Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Hetlioz
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
HETLIOZ 20 mg Hartkapseln
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Jede Hartkapsel enthält 20 mg Tasimelteon.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung
Jede Hartkapsel enthält 183,25 mg Lactose und 0,03 mg Gelborange S (E110).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Hartkapsel
Dunkelblaue undurchsichtige Hartkapsel (Abmessungen 19,4 × 6,9 mm), die in weißer Tinte mit „Vanda 20 mg“ beschriftet ist.
4. klinische angaben4.1. anwendungsgebiete
HETLIOZ wird angewendet bei völlig blinden Erwachsenen zur Behandlung des Nicht-24-Stunden-Schlaf-
Wach-Syndroms (Non-24)..
4.2. dosierung und art der anwendung
Dosierung
Dosis und Zeitpunkt der Anwendung
Die empfohlene Dosis beträgt 20 mg (1 Kapsel) Tasimelteon pro Tag. Sie ist jeden Tag zur gleichen Zeit, eine Stunde vor dem Schlafengehen, einzunehmen.
HETLIOZ ist zur chronischen Anwendung vorgesehen.
Ältere Patienten
Bei Patienten über 65 Jahren wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Tasimelteon wurde nicht an Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Grad C) untersucht; deshalb ist bei Verordnung von Tasimelteon an Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung Vorsicht geboten.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tasimelteon bei Kindern und Jugendlichen von 0 bis 18 Jahren ist nicht erwiesen.
Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen. Die Kapseln sind im Ganzen zu schlucken. Die Kapseln nicht zerbrechen, da das Pulver einen unangenehmen Geschmack hat.
Tasimelteon sollte ohne Nahrung eingenommen werden; falls Patienten eine fettreiche Mahlzeit eingenommen haben, wird empfohlen, mindestens 2 Stunden mit der Einnahme von Tasimelteon zu warten (siehe Abschnitt 5.2).
4.3. gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
4.4. besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Nach der Einnahme von Tasimelteon sollten die Patienten ihre Aktivitäten auf die Vorbereitung des Zubettgehens beschränken.
Wenn Tasimelteon gemeinsam mit Fluvoxamin oder anderen starken CYP1A2-Inhibitoren angewendet wird, insbesondere solchen, die auch andere an der Clearance von Tasimelteon beteiligte Enzyme hemmen, ist aufgrund einer möglicherweise erheblich höheren Tasimelteon-Exposition und eines größeren Nebenwirkungsrisikos Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).
Vorsicht ist geboten, wenn Tasimelteon in Kombination mit Rifampin oder anderen CYP3A4 -Induktoren angewendet wird, da dies möglicherweise zu einer deutlich geringeren Tasimelteon-Exposition und damit verminderter Wirksamkeit führen kann (siehe Abschnitt 4.5).
Patienten sollten angewiesen werden, die Behandlung mit Tasimelteon unabhängig von der zirkadianen Phase zu beginnen. Ärzte sollten das Ansprechen des Patienten auf Tasimelteon 3 Monate nach Behandlungsbeginn im Rahmen eines klinischen Gesprächs evaluieren, um ihre Allgemeinfunktion mit Schwerpunkt auf Schlaf-Wach-Beschwerden zu bewerten.
Sonstige Bestandteile
HETLIOZ Hartkapseln enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
HETLIOZ Hartkapseln enthalten den Azofarbstoff Gelborange S (E110), der allergische Reaktionen hervorrufen kann.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.
4.5. wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Möglicher Einfluss anderer Arzneimittel auf Tasimelteon
Bei CYP1A2 und CYP3A4 handelt es sich um Enzyme, die an der Metabolisierung von Tasimelteon beteiligt sind, bei der CYP2C9/C19 eine geringere Rolle spielen. Arzneimittel, die CYP1A2 und CYP3A4 inhibieren, verändern nachweislich in vivo den Metabolismus von Tasimelteon.
Starke CYP1A2-Inhibitoren (z. B. Fluvoxamin, Ciprofloxacin und Enoxacin)
Bei gemeinsamer Anwendung von Tasimelteon mit Fluvoxamin oder anderen starken CYP1A2-Inhibitoren wie z. B. Ciprofloxacin und Enoxacin ist aufgrund einer möglicherweise erheblich höheren Tasimelteon-Exposition und eines größeren Nebenwirkungsrisikos Vorsicht geboten: die AUC0-inf- und Cmax-Werte von Tasimelteon erhöhten sich um den Faktor 7 bzw. 2, wenn gleichzeitig Fluvoxamin 50 mg (nach 6 Tagen Fluvoxamin 50 mg pro Tag) angewendet wurde. Dies gilt in noch stärkerem Maße für starke CYP1A2-Inhibitoren, die auch andere an der Clearance von Tasimelteon beteiligte Enzyme hemmen (z. B. Fluvoxamin und Ciprofloxacin).
Starke CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol)
Bei gleichzeitiger Anwendung von Ketoconazol 400 mg (nach 5 Tagen Ketoconazol 400 mg pro Tag) erhöhte sich die Tasimelteon-Exposition um etwa 50 %. Die klinische Bedeutung dieses Einzelfaktors ist nicht bekannt, bei erhöhter Exposition wird jedoch aus Vorsicht eine Überwachung des Patienten empfohlen.
Starke CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampin)
Tasimelteon sollte nicht in Kombination mit Rifampin oder anderen CYP3A4-Induktoren angewendet werden, da dies möglicherweise zu einer stark verringerten Tasimelteon-Exposition und demzufolge verminderten Wirksamkeit führen kann: Die Exposition gegenüber Tasimelteon verringerte sich bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampin 600 mg (nach 11 Tagen Rifampin 600 mg pro Tag) um etwa 90 %.
Rauchen (mäßiger CYP1A2-Induktor)
Die Tasimelteon-Exposition nahm bei Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern um etwa 40 % ab (siehe Abschnitt 5.2). Der Patient sollte angewiesen werden, während der Einnahme von Tasimelteon das Rauchen zu unterlassen oder zu reduzieren.
Betablocker
Die Wirksamkeit von Tasimelteon kann bei Patienten, die gleichzeitig betaadrenerge Rezeptorantagonisten anwenden, vermindert sein. Die Überwachung der Wirksamkeit wird.empfohlen. Wenn die Wirksamkeit bei einem Patienten, der Betablocker einnimmt, nicht erreicht wird, kann der Arzt die Substitution des Betablockes durch ein anderes,–Arzneimittel (das kein Betablocker ist) in Betracht ziehen oder die Anwendung von Hetlioz abbrechen.
Mögliche Auswirkungen von Alkohol auf Tasimelteon
In einer Studie an 28 gesunden Probanden wurde gleichzeitig mit einer 20-mg-Dosis Tasimelteon eine Einzeldosis Ethanol (0,6 g/kg bei Frauen und 0,7 g/kg bei Männern) angewendet. Bei einigen psychomotorischen Tests (Intoxikation, Trunkenheit, Aufmerksamkeit/Schläfrigkeit, Gleichgewichtstest) zeigte sich ein Trend zu stärkeren Wirkungen von Tasimelteon plus Ethanol gegenüber Ethanol allein; diese Wirkungen wurden aber als nicht signifikant erachtet.
4.6. fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Tasimelteon bei Schwangeren vor.
. In tierexperimentellen Studien führte die Verabreichung von höheren als den klinisch verwendeten Dosen an Tasimelteon während der Trächtigkeit zu Entwicklungstoxizität (embryofötale Mortalität, neurologische Verhaltensstörungen sowie Wachstums- und Entwicklungsstörungen der Nachkommen).
Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Tasimelteon während der Schwangerschaft vermieden werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Tasimelteon / Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Tasimelteon verzichtet werden soll / die Behandlung mit Tasimelteon zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
Fertilität
Es liegen keine Daten über die Auswirkungen von Tasimelteon auf die menschliche Fertilität vor. Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität zeigten, dass bei Ratten, die mit hohen Dosen Tasimelteon behandelt worden waren, die östrischen Zyklen verlängert waren, aber keine Auswirkungen auf die Paarungsaktivität oder männliche Fertilität und nur geringe Auswirkungen auf die weibliche Fertilität auftraten.
4.7. auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Tasimelteon kann Schläfrigkeit verursachen und kann daher einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Nach der Einnahme von Tasimelteon sollten Patienten ihre Aktivität auf die Vorbereitung des Zubettgehens beschränken und keine Maschinen bedienen, da Tasimelteon Aktivitäten, die eine uneingeschränkte Aufmerksamkeit erfordern, einschränken kann.
4.8. nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten Nebenwirkungen (>3 %) während der klinischen Studien waren Kopfschmerzen (10,4 %), Schläfrigkeit (8,6 %), Übelkeit (4,0 %) und Schwindel (3,1 %). Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren in der Regel im Schweregrad leicht bis mäßig und traten nur vorübergehend auf.
Bei 2,3 % der mit Tasimelteon behandelten Patienten traten Nebenwirkungen auf, die zu einem Abbruch der Behandlung führten. Die häufigsten zu einem Abbruch führenden Nebenwirkungen waren: Schläfrigkeit (0,23 %), Albträume (0,23 %) und Kopfschmerzen (0,17 %).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen stammen von Studien an 1772 erwachsenen Patienten, die mit Tasimelteon behandelt wurden. Die folgenden Nebenwirkungen und ihre Häufigkeiten sind nach der MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt: Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, s <1/10), gelegentlich (>1/1.000, <1/100), selten (>1/10.000, <1/1.000) und sehr selten (<1/10.000). Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
| Systemorganklasse | Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich |
| Psychiatrische Erkrankungen | Schlafstörungen, Schlaflosigkeit, ungewöhnliche Träume | Albträume | |
| Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerzen | Schläfrigkeit und Schwindel | Dysguesie |
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Tinnitus | ||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Dyspepsie, Übelkeit, Mundtrockenheit | ||
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Pollakisurie | ||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am V erabreichungsort | Müdigkeit | Benebeltes Gefühl im Kopf | |
| Untersuchungen | Alaninaminotransferase erhöht | Aspartataminotransferase erhöht, Gammaglutamyltransferase erhöht |
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9. überdosierung
Es gibt nur begrenzte klinische Erfahrungen zu den Auswirkungen einer Tasimelteon-Überdosierung.
Wie bei Handhabung jeder Überdosierung sollten allgemeine symptomatische und unterstützende Maßnahmen ergriffen und gegebenenfalls eine sofortige Magenspülung durchgeführt werden. Nach Bedarf können Flüssigkeiten intravenös angewendet werden. Atmung, Puls, Blutdruck und weitere Vitalzeichen müssen kontrolliert und allgemein unterstützende Maßnahmen durchgeführt werden.
Während bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung eine Hämodialyse zur Entfernung von Tasimelteon und der meisten seiner Hauptmetabolite wirksam war, ist nicht bekannt, ob auch im Fall einer Überdosierung eine Hämodialyse die Exposition wirksam vermindert.
5. pharmakologische eigenschaften5.1. pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Psycholeptika, Melatonin-Rezeptor-Agonisten, ATC-Code: N05CH03
Wirkmechanismus
Tasimelteon reguliert den zirkadianen Rhythmus, indem er die innere Uhr, den Haupttaktgeber im suprachiasmatischen Kern (SCN), einstellt. Tasimelteon fungiert als dualer Melatonin-Rezeptor-Agonist (DMRA) mit selektiver agonistischer Aktivität an MT1– sowie MT2-Rezeptoren. Von diesen Rezeptoren wird angenommen, dass sie an der Kontrolle des zirkadianen Rhythmus beteiligt sind.
Die innere Uhr im Körper reguliert die zirkadianen Rhythmen von Hormonen wie Melatonin und Cortisol und justiert/synchronisiert die physiologischen Prozesse des Schlaf-Wach-Zyklus und die metabolische und kardiovaskuläre Homeostase.
Pharmakodynamische Wirkungen
Tasimelteon fungiert als DMRA an MT1– und MT2-Rezeptoren. Tasimelteon bindet mit höherer Affinität an den MT2– als den MT1-Rezeptor. Die Hauptmetaboliten von Tasimelteon zeigen weniger als ein Zehntel der Bindungsaffinität ihres Muttermoleküls gegenüber den MT1– und MT2-Rezeptoren.
Tasimelteon und seine Hauptmetabolite zeigen keine nennenswerte Affinität gegenüber mehr als 160 weiteren pharmakologisch relevanten Rezeptoren. Dazu zählen der GABA-Rezeptorkomplex, die Bindungsstelle für sedative Hypnotika und Rezeptoren, die Neuropeptide, Zytokine, Serotonin, Noradrenalin, Acetylcholin und Opiate binden.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirksamkeit von Tasimelteon zur Behandlung des Nicht-24-Stunden-Schlaf-Wach-Syndroms (Non-24) wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten , multizentrischen Parallelgruppenstudien (SET und RESET) bei völlig blinden Patienten mit Non-24 nachgewiesen.
In SET erhielten 84 Non-24-Patienten (medianes Alter 54 Jahre) bis zu 6 Monate lang jeden Abend zur gleichen Zeit eine Stunde vor dem Schlafengehen randomisiert entweder Tasimelteon 20 mg oder ein Placebo.
Die randomisierte Absetzstudie RESET, an der 20 Patienten mit Non-24 (medianes Alter 55 Jahre) teilnahmen, war dazu vorgesehen, die Aufrechterhaltung der Wirkung von Tasimelteon nach 12 Wochen bewerten zu können. Die Patienten erhielten über einen Zeitraum von etwa 12 Wochen jeden Abend immer zur gleichen Zeit eine Stunde vor dem Schlafengehen 20 mg Tasimelteon. Patienten, bei denen während der Einleitungsphase (Run-In-Phase) die berechnete Zeit des Melatoninhöchstwerts (Melatonin-Akrophase) zu etwa der gleichen Tageszeit auftrat (im Gegensatz zur erwarteten täglichen Verzögerung), erhielten 8 Wochen lang randomisiert täglich entweder ein Placebo oder weiterhin Tasimelteon 20 mg.
SET und RESET beurteilten das Einstellen der inneren Uhr anhand der Messung von aMT6s und Cortisol. Beide Studien zeigten, dass Tasimelteon die innere Uhr bei Non-24-Patienten einstellen kann; RESET zeigte, dass für die Aufrechterhaltung der Synchronisation die tägliche Dosis Tasimelteon dauerhaft erforderlich ist.
Synchronisation (Entrainment) beim Nicht-24-Stunden-Schlaf-Wach-Syndrom (Non-24)
In SET stellte Tasimelteon den zirkadianen Rhythmus in Monat 1 signifikant häufiger ein als das Placebo; dies erwiesen Messungen von aMT6s und Cortisol (20 % vs. 2,6 % und 17,5 % vs. 2,6 %). Analysen zur Einstellung der inneren Uhr im Monat 7 bei einer Patientenuntergruppe zeigten, dass 59 % der mit Tasimelteon behandelten Patienten bis Monat 7 synchronisiert waren, was darauf hinweist, dass das Ansprechen auf die Behandlung bei manchen Patienten Wochen oder Monate dauern kann. RESET zeigte die Aufrechterhaltung der Synchronisation bei Behandlung mit Tasimelteon im Vergleich zu dessen Absetzen (Placebo-Gabe) (aMT6s: 90 % vs. 20 % und Cortisol: 80 % vs. 20 %).
Klinisches Ansprechen beim Nicht-24-Stunden-Schlaf-Wach-Syndrom (Non-24)
Die Wirksamkeit von Tasimelteon bei der Behandlung der klinischen Symptome einschließlich des zirkadianen Schlaf-Wach-Zyklus und der klinischen Gesamtfunktion bei Patienten mit Non-24 wurde in SET und RESET nachgewiesen (Tabelle 3). Zur Bewertung des klinischen Ansprechens in der SET-Studie wurde eine aus 4 Parametern zusammengesetzte Skala zur Dauer und zeitlichen Abstimmung des Schlafs zu Tagesund Nachtzeiten sowie der Gesamtfunktion herangezogen. Um als klinischer Responder klassifiziert zu werden, war auf dieser Skala ( der Non-24 Clinical Response Scale (N24CRS) für das Ansprechen) eine Synchronisation plus ein Wert >3 erforderlich. Die einzelnen Parameter der Skala sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 2: Non-24-Skala für das klinische Ansprechen
| Bewertung | Schwellenwert für das Ansprechen |
| Nächtlicher Schlaf in 25 % der charakteristischsten Nächte | >45-minütige Zunahme der durchschnittlichen nächtlichen Schlafdauer |
| Tageszeitlicher Schlaf an 25 % der charakteristischsten Tage | >45-minütige Abnahme der durchschnittlichen tageszeitlichen Schlafdauer |
| Zeitpunkt des Schlafs | >30-minütige Zunahme und eine Standardabweichung <2 Stunden während der Doppelblindphase |
| CGI-C | <2,0 vom Mittelwert von Tag 112 und Tag 183 verglichen mit dem Ausgangswert (Baseline) |
Klinisches Ansprechen anhand von Schlaf-Wach-Zeiten und Zeitpunktmessungen
SET und RESET beurteilen Dauer und Zeitpunkt des nächtlichen Schlafs und der Nickerchen am Tag mittels Tagebuchaufzeichnungen der Patienten. Bei der SET-Studie wurde von den Patienten im Schnitt 88 Tage lang während der Screeningphase und 133 Tage lang während der randomisierten Phase Tagebuch geführt. Bei der RESET-Studie führten die Patienten im Schnitt 57 Tage während der Einleitungsphase und 59 Tage während der randomisierten Absetzphase Tagebuch.
Da die Symptome der nächtlichen Unterbrechung des Schlafs und der Schläfrigkeit tagsüber bei Non-24-Patienten periodisch auftreten, und zwar mit einem Schweregrad, der mit dem Status der Anpassung des zirkadianen Rhythmus des individuellen Patienten mit dem 24-Stunden-Tag (minimalster Schweregrad bei völliger Übereinstimmung, ausgeprägtester Schweregrad bei Versatz um 12 Stunden) variiert, basierten die Wirksamkeitsendpunkte für die nächtliche Schlafenszeit insgesamt und die Dauer der Nickerchen bei Tag auf 25 % der Nächte mit der geringsten Schlafenszeit und 25 % der Tage mit den längsten Nickerchen tagsüber. In SET hatten die Patienten in der Tasimelteon-Gruppe zum Zeitpunkt des Studienbeginns (Baseline) an 25 % der charakteristischsten Nächte und Tage im Schnitt 195 Minuten nächtlichen Schlaf und 137 Minuten Nickerchen-Schlaf am Tag. Bewertet wurde die mittlere zeitliche Abstimmung des Schlafs relativ zur gewünschten Periode des festen Schlafs eines Patienten über mindestens eine zirkadiane Periode. Die Behandlung mit Tasimelteon führte im Vergleich zum Placebo zu einer signifikanten Verbesserung, und zwar in Bezug auf alle diese in SET und RESET erfassten Endpunkte (siehe Tabelle 3).
Tabelle 3: Auswirkungen der Behandlung mit Tasimelteon 20 mg auf das klinische Ansprechen bei Non-24
| Tasimelteon 20 mg | Placebo | % Differenz | p-Wert | |
| SET-Studie | ||||
| Klinisches Ansprechen (Synchronisation + N24CRS >3)( 1) | 9/38 (23,7) | 0/34 (0,0) | 23,7 | 0,0028 |
| N24CRS > 3( 2) | 11/38 (28,9) | 1/34 (2,9) | 26,0 | 0,0031 |
| N24CRS > 2 (2) | 22/38 (57,9) | 7/34 (20,6) | 37,3 | 0,0014 |
| Nächtlicher Schlaf in 25 % der charakteristischsten Nächte (Minuten/ 3) | 56,80 | 17,08 | 39,71 | 0,0055 |
| Schlafdauer tagsüber an 25 % der charakteristischsten Tage (Minuten/ 3)34) | –46,48 | –17,87 | –28,61 | 0,0050 |
| > 45 min Verbesserung sowohl beim Schlaf nachts als auch tagsüber (%) (5) | 31,6 | 8,8 | 22,8 | 0,0177 |
| Zeitpunkt des Schlafs (Minuten/ 1)’13) | 35,00 | 14,48 | 20,52 | 0,0123 |
| RESET-Studie | ||||
| Nächtlicher Schlaf in 25 % der charakteristischsten Nächte (Minuten/ 3) | –6,74 | –73,74 | 67,00 | 0,0233 |
| Schlafdauer tagsüber an 25 % der charakteristischsten Tage (Minuten/ 3)34) | –9,31 | 49,95 | –59,25 | 0,0266 |
| Zeitpunkt des Schlafs (Minuten/1 )3 3 ) | 19,99 | –16,05 | 36,04 | 0,0108 |
(1) Höhere Zahlen zeigen Verbesserung an
(2) Sensitivitätsanalyse
(3) Der p-Wert basiert auf der Kovarianzanalyse, Einheiten sind Mittelwerte (Minuten; Methode der kleinsten
Fehlerquadrate)
(4) Niedrigere Zahlen zeigen Verbesserung an
(5) Post-hoc-Analyse
Ansprechen auf klinische Gesamtfunktionsmessungen
Mit Tasimelteon behandelte Patienten zeigten eine allgemeine Verbesserung ihrer klinischen Gesamtfunktion (CGI-C = 2,6) gegenüber den mit einem Placebo behandelten Patienten, die keine Besserung (CGI-C = 3,4) in Bezug auf den Non-24– Schweregrad zum Zeitpunkt des Studienbeginns (Baseline) zeigten (mittlere Differenz nach der Methode der kleinsten Fehlerquadrate = –0,8; p=0,0093). Die Wirksamkeit von Tasimelteon in Bezug auf die Verbesserung der klinischen Gesamtfunktion wurde in der SET-Studie bewertet. Der klinische Gesamteindruck der Veränderungen (CGI-C) reflektiert eine generelle soziale, berufliche und gesundheitliche Funktionalität des Patienten und wird anhand einer 7-Punkte-Skala -zentriert auf den Wert Keine Veränderung (4) – bewertet, die die Prüfärzte anwendeten, um die Symptomverbesserungen des Patienten in Bezug auf die Gesamtfunktionalität gegenüber der Baseline einzustufen. Die Stufen der Skala haben folgende Bedeutung: 1 = sehr starke Verbesserung; 2 = starke Verbesserung; 3 = minimale Verbesserung; 4 = keine Veränderung; 5 = minimale Verschlechterung; 6 = starke Verschlechterung; und 7 = sehr starke Verschlechterung.
Tabelle 4: Klinische Gesamtbewertung (CGF) von Non-24-Patienten
| Tasimelteon 20 mg | Placebo | p-Wert | |
| CGI-C (Mittelwert, kl. Fehlerqu.) | 2,6 | 3,4 | 0,0093 |
Informationen zur Sicherheit siehe Abschnitt 4.8.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für HETLIOZ eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in völlig Blinden mit Non-24 gewährt. Siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.
5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik von Tasimelteon ist bei Dosierungen von 3 bis 300 mg (dies entspricht einem Faktor 0,15 bis 15 der empfohlenen Tagesdosis) linear. Die Pharmakokinetik von Tasimelteon und seiner Metabolite ändert sich bei wiederholter täglicher Anwendung nicht.
Resorption
Die maximale Konzentration (Tmax) von Tasimelteon wird etwa 0,5 Stunden nach oraler Einnahme auf nüchternen Magen erreicht. Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit von Tasimelteon beträgt 38 %.
Bei Anwendung mit einer fettreichen Mahlzeit war der Cmax-Wert von Tasimelteon 44 % niedriger als bei nüchterner Einnahme und der mediane Tmax-Wert um etwa 1,75 Stunden verzögert. Daher sollte Tasimelteon ohne Nahrung eingenommen werden; falls Patienten eine fettreiche Mahlzeit eingenommen haben, wird empfohlen, mindestens 2 Stunden mit der Einnahme von Tasimelteon zu warten.
Verteilung
Das scheinbare orale Verteilungsvolumen von Tasimelteon im Fließgleichgewicht beträgt bei jungen gesunden Personen etwa 59 – 126 l. Bei therapeutischen Konzentrationen sind etwa 88,6 – 90,1 % Tasimelteon an Proteine gebunden.
Biotransformation
Tasimelteon wird weitgehend metabolisiert. Die Metabolisierung von Tasimelteon besteht hauptsächlich aus Oxidationen an mehreren Stellen und der oxidativen Dealkylierung, die zu einer Öffnung des Dihydrofuranrings führt und nach weiterer Oxidation zu einer Carboxylsäure. Bei CYP1A2 (35,4%) und CYP3A4 (24,3%) handelt es sich um Enzyme, die an der Metabolisierung von Tasimelteon beteiligt sind. CYP2C9 (18,8 %) und CYP2C19 (15,1 %) sind ebenfalls an der Metabolisierung von Tasimelteon beteiligt. Die Clearance von Tasimelteon scheint durch Polymorphismen in diesen Enzymen nicht beeinträchtigt zu werden.
Hauptweg des Phase II-Metabolismus ist eine phenolische Glucuronidierung.
Die Hauptmetabolite hatten eine im Vergleich zu Tasimelteon um den Faktor 13 geringere Aktivität an Melatoninrezeptoren.
Elimination
Nach oraler Anwendung von radioaktiv markiertem Tasimelteon wurden 80 % der Gesamtradioaktivität über den Urin ausgeschieden und etwa 4 % über den Stuhl, was einer mittleren Wiederfindung von 84 % entspricht. Weniger als 1 % der Dosis wurde in Form der Muttersubstanz über den Urin ausgeschieden.
Die beobachtete mittlere Halbwertszeit für die Elimination von Tasimelteon beträgt 1,3 ± 0,4 Stunden. Die mittlere Halbwertszeit ± Standardabweichung für die terminale Eliminierung der Hauptmetabolite bewegte sich zwischen 1,3 ± 0,5 und 3,7 ± 2,2.
Eine wiederholte einmal tägliche Anwendung von Tasimelteon führt weder zu Veränderungen der pharmakokinetischen Parameter noch zu einer signifikanten Anreicherung von Tasimelteon.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten erhöhte sich die Tasimelteon-Exposition im Vergleich zu den Erwachsenen, die jünger waren, um den Faktor 2. Aufgrund der Gesamtvariabilität von Tasimelteon zwischen einzelnen Patienten ist diese Zunahme klinisch nicht von Bedeutung und keine Dosisanpassung erforderlich.
Geschlecht
Die mittlere Tasimelteon-Gesamtexposition war bei Frauen etwa um den Faktor 1,6 höher als bei Männern. Aufgrund der Gesamtvariabilität von Tasimelteon zwischen einzelnen Patienten ist diese Zunahme klinisch nicht von Bedeutung und keine Dosisanpassung erforderlich.
Ethnische Zugehörigkeit
Die ethnische Zugehörigkeit hat keinen erkennbaren Einfluss auf die Clearance von Tasimelteon.
Leberfunktionsstörung
Das pharmakokinetische Profil einer 20-mg-Dosis von Tasimelteon wurde zwischen 8 Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score >5 und <6 Punkte), 8 Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score >7 und <9 Punkte) sowie einer angepassten Kontrollgruppe aus 13 gesunden Personen verglichen. Die Tasimelteon-Exposition war bei den Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung um weniger als den Faktor 2 erhöht. Daher ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich. Tasimelteon wurde nicht an Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Grad C) untersucht; deshalb ist bei Verschreibung von HETLIOZ an Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung Vorsicht geboten.
Nierenfunktionsstörung
Das pharmakokinetische Profil einer 20-mg-Dosis von Tasimelteon wurde zwischen 8 Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] < 29 ml/min/1,73m2), 8 Personen mit terminaler Niereninsuffizienz (GFR < 15 ml/min/1,73m2), die eine Hämodialyse benötigen, und einer Kontrollgruppe aus 16 gesunden Personen verglichen. Laut Messung der geschätzten Creatinin-Clearance oder der eGFR gab es keinen erkennbaren Zusammenhang zwischen der CL/F-Clearance von Tasimelteon und der Nierenfunktion. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung hatten eine um 30 % niedrigere CL/F-Clearance als die angepasste Kontrollgruppe; allerdings war die Differenz bei Einbeziehung der Variabilität nicht signifikant. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Raucher (Rauchen ist ein mäßiger CYP1A2-Induktor)
Die Tasimelteon-Exposition nahm bei Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern um etwa 40 % ab (siehe Abschnitt 4.5). Der Patient sollte angewiesen werden, während der Einnahme von Tasimelteon das Rauchen zu unterlassen oder zu reduzieren.
5.3. präklinische daten zur sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Präklinische Effekte wurden nur nach Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.
Reproduktionstoxikologie
Bei trächtigen Ratten, denen während der Organogenese Tasimelteon verabreicht worden war, zeigten sich keine Auswirkungen auf die embryofötale Entwicklung. Bei trächtigen Kaninchen, denen während der Organogenese Tasimelteon verabreicht worden war, wurden bei der höchsten untersuchten Dosis (200 mg/kg/Tag) Embryoletalität und embryofötale Toxizität (vermindertes Körpergewicht des Fötus und verzögerte Ossifikation) beobachtet.
Die orale Verabreichung von Tasimelteon an Ratten über die gesamte Dauer der Organogenese und Laktation führte zu dauerhaften Abnahmen im Körpergewicht, verzögerter sexueller Reifung und körperlicher Entwicklung, neurologischen Verhaltensstörungen des Nachwuchses bei der höchsten untersuchten Dosis und vermindertem Körpergewicht des Nachwuchses bei der mittleren untersuchten Dosis. Die wirkungslose Dosis (50 mg/kg/Tag) ist etwa um den Faktor 25 höher als die für den Menschen empfohlene Dosis (RHD) auf einer mg/m2-Basis.
Karzinogenese
Bei Mäusen wurden keine Anzeichen für karzinogenes Potenzial beobachtet; die höchste untersuchte Dosis ist auf einer mg/m2-Basis etwa um den Faktor 75 höher als die RHD von 20 mg/Tag. Bei Ratten war die Inzidenz für Lebertumore bei männlichen (Adenome und Karzinome) und weiblichen Tieren (Adenome) bei 100 und 250 mg/kg/Tag erhöht; die Inzidenz für Tumore im Uterus (endometrioides Adenokarzinom) sowie in Uterus und Zervix (Plattenepithelkarzinom) war bei 250 mg/kg/Tag erhöht. Es gab bei Ratten keine Zunahme an Tumoren bei der niedrigsten untersuchten Dosis, die auf einer mg/m2-Basis etwa um den Faktor 10 über der für Menschen empfohlenen Dosis liegt.
6. pharmazeutische angaben6.1. liste der sonstigen bestandteile
Kapselinhalt
Lactose
Mikrokristalline Cellulose
Croscarmellose-Natrium
Hochdisperses Siliciumdioxid
Magnesiumstearat (Ph.Eur.)
Kapselhülle
Gelatine
Titandioxid
Brillantblau FCF
Erythrosin
Gelborange S (E110)
Weiße Drucktinte
Schellack
Propylenglycol
Natriumhydroxid
Povidon
Titandioxid (E171)
6.2. inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3. dauer der haltbarkeit
3 Jahre
Nach Anbruch der Flasche: 30 Tage
6.4. besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
In der Originalverpackung aufbewahren und die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
.
6.5. art und inhalt des behältnisses
Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem Verschluss (Polypropylen) und einer Induktionsdichtung aus Polypropylenharz mit 30 Hartkapseln.
Jede Flasche enthält außerdem ein Behältnis mit 1,5 g Trockenmittel (Silicagel) und Füllmaterial aus Polyester.
Packungsgröße: 30 Hartkapseln.
6.6. besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. inhaber der zulassung
Vanda Pharmaceuticals Netherlands B.V.
Prins Bernhardplein 200
1097 JB Amsterdam
Niederlande
8. zulassungsnummer(n)
EU/1/15/1008/001
9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung
Datum der Erteilung der Zulassung: 3. Juli 2015
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 3. Juli 2020