Haemonine 500 - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Haemonine 500

Haemonine 1000

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Blutgerinnungsfak­tor IX vom Menschen;

Eine Durchstechflasche enthält nominell 500 bzw. 1 000 I.E. aus Plasma vom Menschen gewonnenen Blutgerinnungsfak­tor IX.

Haemonine 500 enthält nach Rekonstitution ca. 500 I.E. (100 I.E./ml) Blutgerinnungsfak­tor IX vom Menschen.

Haemonine 1000 enthält nach Rekonstitution ca. 1 000 I.E. (100 I.E./ml) Blutgerinnungsfak­tor IX vom Menschen.

Zur Bestimmung der Stärke (I.E.) wird der Einstufentest gemäß Europäischem Arzneibuch verwendet.

Die spezifische Aktivität von Haemonine ist ≥ 70 I.E./mg Protein.

Hergestellt aus Plasma menschlicher Spender.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Das rekonstituierte Produkt enthält ca. 0,19 mmol (4,37 mg) Natrium pro ml.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Therapie und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie B (angeborener Faktor-IX-Mangel).

Haemonine wird angewendet bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern im Alter von 6 Jahren und älter.

4.2    dosierung und art der anwendung

Die Behandlung muss unter Überwachung eines Arztes erfolgen, der mit der Therapie von Hämophilie vertraut ist.

Während des Behandlungsverlaufs wird, zur Festlegung der zu verabreichenden Dosis und der Häufigkeit der Injektionen, eine angemessene Bestimmung der Faktor-IX-Plasmaspiegel empfohlen. Einzelne Patienten können sich in ihrer Reaktion auf Faktor IX unterscheiden, unterschiedliche

Halbwertszeiten aufweisen und verschiedene in vivo Wiederfindungsraten erreichen. Eine auf dem Körpergewicht basierende Dosierung ist bei unter- oder übergewichtigen Patienten gegebenenfalls anzupassen. Besonders bei größeren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der Substitutionsthe­rapie durch Bestimmung des Blutgerinnungssta­tus (Faktor-IX-Aktivität) unerlässlich.

Die Dosis und Dauer der Substitutionsthe­rapie sind abhängig von der Schwere des Faktor-IX-Mangels sowie von Lokalisation und Ausmaß der Blutung und vom klinischen Zustand des Patienten.

Die verabreichten Faktor-IX-Einheiten werden in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben, abgeleitet vom aktuellen WHO-Standard für Faktor-IX-Produkte. Die Faktor-IX-Aktivität im Plasma wird entweder als Prozentsatz (bezogen auf normales Humanplasma) oder in Internationalen Einheiten (bezogen auf den Internationalen Standard für Faktor IX im Plasma) angegeben.

Eine Internationale Einheit (I.E.) der Faktor-IX-Aktivität entspricht der Menge an Faktor IX in einem Milliliter normalem menschlichen Plasma.

Bedarfsbehandlung

Die Berechnung der erforderlichen Faktor-IX-Dosis basiert auf dem empirischen Befund, dass die Gabe von 1 Internationalen Einheit (I.E.) Faktor IX pro kg Körpergewicht die Faktor-IX-Aktivität im Plasma um 1 – 2 %, bezogen auf den Normalwert, anhebt. Die benötigte Dosis wird mit folgender Formel berechnet:

Die Dosis und die Häufigkeit der Verabreichung sollten sich im Einzelfall an der klinischen Wirksamkeit orientieren.

Im Fall der aufgeführten Blutungsereignisse sollte die Faktor-IX-Aktivität im entsprechenden Zeitraum nicht unter das angegebene Aktivitäts-Niveau im Plasma (in % der Norm oder in I.E./dl) fallen. Die folgende Tabelle kann als Richtlinie für die Dosierung bei Blutungsereignissen und chirurgischen Eingriffen dienen:

Prophylaxe

Zur Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie B sollte die reguläre Dosis 20 bis 40 I.E. Faktor IX pro kg Körpergewicht im Abstand von 3–4 Tagen betragen. In manchen Fällen, besonders bei jüngeren Patienten, können kürzere Dosierungsinter­valle oder höhere Dosen erforderlich sein.

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um die Behandlung von Kindern unter 6 Jahren mit Haemonine zu empfehlen.

Intravenöse Anwendung

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6. Es wird empfohlen, die maximale Infusionsrate von 5 ml/min nicht zu überschreiten.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder gegen Heparin (siehe Abschnitt 4.8).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Rückverfolgbar­keit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Allergische Überempfindlichke­itsreaktionen sind mit Haemonine möglich. Das Produkt enthält Spuren anderer humaner Proteine außer Faktor IX. Die Patienten sind darüber zu informieren, dass die Behandlung sofort abgebrochen und ein Arzt konsultiert werden muss, wenn Symptome einer Überempfindlichke­itsreaktion auftreten. Patienten sollen über das mögliche Auftreten von frühen Zeichen einer Überempfindlichke­itsreaktion, wie z. B. Urtikaria, generalisierte Urtikaria, Brustenge, Stridor, Hypotonie und Anaphylaxie informiert werden.

Beim Auftreten eines Schocks ist die medizinische Standardtherapie bei Schock durchzuführen.

Hemmkörper (Inhibitoren)

Nach wiederholter Behandlung mit Blutgerinnungsfak­tor-IX-Produkten aus menschlichem Plasma sollten die Patienten auf Bildung von neutralisierenden Antikörpern (Hemmkörper) hin überwacht werden. Die Antikörper sollten mittels geeigneter biologischer Testung in Bethesda-Einheiten (BE) quantifiziert werden.

Berichte aus der Literatur zeigen eine Korrelation zwischen dem Auftreten von Faktor-IX-Hemmkörpern und allergischen Reaktionen. Daher sollten Patienten mit allergischen Reaktionen auf Hemmkörper untersucht werden. Es ist zu beachten, dass bei Patienten mit Faktor-IX-Inhibitoren bei erneuter Exposition gegenüber Faktor IX möglicherweise ein erhöhtes Anaphylaxie-Risiko besteht.

Aufgrund des Risikos allergischer Reaktionen auf Faktor-IX-Produkte sollten die Initialdosen von Faktor IX nach Ermessen des behandelnden Arztes unter medizinischer Beobachtung erfolgen, so dass eine mögliche allergische Reaktion angemessen behandelt werden kann.

Thromboembolie

Wegen des potentiellen Risikos thrombotischer Komplikationen sollte eine klinische Überwachung auf Frühzeichen thrombotischer und Verbrauchs-Koagulopathie mit geeigneter biologischer Testung durchgeführt werden, wenn dieses Produkt Patienten mit Lebererkrankungen, nach Operationen,

Neugeborenen oder Patienten mit einem Risiko für thrombotische Ereignisse oder DIC verabreicht wird. In jeder dieser Situationen sollte der Nutzen der Behandlung mit Haemonine gegen das Risiko dieser Komplikationen abgewogen werden.

Aufgrund potentieller additiver oder synergistischer pharmakodynamischer Effekte kann eine gleichzeitige Anwendung von Antifibrinolytika und Anti-Inhibitor-Gerinnungskon­zentrat oder Faktor-IX-Komplex das Risiko einer Thrombose erhöhen.

Bei Patienten mit bestehenden kardiovaskulären Risikofaktoren kann die Substitutionsthe­rapie mit Faktor IX das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse erhöhen.

Bei Patienten, die einen zentralen Venenkatheter benötigen, ist das Risiko für Katheter-bedingte Komplikationen zu berücksichtigen. Dazu gehören lokale Infektionen, Bakteriämie und Thrombosen im Bereich des Katheters.

Übertragbare Infektionserreger

Standardmaßnahmen zur Verhütung von Infektionen durch die Verabreichung von Medikamenten, die aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellt wurden, beinhalten Spenderauswahl, Testung jeder Spende und jedes Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker und Einführung effektiver Herstellungsschrit­te zur Inaktivierung/E­liminierung von Viren. Dennoch kann die Möglichkeit der Übertragung von Erregern bei der Verabreichung von Medikamenten, die aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellt worden sind, nicht völlig ausgeschlossen werden. Dies trifft auch für bisher unbekannte oder neu auftretende Viren oder Erreger zu.

Die ergriffenen Maßnahmen werden als wirksam gegen behüllte Viren wie das Humane Immundefizienz-Virus (HIV), Hepatitis B Virus (HBV) und Hepatitis C Virus (HCV) sowie gegen das unbehüllte Hepatitis A Virus (HAV) angesehen. Die ergriffenen Maßnahmen sind möglicherweise bei unbehüllten Viren wie Parvovirus B19 von begrenztem Wert.

Eine Parvovirus B19-Infektion kann schwere Erscheinungen bei schwangeren Frauen (fetale Infektion) und bei Patienten mit einer Immunschwäche oder verstärkter Erythropoese (z. B. bei hämolytischer Anämie) hervorrufen.

Bei Patienten, die regelmäßig/wi­ederholt Faktor-IX-Präparate aus menschlichem Plasma erhalten, sollten entsprechende Impfungen (Hepatitis A und B) vorgesehen werden.

Die für Erwachsene beschriebenen besonderen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung sind auch bei Kindern im Alter von 6 Jahren und älter zu beachten (siehe auch Abschnitt 4.2).

Dieses Arzneimittel enthält ca. 87 mg (3.8 mmol) Natrium pro Standard-Dosis von 2 000 I.E. Dies entspricht 4,4% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Es liegen keine Daten zur Fertilität vor.

Reproduktionsstu­dien bei Tieren wurden mit Faktor IX nicht durchgeführt. Aufgrund des seltenen Auftretens der Hämophilie B bei Frauen liegen über die Anwendung von Faktor IX während der Schwangerschaft und Stillzeit keine Erfahrungen vor. Faktor IX sollte daher nur bei eindeutiger Indikationsstellung angewandt werden.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Haemonine hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8    nebenwirkungen

Überempfindlichkeit oder allergische Reaktionen (wie z. B. Angioödem, Brennen und Stechen an der Injektionsstelle, Schüttelfrost, Hautrötung, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerz, Ausschlag, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, nervöse Unruhe, Tachykardie, Brustenge, Kribbeln, Erbrechen, Stridor) wurden selten beobachtet und können sich in manchen Fällen zu schwerer Anaphylaxie (einschließlich Schock) entwickeln. In manchen Fällen entwickelten sich diese Reaktionen zu schwerer Anaphylaxie, und sie traten im zeitlichen Zusammenhang mit der Entwicklung von Faktor IX Hemmkörpern auf (siehe auch Abschnitt 4.4).

Nephrotisches Syndrom wurde berichtet nach versuchter Herbeiführung einer Immuntoleranz bei Hämophilie-B-Patienten mit Faktor-IX-Hemmkörpern und allergischen Reaktionen in der Anamnese.

Haemonine kann Spuren von Heparin unterhalb der Nachweisgrenze (0,1 I.E./ml) enthalten, die allergische Reaktionen und eine Abnahme der Anzahl der Blutzellen auslösen können, mit möglicher Auswirkung auf das Gerinnungssystem. Patienten mit Heparin-induzierten allergischen Reaktionen in der Anamnese sollten die Anwendung von Heparin-haltigen Arzneimitteln vermeiden.

Patienten mit Hämophilie B können neutralisierende Antikörper (Hemmkörper) gegen Faktor IX entwickeln. Wenn solche Hemmkörper auftreten, zeigt sich dies als unzureichende klinische Antwort. In diesen Fällen wird empfohlen, ein spezialisiertes Hämophiliezentrum aufzusuchen.

Es besteht ein potentielles Risiko thromboembolischer Episoden nach der Anwendung von Faktor-IX-Produkten, wobei das Risiko bei wenig aufgereinigten Produkten höher ist. Die Anwendung von wenig aufgereinigten Faktor-IX-Produkten wurde mit dem Auftreten von Myokardinfarkt, disseminierter intravaskulärer Koagulation, venöser Thrombose und Lungenembolie in Verbindung gebracht. Die Anwendung von hochgereinigten Faktor-IX-Produkten ist selten mit solchen Nebenwirkungen assoziiert.

Für Informationen über die Sicherheit im Hinblick auf übertragbare Erreger siehe Abschnitt 4.4.

Die nachfolgende tabellarische Zusammenfassung entspricht der MedDRA-Systemorganklas­sifizierung (SOC und bevorzugter Begriff).

Die Häufigkeiten wurden gemäß der folgenden Konvention bestimmt: sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100, <1/10); gelegentlich (>1/1 000, <1/100); selten (>1/10 000, <1/1 000); sehr selten: (<1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Häufigkeit der Nebenwirkungen in klinischen Studien mit Haemonine (Häufigkeiten pro behandeltem Patienten (n=36)):

Häufigkeit

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichkeit

sehr häufig*

Psychiartrische

Erktrankungen

Angst

häufig

Erkrankungen des Nervensystems

Hyperästhesie

häufig

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Übelkeit

häufig

Erkankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Allergische Dermatitis, Urtikaria

häufig

Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Rückenschmerzen

häufig

Gefäßerkrankungen

Hitzewallungen

häufig

Erkrankungen der

Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Dyspnoe

häufig

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Kältegefühl, Reaktion an der Injektionsstelle (einschl. Schmerzen und Ausschlag)

häufig

Untersuchungen

Faktor-IX-Inhibition

Nicht bekannt

* Überempfindlichke­itsreaktionen können allergische oder nicht-allergische Reaktionen sein. Echte allergische Reaktionen sind selten.

Aus Post-Marketing-Quellen

Faktor-IX-Inhibition

Die Bildung von neutralisierenden Antikörpern (Hemmkörpern) ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie B. Erfahrungen mit zuvor unbehandelten Patienten (PUPs / previously untreated patients) liegen nicht vor. Während der klinischen Entwicklung wurde an 1 493 Behandlun­gstagen keine Faktor-IX-Hemmkörperbildung bei zuvor behandelten Patienten (PTPs / previously treated patients, n=36) beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Es wird erwartet, dass die bei Kindern im Alter von 6 Jahren und älter auftretenden Nebenwirkungen hinsichtlich Häufigkeit, Art und Schweregrad den bei Erwachsenen beobachteten Nebenwirkungen entsprechen (siehe auch Kapitel 4.2)

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel

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4.9    überdosierung

Es wurde kein Fall einer Überdosierung berichtet.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antihämorrhagika: Blutgerinnungsfak­tor IX ATC Code: B02BD04.

Faktor IX ist ein einkettiges Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von ca. 68 000 Dalton. Es ist ein Vitamin-K-abhängiger Gerinnungsfaktor, der in der Leber gebildet wird. Faktor IX wird von dem Faktor XIa im intrinsischen Gerinnungssystem und von Faktor VII/Gewebefak­torkomplex im extrinsischen System aktiviert. Der aktivierte Faktor IX aktiviert in Kombination mit aktiviertem Faktor VIII Faktor X. Der aktivierte Faktor X wandelt Prothrombin in Thrombin um. Thrombin wandelt Fibrinogen in Fibrin um und ein Gerinnsel wird gebildet. Hämophilie B ist eine geschlechtsspe­zifische erbliche Störung der Blutgerinnung aufgrund niedriger Faktor-IX-Spiegel und resultiert in starken Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen, entweder spontan oder als Ergebnis von akzidentellen oder chirurgischen Traumen. Durch die Substitutionsthe­rapie werden die Faktor-IX-Spiegel im Plasma angehoben, wodurch eine zeitweilige Korrektur des Faktor-IX-Mangels und Korrektur der Blutungsneigung erreicht wird.

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um die Behandlung von Kindern unter 6 Jahren mit Haemonine zu empfehlen.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Eine Pharmakokinetik-Studie mit 13 Patienten erzielte die folgenden Ergebnisse:

Unter Verwendung eines biphasischen Modells betrug die durchschnittliche initiale Halbwertszeit nach der Erstgabe 2,2 ± 1,9 h und nach drei Monaten 3,1 ± 2,9 h. Die durchschnittliche terminale Halbwertszeit betrug nach der Erstgabe 28,5 ± 12,1 h und 30,1 ± 14,7 h nach 3 Monaten. Die inkrementelle Recovery von Haemonine belief sich nach der Erstgabe auf 69,8 ± 21,6 % und nach drei Monaten auf 72,2 ± 22,2 %. Das entspricht einer inkrementellen Recovery von 0,015 ± 0,005 I.E./ml/I­.E./kg Körpergewicht nach der Erstgabe und von 0,016 ± 0,005 I.E./ml/I­.E./kg Körpergewicht nach drei Monaten. Weitere pharmakokinetische Parameter von Haemonine sind: Area under the curve (AUC): ca. 25 I.E. × h/ml; Mittlere Verweildauer (MRT): ca. 33 h; Clearance: ca. 200 ml/h.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Das Präparat enthält ausschließlich Proteine aus menschlichem Plasma, namentlich hochgereinigten Blutgerinnungsfak­tor IX, der mit dem körpereigenen Faktor IX identisch ist. Präklinische Studien in einem Ames-Test zeigten kein mutagenes Potential des Präparats. Haemonine wurde auf abnormale Toxizität und thrombogenes Potential in verschiedenen Studien an Kaninchen getestet. Die Ergebnisse zeigten keine Anzeichen von toxikologischem und thrombogenem Potential.

6.  pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Pulver: Arginin, Lysin, Natriumchlorid, Natriumcitrat

Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke

6.2    inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Es darf nur das beigefügte Injektionsset verwendet werden, da ein Therapieversagen aufgrund der Adsorption von Faktor IX an den Innenflächen einiger anderer Injektionssets auftreten kann.

6.3    dauer der haltbarkeit

2 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern. Nicht einfrieren.

Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5    art und inhalt des behältnisses

1 Packungseinheit Haemonine 500 enthält:

1 Durchstechflasche mit Pulver, Glastyp I (Ph. Eur.), verschlossen mit einem Halobutyl-

Gummistopfen, Typ I (Ph. Eur.)

1 Durchstechflasche mit Lösungsmittel (5 ml), Glastyp I (Ph. Eur.), verschlossen mit einem

Halobutyl-Gummistopfen, Typ I (Ph. Eur.)

Die Packung enthält zusätzlich:

1 Einmalspritze (5 ml), 1 Transfersystem mit integriertem Filter, 1 Flügelkanüle.

1 Packungseinheit Haemonine 1000 enthält:

1 Durchstechflasche mit Pulver, Glastyp I (Ph. Eur.), verschlossen mit einem Halobutyl-

Gummistopfen, Typ I (Ph. Eur.)

1 Durchstechflasche mit Lösungsmittel (10 ml), Glastyp I (Ph. Eur.), verschlossen mit einem

Halobutyl-Gummistopfen, Typ I (Ph. Eur.)

1 Einmalspritze (10 ml), 1 Transfersystem mit integriertem Filter, 1 Flügelkanüle.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Bei sämtlichen Arbeitsvorgängen ist auf aseptische Bedingungen zu achten!

Abb. 1a

Abb. 1b

Abb. 1c

Abb. 2

Abb. 3

Abb. 4

Abb. 5

Abb. 6

Abb. 7

Abb. 8

Lösen des Pulvers:

Die gebrauchsfertige Lösung muss unmittelbar nach der Auflösung verwendet werden. Verwenden Sie keine Lösungen, die trüb (wolkig) sind oder sichtbare Partikel enthalten.

Injektion:

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

Biotest Pharma GmbH

Landsteinerstr. 5

63303 Dreieich

Deutschland

Tel.: +49 6103 801–0

Fax: +49 6103 801–150

Email:

8.    zulassungsnummer(n)

Haemonine 500: PEI.H.03626.02.1

Haemonine 1000: PEI.H.03626.03.1

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

16.12.2008 / 22.11.2013

10.    stand der information

05/2024

11. VERSCHREI­BUNGSSTATUS / APOTHEKENPFLICHT