Granocyte 34 - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Granocyte 34

2.    Zusammensetzung

Granocyte 34 enthält Lenograstim, ein rekombinantes Glykoprotein (rHuG-CSF), vergleichbar dem aus der menschlichen Zellinie CHU-2 isolierten humanen Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor. Lenograstim wird in einem Wirtsystem von Säugetierzellen, den Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) exprimiert und glykosyliert.

Zusammensetzung des Lyophilisates von Granocyte 34:

– rHuG-CSF (Lenograstim) 33,6 Mio. I.E.1 (263 Mikrogramm)

Zusammensetzung des Lösungsmittels:

Wasser für Injektionszwecke 1 ml

Sowohl das Produkt als auch das Lösungsmittel sind mit 5 % überfüllt. So beträgt das extrahierbare Lösungsmittel­volumen zur Auflösung des Lyophilisates 1,05 mg, um schließlich bis zu 1 ml gebrauchsfertiges Granocyte 34 zu gewinnen.

Granocyte 34 enthält 33,6 Mio. I.E. rHuG-CSF (263 µg) in 1 ml des rekonstituierten Produktes. Das rekonstituierte Produkt ist als Salzsäure Puffer mit einem pH von 6,5 formuliert, der 2,5 % Mannitol, 1 % Arginin, 1 % Phenylalanin, 0,1 % Methionin und 0,01 % Polysorbat 20 enthält.

3.    darreichungsform

Pulver und Lösungsmittel für die Injektion oder Infusion.

4.    klinische angaben

– Verkürzung der Dauer von Neutropenien bei Patienten mit nicht-myeloischen malignen Erkrankungen, die sich einer myeloablativen Therapie mit anschließender Knochenmarktran­splantation unterziehen und ein erhöhtes Risiko andauernder schwerer Neutropenien aufweisen.

– Verkürzung der Dauer schwerwiegender Neutropenien und Reduktion der sich daraus ergebenden Komplikationen bei Patienten, die sich einer Behandlung mit einem üblichen, zytotoxischen Chemotherapies­chema, das mit einer erheblichen Inzidenz an neutropenischem Fieber verknüpft ist, unterziehen.

– Mobilisierung von Blutstammzellen ins periphere Blut.

Hinweis

Die sichere Anwendung von Granocyte 34 in Verbindung mit antineoplastischen Arzneimitteln, die sich durch eine kumulative Myelotoxizität oder eine überwiegend gegen die megakaryopoetische Reihe gerichtete Myelotoxizität auszeichnen (Nitrosoharnstoff, Mitomycin), ist nicht belegt. Die Anwendung von Granocyte 34 könnte insbesondere die gegen die Thrombozyten gerichtete Toxizität derartiger Arzneimittel sogar verstärken.

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Zur Mobilisierung von Blutstammzellen ins periphere Blut bei alleiniger Therapie mit Granocyte 34 beträgt die empfohlene Dosis 10 µg (1,28 Mio. I.E.) pro kg KG täglich.

4.2.1 Erwachsene

Bei Knochenmarktran­splantation

Granocyte 34 sollte täglich in der empfohlenen Dosis von 150 µg (19,2 Mio. I.E.) pro m2 Körperoberfläche (KO) pro Tag als 30minütige intravenöse Infusion, verdünnt in isotoner Kochsalzlösung oder als subkutane Injektion verabreicht werden, beginnend am Tag nach der Transplantation (siehe auch Abschnitt Hinweise für die Handhabung). Die Behandlung sollte fortgesetzt werden bis der erwartete Nadir durchschritten ist und die Neutrophilenzahlen wieder stabile, die Unterbrechung der Behandlung erlaubende Normwerte erreicht haben, falls nötig bis zu maximal 28 aufeinander­folgenden Tagen.

Es ist zu erwarten, daß am 14. Tag nach der Knochenmarktran­splantation sich die Neutrophilenwerte bei 50 % der Patienten erholt haben.

Bei Behandlung mit üblichem zytotoxischem Chemotherapies­chema

Granocyte 34 sollte täglich in der empfohlenen Dosis von 150 µg (19,2 Mio. I.E.) pro m2 KO pro Tag als subkutane Injektion, beginnend am ersten Tag nach Beendigung der Chemotherapie, verabreicht werden (siehe auch Abschnitt Hinweise für die Handhabung). Die tägliche Verabreichung von Granocyte 34 sollte so lange fortgesetzt werden, bis der erwartete Nadir durchschritten ist und die Neutrophilenzahlen wieder stabile, die Unterbrechung der Behandlung erlaubende Normwerte erreicht haben, falls nötig bis zu maximal 28 aufeinander­folgenden Tagen.

Falls eine vorübergehende Erhöhung der Neutrophilenwerte innerhalb der ersten 2 Behandlungstage auftritt sollte die Behandlung dennoch fortgesetzt werden, da der nachfolgende Neutrophilennadir gewöhnlich früher erreicht wird und die Erholung der Neutrophilenwerte schneller erfolgt.

Bei Mobilisierung von Blutstammzellen ins periphere Blut

Nach Beendigung der Chemotherapie sollte Granocyte 34 täglich in der empfohlenen Dosis von 150 µg (19,2 Mio. I.E.) pro m2 KO pro Tag als subkutane Injektion, beginnend am ersten Tag nach Beendigung der Chemotherapie verabreicht werden, bis der erwartete Nadir durchschritten ist und die Neutrophilenzahl wieder stabile, die Unterbrechung der Behandlung erlaubende Normwerte, erreicht hat.

Nach Bestimmung der CD34±Zellen im Blut mit einer validierten Methode oder bei Anstieg der Leukozytenzahl nach Durchschreiten des Nadirs sollte eine Leukapherese durchgeführt werden. Bei Patienten, die nicht extensiv chemotherapeutisch behandelt wurden, ist oftmals nur eine Leukapherese ausreichend, um eine Minimalausbeute von > 2,0 × 106 CD34±Zellen pro kg KG zu erhalten.

Zur Mobilisierung von Blutstammzellen ins periphere Blut bei alleiniger Therapie mit Granocyte 34 sollte Granocyte 34 täglich in der empfohlenen Dosis von 10 µg (1,28 Mio. I.E.) pro kg KG pro Tag für die Dauer von 4 bis 6 Tagen als subkutane Injektion verabreicht werden. Die Leukapherese soll zwischen Tag 5 und 7 durchgeführt werden. Bei Patienten, die nicht extensiv chemotherapeutisch behandelt wurden, ist oftmals nur eine Leukapherese ausreichend, um eine Minimalausbeute von > 2,0 × 106 CD34±Zellen pro kg KG zu erhalten.

Bei gesunden Spendern ermöglicht eine tägliche Dosis von 10 µg/kg KG, verabreicht als subkutane Injektion über 5–6 Tage, eine Sammlung von CD34±Zellen > 3 × 106 Zellen pro kg KG bei 83 % der Probanden mit einer Leukapherese und bei 97 % der Probanden mit zwei Leukapheresen.

Die Therapie sollte nur in Zusammenarbeit mit erfahrenen Onkologen und/oder Hämatologen durchgeführt werden.

4.2.2 Ältere Patienten

In klinische Studien mit Granocyte 34 wurde eine kleine Anzahl von Patienten im Alter von bis zu 70 Jahren eingeschlossen. Besondere Studien mit älteren Patienten sind allerdings nicht durchgeführt worden, so daß spezielle Dosierungsempfeh­lungen nicht gegeben werden können.

4.2.3 Kinder

Bei Knochenmarktran­splantation sind Sicherheit und Wirksamkeit von Granocyte 34 für Patienten im Alter von über 2 Jahren belegt.

4.3. gegenanzeigen

Granocyte 34 darf nicht benutzt werden, um die Dosis einer zytotoxischen Chemotherapie über allgemein akzeptierte Dosierungen und Dosierungsschemata hinaus zu steigern, da das Arzneimittel die Myelotoxizität, nicht aber die allgemeine Toxizität zytotoxischer Medikamente vermindern könnte.

Granocyte 34 soll nicht gleichzeitig mit einer zytotoxischen Chemotherapie angewendet werden.

Granocyte 34 darf bei folgenden Patienten nicht verabreicht werden:

– bei Patienten mit malignen myeloischen Erkrankungen, die keine neu diagnostizierte akute myeloische Leukämie aufweisen

– bei Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie im Alter unter 55 Jahren und/oder

– bei Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie mit guter Zytogenetik, z.B. t(8;21), t(15;17) und inv (16)

4.4    Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

- Bei Empfängern allogener, durch Granocyte 34 mobilisierter, peripherer Stammzellen

Die allogene Stammzelltran­splantation kann mit einem höheren Auftreten an chronischen Transplantat-Wirt-Reaktionen in Verbindung stehen, wobei wenige Daten über die Funktion des Transplantates über einen längeren Beobachtungsze­itraum vorliegen.

- Andere Vorsichtsmaßnahmen

Bei Patienten mit einer schweren Beeinträchtigung der Leber- oder Nierenfunktion sind Sicherheit und Wirksamkeit von Granocyte 34 nicht belegt.

Bei Patienten mit einer erheblich reduzierten Zahl an Blutstammzellen (z.B. wegen einer zuvor erfolgten intensiven Radiooder Chemotherapie) ist die Erholung der Neutrophilen mitunter vermindert. In diesen Fällen wurde die Verträglichkeit von Granocyte 34 noch nicht belegt.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Angesichts der Sensitivität sich rasch teilender Zellen myeloischen Ursprungs gegenüber einer zytotoxischen Chemotherapie, wird die Anwendung von Granocyte 34 im Zeitraum von 24 Stunden vor bis 24 Stunden nach Ende der Chemotherapie nicht empfohlen. Mögliche Wechselwirkungen mit anderen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren und Zytokinen müssen noch in klinischen Studien untersucht werden.

4.6    Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Die Sicherheit von Granocyte 34 bei Schwangeren ist nicht belegt. Aus Studien an Ratten und Kaninchen haben sich keine Anzeichen einer Teratogenität von Granocyte 34 ergeben. Bei Kaninchen wurde eine erhöhte Abortinzidenz, nicht jedoch das Auftreten von Mißbildungen beobachtet. Daher muß bei der Anwendung von Granocyte 34 in der Schwangerschaft das mögliche Risiko für den Fötus gegen den erwarteten therapeutischen Nutzen abgewogen werden.

Die Anwendung von Granocyte 34 bei stillenden Frauen wird nicht empfohlen, da nicht bekannt ist, ob Granocyte 34 in die menschliche Muttermilch übergeht.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und das bedienen von maschinen

Keine

4.8    nebenwirkungen

Bei der peripheren Blutstammzellmo­bilisierung

Wenn Granocyte 34 an gesunde Personen verabreicht wird, werden meist Kopfschmerzen in 30 %, Knochenschmerzen in 23 %, Rückenschmerzen in 17,5 %, Asthenie in 11 %, Abdominalschmerz in 6 % und allgemeiner Schmerz in 6 % der Fälle beobachtet. Das Risiko von Schmerzen ist erhöht bei den Personen, die einen hohen Spitzenwert an Leukozyten haben, besonders bei Leukozytenwerten > 50 × 109/l. Leukozytose (Leukozyten > 50 × 109/l) wurde in 24 % und apheresebe-dingte Thrombozytopenie (Blutplättchen < 100 × 109/l) bei 42 % der Spender gemeldet. Ein vorübergehender Anstieg der ASAT und/oder ALAT wurde bei 12 % und der alkalischen Phosphatase bei 16 % der Probanden beobachtet.

Es sind in Einzelfällen Milzrupturen aufgetreten bei gesunden Spendern, die G-CSF erhalten haben (s. Abschnitt 4.4).

Andere Nebenwirkungen

In einigen Fällen wurde über pulmonale Infiltrate berichtet, die zum Lungenversagen oder einer Schocklunge mit tödlichem Ausgang führen können.

Sehr selten wurde über allergische Reaktionen einschließlich Einzelfälle anaphylaktischer Schockreaktionen während der Behandlung mit Granocyte 34 berichtet.

Sehr selten wurde über Fälle einer Vaskulitis der Haut bei Patienten berichtet, die mit Granocyte 34 behandelt worden waren. Sehr selten wurde über Sweet’s Syndrom, Erythema nodosum und Pyoderma gangraenosum berichtet. Diese Nebenwirkungen sind überwiegend bei Patienten mit hämatologischen Malignomen, die bekanntermaßen mit einer neutrophilen Dermatose einhergehen, aber auch bei Patienten mit nicht maligner Neutropenie beschrieben.

Darüber hinaus wurden sehr seltene Fälle von Lyell-Syndrom berichtet. Unter der Behandlung mit Granocyte 34 wurde ein Anstieg der ASAT, ALAT und/oder der alkalischen Phosphatase beobachtet. In den meisten Fällen besserten sich diese Leberfunktion­sstörungen nach dem Absetzen von Granocyte 34.

4.9    überdosierung

Studien zur akuten Toxizität (bis zu 1000 µg/kg KG/Tag an Mäusen) und subakuten Toxizität (bis zu 100 µg/kg KG/Tag an Affen) haben gezeigt, daß bei einer Überdosierung die pharmakologischen Wirkungen in gesteigerter Form auftreten und reversibel sind.

Die Auswirkungen einer Überdosierung mit Granocyte 34 stehen nicht fest. Das Absetzen von Granocyte 34 führt üblicherweise innerhalb von 1 bis 2 Tagen zu einem Rückgang der zirkulierenden Neutrophilen um 50 %. Ausgangswerte werden nach 1 bis 7 Tagen erreicht. Bei einem von drei Patienten, die eine Höchstdosis von 40 µg/kg KG/Tag (5,12 Mio. I.E./kg KG/Tag) erhielten, wurde ein Leukozytenwert von 50 × 109/l am 5. Behandlungstag gemessen.

Beim Menschen traten bei Dosierungen bis zu 40 µg/kg KG/Tag außer Schmerzen im Bewegungsapparat keine anderen toxischen Erscheinungen auf.

5.    pharmakologische eigenschaften

Blutstammzellen ins periphere Blut. Diese Blutstammzellen können geerntet werden und nach einer hochdosierten Chemotherapie entweder anstelle von, oder in Verbindung mit einer Knochemarktran­splantation infundiert werden. Es konnte gezeigt werden, daß diese reinfundierten Zellen, die durch Mobilisierung mit Granoycte 34 gewonnen wurden, die Hämato-poese rekonstituieren, die Zeit zum Anwachsen des Transplantats verkürzen und, verglichen mit einer autologen Knochenmarktran­splantation, zu einer deutlichen Verkürzung der Dauer der Thrombozytopenie führen.

Zusammengefasste Daten aus 3 doppelblinden, placebokontro­llierten Studien an 861 Patienten (n = 411; > 55 Jahre) ergaben eine vorteilhafte Nutzen-Risikobewertung für die Behandlung mit Lenograstim bei Patienten über 55 Jahre, die sich aufgrund einer neu diagnostizierten akuten myeloischen Leukämie einer konventionellen Chemotherapie zu unterziehen hatten, mit Ausnahme von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie mit guter Zytogenetik, z.B. t(8; 21), t(15;17) und inv(16).

Der Nutzen in der Subgruppe der Patienten über 55 Jahre definierte sich aus dem durch Lenograstim induzierten beschleunigten Anstieg der Neutrophilen, im höheren prozentualen Anteil der Patienten ohne Infektionen, in der geringeren Dauer von Infektionen, in der verringerten Hospitalisati­onsdauer sowie in der verkürzten Dauer einer i.v. Antibiotikathe­rapie. Dennoch gingen diese vorteilhaften Ergebnisse weder mit einer Verminderung der Inzidenz schwerer oder lebensbedrohlicher Infektionen noch mit einer verringerten infektionsbedingten Mortalität einher.

Daten aus einer doppelblinden, placebokontro­llierten Studie an 446 Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie zeigten für die Subgruppe von 99 Patienten mit guter Zytogenetik eine geringere rezidivfreie Überlebensrate für den Lenograstimarm im Gegensatz zum Placeboarm. Darüber hinaus zeigte sich ein Trend zu einer verkürzten Gesamtüberleben­srate im Lenograstimarm im Vergleich zur Subgruppe mit schlechter Zytogenetik.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Lenograstim ist dosis- und zeitabhängig. Nach wiederholter intravenöser und subkutaner Gabe sind die maximalen Serumkonzentra­tionen (unmittelbar nach Beendigung der i.v. Infusion oder der s.c. Injektion) proportional zur applizierten Dosis. Unabhängig von der Art der Anwendung zeigte die wiederholte Gabe von Lenograstim keine Kumulation des Wirkstoffes.

Bei der empfohlenen Dosis beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Lenograstim 30 %. Nach subkutaner Applikation beträgt das apparente Verteilungsvolumen (Vd) etwa 1 l/kg Körpergewicht und die mittlere Verweildauer nach subkutaner Dosierung etwa 7 Stunden.

Nach subkutaner Applikation von Lenograstim beträgt die apparente Serum-Eliminationshal­bwertszeit etwa 3–4 Stunden im steady state (nach wiederholter Gabe) und ist nach wiederholter i.v. Infusion kürzer (1–1,5 Stunden).

Während wiederholter subkutaner Anwendung steigt die Plasma Clearance von rHuG-CSF um das 3fache (von 50 auf bis zu 150 ml/min) an. Weniger als 1 % der verabreichten Dosis von Lenograstim wird unverändert renal ausgeschieden. Es wird angenommen, daß Lenograstim zu Peptiden metabolisiert wird.

Während wiederholter subkutaner Gabe der empfohlenen Dosis von Lenograstim betragen die maximalen Serumspiegel etwa 100 pg/ml/kg Körpergewicht. Es besteht eine positive Korrelation zwischen der Lenograstim-Dosis und der Serumkonzentration sowie zwischen der Neutrophilen-Antwort und der Gesamtmenge von Lenograstim im Serum.

6.    pharmazeutische angaben

L-Arginin, L-Phenylalanin, L-Methionin, Mannitol, Polysorbat 20, Salzsäure.

6.2    inkompatibilitäten

Eine Verdünnung von Granocyte 34 (33,6 Mio. I.E./Durchstechflas­che) auf eine Endkonzentration unter 0,32 Mio. I.E./ml (2,5 µg/ml) wird nicht empfohlen.

6.3    dauer der haltbarkeit

Wie in den Bezugsländern angegeben.

6.4    besondere lagerungshinweise

Nach Verdünnung auf eine Endkonzentration von nicht weniger als 0,32 Mio. I.E./ml (2,5 µg/ml) für Granocyte 34 wurde keine Abnahme der Aktivität beobachtet, wenn die Lösungen bei + 5°C oder + 25°C für 24 Stunden aufbewahrt wurden.

Granocyte 34 sollte nicht länger als 24 Stunden vor Verabreichung rekonstituiert und/oder verdünnt werden und die Lösungen sollten zwischen + 2°C und + 8°C aufbewahrt werden.

Nicht benötigte rekonstituierte oder verdünnte Lösungen sollten entsorgt werden.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Lyophilisat (weißes, lyophylisiertes Pulver) in Durchstechflaschen (Glas) + 1 ml Lösungsmittel (Wasser für Injektionszwecke) in einer vorgefüllten Spritze (Glas) + 2 Injektionsnadeln (19 G für die Rekonstitution und 26 G für die Injektion).

oder Lyophilisat (weißes, lyophylisiertes Pulver) in Durchstechflaschen (Glas) + 1 ml Lösungsmittel in einer Ampulle (Wasser für Injektionszwecke) zur Rekonstitution und Injektion.

Packungsgrößen von Granocyte 34:

1 Durchstechflasche Trockensubstanz (33,6 Mio. I.E.) + 1 vorgefüllte Einmalspritze mit 1 ml Lösungsmittel

5 Durchstechflas­chen Trockensubstanz (je 33,6 Mio. I.E.) + 5 vorgefüllte Einmalspritzen mit 1 ml Lösungsmittel

6.6    Hinweise für die Handhabung und die Entsorgung (falls erforderlich)

7.    Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers

Eurim-Pharm Arzneimittel GmbH

Am Gänslehen 4 – 6

83451 Piding

Tel.: 08651/704–0

Fax: 08651/704–324

8.    zulassungsnummer

37728.00.00

9.    Datum der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

05.11.1999

10.    stand der information

November 2001