht gezogen wird, dann muss eine Dosisanpassung des CYP2D6-Substrates vor allem für Mittel mit einer engen therapeutischen Breite in Betracht gezogen werden.

Gefitinib inhibiert in vitro das Transportprotein BCRP, allerdings ist die klinische Relevanz dieser Erkenntnis nicht bekannt.

Andere mögliche Wechselwirkungen

Bei einigen Patienten, die gleichzeitig Warfarin einnahmen, wurde über Erhöhungen der INR und/oder über Blutungsereignisse berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

4.6

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter muss geraten werden, während der Therapie nicht schwanger zu werden.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten für die Anwendung von Gefitinib bei schwangeren Frauen vor. In Tierstudien wurde eine Reproduktionsto­xizität nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Das Arzneimittel sollte nicht während der Schwangerschaft eingenommen werden, es sei denn, dies ist eindeutig notwendig.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Gefitinib in die Muttermilch übertritt. Gefitinib und seine Metaboliten akkumulieren in der Milch von säugenden Ratten (siehe Abschnitt 5.3). Gefitinib ist während der Stillzeit kontraindiziert, deshalb muss das Stillen während einer Therapie mit Gefitinib eingestellt werden (siehe Abschnitt 4.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Während der Therapie mit Gefitinib ist von Asthenie berichtet worden. Patienten, bei denen dieses Symptom auftritt, müssen beim Führen eines Fahrzeuges oder beim Bedienen von Maschinen besonders vorsichtig sein.

4.8    nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In den zusammengefassten Daten der Phase-III-Studien ISEL, INTEREST und IPASS (2462 mit Gefitinib behandelte Patienten) sind die am häufigsten angegebenen unerwünschten Arzneimittelwir­kungen (UAW) Durchfall und Hautreaktionen (einschließlich Hautausschlag, Akne, trockener Haut und Juckreiz). Sie traten bei mehr als 20 % der Patienten auf. UAW treten normalerweise während des ersten Monats der Behandlung auf und sind im Allgemeinen reversibel. Ungefähr 8 % der Patienten hatten schwere UAW (Grad 3 oder 4 nach den Common Toxicity Criteria [CTC]). Ungefähr 3 % der Patienten brachen die Therapie aufgrund einer UAW ab.

Bei 1,3 % der Patienten trat eine interstitielle Lungenerkrankung (ILD) auf, oftmals schwerwiegend [CTC-Grad 3–4. Es wurde über Todesfälle berichtet.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Das in Tabelle 1 dargestellte Sicherheitsprofil basiert auf dem klinischen Entwicklungspro­gramm und Erfahrungen mit Gefitinib nach der Markteinführung. Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 Häufigkeitska­tegorien zugewiesen worden. Wo möglich, basieren sie auf der Inzidenz vergleichbarer Meldungen über unerwünschte Ereignisse in den zusammengefassten Daten aus den Phase-III-Studien ISEL, INTEREST und IPASS (an 2462 mit Gefitinib behandelten Patienten).

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitska­tegorie sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angeordnet.

Tabelle 1: Nebenwirkungen

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen, die mit abnormalen Änderungen eines Laborwerts zusammenhängen, wurde auf Basis der Patienten ermittelt, bei denen sich der entsprechende Laborwert mindestens um 2 oder mehr CTC-Grade (bezogen auf den basalen Laborwert) geändert hat.

* Diese Nebenwirkung kann zusammen mit anderen Zeichen eines Feuchtigkeitsman­gels (hauptsächlich Hautreaktionen) auftreten, die bei Gefitinib beobachtet wurden.

Dies schließt einzelne Berichte von Leberversagen ein, das in einigen Fällen tödlich verlief.

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)

In der INTEREST-Studie war die Inzidenz für ILD-Ereignisse 1,4 % (10) der Patienten in der Gefitinib-Gruppe versus 1,1 % (8) der Patienten in der Docetaxel-Gruppe. Ein ILD-Ereignis verlief tödlich und betraf einen Patienten, der Gefitinib erhalten hatte.

In der ISEL-Studie betrug die Inzidenz von ILD-Ereignissen in der Gesamtpopulation in beiden Therapiearmen ungefähr 1 %. Die Mehrheit der ILD-Ereignisse wurde bei asiatischen Patienten beobachtet. Die ILD-Inzidenz betrug bei asiatischen Patienten im Gefitinib-Arm und Placebo-Arm 3 % bzw. 4 %. Ein ILD-Ereignis verlief tödlich und betraf einen Patienten, der Placebo erhalten hatte.

In einer Post-Marketing-Surveillance-Studie in Japan (3350 Patienten) betrug die gemeldete Häufigkeit des Auftretens von ILD-Ereignissen bei Gefitinib-Patienten 5,8 %. Der Anteil der ILD-Ereignisse mit tödlichem Ausgang betrug 38,6 %.

In einer offenen klinischen Studie der Phase III (IPASS) mit 1217 Patienten zum Vergleich von Gefitinib mit der Carboplatin/Pa­clitaxel-Zweifachchemot­herapie als Erstlinienbehan­dlung ausgewählter Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC in Asien betrug die Inzidenz von ILD-Ereignissen 2,6 % im Behandlungsarm mit Gefitinib und 1,4 % im Behandlungsarm mit Carboplatin/Pa­clitaxel.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9     überdosierung

Es gibt keine spezifische Behandlung bei einer Überdosierung von Gefitinib. In klinischen Phase-I-Studien wurde jedoch eine begrenzte Anzahl Patienten mit Tagesdosen von bis zu 1000 mg behandelt. Es wurde eine Zunahme der Häufigkeit und des Schweregrads einiger Nebenwirkungen beobachtet, hauptsächlich bei Diarrhö und Hautausschlag. Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer Überdosierung sollten symptomatisch behandelt werden; insbesondere sollte eine schwere Diarrhö wie klinisch indiziert behandelt werden. In einer Studie wurde eine begrenzte Anzahl an Patienten wöchentlich mit Dosen von 1500 mg bis 3500 mg behandelt. In dieser Studie erhöhte sich die Gefitinib-Exposition nicht mit der ansteigenden Dosierung, Nebenwirkungen waren meist von leichtem bis mittlerem Schweregrad und waren mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Gefitinib konsistent.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren; ATC-Code: L01XE02.

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Der epidermale Wachstumsfaktor (EGF) und sein Rezeptor (EGFR [HER1, ErbB1]) spielen in der Steuerung von Vorgängen des Zellwachstums sowie der Proliferation bei normalen Zellen und Krebszellen nachweislich eine Schlüsselrolle. Eine EGFR-aktivierende Mutation in einer Krebszelle ist ein wichtiger Faktor für die Förderung von Tumorzellwachstum, Hemmung der Apoptose, Erhöhung der Produktion von angiogenetischen Faktoren und Begünstigung der Metastasierung.

Gefitinib ist ein selektiver niedermolekularer Inhibitor der Tyrosinkinase des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors. Es ist unabhängig von der Therapielinie bei der Behandlung von Patienten wirksam, deren Tumoren aktivierende Mutationen der EGFR-Tyrosinkinase-Domäne aufweisen. Bei Patienten mit bekanntermaßen EGFR-mutationsnegativen Tumoren zeigte sich keine klinisch relevante Wirkung.

Für die häufigen EGFR-aktivierenden Mutationen (Exon-19-Deletionen, L858R) gibt es robuste Daten für ein Ansprechen auf Gefitinib, zum Beispiel eine HR (95%-KI) für progressionsfreies Überleben von 0,489 (0,336 bis 0,710) für Gefitinib vs. Zweifachchemot­herapie [WJTOG3405]. Für Patienten, deren Tumoren weniger häufige Mutationen tragen, sind weniger Daten für ein Ansprechen auf Gefitinib verfügbar. Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass G719X, L861Q und S7681 sensibilisierende Mutationen und T790M allein oder Exon-20-Insertionen allein Resistenzmecha­nismen sind.

Resistenz

Die meisten NSCLC-Tumoren mit sensibilisierenden EGFR-Kinase-Mutationen entwickeln irgendwann eine Resistenz gegenüber der Gefitinib-Behandlung, mit einer medianen Zeit bis zur Krankheitspro­gression von 1 Jahr. In ungefähr 60 % der Fälle ist die Resistenz mit einer sekundären T790M-Mutation assoziiert, für die zielgerichtete T790M-EGFR-TKI als eine Option für die nächste Therapielinie in Betracht gezogen werden können. Andere potenzielle Resistenzmecha­nismen, die nach der Behandlung mit EGFR-Signal-blockierenden Substanzen berichtet wurden, umfassen: Bypass-Signaling wie HER2– und MET-Genamplifikation und PIK3CA-Mutationen. Ein Wechsel des Phänotyps zu kleinzelligem Lungenkarzinom wurde ebenfalls in 5–10 % der Fälle berichtet.

Zirkulierende Tumor-DNA (circulating tumour DNA, ctDNA)

In der IFUM-Studie wurde der Mutationsstatus anhand von Tumorgewebeproben und ctDNA-Proben, die aus Plasma unter Verwendung des Therascreen EGFR RGQ PCR-Kits (Qiagen) gewonnen wurden, bestimmt. Bei 652 der 1060 untersuchten Patienten waren sowohl ctDNA-Proben als auch Tumorproben auswertbar. Die objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) bei den Patienten, die Tumor- und ctDNA-mutationspositiv waren, betrug 77 % (95%-KI 66 % bis 86 %) und bei denjenigen, die nur Tumor-mutationspositiv waren, 60 % (95%-KI 44 % bis 74 %).

Tabelle 2: Zusammenfassung des Baseline-Mutationsstatus aus Tumor- und ctDNA-Proben von allen untersuchten Patienten, bei denen beide Proben auswertbar waren

Diese Daten stimmen mit der vorab geplanten exploratorischen Subgruppen-Analyse japanischer Patienten in der IPASS-Studie überein (Goto 2012). In dieser Studie wurde die ctDNA aus dem Serum, nicht aus dem Plasma gewonnen, um unter Verwendung des EGFR-Mutations-Test-Kits (DxS) die EGFR-Mutationsanalyse durchzuführen (N = 86). In dieser Studie betrug die Sensitivität 43,1 % und die Spezifität 100 %.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Erstlinienbehan­dlung

Die randomisierte Phase-III-Erstlinienthe­rapiestudie IPASS wurde mit Patienten in Asien1 durchgeführt, die an fortgeschrittenem NSCLC (Stadium IIIB oder IV) mit einer Adenokarzinom­Histologie erkrankt waren und ehemalige leichte Raucher waren (d. h. vor ≥ 15 Jahren aufgehört haben zu rauchen und ≤ 10 Packungsjahre geraucht haben) bzw. nie geraucht hatten (siehe Tabelle 3).

1China, Hongkong, Indonesien, Japan, Malaysia, Philippinen, Singapur, Taiwan und Thailand.

Tabelle 3: Ergebnisse zur Wirksamkeit von Gefitinib im Vergleich zu Carboplatin/Pa­clitaxel aus der IPASS-Studie

Die Resultate zur Lebensqualität unterschieden sich in Abhängigkeit vom EGFR-Mutationsstatus. Bei Patienten mit EGFR-Mutation erfuhren unter Gefitinib-Behandlung signifikant mehr Patienten eine Verbesserung der Lebensqualität und der Lungenkrebssymptome als unter Carboplatin/Pa­clitaxel (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4 Ergebnisse zur Lebensqualität unter Gefitinib im Vergleich zu Carboplatin/Pa­clitaxel aus der IPASS-Studie

Die Ergebnisse zum Trial Outcome Index stützen die FACT-L- und LCS-Ergebnisse

a Werte sind für Gefitinib versus Carboplatin/Pa­clitaxel dargestellt.

N Anzahl der für die Bewertung der Lebensqualität geeigneten Patienten

QoL Lebensqualität (Quality of life)

FACT-L Functional Assessment of Cancer Therapy – Lung

LCS Lung Cancer Subscale

In der IPASS-Studie zeigte Gefitinib im Vergleich zu Carboplatin/Pa­clitaxel bei zuvor unbehandelten Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, deren Tumoren aktivierende Mutationen der EGFR-Tyrosinkinase trugen, Überlegenheit bezüglich PFS, ORR, QoL und Symptomverbesserung ohne signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben.

Vorbehandelte Patienten

Die randomisierte Phase-III-Studie INTEREST wurde bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, die bereits eine platinbasierte Chemotherapie erhalten hatten, durchgeführt. In der Gesamtpopulation wurde im Gesamtüberleben, im progressionsfreien Überleben und in der objektiven Ansprechrate kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Gefitinib und Docetaxel (75 mg/m2) beobachtet (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5 Ergebnisse zur Wirksamkeit von Gefitinib im Vergleich zu Docetaxel aus der INTERESTStudie

a Werte sind für Gefitinib versus Docetaxel dargestellt.

b Mon.: Monate (Medianwert). In eckigen Klammern sind beim Gesamtüberleben die

96%-Konfidenzintervalle für die HR der Gesamtpopulation, ansonsten die 95%-Konfidenzintervalle für die HR angegeben.

c Konfidenzintervall vollständig unterhalb der Nichtunterlegen­heitsgrenze von 1,154

N Anzahl der randomisierten Patienten

HR Hazard Ratio (Werte < 1 zeigen einen Vorteil für Gefitinib).

Abbildung 1 und 2 Ergebnisse zur Wirksamkeit in Patienten-Subgruppen mit nichtasiatischer Herkunft in der INTEREST-Studie

(N Patientenanzahl = Anzahl der randomisierten Patienten)

Ge samtüb erleben

Patientenanzahl

Hazard-Ratio (Gefitinib vs. Docetaxel) und 95%-KI

Unbereinigte Analys^P-Populatlon for klinische FaktoretTT-Populatlon für Biomarker-Faktoren

Progressionsfreies Überleben ORR (%)

Patientenanzahl Gefitinib vs. Docetaxel

0.5

1.0

1.5

2.0

Hazard-Ratio (Gefitinib vs. Docetaxel) und 95%-KI

Unbereinigte Analyse EFR-Populatlon

Die randomisierte Phase-III-Studie ISEL wurde bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC durchgeführt, die eine oder zwei Chemotherapien erhalten hatten und refraktär oder intolerant gegenüber ihrer letzten Behandlung waren. Gefitinib plus optimaler palliativer Versorgung (Best Supportive Care) wurde mit Placebo plus optimaler palliativer Versorgung verglichen. Gefitinib verlängerte nicht das Überleben in der Gesamtpopulation. Die Überlebensdaten unterschieden sich bezüglich des Raucherstatus und der ethnischen Abstammung (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6 Ergebnisse zur Wirksamkeit von Gefitinib im Vergleich zu Placebo in der ISEL-Studie

Behandlungena

a Werte sind für Gefitinib vs. Placebo dargestellt.

b Mon.: Monate (Medianwert). In eckigen Klammern sind die 95%-Konfidenzintervalle für die HR

angegeben.

c Stratifizierter Log-Rank-Test für die Gesamtpopulation, ansonsten Cox-proportional-hazards-Modell d „Asiaten“ bezieht sich auf die ethnische Abstammung und nicht zwangsläufig auf den Geburtsort;

Patienten indischer Abstammung sind nicht eingeschlossen.

N Anzahl der randomisierten Patienten

n.b. nicht berechnet (HR für das Gesamtüberleben), weil die Anzahl der Ereignisse zu gering war n.e. nicht erreicht

HR Hazard Ratio (Werte < 1 zeigen einen Vorteil für Gefitinib).

Die IFUM-Studie war eine einarmige, multizentrische Studie, die bei Patienten kaukasischer Herkunft (n = 106) mit einem NSCLC mit aktivierenden, sensibilisierenden EGFR-Mutationen durchgeführt wurde, um zu bestätigen, dass die Wirkung von Gefitinib bei kaukasischen und asiatischen Populationen vergleichbar ist. Die vom Prüfarzt ermittelte ORR betrug 70 % und der mittlere PFS-Wert betrug 9,7 Monate. Diese Daten sind denen, die im Rahmen der IPASS-Studie berichtet wurden, vergleichbar.

EGFR-Mutationsstatus und klinische Charakteristika

In einer Multivarianzanalyse von 786 kaukasischen Patienten aus klinischen Studien mit Gefitinib konnte gezeigt werden, dass die klinischen Charakteristika Niemals-Raucher, Adenokarzinom­Histologie sowie weibliches Geschlecht unabhängige prädiktive Faktoren für das Vorliegen eines positiven EGFR-Mutationsstatus darstellen (siehe Tabelle 7). Bei asiatischen Patienten zeigte sich ebenfalls eine höhere Inzidenz EGFR-Mutations-positiver Tumoren.

Tabelle 7 Zusammenfassung der multivariaten logistischen Regressionsanalyse von 786 kaukasischen Patienten zur Identifikation von Faktoren, die unabhängig das Vorliegen von EGFR-Mutationen prognostizieren*

*aus den Studien INTEREST, ISEL, INTACT 1 u. 2, IDEAL 1 u. 2, INVITE

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Gabe von Gefitinib ist die Absorption mäßig langsam und die maximale Plasmakonzentration wird typischerweise 3 bis 7 Stunden nach der Anwendung erreicht. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit bei Krebspatienten beträgt 59 %. Die Gefitinib-Exposition wird durch Nahrungsaufnahme nicht wesentlich beeinflusst. In einer Studie mit gesunden Probanden, bei denen der pH-Wert im Magen über 5 gehalten wurde, war die Gefitinib-Exposition um 47 % reduziert, vermutlich aufgrund verminderter Löslichkeit von Gefitinib im Magen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen von Gefitinib im Steady State beträgt 1400 l, was auf eine ausgedehnte Verteilung ins Gewebe hindeutet. Die Plasmaprotein­bindung beträgt ungefähr 90 %. Gefitinib wird an Serumalbumin und an saures α1-Glykoprotein gebunden.

In-vitro- Daten zeigen, dass Gefitinib ein Substrat für das Membran-Transportprotein PGP ist.

Biotransformation

In-vitro- Daten zeigen, dass CYP3A4 und CYP2D6 die vorwiegend am oxidativen Metabolismus von Gefitinib beteiligten P-450-Isoenzyme sind.

In-vitro- Studien haben gezeigt, dass Gefitinib ein begrenztes Potenzial zur Hemmung von CYP2D6 hat. In Tierstudien zeigt Gefitinib keine enzyminduzierenden Wirkungen und keine wesentliche Hemmung (in vitro ) anderer Cytochrom-P-450-Enzyme.

Gefitinib wird von Menschen extensiv metabolisiert. Fünf Metaboliten wurden in Exkreten, 8 Metaboliten im Plasma identifiziert. Es wurde hauptsächlich der Metabolit O-Desmethyl-Gefitinib nachgewiesen. Er ist 14-mal weniger wirksam als Gefitinib hinsichtlich der Hemmung des EGFR-stimulierten Zellwachstums und hatte keine hemmende Wirkung auf das Zellwachstum bei Mäusen. Daher gilt es als unwahrscheinlich, dass er zur klinischen Wirkung von Gefitinib beiträgt.

In vitro wurde gezeigt, dass die Bildung von O-Desmethyl-Gefitinib über CYP2D6 erfolgt. Die Rolle von CYP2D6 bei der Verstoffwechselung von Gefitinib wurde in einer klinischen Studie an Probanden untersucht, die in Hinblick auf ihren CYP2D6-Status genotypisiert worden waren. Bei Probanden mit einem verminderten Stoffwechsel wurden keine messbaren Konzentrationen von O-Desmethyl-Gefitinib gebildet. Der Grad der Exposition von Gefitinib war sowohl in der Gruppe mit vermindertem Stoffwechsel als auch in der mit extensivem Stoffwechsel hoch und vergleichbar. Die mittlere Gefitinib-Exposition war jedoch in der Gruppe mit vermindertem Stoffwechsel 2-mal höher. Die höhere mittlere Exposition bei Probanden, die kein aktives CYP2D6 hatten, kann klinisch relevant sein, da unerwünschte Wirkungen von der Dosis und Exposition abhängig sind.

Elimination

Gefitinib wird hauptsächlich in Form seiner Metaboliten über die Fäzes ausgeschieden. Die renale Ausscheidung von Gefitinib und seiner Metaboliten beträgt weniger als 4 % der angewendeten Dosis.

Die Gesamtplasmacle­arance von Gefitinib liegt ungefähr bei 500 ml/min und die mittlere terminale Halbwertszeit beträgt bei Krebspatienten 41 Stunden. Bei einmal-täglicher Gabe von Gefitinib kommt es zu einer 2– bis 8-fachen Kumulation bis zur Steady-State-Exposition, die nach 7 bis 10 Dosen erreicht wird. Im Steady State bleibt während eines 24-Stunden-Dosierungsinter­valls die Konzentration im zirkulierenden Plasma typischerweise innerhalb eines 2– bis 3-fachen Bereichs erhalten.

Besondere Patientengruppen

Bei der Auswertung populationsphar­makokinetischer Daten von Krebspatienten wurden keine Zusammenhänge zwischen der erwarteten Steady-State-Konzentration (Talspiegel) und dem Alter, Körpergewicht, Geschlecht, der ethnischen Zugehörigkeit oder der Kreatinin-Clearance (über 20 ml/min) der Patienten festgestellt.

Leberfunktion­seinschränkung

In einer offenen Phase-I-Studie mit einer Einmalgabe von 250 mg Gefitinib an Probanden mit leichter, mittlerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion aufgrund einer Leberzirrhose (entsprechend der Child-Pugh-Klassifikation) war die Exposition bei allen Gruppen im Vergleich zur Kontrollgruppe mit gesunden Probanden erhöht. Bei Patienten mit mittlerer und schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion wurde eine durchschnittlich 3,1-fache Erhöhung der Gefitinib-Exposition beobachtet. Keiner der Patienten hatte eine Krebserkrankung, alle hatten eine Zirrhose und einige litten an Hepatitis. Die erhöhte Exposition kann klinisch relevant sein, da unerwünschte Wirkungen von der Dosis und der Exposition abhängig sind.

Gefitinib wurde in einer klinischen Studie mit 41 Patienten mit soliden Tumoren und normaler Leberfunktion bzw. mittlerer oder schwerer Leberfunktion­sstörung (gemäß Beurteilung der Ausgangswerte für AST, Alkalische Phosphatase und Bilirubin anhand der Common Toxicity Criteria) aufgrund von Lebermetastasen untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass nach täglicher Gabe von 250 mg Gefitinib die Zeit bis zum Steady State, die Gesamtplasmacle­arance (CmaxSS) und die Exposition im Steady State (AUC24SS) bei den Gruppen mit normaler und mittelgradig beeinträchtigter Leberfunktion ähnlich waren. Daten von 4 Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung aufgrund von Lebermetastasen deuten darauf hin, dass die Bioverfügbarkeit

im Steady State auch in dieser Gruppe der Bioverfügbarkeit bei Patienten mit normaler Leberfunktion vergleichbar ist.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Folgende Nebenwirkungen wurden nicht in klinischen Studien beobachtet, traten aber bei Tieren nach Exposition im humantherapeu­tischen Bereich auf und sind als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten:

– Atrophie des Korneaepithels und korneale Transluzenzen

– Nekrose der Nierenpapillen

– Hepatozelluläre Nekrose und eosinophile sinusoidale Makrophagenin­filtration

Daten aus präklinischen (In-vitro- )Studien deuten darauf hin, dass Gefitinib das Potenzial hat, den Repolarisation­sprozess im Rahmen des kardialen Aktionspotenzials zu hemmen (z. B. QT-Intervall). Die klinische Erfahrung hat keinen kausalen Zusammenhang zwischen einer QT-Verlängerung und Gefitinib gezeigt.

Eine Reduktion der weiblichen Fertilität wurde bei Ratten bei einer Dosis von 20 mg/kg/Tag beobachtet.

Publizierte Studien zeigen, dass genetisch veränderte Mäuse mit fehlender EGFR-Expression Entwicklungsdefekte mit epithelialer Unreife in einer Vielzahl von Organen inklusive der Haut, des Gastrointesti­naltraktes und der Lunge aufweisen. Wenn Gefitinib Ratten während der Organogenese gegeben wurde, zeigten sich bei der höchsten Dosis (30 mg/kg/Tag) keine Effekte auf die embryofetale Entwicklung. Bei Kaninchen war das Fetalgewicht dagegen bei Dosen ab 20 mg/kg/Tag vermindert. Bei beiden Spezies traten keine substanzbedingten Fehlbildungen auf. Bei Gabe an Ratten während der Trächtigkeit und Geburt war die Überlebensrate der Nachkommen bei einer Dosis von 20 mg/kg/Tag vermindert.

Nach Gabe von C-14-markiertem Gefitinib an säugende Ratten 14 Tage post-partum war die Konzentration der Radioaktivität in der Milch 11– bis 19-fach höher als im Blut.

Gefitinib zeigte kein genotoxisches Potenzial.

Eine zweijährige Kanzerogenitätsstu­die bei Ratten ergab einen geringen, aber statistisch signifikanten Anstieg der Inzidenz von Leberzelladenomen sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Ratten; die Inzidenz von Hämangiosarkomen der Lymphknoten im Mesenterium war nur bei weiblichen Ratten bei der höchsten Dosis (10 mg/kg/Tag) erhöht. Leberzelladenome wurden auch in einer zweijährigen Kanzerogenitätsstu­die bei Mäusen beobachtet. Hier zeigte sich eine leicht erhöhte Inzidenz bei männlichen Mäusen unter der mittleren Dosis sowie bei männlichen und weiblichen Mäusen unter der höchsten Dosis. Die Wirkungen waren bei den weiblichen Mäusen statistisch signifikant, jedoch nicht bei den männlichen Mäusen. Beim No-Effect-Level (Dosierung ohne Wirkung) gab es sowohl bei Ratten als auch bei Mäusen keinen Abstand zur klinischen Exposition. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.

Die Ergebnisse einer In-vitro -Phototoxizitätsstu­die zeigten, dass Gefitinib ein phototoxisches Potenzial hat.

6.    pharmazeutische angaben

6.1      liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Povidon K 30

Natriumdodecyl­sulfat

Magnesiumstearat (Ph.Eur) [pflanzlich]

Filmüberzug

Opadry 85F665001 Brown

bestehend aus:

Poly(vinylalkohol)

Macrogol (E1521)

Talkum (E553b)

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3     dauer der haltbarkeit

2 Jahre

6.4     besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Polyvinylchlo­rid/Aluminium-Blisterpackung mit 10 Tabletten.

Blisterpackung aus Polychlortriflu­orethylen / Polyvinylchlorid / Aluminium mit 10 Tabletten.

Drei Blisterstreifen werden in einer Hülle aus Aluminiumverbun­dfolie zusammengefasst und in einem Umkarton verpackt.

Packungsgröße: 30 Filmtabletten.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

QILU PHARMA SPAIN S.L.

Paseo de la Castellana 40, planta 8, 28046 – Madrid

Spanien

8.    zulassungsnummer

2200014.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung

(siehe Unterschrift)