Gentamicin-ratiopharm 80 mg/2 ml SF - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Gentamicin-ratiopharm® 40 mg/ml SF

Gentamicin-ratiopharm® 80 mg/2 ml SF

Gentamicin-ratiopharm® 160 mg/2 ml SF

Injektionslösung

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Gentamicin-ratiopharm® 40 mg/ml SF

Jede Ampulle zu 1 ml Injektionslösung enthält max. 67,8 mg* Gentamicinsulfat, entspr. 40 mg Gentamicin.

Gentamicin-ratiopharm® 80 mg/2 ml SF

Jede Ampulle zu 2 ml Injektionslösung enthält max. 135,6 mg* Gentamicinsulfat, entspr. 80 mg Gentamicin.

Gentamicin-ratiopharm® 160 mg/2 ml SF

Jede Ampulle zu 2 ml Injektionslösung enthält max. 271,2 mg* Gentamicinsulfat, entspr.

160 mg Gentamicin.

* bei einer Aktivität von mind. 590 µg/mg

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Injektionslösung

Klare, farblose bis leicht gelbliche Lösung.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Zur Therapie von schweren Infektionen durch Gentamicin-empfindliche Bakterien, wenn weniger toxische antimikrobielle Substanzen keine Wirkung zeigen.

Gentamicin-ratiopharm® sollte bei allen Indikationen mit Ausnahme von komplizierten Harnwegsinfektionen nur in Kombination mit anderen relevanten Antibiotika (in erster Linie zusammen mit einem Beta-Lactam-Antibiotikum oder mit einem gegen anaerobe Bakterien wirksamen Antibiotikum) angewendet werden.

Unter diesen Bedingungen kann Gentamicin-ratiopharm® bei folgenden Indikationen angewendet werden:

– Komplizierte und rezidivierende Harnwegsinfektionen

– Nosokomiale Infektionen des unteren Respirationstrakts, einschließlich schwerer Pneumonie

– Intraabdominelle Infektionen, einschließlich Peritonitis

– Infektionen der Haut und des Weichteilgewebes, einschließlich schwerer Verbrennungen

– Septikämie, einschließlich Bakteriämie

– Therapie der bakteriellen Endokarditis

– Therapie von Infektionen nach chirurgischen Eingriffen

Die allgemein anerkannten Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antibakteriellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung von Gentamicin-ratiopharm® zu berücksichtigen.

4.2    dosierung und art der anwendung

Gentamicin-ratiopharm® wird als intramuskuläre Injektion, langsame intravenöse Injektion oder als Kurzinfusion verabreicht.

Eine einmal tägliche Dosierung sollte bevorzugt werden.

Die Injektion/Infusion ist nicht mit anderen Arzneistoffen zu verabreichen. Gentamicinrati­opharm® kann zur Infusion mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt werden. Um insbesondere bei der einmal täglichen Gabe hohe Spitzenkonzen­trationen zu vermeiden, empfiehlt sich eine Infusion über eine Dauer von 20 bis 60 Minuten.

Erwachsen e

Die empfohlene Tagesdosis bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion beträgt 3–6 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Experimentelle und klinische Studien haben gezeigt, dass eine Gabe pro Tag im Hinblick auf die Wirksamkeit und Sicherheit vorteilhafter ist als eine mehrmals tägliche Verabreichung. Gentamicin weist einen lang anhaltenden postantibiotischen Effekt auf (siehe Abschnitt 5.1). Nach neueren In-vitro- und In-vivo- Studien lagern sich Aminoglykoside nur beschränkt im renalen Cortex an. Daher werden bei höheren Spitzenkonzen­trationen von Gentamicin im Serum (nach einmal täglicher Gabe) weniger Aminoglykoside in den Nieren gespeichert als bei der konventionellen Mehrfachgabe. Bei einer Kombinationsthe­rapie (z. B. mit einem Beta-Lactam-Antibiotikum in üblicher Dosierung) kann die tägliche Gesamtdosis ebenfalls einmal täglich als Einzeldosis gegeben werden.

Aufgrund der erforderlichen Dosisanpassungen wird die einmal tägliche Gabe von Gentamicin für Patienten mit geschwächter Immunität (z. B. Neutropenie), schwerer Niereninsuffizienz, Aszites, bakterieller Endokarditis, bei Patienten mit großflächigen Verbrennungen (mehr als 20 % der Haut) und während der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Bei einem Dosierungsintervall von 8 Stunden wird eine Initialdosis empfohlen. Diese beträgt unabhängig von der Nierenfunktion (Aufsättigungsdo­sis) 1,5–2,0 mg/kg Körpergewicht. Die Erhaltungsdosis wird bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nach 8 Stunden gegeben. Wenn das Dosierungsintervall 24 Stunden beträgt, ist keine Aufsättigungsdosis erforderlich.

Erwachsene mit normaler Nierenfunktion erhalten eine Erhaltungsdosis von 3–5 mg/kg Körpergewicht/Tag, die einmal täglich oder aufgeteilt auf drei Dosen alle 8 Stunden verabreicht wird. Zur Behandlung schwerer Infektionen und wenn der Erreger relativ unempfindlich ist, kann eine tägliche Höchstdosis von 6 mg/kg erforderlich sein.

Die Dauer der Behandlung sollte auf 7–10 Tage beschränkt werden. Bei schwierigen und komplizierten Infektionen kann eine längere Behandlungsdauer notwendig sein (siehe Abschnitt 4.4).

Pädiatrische Patienten

Die empfohlene Tagesdosis bei Kindern und Jugendlichen mit normaler Nierenfunktion beträgt 3–6 mg/kg Körpergewicht pro Tag und sollte bevorzugt als Einmaldosis, ansonsten aufgeteilt in 2 Einzeldosen gegeben werden.

Die empfohlene Tagesdosis bei Kleinkindern und Säuglingen nach dem ersten Lebensmonat beträgt 4,5–7,5 mg/kg Körpergewicht pro Tag und sollte bevorzugt als Einmaldosis, ansonsten aufgeteilt in 2 Einzeldosen gegeben werden.

Die empfohlene Tagesdosis bei Neugeborenen ist 4–7 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Aufgrund der längeren Halbwertszeit erhalten die Neugeborenen die erforderliche Dosis als Einzeldosis. Bei eingeschränkter Nierenfunktion sollte die empfohlene Tagesdosis reduziert und an die Nierenfunktion angepasst werden.

Monitoring-Hinweis:

Es wird empfohlen, die Serumkonzentration von Gentamicin zu überwachen, vor allem bei älteren Patienten, bei Neugeborenen und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Die Proben werden am Ende des Dosierungsinter­valls (Talspiegel) genommen. Talspiegel sollten 2 mg/l Gentamicin bei zweimal täglicher Anwendung und 1 mg/l bei einmal täglicher Dosierung nicht überschreiten.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion sollte die empfohlene Tagesdosis reduziert und an die Nierenfunktion angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei der empfohlenen einmal täglichen Dosierung bilden folgende Tagesdosen Anhaltspunkte für die initiale Dosierung. Diese ist gemäß den Ergebnissen des Monitoring anzupassen:

Kreatinin-Clearance 10–50 ml/min: 2–2,5 mg/kg

Kreatinin-Clearance < 10 ml/min: 1–2 mg/kg

Bei Anwendung des 8-stündigen Dosierungsinter­valls sind Dosisreduktion und Intervallverlänge­rung gleichermaßen geeignete Lösungen.

1) Verlängerung des Dosierungsinter­valls bei gleich bleibender Dosis:

Da die Gentamicin-Clearance direkt proportional zur Kreatinin-Clearance ist, lässt sich folgende Näherungsgleichung anwenden:

Normales Dosierungsintervall x normaler Kreatinin-Clearance/Kreatinin-Clearance des Patienten = individuelles Dosierungsinter­vall.

Bei einer normalen Kreatinin-Clearance von 100 ml/min und einer Kreatinin-Clearance des Patienten von 30 ml/min wäre in diesem Fall das Applikationsin­tervall bei gleich bleibender Dosis 26 Stunden (8 × 100/30 [h]).

2) Verringerung der Dosis bei gleich bleibendem Dosierungsinter­vall:

Nach Verabreichung der üblichen Initialdosis kann die übliche empfohlene Dosis, dividiert durch das Serum-Kreatinin, als ungefährer Richtwert zur Bestimmung der reduzierten Dosis dienen, die alle 8 Stunden verabreicht werden sollte.

Daher können einem Patienten mit 60 kg und einem Serumkreatinin­spiegel von 2,0 mg/100 ml nach Gabe einer Initialdosis von 60 mg alle 8 Stunden 30 mg verabreicht werden (1 mg/kg; 60:2).

Alternativ können – nach Gabe der üblichen Initialdosis – die darauf folgenden in 8-stündigen Intervallen verabreichten Dosen nach folgender Formel berechnet werden:

Normale Dosis x Kreatinin-Clearance des Patienten/normale Kreatinin-Clearance (100 ml/min) = individuelle Dosis.

Verringerte Dosis bei gleich bleibendem Dosierungsintervall (alle 8 Stunden)

Normale Dosis (80 mg) bei verlängertem Dosierungsinter­vall

* Bei Patienten mit einem Körpergewicht < 60 kg sollte die Dosis auf 60 mg reduziert werden.

Es sollte darauf hingewiesen werden, dass sich die Nierenfunktion während der Therapie mit Gentamicin verändern kann.

Dosierung bei Hämodialysepa­tienten

Gentamicin ist dialysierbar. Bei einer 4–5-stündigen Hämodialyse muss mit 50–60 %

Konzentration­sminderung gerechnet werden, bei einer 8–12-stündigen Hämodialyse mit 70–80 %. Nach jeder Dialyseperiode muss die Dosis, ausgehend von den aktuellen GentamicinSerum­konzentrationen, individuell nachjustiert werden.

Normalerweise beträgt die empfohlene Dosis nach der Dialyse 1–1,7 mg/kg Körpergewicht.

Bei älteren Patienten können aufgrund einer eingeschränkten Nierenfunktion niedrigere Erhaltungsdosen angezeigt sein als bei jüngeren Erwachsenen.

Bei fettleibigen Patienten sollte die Initialdosis auf der Basis Idealgewicht plus 40 % des Übergewichts berechnet werden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

4.3    gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Aminoglykoside oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

– Myasthenia gravis.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Zur Vermeidung von unerwünschten Arzneimittelwir­kungen wird die kontinuierliche Überwachung der Nierenfunktion (Serum-Kreatinin, Kreatinin-Clearance vor, während und

nach der Anwendung) und die Kontrolle der vestibulären und cochleären Funktion sowie der Leber- und Laborparameter empfohlen.

Bei Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz oder vorbestehender

Innenohrschwer­hörigkeit sollte Gentamicin nur angewendet werden, wenn dies vom Arzt als unbedingt notwendig erachtet wird. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte das Dosierungsintervall verlängert oder die Dosis reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Da Gentamicin neuromuskulär blockierende Eigenschaften hat, ist bei Patienten mit neuromuskulären Vorerkrankungen (z. B. Morbus Parkinson) besondere Aufmerksamkeit geboten. Dies gilt auch für Patienten, die gleichzeitig Muskelrelaxantien erhalten (z. B. bei der perioperativen Gabe von Gentamicin).

Die Behandlung mit Gentamicin kann ein übermäßiges Wachstum von Arzneimittel-resistenten Mikroorganismen hervorrufen. Wenn dies auftritt, sollte eine geeignete Behandlung initiiert werden.

Es wurden Diarrhoe und pseudomembranöse Kolitis beobachtet, wenn Gentamicin zusammen mit anderen Antibiotika angewendet wurde. Bei allen Patienten, die während oder kurz nach der Behandlung eine Diarrhoe entwickeln, sollte diese Diagnose in Betracht gezogen werden. Wenn der Patient während der Behandlung unter schwerer und/oder blutiger Diarrhoe leidet, sollte Gentamicin abgesetzt und eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sollten nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Einmal tägliche Dosierung von Gentamicin bei älteren Patienten:

Zur einmal täglichen Gabe von Gentamicin bei älteren Patienten gibt es nur beschränkte Erfahrungen. Die einmal tägliche Verabreichung von Gentamicin ist möglicherweise nicht geeignet; daher muss bei diesen Patienten eine engmaschige Überwachung gewährleistet sein.

Kreuzresistenz und Überempfindlichkeit gegenüber anderen Aminoglykosiden kann auftreten.

Zur Verminderung des Risikos einer Nephro- und Ototoxizität sind folgende Anweisungen zu beachten:

– Bei Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren sind regelmäßige Kontrollen der Hör-, Gleichgewichts- und Nierenfunktion angezeigt. Bei beeinträchtigter Leber- oder Hörfunktion, Bakteriämie und Fieber wurde über ein erhöhtes ototoxisches Risiko berichtet.

Volumenmangel oder Hypotonie und Lebererkrankungen wurden als zusätzliche Risikofaktoren für Nephrotoxizität genannt.

– Kontrolle der Nierenfunktion vor, während und nach der Therapie.

– Dosierung streng nach Kreatinin-Clearance (bzw. Serumkreatinin-Konzentration). Bei eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosis der Nierenleistung angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

– Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die Gentamicin zusätzlich lokal erhalten (Inhalation, endotracheale Instillation) muss bei der Dosisanpassung für die systemische Anwendung auch der Anteil des nach lokaler Gabe absorbierten Gentamicin berücksichtigt werden.

– Therapiebegleitende Kontrollen der Gentamicin-Konzentrationen im Serum.

Spitzenkonzen­trationen über 10–12 mg/l (toxische Schwelle für das cochleovestibuläre System) bei konventioneller Mehrfachgabe pro Tag und Talkonzentrationen über 2 mg/l sollten nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.2).

– Bei schon bestehender Innenohrschädigung (Hörbeeinträchti­gung oder

Gleichgewichtsstörun­gen) oder langfristiger Behandlung ist zusätzlich eine Überwachung der Gleichgewichtsfun­ktion und des Hörvermögens erforderlich.

– Eine längere Behandlungsdauer ist zu vermeiden. Die Dauer der Behandlung sollte möglichst auf 7–10 Tage beschränkt werden (siehe Abschnitt 4.2).

4.5

4.6

– Vermeiden einer erneuten Aminoglykosid-Therapie unmittelbar im Anschluss an eine vorangegangene Aminoglykosid-Behandlung; wenn möglich sollte zwischen den Behandlungen ein therapiefreies Intervall von 7–14 Tagen liegen.

– Möglichst keine gleichzeitige Gabe anderer potentiell oto- und nephrotoxischer Substanzen. Lässt sich dies nicht vermeiden, ist eine besonders engmaschige Kontrolle der Nierenfunktion angezeigt (siehe Abschnitt 4.5).

– Gewährleistung einer ausreichenden Hydratation und Urinproduktion.

– Bei Patienten mit mitochondrialen DNA-Mutationen (insbesondere der Substitution des Nukleotids 1555 A zu G im 12S rRNA-Gen) besteht ein erhöhtes Ototoxizitätsri­siko, selbst wenn die Aminoglykosid-Serumspiegel während der Behandlung innerhalb des empfohlenen Bereichs liegen. Bei solchen Patienten sollten alternative Behandlungsmöglichke­iten in Betracht gezogen werden.

– Bei Patienten mit relevanten Mutationen oder Aminoglykosid-induzierter Taubheit in der mütterlichen Vorgeschichte sollten alternative Behandlungen oder genetische Untersuchungen vor der Anwendung in Betracht gezogen werden.

Sonstige Bestandteile

Gentamicin-ratiopharm® enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Ampulle, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Die neuromuskulär-blockierenden Eigenschaften der Aminoglykoside werden durch Ether und Muskelrelaxantien verstärkt.

Wenn Gentamicin während oder unmittelbar nach Operationen verabreicht wird, kann bei gleichzeitiger Anwendung von Muskelrelaxantien vom nicht depolarisierenden Typ die neuromuskuläre Blockade verstärkt und verlängert sein. Diese Wechselwirkungen können neuromuskuläre Blockade und respiratorische Paralyse verursachen. Wegen des erhöhten Risikos sollten solche Patienten besonders sorgfältig überwacht werden.

Durch die Injektion von Calciumchlorid kann die aminoglykosid­bedingte neuromuskuläre Blockade aufgehoben werden.

Aminoglykoside können die nierenschädigende Wirkung von Methoxyfluran verstärken. Bei gleichzeitiger Anwendung sind schwerste Nephropathien möglich. Vor einem chirurgischen Eingriff sollte der Anästhesist über die Behandlung mit Aminoglykosiden informiert werden.

Wegen des erhöhten Nebenwirkungsri­sikos sollten Patienten besonders sorgfältig überwacht werden, die gleichzeitig oder anschließend mit potentiell nephro- oder ototoxischen Arzneimitteln behandelt werden, z. B. mit Amphotericin B, Colistin, Ciclosporin, Cisplatin, Vancomycin, Streptomycin, Viomycin, Aminoglykosiden, einigen Cephalosporinen und Schleifendiuretika wie Etacrynsäure und Furosemid.

Bei Arzneimitteln, die Cisplatin enthalten, ist zu beachten, dass noch 3 bis 4 Wochen nach Gabe dieser Substanzen die Nephrotoxizität von Gentamicin verstärkt werden kann.

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion, die Carbenicillin zusammen mit Gentamicin erhielten, wurde über eine verminderte Serumhalbwertszeit von Gentamicin berichtet.

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Gentamicin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Gentamicin ist plazentagängig. Aufgrund des potentiellen Risikos für Innenohr- und Nierenschäden beim Fötus sollte Gentamicin in der Schwangerschaft nur bei lebensbedrohender Indikation, und falls keine andere Therapieoption zur Verfügung steht, angewendet werden. Im Fall einer Exposition gegenüber Gentamicin während der Schwangerschaft wird eine Überprüfung der Hör- und Nierenfunktion des Neugeborenen empfohlen.

Stillzeit

Gentamicin tritt beim Menschen in die Muttermilch über und wurde in niedrigen Konzentrationen im Serum von gestillten Kindern gefunden. Es muss eine Entscheidung getroffen werden, ob abzustillen ist, oder ob Gentamicin abgesetzt bzw. nicht gegeben werden soll. Bei gestillten Kindern können Diarrhoe und Pilzinfektionen der Schleimhaut auftreten, sodass möglicherweise abgestillt werden muss. Die Möglichkeit einer Sensibilisierung sollte berücksichtigt werden.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Bei ambulanten Patienten ist im Hinblick auf mögliche Nebenwirkungen wie Schwindel und Vertigo beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

4.8    nebenwirkungen

Unter bestimmten Bedingungen zeigt Gentamicin ototoxische und/oder nephrotoxische Wirkung. Nierenfunktion­sstörungen werden häufig bei mit Gentamicin behandelten Patienten beobachtet und sind für gewöhnlich nach Absetzen des Arzneimittels reversibel. In den meisten Fällen steht eine Nephrotoxizität mit einer übermäßig hohen Dosierung bzw. einer verlängerten Behandlung, vorbestehenden Nierenanomalien oder andere Substanzen mit nephrotoxischem Potential in Zusammenhang.

Die zumindest potentiell als therapiebedingt angesehenen Nebenwirkungen sind nachstehend nach Systemorganklasse und absoluter Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeit wird definiert als:

Wenn Talspiegel von 2 mg/l überschritten werden, kann Gentamicin den Gleichgewichtsmecha­nismus schädigen. Diese Erscheinung ist für gewöhnlich reversibel, wenn sie sofort entdeckt und die Dosis entsprechend angepasst wird.

3. Bei Patienten, die langfristig (länger als 4 Wochen) hohe Dosen erhalten, kann in seltenen Fällen ein Bartter-ähnliches Syndrom mit Hypokaliämie, Hypokalzämie und Hypomagnesiämie auftreten.

4 Nierenfunkti­onsstörungen, z. B. eine Einschränkung der glomerulären Filtrationsrate, werden bei etwa 10 % der mit Gentamicin behandelten Patienten beobachtet und sind meist reversibel. Die wichtigsten Risikofaktoren sind hohe Gesamtdosis, lange Therapiedauer, erhöhte Serumspiegel (hohe Talspiegel); zusätzlich können auch Alter, Hypovolämie und Schock potentielle Risiken darstellen. Klinische Anzeichen einer Nierenschädigung sind: Proteinurie, Zylindrurie, Hämaturie, Oligurie, Erhöhung der Kreatinin- und Harnstoffkonzen­trationen im Serum. Sehr selten kann es zum akuten Nierenversagen kommen.

5 Es können Überempfindlichke­itsreaktionen unterschiedlichen Schweregrades auftreten, die von Hautausschlag und Juckreiz über Arzneimittelfieber bis zu schweren akuten Überempfindlichke­itsreaktionen (Anaphylaxie) reichen können.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinproduk­te, Abt.

Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Gentamicin besitzt ein enges therapeutisches Fenster. Im Fall einer Akkumulation (z. B. bei eingeschränkter Nierenfunktion) können die Nieren und der Nervus vestibulocochlearis geschädigt werden.

Das Arzneimittel ist abzusetzen. Es gibt kein spezielles Gegenmittel. Gentamicin kann durch Hämodialyse entfernt werden (bei einer Peritonealdialyse verläuft die Elimination langsamer und mit Unterbrechungen).

Bei neuromuskulärer Blockade (meist durch Wechselwirkungen verursacht, siehe Abschnitt 4.5) ist die Gabe von Calciumchlorid zweckmäßig, gegebenenfalls muss künstlich beatmet werden.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Gentamicin ist ein parenterales Antibiotikum aus der Gruppe der Aminoglykoside. Es stellt ein Gemisch aus den strukturell sehr ähnlichen Homologen Gentamicin C1, C1a und C2 dar

ATC-Code: J01GB03

Wirkmechanismus

Der Wirkungsmechanismus von Gentamicin beruht auf einer Störung der Proteinbiosynthese am bakteriellen Ribosom durch Interaktion mit der rRNS und nachfolgender Hemmung der Translation. Hieraus resultiert eine bakterizide Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von dem Quotienten aus maximaler Serumkonzentration (Cmax) und minimaler Hemmkonzentration (MHK) des Erregers ab.

Resistenzmecha­nismen

Eine Resistenz gegenüber Gentamicin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

– Enzymatische Inaktivierung: Die enzymatische Modifikation der Aminoglykosid­moleküle ist der häufigste Resistenzmecha­nismus. Hierfür sind Acetyltransferasen, Phosphotransferasen oder Nukleotidyltran­sferasen verantwortlich, die zumeist plasmidkodier­t sind.

– Verminderte Penetration und aktiver Efflux: Diese Resistenzmecha­nismen finden sich vor allem bei Pseudomonas aeruginosa.

– Veränderung der Zielstruktur: Modifikationen innerhalb der Ribosomen kommen als Ursache einer Resistenz vor. Diese entstehen entweder durch Mutation oder die Bildung von Methyltransferasen.

Es besteht eine weitgehende Kreuzresistenz von Gentamicin mit anderen Aminoglykosidan­tibiotika.

Grenzwerte

Definitionen – S : sensibel bei Standardexposition; I : sensibel bei erhöhter Exposition;

R : resistent

Die Testung von Gentamicin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte (v. 14.0)

1) Die Grenzwerte basieren auf dem epidemiologischen Cut-Off-Wert (ECOFF), der WildtypIsolate von solchen mit verminderter Sensibilität unterscheidet. Für weitere Informationen siehe:.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen -lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Gentamicin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden

Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Gentamicin anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüber­wachungsprojek­ten und –studien (Stand: Mai 2024):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus

Staphylococcus saprophyticus °

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Acinetobacter baumannii

Acinetobacter pittii

Citrobacter freundii

Citrobacter koseri

Enterobacter cloacae

Enterococcus faecalis

Escherichia coli

Klebsiella aerogenes

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris °

Salmonella enterica (Enteritis-Salmonellen)

Serratia liquefaciens °

Serratia marcescens

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus epidermidis +

Staphylococcus haemolyticus +

Staphylococcus hominis

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus spp. §

Enterococcus faecium

Streptococcus spp. §

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Burkholderia cepacia

Legionella pneumophila

Pseudomonas aeruginosa

Stenotrophomonas maltophilia

Anaerobe Mikroorganismen

Bacteroides spp.

Clostridioides difficile

Andere Mikroorganismen

Chlamydia spp.

Mycoplasma spp.

Ureaplasma urealyticum

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfeh­lungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

+ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50 %.

täglicher Gabe und von 20–30 mg/l bei einmal täglicher Gabe. Bei konventioneller Verabreichung (mehrere Dosen pro Tag) sollten maximale Serumkonzentra­tionen von 1012 mg/l nicht überschritten werden. Vor einer erneuten Gabe sollte die Serumkonzentration bei konventioneller Verabreichung (mehrere Dosen pro Tag) unter 2 mg/l abgesunken sein.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Gentamicin entspricht etwa dem Volumen des Extrazellulärwas­sers. Bei Neugeboren besteht 70 bis 75 % des Körpergewichts aus Wasser, verglichen mit 50 bis 55 % bei Erwachsenen. Das extrazelluläre Kompartiment ist größer (40 % des Körpergewichts im Vergleich zu 25 % des Gewichts bei Erwachsenen). Daher ist das Verteilungsvolumen von Gentamicin pro kg Körpergewicht betroffen und nimmt mit zunehmendem Lebensalter von 0,5 bis 0,7 l/kg für einen Frühgeborenen auf 0,25 l/kg für einen Jugendlichen ab. Das größere Verteilungsvolumen pro kg Körpergewicht bei Neugeborenen bedeutet, dass für eine adäquate maximale Konzentration im Blut eine höhere Dosis pro kg Körpergewicht verabreicht werden muss.

Biotransformation (Verstoffwechse­lung)

Gentamicin wird im Organismus nicht metabolisiert.

Elimination

Gentamicin wird im Organismus nicht metabolisiert, sondern unverändert in mikrobiologisch aktiver Form überwiegend renal ausgeschieden. Die Eliminationshal­bwertszeit liegt bei Patienten mit normaler Nierenfunktion bei etwa 2–3 Stunden. Bei Neugeborenen ist die Eliminationsrate aufgrund unreifer Nierenfunktion reduziert. Die Eliminationshal­bwertszeit liegt im Durchschnitt bei ca. 8 Stunden bei Neugeborenen bis zu einem Gestationsalter von 26 bis 34 Wochen, verglichen mit ca. 6,7 Stunden bei Neugeborenen mit einem Gestationsalter von 35 bis 37 Wochen. Entsprechend erhöhen sich die Clearance-Werte von etwa 0,05 l/h bei Neugeborenen in einem Gestationsalter von 27 Wochen auf 0,2 l/h bei Neugeborenen in einem Gestationsalter von 40 Wochen.

Bei der extrakorporalen Hämodialyse werden je nach Dialysedauer 50–80 % des Gentamicins aus dem Serum entfernt. Eine Peritonealdialyse ist ebenfalls möglich; die Eliminationshal­bwertszeiten liegen hierbei zwischen 12,5 und 28,5 Stunden, und 25 % der Dosis werden innerhalb von 48 bis 72 Stunden entfernt.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Untersuchungen zur akuten Toxizität an verschiedenen Tierspezies haben keine besondere Empfindlichkeit ergeben.

In Studien zur chronischen Toxizität (i.m.-Applikation) an verschiedenen Tierspezies wurden bei hohen Dosierungen nephrotoxische und ototoxische Effekte beobachtet.

Eine mutagene Wirkung von Gentamicin konnte weder in vitro noch in vivo nachgewiesen werden. Langzeitunter­suchungen am Tier auf ein karzinogenes Potential von Gentamicin liegen nicht vor.

Wie bei der gesamten Klasse der Aminoglykosid-Antibiotika beobachtet, besteht die potentielle Gefahr einer Innenohr- und Nierenschädigung des Fötusses. Bei Ratten und Meerschweinchen wurden nach Verabreichung von Gentamicin an Muttertiere fetale Nierenanomalien beobachtet.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Acetylcystein, Natriumedetat, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke.

6.2    inkompatibilitäten

Gentamicin sollte stets getrennt von anderen Medikamenten verabreicht werden. Aminoglykoside dürfen auf keinen Fall in einer Injektions- bzw. Infusionslösung mit BetaLactam-Antibiotika (z. B. Penicilline, Cephalosporine) oder Erythromycin gemischt werden, da es zu einer chemisch-physikalischen Inaktivierung der Kombinationspartner kommt. Dies gilt auch für eine Kombination von Gentamicin mit Diazepam, Furosemid, Flecainidacetat oder Heparin-Natrium.

Folgende Wirkstoffe oder Lösungen zur Rekonstitution/Ver­dünnung sollten nicht über den gleichen Zugang verabreicht werden:

Gentamicin ist nicht kompatibel mit Amphotericin B, Cephalothin-Natrium, Nitrofurantoin­Natrium, Sulfadiazin-Natrium und Tetrazyklinen.

Durch den Zusatz von Gentamicin zu Lösungen, die Bikarbonat enthalten, kann Kohlendioxid freigesetzt werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

2 Jahre

Haltbarkeit nach Anbruch:

Nach Anbruch Rest verwerfen.

Haltbarkeit der zubereiteten Infusionslösung:

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung mit 5%iger bzw. 10%iger Glucoselösung, physiologischer Kochsalzlösung, lactathaltiger Ringerlösung ist bei 25 °C für einen Zeitraum von 24 Stunden belegt. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach der Herstellung verabreicht werden. Falls dies nicht geschieht, liegt die Verantwortung für die Lagerbedingungen und -dauer beim Anwender. Die Lagerung sollte üblicherweise nicht mehr als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C betragen.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Gentamicin-ratiopharm® 40 mg/ml SF

Packung mit 5 Ampullen zu 1 ml Injektionslösung

Packung mit 50 Ampullen zu 1 ml Injektionslösung

zur Anwendung an mehr als einem Patienten. Nur für den Klinikbedarf.

Gentamicin-ratiopharm® 80 mg/2 ml SF

Packung mit 5 Ampullen zu 2 ml Injektionslösung

Packung mit 50 Ampullen zu 2 ml Injektionslösung

zur Anwendung an mehr als einem Patienten. Nur für den Klinikbedarf.

Gentamicin-ratiopharm® 160 mg/2 ml SF

Packung mit 5 Ampullen zu 2 ml Injektionslösung

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Die Lösung sollte mit sterilen Instrumenten und unter Anwendung von geeigneten aseptischen Methoden verabreicht werden. Lösung vorher durchlaufen lassen, bis sich keine Luft mehr im System befindet.

Nur zur einmaligen Verwendung.

Nicht verbrauchte Lösung ist zu verwerfen.

Vor der Applikation muss visuell geprüft werden, ob die Lösung farblos und frei von Fremdpartikeln ist. Es dürfen nur klare, partikelfreie Lösungen verwendet werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

8.    zulassungsnummer(n)

Gentamicin-ratiopharm® 40 mg/ml SF 3169.00.00

Gentamicin-ratiopharm® 80 mg/2 ml SF

3169.01.00

Gentamicin-ratiopharm® 160 mg/2 ml SF 7716.02.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Gentamicin-ratiopharm® 40 mg/ml SF

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. Juli 1983

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 2. Oktober 2003

Gentamicin-ratiopharm® 80 mg/2 ml SF

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. Juli 1983

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 2. Oktober 2003

Gentamicin-ratiopharm® 160 mg/2 ml SF

Datum der Erteilung der Zulassung: 23. Mai 1986

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22. März 2005

10.    stand der information

Juni 2024