Gefitinib STADA 250 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Gefitinib STADA® 250 mg Filmtabletten

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 250 mg Gefitinib.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Filmtablette enthält 163,5 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Filmtablette

Braune, runde, bikonvexe Filmtablette (mit einem Durchmesser von ca. 11 mm), auf einer Seite mit der Prägung „G9FB 250“ versehen.

4.    klinische angaben

Gefitinib STADA® ist als Monotherapie angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, nichtkleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit aktivierenden Mutationen der EGFR-TK (siehe Abschnitt 4.4).

4.2    dosierung und art der anwendung

Eine Behandlung mit Gefitinib STADA® sollte durch einen in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt veranlasst und betreut werden.

Die empfohlene Dosierung von Gefitinib STADA® beträgt eine 250-mg-Tablette einmal täglich. Falls die Einnahme einer Dosis vergessen wird, dann sollte die Einnahme nachgeholt werden, sobald der Patient dies bemerkt. Falls es bis zur nächsten Dosis weniger als 12 Stunden sind, sollte der Patient die vergessene Dosis nicht einnehmen. Patienten sollten keine doppelte Dosis (zwei Dosen zur selben Zeit) einnehmen, um eine vergessene Dosis nachzuholen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gefitinib STADA® bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es gibt im Anwendungsgebiet NSCLC keinen relevanten Nutzen von Gefitinib bei Kindern und Jugendlichen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Patienten mit mittlerer bis schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh B oder C) aufgrund einer Zirrhose haben erhöhte Gefitinib-

Konzentrationen im Plasma. Diese Patienten sollten hinsichtlich unerwünschter Ereignisse engmaschig überwacht werden. Bei Patienten mit erhöhter Aspartatamino­transferase (AST), alkalischer Phosphatase oder erhöhtem Bilirubin aufgrund von Lebermetastasen waren die Plasmakonzentra­tionen nicht erhöht (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit einer Kreatinin-Clearance >20 ml/min. Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≤20 ml/min liegen nur eingeschränkte Daten vor, und es wird zur Vorsicht bei diesen Patienten geraten (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung aufgrund des Alters des Patienten ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit vermindertem CYP2D6-Stoffwechsel

Eine besondere Dosisanpassung bei Patienten, bei denen ein verminderter CYP2D6-Stoffwechsel aufgrund des Genotyps bekannt ist, ist nicht erforderlich. Jedoch sollten diese Patienten hinsichtlich unerwünschter Ereignisse engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Dosisanpassung aufgrund der Toxizität

Patienten, die Nebenwirkungen wie Diarrhö oder Hautreaktionen schlecht tolerieren, können durch eine kurzzeitige Unterbrechung der Therapie (bis zu 14 Tage), mit darauf folgender Wiedereinnahme der 250-mg-Dosis, erfolgreich behandelt werden (siehe Abschnitt 4.8). Patienten, die eine weitere Behandlung trotz Therapieunter­brechung nicht vertragen, sollten Gefitinib nicht mehr einnehmen. Eine alternative Behandlung sollte in Betracht gezogen werden.

Die Tablette kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Sie sollte täglich ungefähr zur selben Zeit eingenommen werden. Die Tablette kann als Ganzes mit etwas Wasser geschluckt werden oder, wenn dies nicht möglich ist, auch als Suspension in Wasser (ohne Kohlensäure). Es sollten keine anderen Flüssigkeiten verwendet werden. Die Tablette ist unzerdrückt in ein halbvolles Glas mit Trinkwasser zu geben. Das Glas ist gelegentlich umzuschwenken, bis die Tablette vollständig dispergiert ist (dies kann bis zu 20 Minuten dauern). Die Suspension sollte sofort getrunken werden (d.h. innerhalb von 60 Minuten). Das Glas sollte zum Spülen erneut zur Hälfte mit Wasser

gefüllt und ausgetrunken werden. Die Flüssigkeit kann auch durch eine NasenMagen-Sonde oder einen PEG-Katheter gegeben werden.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Stillen (siehe Abschnitt 4.6).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Ist die Anwendung von Gefitinib STADA® zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC beabsichtigt, ist es wichtig, dass die Bestimmung des EGFR-Mutationsstatus möglichst bei allen Patienten anhand von Tumorgewebe vorgenommen wird. Wenn eine Tumorprobe nicht auswertbar ist, kann zirkulierende Tumor-DNA (circulating tumour DNA -ctDNA) verwendet werden, die aus einer Blut-(Plasma-)Probe gewonnen wird.

Nur robuste, zuverlässige und sensitive Tests mit erwiesener Eignung für die Bestimmung des EGFR-Mutationsstatus von Tumoren oder ctDNA sollten verwendet werden, um falsch negative oder falsch positive Bestimmungen zu vermeiden (siehe Abschnitt 5.1).

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)

Bei 1,3% der Patienten, die Gefitinib erhalten haben, wurde eine interstitielle Lungenerkrankung (ILD) beobachtet, die akut auftreten kann und die in einigen Fällen tödlich verlief (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten, bei denen eine Verschlechterung von Atemsymptomen, wie z.B. Atemnot, Husten und Fieber, auftritt, sollte die Behandlung mit Gefitinib STADA® unterbrochen und unverzüglich eine Untersuchung eingeleitet werden. Wenn sich der Verdacht auf eine ILD bestätigt, sollte die Behandlung mit Gefitinib STADA® abgebrochen und der Patient entsprechend behandelt werden.

In einer japanischen pharmakoepide­miologischen Fallkontrollstudie mit 3.159 Patienten mit NSCLC, die Gefitinib oder eine Chemotherapie erhalten haben und über 12 Wochen nachbeobachtet wurden, wurden folgende Risikofaktoren für die Entwicklung einer ILD identifiziert (unabhängig davon, ob der Patient Gefitinib oder eine Chemotherapie erhielt): Rauchen, geringe körperliche Leistungsfähigkeit (performance status – PS ≥2), computertomogra­fisch nachgewiesene Reduktion des normalen Lungenvolumens (≤50%), kürzliche Diagnose eines NSCLC (<6 Monate), bereits vorbestehende ILD, fortgeschrittenes Lebensalter (≥55 Jahre) und gleichzeitig bestehende Herzerkrankung. Relativ zur Chemotherapie wurde unter Gefitinib vorwiegend in den ersten 4 Wochen der Therapie ein erhöhtes Risiko für ILD beobachtet (adjusted OR 3,8; 95% KI 1,9 bis 7,7); danach war das relative Risiko niedriger (adjusted OR 2,5; 95% KI 1,1 bis 5,8). Unter Gefitinib oder Chemotherapie erhöhte sich das Mortalitätsrisiko von Patienten, die eine ILD entwickelt hatten,

bei folgenden Risikofaktoren: Rauchen, computertomogra­fisch nachgewiesene Reduktion des normalen Lungenvolumens (≤50%), bereits vorbestehende ILD, fortgeschrittenes Lebensalter (≥65 Jahre) und ausgedehnte pleurale Adhärenz (≥50%).

Hepatotoxizität und Beeinträchtigung der Leber

Abnormalitäten bei Leberfunktionstests (inklusive Erhöhungen der Alaninaminotran­sferase, Aspartatamino­transferase, Bilirubin) wurden beobachtet. Diese äußerten sich gelegentlich als Hepatitis (siehe Abschnitt 4.8). Es gibt einzelne Berichte über Leberversagen, das in einigen Fällen tödlich verlief. Daher werden regelmäßige Leberfunktionstests empfohlen. Gefitinib sollte bei leichten bis mäßigen Veränderungen der Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden. Bei schwerwiegenden Veränderungen sollte eine Beendigung der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Es wurde gezeigt, dass eine beeinträchtigte Leberfunktion aufgrund einer Zirrhose zu erhöhten Konzentrationen von Gefitinib im Plasma führt (siehe Abschnitt 5.2).

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Substanzen, die die Aktivität von CYP3A4 induzieren, können den Metabolismus von Gefitinib beschleunigen und die Plasmakonzentration von Gefitinib verringern. Daher kann eine gleichzeitige Gabe von CYP3A4-Induktoren (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Barbituraten oder pflanzlichen Präparaten mit Johanniskraut/Hy­pericum perforatum ) die Wirksamkeit der Behandlung verringern und sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei einzelnen Patienten mit vermindertem CYP2D6-Stoffwechsel aufgrund des Genotyps kann die Behandlung mit einem wirksamen CYP3A4-Inhibitor zu erhöhten Konzentrationen von Gefitinib im Plasma führen. Zu Beginn der Behandlung mit einem CYP3A4-Inhibitor sollten die Patienten hinsichtlich möglicher Gefitinib-Nebenwirkungen engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei einigen Patienten, die Warfarin und Gefitinib gemeinsam einnahmen, wurde über Erhöhungen der International Normalised Ratio (INR) und/oder über Blutungen berichtet (siehe Abschnitt 4.5). Patienten, die Warfarin und Gefitinib gleichzeitig einnehmen, sollten regelmäßig auf Veränderungen der Prothrombinzeit (PT) oder der INR kontrolliert werden.

Arzneimittel, die eine signifikante und anhaltende Erhöhung des pH-Werts im Magen bewirken, wie Protonenpumpen-Hemmer und H2-Antagonisten, können die Bioverfügbarkeit und Plasmakonzentra­tionen von Gefitinib reduzieren und daher die Wirksamkeit vermindern. Antazida können, wenn sie regelmäßig zeitnah zu Gefitinib eingenommen werden, einen ähnlichen Effekt haben (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Daten aus Phase-II-Studien, in denen Gefitinib und Vinorelbin gleichzeitig angewendet wurden, weisen darauf hin, dass Gefitinib möglicherweise die neutropenische Wirkung von Vinorelbin verstärkt.

Lactose

Gefitinib STADA® enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-GalactoseMalab­sorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Natrium

Gefitinib STADA® enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette, d.h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Weitere Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung

Patienten sollte geraten werden, sofort ärztlichen Rat einzuholen, sofern schwere oder anhaltende Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen oder Anorexie auftreten, da diese indirekt zur Austrocknung führen können. Diese Symptome sollten wie klinisch angezeigt behandelt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit Anzeichen und Symptomen, die auf eine Keratitis hindeuten, sollten unverzüglich an einen Facharzt für Augenheilkunde überwiesen werden, zum Beispiel bei akutem Auftreten oder Verschlimmerung von: Augenentzündung, verstärkter Tränensekretion, Lichtempfindlichke­it, verschwommenem Sehen, Augenschmerzen und/oder gerötetem Auge.

Wenn die Diagnose einer ulzerativen Keratitis bestätigt wird, sollte die Behandlung mit Gefitinib unterbrochen werden. Wenn die Symptome nicht verschwinden oder wenn die Symptome nach Wiederaufnahme der Behandlung mit Gefitinib wiederkehren, sollte ein dauerhaftes Absetzen in Betracht gezogen werden.

In einer Phase-I/II-Studie mit Gefitinib und Strahlentherapie mit 45 teilnehmenden pädiatrischen Patienten mit einem neu diagnostizierten Hirnstamm-Gliom oder einem operativ unvollständig entfernten supratentoriellen malignen Gliom wurde in 4 Fällen über Blutungen im zentralen Nervensystem berichtet (1 tödlicher). Über einen weiteren Fall einer Blutung im zentralen Nervensystem wurde bei einem Kind mit einem Ependymom aus einer Studie mit Gefitinib als Monotherapie berichtet. Bei erwachsenen Patienten mit NSCLC, die Gefitinib erhalten, wurde ein erhöhtes Risiko für zerebrale Blutungen nicht festgestellt.

Bei Patienten, die Gefitinib einnehmen, wurde über gastrointestinale Perforation berichtet. In den meisten Fällen steht dies im Zusammenhang mit anderen bekannten Risikofaktoren, darunter die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln wie Steroiden oder NSAR, eine zugrunde liegende Vorgeschichte von GI-Ulzeration, Alter, Rauchen oder Darm-Metastasen im

Perforationsbe­reich.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Der Metabolismus von Gefitinib verläuft über das Cytochrom-P-450-Isoenzym-CYP3A4 (vorwiegend) und über CYP2D6.

Aktive Substanzen, die die Konzentration von Gefitinib im Plasma erhöhen können

In-vitro -Studien haben gezeigt, dass Gefitinib ein Substrat des P-Glykoproteins (Pg-p) ist. Aus den verfügbaren Daten dieser In-vitro -Ergebnisse lassen sich keine klinischen Konsequenzen ableiten.

Substanzen, die CYP3A4 inhibieren, können die Clearance von Gefitinib erniedrigen. Eine gleichzeitige Gabe von starken Inhibitoren von CYP3A4 (z.B. Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Protease-Inhibitoren, Clarithromycin, Telithromycin) kann die Konzentration von Gefitinib im Plasma erhöhen. Die Erhöhung kann klinisch relevant sein, da Nebenwirkungen dosis- und expositionsabhängig sind. Die Erhöhung kann bei einzelnen Patienten, die eine genotypisch bedingte Einschränkung des CYP2D6-Metabolismus haben, stärker ausfallen. Eine Vorbehandlung mit Itraconazol (einem starken CYP3A4-Inhibitor) führte zu einer 80%igen Erhöhung der mittleren AUC von Gefitinib bei gesunden Probanden. Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren sollte der Patient hinsichtlich Nebenwirkungen engmaschig überwacht werden.

Es gibt keine Daten über die gleichzeitige Behandlung mit einem CYP2D6-Inhibitor, aber starke Inhibitoren dieses Enzyms könnten die Konzentration von Gefitinib im Plasma von Patienten mit einem ausgeprägtem CYP2D6-Metabolismus um das ungefähr 2-Fache erhöhen (siehe Abschnitt 5.2). Wenn die gleichzeitige Behandlung mit einem starken CYP2D6-Inhibitor eingeleitet wird, dann sollte der Patient hinsichtlich Nebenwirkungen engmaschig überwacht werden.

Aktive Substanzen, die die Konzentration von Gefitinib im Plasma erniedrigen können

Substanzen, die die Aktivität von CYP3A4 induzieren, können den Metabolismus beschleunigen und die Konzentration von Gefitinib im Plasma erniedrigen. Dadurch kann die Wirkung von Gefitinib vermindert werden. Eine gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die CYP3A4 induzieren (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Barbiturate oder Johanniskraut, Hypericum perforatum ), sollte vermieden werden. Bei gesunden Probanden reduzierte eine Vorbehandlung mit Rifampicin (ein potenter CYP3A4-Aktivator) die mittlere AUC von Gefitinib um 83% (siehe Abschnitt 4.4).

Substanzen, die einen signifikant anhaltenden Anstieg des gastrischen pH-Werts verursachen, können die Konzentration von Gefitinib im Plasma

erniedrigen und dadurch die Wirksamkeit von Gefitinib vermindern. Hohe Dosen von kurz wirksamen Antazida können einen ähnlichen Effekt haben, wenn sie regelmäßig zeitnah zur Gefitinib-Anwendung eingenommen werden. Die gleichzeitige Anwendung von Gefitinib und Ranitidin in einer Gabe, die eine anhaltende Erhöhung des gastrischen pH-Werts ≥5 bewirkte, führte zur Erniedrigung der mittleren AUC von Gefitinib um 47% bei gesunden Probanden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Aktive Substanzen, deren Plasmakonzentra­tionen durch Gefitinib verändert werden können

In-vitro -Studien haben gezeigt, dass Gefitinib ein geringes Potenzial zur Hemmung von CYP2D6 besitzt. In einer klinischen Studie mit Patienten wurde Gefitinib zusammen mit Metoprolol (einem CYP2D6-Substrat) angewendet. Dies führte zu einer 35%igen Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Metoprolol. Solch eine Erhöhung könnte potenziell relevant für CYP2D6-Substrate mit engem therapeutischem Index sein. Wenn eine Anwendung von CYP2D6-Substraten in Kombination mit Gefitinib in Betracht gezogen wird, dann sollte eine Dosisanpassung des CYP2D6-Substrates vor allem für Mittel mit einer engen therapeutischen Breite in Betracht gezogen werden.

Gefitinib inhibiert in vitro das Transportprotein BCRP, allerdings ist die klinische Relevanz dieser Erkenntnis nicht bekannt.

Andere mögliche Wechselwirkungen

Bei einigen Patienten, die gleichzeitig Warfarin einnahmen, wurde über Erhöhungen der INR und/oder über Blutungsereignisse berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter muss geraten werden, während der Therapie nicht schwanger zu werden.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten für die Anwendung von Gefitinib bei schwangeren Frauen vor. In Tierstudien wurde eine Reproduktionsto­xizität nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Gefitinib STADA® sollte nicht während der Schwangerschaft eingenommen werden, es sei denn, dies ist eindeutig notwendig.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Gefitinib in die Muttermilch übertritt. Gefitinib und seine Metaboliten akkumulieren in der Milch von säugenden Ratten (siehe Abschnitt 5.3). Gefitinib ist während der Stillzeit kontraindiziert, deshalb muss das Stillen während einer Therapie mit Gefitinib eingestellt werden (siehe Abschnitt 4.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum

Während der Therapie mit Gefitinib ist von Asthenie berichtet worden. Patienten, bei denen dieses Symptom auftritt, müssen beim Führen eines Fahrzeuges oder beim Bedienen von Maschinen besonders vorsichtig sein.

4.8    nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In den zusammengefassten Daten der Phase-III-Studien ISEL, INTEREST und IPASS (2.462 mit Gefitinib behandelte Patienten) sind die am häufigsten angegebenen unerwünschten Arzneimittelwir­kungen (UAWs) Durchfall und Hautreaktionen (einschließlich Hautausschlag, Akne, trockener Haut und Juckreiz). Sie traten bei mehr als 20% der Patienten auf. UAWs treten normalerweise während des ersten Monats der Behandlung auf und sind im Allgemeinen reversibel. Ungefähr 8% der Patienten hatten schwere UAWs (Common toxicity criteria, (CTC) Grad 3 oder 4). Ungefähr 3% der Patienten brachen die Therapie aufgrund einer UAW ab.

Bei 1,3% der Patienten trat eine interstitielle Lungenerkrankung (ILD) auf, oftmals schwerwiegend (CTC-Grad 3 – 4). Es wurde über Todesfälle berichtet.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Das in Tabelle 1 dargestellte Sicherheitsprofil basiert auf dem klinischen Entwicklungspro­gramm und Erfahrungen mit Gefitinib nach Markteinführung. Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 Häufigkeitska­tegorien zugewiesen worden. Wo möglich, basieren sie auf der Inzidenz vergleichbarer Meldungen über unerwünschte Ereignisse in den zusammengefassten Daten aus den Phase-III-Studien ISEL, INTEREST und IPASS (an 2.462 mit Gefitinib behandelten Patienten).

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitska­tegorie sind die Nebenwirkungen entsprechend abnehmendem Schweregrad angeordnet.

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen, die mit abnormalen Änderungen eines Laborwerts zusammenhängen, wurde auf Basis der Patienten ermittelt, bei denen sich der entsprechende Laborwert mindestens um 2 oder mehr CTC-Grade (bezogen auf den basalen Laborwert) geändert hat.

* Diese Nebenwirkung kann zusammen mit anderen Formen von

Dehydratisierun­gserscheinungen auftreten (hauptsächlich Hautreaktionen), die bei Gefitinib beobachtet wurden.

* * Dies schließt einzelne Berichte von Leberversagen ein, das in einigen Fällen tödlich verlief.

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)

In der INTEREST-Studie war die Inzidenz für ILD-Ereignisse 1,4% (10) der Patienten in der Gefitinib-Gruppe versus 1,1% (8) der Patienten in der Docetaxel-Gruppe. Ein ILD-Ereignis verlief tödlich und betraf einen Patienten, der Gefitinib erhalten hatte.

In der ISEL-Studie betrug die Inzidenz von ILD-Ereignissen in der Gesamtpopulation in beiden Therapiearmen ungefähr 1%. Die Mehrheit der ILD-Ereignisse wurde bei asiatischen Patienten beobachtet. Die ILD-Inzidenz betrug bei asiatischen Patienten im Gefitinib-Arm und Placebo-Arm 3% bzw. 4%. Ein ILD-Ereignis verlief tödlich und betraf einen Patienten, der Placebo erhalten hatte.

In einer Post-Marketing-Surveillance-Studie in Japan (3.350 Patienten) betrug die gemeldete Häufigkeit des Auftretens von ILD-Ereignissen bei Gefitinib-Patienten 5,8%. Der Anteil der ILD-Ereignisse mit tödlichem Ausgang betrug 38,6%.

In einer offenen klinischen Studie der Phase III (IPASS) mit 1.217 Patienten zum Vergleich von Gefitinib mit der Carboplatin/Pa­clitaxel-Doublet-Chemotherapie als Erstlinienbehan­dlung an ausgewählten Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC in Asien betrug die Inzidenz von ILD-Ereignissen 2,6% im Behandlungsarm mit Gefitinib und 1,4% im Behandlungsarm mit Carboplatin/Pa­clitaxel.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von

Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website:

anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Es gibt keine spezifische Behandlung bei einer Überdosierung von Gefitinib. In klinischen Phase-I-Studien wurde jedoch eine begrenzte Anzahl Patienten mit Tagesdosen von bis zu 1.000 mg behandelt. Es wurde eine Zunahme der Häufigkeit und des Schweregrads einiger Nebenwirkungen beobachtet, hauptsächlich bei Diarrhö und Hautausschlag. Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer Überdosierung sollten symptomatisch behandelt werden; insbesondere sollte eine schwere Diarrhö wie klinisch indiziert

behandelt werden. In einer Studie wurde eine begrenzte Anzahl an Patienten wöchentlich mit Dosen von 1.500 mg bis 3.500 mg behandelt. In dieser Studie erhöhte sich die Gefitinib-Exposition nicht mit der ansteigenden Dosierung, Nebenwirkungen waren meist von leichtem bis mittlerem Schweregrad und waren mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Gefitinib konsistent.

5.    pharmakologische eigenschaften

Population N Objektive Primärer Endpunkt Gesamtüberlebenab Ansprechrate Progressionsfreies

a Werte sind für Gefitinib vs. Carboplatin/Pa­clitaxel dargestellt.

b „m“ bezieht sich auf Mediane in Monaten. Werte in eckigen Klammern bedeuten 95% Konfidenzintervalle für HR

N Anzahl der randomisierten Patienten

HR Hazard ratio (Hazard ratios <1 begünstigen Gefitinib)

Die Resultate zur Lebensqualität unterschieden sich in Abhängigkeit vom EGFR-Mutationsstatus. Bei Patienten mit EGFR-Mutation erfuhren unter Gefitinib-Behandlung signifikant mehr Patienten eine Verbesserung der Lebensqualität und der Lungenkrebssymptome als unter Carboplatin/Pa­clitaxel (siehe Tabelle 4).

Verbesserungsratea % Verbesserungsratea %

Trial outcome index – Werte unterstützen die FACT-L- und LCS-Ergebnisse a Werte sind für Gefitinib vs. Carboplatin/Pa­clitaxel dargestellt

N Anzahl der für Bewertung der Lebensqualität geeigneten Patienten

QoL Lebensqualität (Quality of Life)

FACT-L Functional assessment of cancer therapy-lung

LCS Lung cancer subscale

In der IPASS-Studie zeigte Gefitinib im Vergleich zu Carboplatin/Pa­clitaxel bei zuvor unbehandelten Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem

NSCLC, deren Tumoren aktivierende Mutationen der EGFR-Tyrosinkinase trugen, Überlegenheit für PFS, ORR, QoL und Symptomverbesserung ohne signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben.

Vorbehandelte Patienten

Die randomisierte Phase-III-Studie INTEREST wurde bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, die bereits eine Platin-basierte Chemotherapie erhalten hatten, durchgeführt. In der Gesamtpopulation wurde im Gesamtüberleben, im progressionsfreien Überleben und in der objektiven Ansprechrate kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Gefitinib und Docetaxel (75 mg/m2) beobachtet (siehe Tabelle 5).

a Werte sind für Gefitinib vs. Docetaxel dargestellt.

b „m“ bezieht sich auf Mediane in Monaten. Beim Gesamtüberleben in der Gesamtpopulation bedeuten Werte in eckigen Klammern 96% Konfidenzinter­valle, ansonsten beim HR 95% Konfidenzintervalle

c Konfidenzintervall vollständig unterhalb der Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 1,154

N Anzahl der randomisierten Patienten

HR Hazard ratio (Hazard ratios <1 begünstigen Gefitinib)

Abbildungen 1 und 2: Ergebnisse zur Wirksamkeit in PatientenSubgruppen mit nicht-asiatischer Herkunft in der INTEREST-Studie (N Patientenanzahl = Anzahl der randomisierten Patienten)

Gesamtüberleben

Patientenanzahl

Hazard Ratio (Gefitinib versus Docetaxel) und 95 % CI

Unbereinigte Analyse PP-Populationfür klinische Faktoren ITT-Populationfür Biomarker-Faktoren

Progressionsfreies Überleben

Hazard Ratio (Gefitinib versus Docetaxel) und 95 % CI

Unbereinigte Analyse EFR-Population

Die randomisierte Phase-III-Studie ISEL wurde bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC durchgeführt, die eine oder zwei Chemotherapien erhalten hatten und refraktär oder intolerant gegenüber ihrer letzten Behandlung waren. Gefitinib plus optimaler palliativer Versorgung (Best

Supportive Care) wurde mit Placebo plus optimaler palliativer Versorgung verglichen. Gefitinib verlängerte nicht das Überleben in der Gesamtpopulation. Die Überlebensdaten unterschieden sich bezüglich des Raucherstatus und der ethnischen Abstammung (siehe Tabelle 6).

c

d

Werte sind für Gefitinib vs. Placebo dargestellt.

„m“ bezieht sich auf Mediane in Monaten. Werte in eckigen Klammern bedeuten 95% Konfidenzintervalle für HR

Stratified-log-rank-Test für Gesamt, ansonsten Cox-proportional-hazards-Modell

Eine asiatische Zugehörigkeit schließt Patienten indischer Abstammung aus und bezieht sich auf die Abstammung und nicht zwangsläufig auf den Geburtsort

Anzahl der randomisierten Patienten

Nicht berechnet für Gesamtüberleben HR, weil die Anzahl der Ereignisse zu gering ist

Nicht erreicht

Hazard ratio (Hazard ratios <1 begünstigen Gefitinib)

a

b

N NB NE HR

Die IFUM-Studie war eine einarmige, multizentrische Studie, die bei Patienten kaukasischer Herkunft (n = 106) mit aktivierenden, sensibilisierenden EGFR-mutationspositiven NSCLC durchgeführt wurde, um die Ähnlichkeit der Wirkung von Gefitinib bei kaukasischen und asiatischen Populationen zu bestätigen. Die laut Prüfarzt ermittelte ORR betrug 70% und der mittlere PFS-Wert betrug 9,7 Monate. Diese Daten ähneln denen, die im Rahmen der IPASS-Studie berichtet wurden.

EGFR-Mutationsstatus und klinische Charakteristika

In einer Multivarianzanalyse von 786 kaukasischen Patienten aus klinischen Studien* mit Gefitinib konnte gezeigt werden, dass die klinischen

Charakteristika von Nichtrauchern, Adenokarzinom-Histologie sowie weibliches Geschlecht unabhängige Indikatoren für das Vorliegen eines positiven EGFR-Mutationsstatus darstellen (siehe Tabelle 7). Bei asiatischen Patienten zeigte sich ebenfalls eine höhere Inzidenz EGFR-mutationspositiver Tumoren.

Tabelle 7: Zusammenfassung der multivariaten logistischen Regressionsanalyse zur Identifikation von Faktoren, die unabhängig das Vorliegen von EGFR-Mutationen bei 786 kaukasischen Patienten

aus den folgenden Studien: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Gabe von Gefitinib ist die Absorption mäßig langsam, und es treten maximale Plasmakonzentra­tionen typischerweise 3 bis 7 Stunden nach der Anwendung auf. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit bei Krebspatienten beträgt 59%. Die Bioverfügbarkeit von Gefitinib wird durch Nahrungsaufnahme nicht wesentlich beeinflusst. In einer Studie mit gesunden Probanden, bei denen der pH-Wert im Magen über 5 gehalten wurde, war die Bioverfügbarkeit von Gefitinib um 47% reduziert, vermutlich aufgrund verminderter Löslichkeit von Gefitinib im Magen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen von Gefitinib im Steady State beträgt 1.400 l, was auf eine ausgedehnte Verteilung ins Gewebe hindeutet. Die Plasmaprotein­bindung beträgt ungefähr 90%. Gefitinib wird an Serumalbumin und an alpha-1-saures Glykoprotein gebunden.

In-vitro -Daten deuten an, dass Gefitinib ein Substrat für das MembranTranspor­tprotein Pg-p ist.

Biotransformation

In-vitro -Daten zeigen, dass CYP3A4 und CYP2D6 die vorwiegend am oxidativen Metabolismus von Gefitinib beteiligten P-450-Isoenzyme sind.

In-vitro -Studien haben gezeigt, dass Gefitinib ein begrenztes Potenzial zur Hemmung von CYP2D6 hat. In Tierstudien zeigt Gefitinib keine enzyminduzierenden Wirkungen und keine wesentliche Hemmung (in vitro ) anderer Cytochrom-P-450-Enzyme.

Gefitinib wird von Menschen extensiv metabolisiert. Fünf Metaboliten wurden in Exkreten und 8 Metaboliten im Plasma identifiziert. Es wurde hauptsächlich der Metabolit O-Desmethyl-Gefitinib nachgewiesen. Er war 14-mal weniger wirksam als Gefitinib hinsichtlich der Hemmung des EGFR-stimulierten Zellwachstums und hatte keine hemmende Wirkung auf das Zellwachstum bei Mäusen. Daher gilt es als unwahrscheinlich, dass er zur klinischen Wirkung von Gefitinib beiträgt.

In vitro wurde gezeigt, dass die Bildung von O-Desmethyl-Gefitinib über CYP2D6 erfolgt. Die Rolle von CYP2D6 bei der Verstoffwechselung von Gefitinib ist in einer klinischen Studie an Probanden untersucht worden, die in Hinblick auf ihren CYP2D6-Status genotypisiert worden waren. Bei Probanden mit einem verminderten Stoffwechsel wurden keine messbaren Konzentrationen von O-Desmethyl-Gefitinib gebildet. Der Grad der Exposition von Gefitinib war sowohl in der Gruppe mit vermindertem Stoffwechsel als auch in der mit extensivem Stoffwechsel hoch und vergleichbar. Die mittlere Bioverfügbarkeit von Gefitinib war allerdings in der Gruppe mit vermindertem Stoffwechsel 2-mal höher. Die höhere mittlere Bioverfügbarkeit bei Probanden, die kein aktives CYP2D6 hatten, kann klinisch relevant sein, da unerwünschte Wirkungen von der Dosis und Exposition abhängig sind.

Elimination

Gefitinib wird hauptsächlich in Form seiner Metaboliten über die Fäzes ausgeschieden. Die renale Ausscheidung von Gefitinib und seiner Metaboliten beträgt dabei weniger als 4% der angewendeten Dosis.

Die Clearance von Gefitinib im Gesamtplasma beträgt ungefähr 500 ml/min und die mittlere terminale Halbwertszeit beträgt bei Krebspatienten 41 Stunden.

Einmal tägliche Gabe von Gefitinib führt zu einer 2– bis 8-fachen Anreicherung bis zur Steady-State -Konzentration, die nach 7 bis 10 Dosen erreicht wird. Im

Steady State bleibt während eines 24-Stunden-Dosierungsinter­valls die Konzentration im zirkulierenden Plasma typischerweise zwischen 2– und 3-fach angereichert.

Besondere Patientengruppen

In populationsbe­zogenen pharmakokinetischen Datenanalysen von Krebspatienten wurden keine Zusammenhänge zwischen der erwarteten Steady-State -Konzentration (trough level ) und dem Alter, Körpergewicht, Geschlecht, der ethnischen Zugehörigkeit oder der Kreatinin-Clearance (über 20 ml/min) der Patienten festgestellt.

Leberbeeinträchti­gung

In einer offenen Phase-I-Studie mit einer Einmalgabe von 250 mg Gefitinib an Probanden mit leichter, mittlerer oder schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion aufgrund einer Leberzirrhose (entsprechend der Child-PughKlassifikation) war die Bioverfügbarkeit bei allen Gruppen im Vergleich zur Kontrollgruppe mit gesunden Probanden erhöht. Bei Patienten mit mittlerer und schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion wurde eine 3,1-fache Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Gefitinib beobachtet. Keiner der Patienten hatte Krebs, allerdings hatten alle eine Zirrhose und einige litten an Hepatitis. Diese Erhöhung kann klinisch relevant sein, da unerwünschte Wirkungen von der Dosis und der Exposition abhängig sind.

Gefitinib wurde in einer klinischen Studie mit 41 Patienten mit soliden Tumoren und normaler Leberfunktion bzw. mittlerer oder schwerer Leberfunktion­sstörung (gemäß Basalwert Common toxicity criteria Grade für AST, alkalische Phosphatase und Bilirubin) aufgrund von Lebermetastasen untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass nach einer täglichen Gabe von 250 mg Gefitinib die Zeit bis zum Steady State , die Clearance im Gesamtplasma (CmaxSS) und die Konzentrationen im Steady State (AUC24ss) bei den Gruppen mit normaler und mittelgradig beeinträchtigter Leberfunktion ähnlich waren. Daten von 4 Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion aufgrund von Lebermetastasen haben gezeigt, dass die Bioverfügbarkeit im Steady State der Bioverfügbarkeit bei Patienten mit normaler Leberfunktion vergleichbar ist.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Folgende Nebenwirkungen wurden nicht in klinischen Studien beobachtet, traten aber bei Tieren nach Exposition im humantherapeu­tischen Bereich auf und sind als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten:

Daten aus präklinischen (In-vitro -) Studien deuten darauf hin, dass Gefitinib das Potenzial hat, den kardialen Aktionspotential-Repolarisations-Prozess zu hemmen (z.B. des QT-Intervalls). Die klinische Erfahrung hat keinen kausalen

Zusammenhang zwischen einer QT-Verlängerung und Gefitinib gezeigt.

Eine Reduktion der weiblichen Fertilität wurde bei Ratten bei einer Dosis von 20 mg/kg/Tag beobachtet.

Publizierte Studien zeigen, dass genetisch veränderte Mäuse mit fehlender EGFR-Expression Entwicklungdefekte, verbunden mit epithelialer Unreife in einer Vielzahl von Organen, inklusive der Haut, des Gastrointesti­naltraktes und der Lungen, aufweisen. Wenn Gefitinib Ratten während der Organogenese gegeben wurde, zeigten sich keine Effekte auf die embryofetale Entwicklung bei der höchsten Dosis (30 mg/kg/Tag). Jedoch zeigten sich bei Kaninchen reduzierte fetale Gewichte bei 20 mg/kg/Tag und darüber. Bei beiden Spezies traten keine substanz-bedingten Fehlbildungen auf. Bei Gabe an Ratten während der Trächtigkeit und über die Geburt hinaus zeigte sich bei einer Dosis von 20 mg/kg/Tag eine Verminderung der Überlebensrate der Nachkommen.

Nach Gabe von C-14-markiertem Gefitinib an säugende Ratten 14 Tage postpartum war die Konzentration der Radioaktivität in der Milch 11– bis 19-fach höher als im Blut.

Gefitinib zeigte kein genotoxisches Potenzial.

Eine zweijährige Kanzerogenitätsstu­die bei Ratten ergab eine geringe, aber statistisch signifikante Erhöhung des Auftretens von Leberzelladenomen sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Ratten und auch von Hämangiosarkomen der Lymphknoten im Mesenterium weiblicher Ratten, allerdings nur bei der höchsten Dosis (10 mg/kg/Tag). Die Leberzelladenome wurden auch in einer zweijährigen Kanzerogenitätsstu­die bei Mäusen beobachtet. Hier zeigte sich eine leicht erhöhte Inzidenz bei männlichen Mäusen in der mittleren Dosis sowie bei männlichen und weiblichen Mäusen in der höchsten Dosis. Die Wirkungen waren bei den weiblichen Mäusen statistisch signifikant, jedoch nicht bei den männlichen Mäusen. Beim No-effectlevel (Dosierung ohne Wirkung) gab es sowohl bei Ratten als auch bei Mäusen bezüglich der Expositionen keinen Abstand zur klinischen Exposition. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.

Die Ergebnisse einer In-vitro -Phototoxizitätsstu­die zeigten, dass Gefitinib ein phototoxisches Potenzial haben könnte.

6.    pharmazeutische angaben

Tablettenkern:

Natriumdodecyl­sulfat

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose (E 460a)

Povidon K 29/32 (E 1201)

Croscarmellose-Natrium (E 468)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] (E 572)

Tablettenüberzug:

Poly(vinylalkohol)

Macrogol 4000

Talkum (E 553b)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5    art und inhalt des behältnisses

oPA/Al/PVC-Al-Blisterpackungen mit oder ohne Perforation.

Originalpackung mit 30 Filmtabletten oder 30×1 Filmtabletten zur Abgabe von Einzeldosen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

STADAPHARM GmbH

Stadastraße 2–18

61118 Bad Vilbel

Telefon: 06101 603–0

Telefax: 06101 603–3888

Internet:

8.    zulassungsnummer

2200489.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung

20. Dezember 2018