Hexacima - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Hexacima Injektionssus­pension in einer Fertigspritze

Hexacima Injektionssus­pension

Diphtherie-Tetanus-Pertussis(aze­llulär, aus Komponenten)-Hepatitis-B(rDNA)-

Poliomyelitis(i­naktiviert)-Haemophilus-influenzae- Typ-b(konjugiert)-Adsorbat-Impfstoff

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Eine Dosis1 (0,5 ml) enthält:

Diphtherie-Toxoid

mind. 20 I.E.2

mind. 40 I.E.2,3

25 Mikrogramm

25 Mikrogramm

40 D-Antigen-Einheiten

8 D-Antigen-Einheiten

32 D-Antigen-Einheiten

10 Mikrogramm

12 Mikrogramm

22–36 Mikrogramm

Tetanus-Toxoid

Bordetella-pertussis- Antigene

Pertussis-Toxoid

Filamentöses Hämagglutinin

Inaktivierte Polioviren

Typ 1 (Mahoney)

Typ 2 (MEF-1)

Typ 3 (Saukett)

Hepatitis-B-Oberflächenantigen

Haemophilus-influenzae- Typ-b-Polysaccharid (Polyribosylri­bitolphosphat)

konjugiert an Tetanus-Protein

1 adsorbiert an hydratisiertes Aluminiumhydroxid (0,6 mg Al3+)

2 untere Vertrauensgrenze (p = 0,95)

3 oder äquivalente Aktivität, bestimmt durch eine Immunogenitätsbe­wertung

4 gezüchtet in Vero-Zellen

5 oder äquivalente Antigenmengen, bestimmt durch eine geeignete immunchemische Methode

6 hergestellt in Hefezellen (Hansenula polymorpha) durch rekombinante DNA-Technologie

Der Impfstoff kann Spuren von Glutaraldehyd, Formaldehyd, Neomycin, Streptomycin und Polymyxin B enthalten. Diese Substanzen werden während des Herstellungspro­zesses verwendet (siehe Abschnitt 4.3).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

85 Mikrogramm

Phenylalanin

(siehe Abschnitt 4.4)

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Injektionssus­pension

Hexacima ist eine weißlich-trübe Suspension.

Diphtherie, Tetanus, Pertussis, Hepatitis B, Poliomyelitis und durch Haemophilus influenzae Typ b (Hib) verursachte invasive Krankheiten bei Säuglingen und Kleinkindern ab einem Alter von sechs Wochen angewendet.

Der Impfstoff sollte entsprechend den offiziellen Impfempfehlungen angewendet werden.

4.2 dosierung und art der anwendung

Dosierung

Grundimmunisi­erung

Die Grundimmunisierung besteht aus 2 Impfdosen (im Abstand von mindestens 8 Wochen) oder 3 Impfdosen (im Abstand von mindestens 4 Wochen) entsprechend den offiziellen Impfempfehlungen.

Jedes Impfschema einschließlich des erweiterten Impfprogramms der WHO (EPI = Expanded

Program on Immunisation) im Alter von 6, 10, 14 Wochen kann angewendet werden, unabhängig davon, ob zum Zeitpunkt der Geburt eine Dosis Hepatitis-B-Impfstoff verabreicht wurde oder nicht.

Wurde zum Zeitpunkt der Geburt eine Dosis Hepatitis-B-Impfstoff verabreicht,

– kann Hexacima ab einem Alter von 6 Wochen anstelle der weiteren Dosen des Hepatitis-B-Impfstoffs angewendet werden. Ist eine zweite Dosis Hepatitis-B-Impfstoff vor diesem Alter erforderlich, sollte ein monovalenter Hepatitis-B-Impfstoff angewendet werden.

– kann Hexacima für ein gemischtes Sechsfach/Fün­ffach/Sechsfach-Grundimmunisierungs-Impfschema entsprechend den offiziellen Impfempfehlungen angewendet werden.

Auffrischimpfung

Nach der Grundimmunisierung mit 2 Impfdosen Hexacima muss eine Auffrischimpfung verabreicht werden.

Nach der Grundimmunisierung mit 3 Impfdosen Hexacima sollte eine Auffrischimpfung verabreicht werden.

Die Auffrischimpfung sollte frühestens 6 Monate nach Verabreichung der letzten Dosis zur Grundimmunisierung und entsprechend den offiziellen Impfempfehlungen verabreicht werden. Es muss mindestens eine Dosis Hib-Impfstoff verabreicht werden.

Außerdem:

Wurde zum Zeitpunkt der Geburt keine Hepatitis-B-Impfung durchgeführt, ist die Verabreichung einer Dosis Hepatitis-B-Impfstoff als Auffrischimpfung erforderlich. Hexacima kann hier zur Auffrischimpfung eingesetzt werden.

Wenn zum Zeitpunkt der Geburt eine Hepatitis-B-Impfung durchgeführt wurde, kann die Auffrischimpfung nach der Gabe von 3 Dosen Hexacima zur Grundimmunisierung mit Hexacima oder einem pentavalenten DTaP-IPV/Hib-Impfstoff erfolgen.

Hexacima kann Kindern, die zuvor mit einem anderen hexavalenten Impfstoff geimpft wurden, als Auffrischimpfung verabreicht werden. Hexacima kann auch als Auffrischimpfung verabreicht werden, wenn zuvor ein pentavalenter DTaP-IPV/Hib-Impfstoff zusammen mit einem monovalenten Hepatitis- B-Impfstoff verabreicht wurde.

WHO-EPI-Impfschema (6, 10, 14 Wochen):

Nach dem WHO-EPI-Impfschema sollte eine Auffrischungsim­pfung verabreicht werden:

– Es sollte mindestens eine Auffrischimpfung mit einer Dosis Polio-Impfstoff verabreicht werden.

– Wurde zum Zeitpunkt der Geburt keine Hepatitis-B-Impfung verabreicht, muss eine Hepatitis-Auffrischimpfung gegen Hepatitis B durchgeführt werden.

– Hexacima kann hier zur Auffrischimpfung eingesetzt werden.

Andere pädiatrische Altersgruppen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hexacima bei Säuglingen im Alter von unter 6 Wochen ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Es liegen keine Daten von älteren Kindern vor (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Art der Anwendung

Der Impfstoff wird intramuskulär injiziert. Die empfohlene Anwendung erfolgt in den anterolateralen Bereich des Oberschenkels (M. vastus lateralis, vorzugsweise) oder bei älteren Kindern (etwa ab einem Alter von 15 Monaten) in den Oberarm (M. deltoideus).

Hinweise zur Handhabung siehe Abschnitt 6.6.

4.3 gegenanzeigen

Anamnese einer anaphylaktischen Reaktion nach vorheriger Verabreichung von Hexacima.

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile, gegen möglicherweise in Spuren vorhandene Produktionsrückstände (Glutaraldehyd, Formaldehyd, Neomycin, Streptomycin und Polymyxin B), gegen Pertussis-Impfstoffe oder nach früherer Verabreichung von Hexacima oder eines Impfstoffs, der die gleichen Komponenten oder Bestandteile enthielt.

Eine Impfung mit Hexacima ist kontraindiziert, wenn bei dem zu impfenden Kind eine Enzephalopathie unbekannter Ätiologie innerhalb von 7 Tagen nach einer früheren Verabreichung eines Pertussis-Antigen-haltigen Impfstoffs (Ganzkeim oder azellulär) auftrat.

Unter diesen Umständen sollte die Pertussis-Impfung nicht weitergeführt und die Impfserie mit Diphtherie-, Tetanus-, Hepatitis-B-, Poliomyelitis- und Hib-Impfstoffen vervollständigt werden.

Bei nicht eingestellten neurologischen Erkrankungen oder Epilepsien sollte ein Pertussis-Antigenhaltiger Impfstoff nicht verabreicht werden, bis die Behandlung eingeleitet wurde, der Zustand sich stabilisiert hat und der Nutzen der Impfung das Risiko deutlich überwiegt.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Rückverfolgbar­keit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Hexacima verhindert keine Krankheiten, die durch andere Erreger als Corynebacterium diphtheriae , Clostridium tetani , Bordetella pertussis , Hepatitis-B-Viren, Polioviren oder Haemophilus influenzae Typ b verursacht werden. Es ist jedoch zu erwarten, dass eine Hepatitis D durch die Immunisierung verhindert wird, da die (durch den Delta-Erreger verursachte) Hepatitis D nur im Zusammenhang mit einer Hepatitis-B-Infektion auftritt.

Hexacima schützt nicht vor Infektionen mit anderen Erregern wie dem Hepatitis-A-, -C- und -E-Virus oder anderen hepatotropen Erregern.

Aufgrund der langen Inkubationszeit der Hepatitis B ist es möglich, dass zum Zeitpunkt der Impfung bereits eine bisher unerkannte Hepatitis-B-Infektion vorliegt. Der Impfstoff könnte in solchen Fällen eine Hepatitis-B-Erkrankung nicht verhindern.

Hexacima schützt nicht vor Erkrankungen, die von anderen Haemophilus-influenzae -Typen verursacht wurden, oder vor Meningitiden anderer Ätiologie.

Vor der Impfung

Die Impfung sollte verschoben werden, wenn das zu impfende Kind an einer mittelschweren oder schweren akuten fieberhaften Erkrankung oder Infektion leidet. Bei leichten Infektionen und/oder geringfügig erhöhter Temperatur sollte die Impfung nicht verschoben werden.

Der Impfung sollte eine Anamneseerhebung unter besonderer Berücksichtigung früherer Impfungen und möglicher Nebenwirkungen vorausgehen. Bei Kindern, die nach früheren Impfungen mit ähnlichen Antigenkomponenten innerhalb von 48 Stunden schwere oder schwerwiegende Nebenwirkungen entwickelt haben, darf Hexacima nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.

Vor der Injektion eines biologischen Arzneimittels muss der für die Verabreichung Verantwortliche stets alle bekannten Vorsichtsmaßnahmen zur Vorbeugung von allergischen oder anderen Reaktionen ergreifen. Wie bei allen injizierbaren Impfstoffen sollten für den Fall seltener anaphylaktischer Reaktionen nach Gabe des Impfstoffs geeignete Behandlungs- und Überwachungsmöglichke­iten unmittelbar zur Verfügung stehen.

Wenn nachweislich eines der folgenden Ereignisse nach Anwendung eines Pertussis-Antigen-haltigen Impfstoffs auftrat, sollte vor Verabreichung weiterer Dosen eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen:

Temperatur > 40 °C innerhalb von 48 Stunden nach der Impfung, die nicht auf eine andere

erkennbare Ursache zurückzuführen ist;

Kollaps oder schockähnlicher Zustand (hypoton-hyporesponsive Episode) innerhalb von

48 Stunden nach der Impfung;

anhaltendes, untröstliches Schreien mit einer Dauer von > 3 Stunden innerhalb von 48 Stunden nach der Impfung; Krampfanfälle mit oder ohne Fieber innerhalb von 3 Tagen nach der Impfung.

Unter bestimmten Umständen, z. B. einer hohen Inzidenz von Pertussis, kann der mögliche Nutzen der Impfung die möglichen Risiken überwiegen.

Fieberkrämpfe in der Eigenanamnese sowie Krampfanfälle oder plötzlicher Kindstod (SIDS) in der Familienanamnese sind keine Kontraindikation für die Anwendung von Hexacima. Da Fieberkrämpfe innerhalb von 2 bis 3 Tagen nach der Impfung auftreten können, müssen Kinder mit Fieberkrämpfen in der Anamnese in diesem Zeitraum sorgfältig überwacht werden.

Wenn ein Guillain-Barre-Syndrom oder eine Plexus-brachialis-Neuritis nach einer früheren Verabreichung eines Tetanus-Toxoid-haltigen Impfstoffs auftrat, sollte die weitere Gabe eines solchen Impfstoffs nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen (z. B. abhängig davon, ob die Grundimmunisierung vollständig ist oder nicht). Die Impfung ist im Allgemeinen bei Kindern mit unvollständiger Grundimmunisierung (weniger als 3 Dosen) sinnvoll.

Die Immunogenität des Impfstoffs kann durch eine immunsuppressive Therapie oder eine Immundefizienz reduziert sein. Die Impfung sollte verschoben werden, bis die Therapie beendet oder die Krankheit überwunden ist. Jedoch wird die Impfung von Kindern mit chronischer Immundefizienz wie z. B. einer HIV-Infektion empfohlen, auch wenn die Antikörperantwort eingeschränkt sein könnte.

Spezielle Patientengruppen

Immunogenitätsdaten über 105 Frühgeborene stehen zur Verfügung. Diese Daten stützen die Anwendung von Hexacima bei Frühgeborenen. Wie bei Frühgeborenen erwartet, wurde bei einigen Antigenen indirekt im Vergleich zu reifen Neugeborenen eine geringere Immunantwort beobachtet, obwohl seroprotektive Werte erreicht wurden (siehe Abschnitt 5.1). Bei Frühgeborenen (Geburt < 37. Schwanger­schaftswoche) wurden keine Sicherheitsdaten in klinischen Studien erhoben.

Bei der Grundimmunisierung von sehr unreifen Frühgeborenen (Geburt < 28. Schwanger­schaftswoche), insbesondere von solchen mit einer Lungenunreife in der Vorgeschichte, sollten das potenzielle Risiko einer Apnoe berücksichtigt und die Notwendigkeit einer Atemüberwachung über 48 bis 72 Stunden erwogen werden. Da der Nutzen der Impfung gerade bei dieser Säuglingsgruppe hoch ist, sollte die Impfung Frühgeborenen nicht vorenthalten und auch nicht aufgeschoben werden.

Die Immunantwort auf den Impfstoff wurde in Bezug auf den genetischen Polymorphismus nicht untersucht.

Bei Kindern mit chronischem Nierenversagen ist eine eingeschränkte Immunantwort auf die Hepatitis-B-Komponente zu beobachten, so dass je nach Höhe des Antikörperspiegels (anti-HBsAg) gegen das Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBsAg) die Verabreichung zusätzlicher Dosen eines Hepatitis-B-Impfstoffs in Erwägung gezogen werden sollte.

Immunogenitätsdaten bei HIV-exponierten Säuglingen (infiziert und nicht infiziert) zeigten, dass Hexacima in der potenziell immungeschwächten Population von HIV-exponierten Säuglingen unabhängig von ihrem HIV-Status bei der Geburt immunogen ist (siehe Abschnitt 5.1). In dieser Population wurden keine spezifischen Sicherheitsbedenken beobachtet.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Hexacima darf nicht intravasal, intradermal oder subkutan injiziert werden.

Wie bei allen injizierbaren Impfstoffen sollte bei Kindern mit Thrombozytopenie oder Blutgerinnungsstörun­gen der Impfstoff nur mit Vorsicht verabreicht werden, da es nach intramuskulärer Anwendung zu einer Einblutung kommen kann.

Eine Synkope kann nach oder sogar vor jeder Impfung als psychogene Reaktion auf die Injektion mit einer Nadel auftreten. Es sollten geeignete Vorkehrungen getroffen werden, um Stürze und Verletzungen zu verhindern und Synkopen zu behandeln.

Interferenz mit Labortests

Da das Hib-Kapselpolysaccharid-Antigen über den Urin ausgeschieden wird, kann innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach der Impfung der Hib-Antigentest im Urin positiv sein. Um eine Hib-Infektion während dieses Zeitraums nachzuweisen, sollten andere Tests durchgeführt werden.

Hexacima enthält Phenylalanin, Kalium und Natrium

Hexacima enthält 85 Mikrogramm Phenylalanin pro 0,5 ml Dosis. Phenylalanin kann schädlich sein, wenn Sie eine Phenylketonurie haben, eine seltene angeborene Erkrankung, bei der sich Phenylalanin anreichert, weil der Körper es nicht ausreichend abbauen kann.

Hexacima enthält weniger als 1 mmol Kalium (39 mg) und weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h., es ist nahezu „kaliumfrei“ und „natriumfrei“.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Hexacima kann zeitgleich verabreicht werden mit einem Pneumokokken-Polysaccharid-Konjugatimpfstoff, Masern-Mumps-Röteln-Impfstoffen, Rotavirus-Impfstoffen, einem Meningokokken-C-Konjugatimpfstoff oder einem Meningokokken-Gruppen-A-, -C-, -W-135– und -Y-Konjugatimpfstoff, da keine klinisch relevante Beeinträchtigung der Antikörperantwort auf die einzelnen Antigene gezeigt werden konnte.

Hexacima und Varizellen-Impfstoffe sollten nicht zeitgleich verabreicht werden, da es zu einer klinisch relevanten Beeinträchtigung der Antikörperantwort kommen kann.

Wird die zeitgleiche Verabreichung mit einem anderen Impfstoff erwogen, sollten die Impfungen an unterschiedlichen Injektionsstellen durchgeführt werden.

Hexacima darf nicht mit anderen Impfstoffen oder anderen parenteral zu verabreichenden Arzneimitteln gemischt werden.

Es wurden keine signifikanten klinischen Wechselwirkungen mit anderen Behandlungsmethoden oder biologischen Produkten beobachtet, mit Ausnahme einer immunsuppressiven Therapie (siehe Abschnitt 4.4).

Interferenz mit Labortests : siehe Abschnitt 4.4.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Nicht zutreffend. Dieser Impfstoff ist nicht zur Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter vorgesehen.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Nicht zutreffend.

4.8 nebenwirkungen

a. Zusammenfassung des Verträglichke­itsprofils

In klinischen Studien mit Kindern, die Hexacima erhielten, waren die am häufigsten beobachteten Reaktionen Schmerz und Erythem an der Injektionsstelle, Reizbarkeit und Schreien.

Im Vergleich zu den folgenden Dosen wurde nach der ersten Dosis auf Abfrage eine leicht erhöhte Reaktogenität berichtet.

Die Verträglichkeit von Hexacima bei Kindern im Alter von über 24 Monaten wurde in klinischen Studien nicht untersucht.

b. tabellarische auflistung der nebenwirkungen

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen werden wie folgt angegeben:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100)

Selten (> 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Tabelle 1: Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Nebenwirkungsberichten nach der

Markteinführung

Systemorganklasse

Häufigkeit

Nebenwirkungen

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich

Überempfindlichke­itsreaktion

Selten

Anaphylaktische Reaktion*

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Sehr häufig

Appetitlosigkeit

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig

Schreien, Schläfrigkeit

Häufig

ungewöhnliches Schreien (anhaltendes Schreien)

Selten

Krampfanfalle mit oder ohne Fieber*

Sehr selten

Muskelhypotonie oder hypoton-hyporesponsive Episoden (HHE)

Erkrankungen des

Gastrointesti­naltrakts

Sehr häufig

Erbrechen

Häufig

Diarrhö

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Selten

Hautausschlag

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig

Schmerz, Erythem und Schwellung an der

Injektionsstelle

Reizbarkeit

Fieber (Körpertemperatur > 38,0 °C)

Häufig

Induration an der Injektionsstelle

Gelegentlich

Knötchen an der Injektionsstelle Fieber (Körpertemperatur > 39,6 °C)

Selten

Starke Schwellung der betroffenen Extremität1'

* Nebenwirkungen aus Spontanmeldungen

1 siehe Abschnitt c

c. beschreibung ausgewählter nebenwirkungen

Starke Schwellung der betroffenen Extremität: Von ausgedehnten Reaktionen an der Injektionsstelle (> 50 mm) einschließlich starker Schwellung der Extremität, die sich von der Injektionsstelle über ein oder beide benachbarten Gelenke ausdehnt, wurde bei Kindern berichtet. Diese Reaktionen beginnen innerhalb von 24 bis 72 Stunden nach der Impfung und können mit Erythem, Überwärmung, Druckempfindlichke­it oder Schmerz an der Injektionsstelle einhergehen und klingen spontan innerhalb von 3 bis 5 Tagen wieder ab. Das Risiko scheint von der Anzahl vorheriger Dosen Impfstoff mit azellulärer Pertussis-Komponente abhängig zu sein, mit einem größeren Risiko nach der 4. Dosis.

d. mögliche nebenwirkungen (hierbei handelt es sich um nebenwirkungen, die bei anderen impfstoffen, die eine oder mehrere komponenten oder bestandteile von hexacima enthalten, beobachtet wurden, jedoch nicht bei hexacima selbst.)

Erkrankungen des Nervensystems

– Nach der Verabreichung von Tetanus-Toxoid-haltigen Impfstoffen wurde von Plexus-brachialis-Neuritis und Guillain-Barre-Syndrom berichtet.

– Periphere Neuropathie (Polyradikulo­neuritis, Fazialisparese), Optikusneuritis, Demyelinisierung des Zentralnerven­systems (Multiple Sklerose) wurden nach Verabreichung von Hepatitis-B-Antigen-haltigen Impfstoffen beobachtet.

– Enzephalopathi­e/Enzephalitis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Apnoe bei sehr unreifen Frühgeborenen (< 28. Schwanger­schaftswoche) (siehe Abschnitt 4.4).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Nach der Impfung mit Haemophilus-influenzae- Typ-b-haltigen Impfstoffen können ödematöse Reaktionen an einer oder beiden unteren Gliedmaßen auftreten. Diese Reaktionen treten hauptsächlich bei der Grundimmunisierung und innerhalb der ersten Stunden nach Impfung auf. Als Begleitsymptome können Zyanose, Rötung, transiente Purpura und heftiges Schreien auftreten. Alle Reaktionen bilden sich in der Regel innerhalb von 24 Stunden spontan und ohne Folgen zurück.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: bakterielle und virale Impfstoffe, kombiniert, ATC-Code: J07CA09

Die Immunogenität von Hexacima bei Kindern im Alter von über 24 Monaten wurde in klinischen Studien nicht untersucht.

Die Ergebnisse für jede der Antigen-Komponenten sind in den nachstehenden Tabellen zusammengefasst:

Tabelle 2: Seroprotektions-/Serokonversi­onsraten einen Monat nach der Grundimmunisierung mit 2 oder 3 Dosen Hexacima

Grenzwerte der Antikörpertiter		Zwei Dosen	Drei Dosen
		3–5 Monate	6–10–14 Wochen	2–3–4 Monate	2–4–6 Monate
		N =249	N = 123 bis 220t	N = 322tt	N = 934 bis 1270J
		%	%	%	%
Anti-Diphtherie (> 0,01 I.E./ml)		99,6	97,6	99,7	97,1
Anti-Tetanus (> 0,01 I.E./ml)		100,0	100,0	100,0	100,0
Anti-PT (Serokonversion JJ) (Immunantwort §)		93,4 98,4	93,6 100,0	88,3 99,4	96,0 99,7
Anti-FHA (Serokonversion JJ) (Immunantwort §)		92,5 99,6	93,1 100,0	90,6 99,7	97,0 99,9
Anti-HBs (> 10 mI.E./ml)	mit Hepatitis-B-Impfung zum Zeitpunkt der Geburt	/	99,0	/	99,7
	ohne Hepatitis-B-Impfung zum Zeitpunkt der Geburt	97,2	95,7	96,8	98,8
Anti-Polio Typ 1 (> 8 [1/Verdünnung])		90,8	100,0	99,4	99,9
Anti-Polio Typ 2 (> 8 [1/Verdünnung])		95,0	98,5	100,0	100,0
Anti-Polio Typ 3 (> 8 [1/Verdünnung])		96,7	100,0	99,7	99,9
Anti-PRP (> 0,15 pg/ml)		71,5	95,4	96,2	98,0

Tabelle 3: Seroprotektions-/Serokonversi­onsraten* einen Monat nach einer Auffrischimpfung mit Hexacima

Grenzwerte der Antikörpertiter		Auffrischimpfu ng im Alter von 11 bis 12 Monaten nach Grundimmunisierung mit zwei Dosen	Auffrischimpfung im zweiten Lebensjahr nach Grundimmunisierung mit drei Dosen
		3–5 Monate	6–10–14 Wochen	2–3–4 Monate	2–4–6 Monate
		N =249	N = 204f	N =178ff	N = 177 bis 396$
		%	%	%	%
Anti-Diphtherie (> 0,1 I.E./ml)		100,0	100,0	100,0	97,2
Anti-Tetanus (> 0,1 I.E./ml)		100,0	100,0	100,0	100,0
Anti-PT (Serokonversion JJ) (Immunantwort §)		94,3 98,0	94,4 100,0	86,0 98,8	96,2 100,0
Anti-FHA (Serokonversion JJ) (Immunantwort §)		97,6 100,0	99,4 100,0	94,3 100,0	98,4 100,0
Anti-HBs (> 10 mI.E./ml)	mit Hepatitis-B-Impfung zum Zeitpunkt der Geburt	/	100,0	/	99,7
	ohne Hepatitis-B-Impfung zum Zeitpunkt der Geburt	96,4	98,5	98,9	99,4
Anti-Polio Typ 1 (> 8 [1/Verdünnung])		100,0	100,0	98,9	100,0
Anti-Polio Typ 2 (> 8 [1/Verdünnung])		100,0	100,0	100,0	100,0
Anti-Polio Typ 3 (> 8 [1/Verdünnung])		99,6	100,0	100,0	100,0
Anti-PRP (> 1,0 pg/ml)		93,5	98,5	98,9	98,3

* allgemein anerkannt als Schutzsurrogat (PT, FHA) oder Schutzkorrelat (andere Komponenten)

N = Anzahl der untersuchten Kinder (Per-Protokoll-Gruppe)

Impfschema: 3, 5 Monate ohne Hepatitis-B-Impfung zum Zeitpunkt der Geburt (Finnland, Schweden)

f Impfschema: 6, 10, 14 Wochen mit und ohne Hepatitis-B-Impfung zum Zeitpunkt der Geburt (Republik Südafrika)

ff Impfschema: 2, 3, 4 Monate ohne Hepatitis-B-Impfung zum Zeitpunkt der Geburt (Finnland)

J Impfschema: 2, 4, 6 Monate ohne Hepatitis-B-Impfung zum Zeitpunkt der Geburt (Mexiko) bzw. mit Hepatitis-B-Impfung zum Zeitpunkt der Geburt (Costa Rica und Kolumbien)

JJ Serokonversion: mindestens 4-facher Anstieg gegenüber dem Wert vor der Impfung (vor der 1. Dosis)

§ Immunantwort: Falls die Antikörperkon­zentration vor der Impfung (vor der 1. Dosis) bei < 8 E.E./ml lag, dann sollte die Antikörperkon­zentration nach Auffrischimpfung bei > 8 E.E./ml liegen. Ansonsten sollte die Antikörperkon­zentration nach Auffrischimpfung > der Antikörperkon­zentration vor Immunisierung (vor der 1. Dosis) sein.

Immunantwort auf Hib- und Pertussis-Antigene nach 2 Dosen im Alter von 2 und 4 Monaten

Die Immunantwort auf Hib- (PRP) und Pertussis-Antigene (PT und FHA) wurde nach 2 Dosen in einer Untergruppe der Probanden (N = 148) ausgewertet, die Hexacima im Alter von 2, 4 und 6 Monaten erhalten hatten. Die Immunantwort auf die PRP-, PT- und FHA-Antigene einen Monat nachdem 2 Dosen im Alter von 2 und 4 Monaten verabreicht wurden, war ähnlich der Antwort, die man einen Monat nach Grundimmunisierung mit 2 Dosen im Alter von 3 und 5 Monaten beobachtet hatte:

– eine anti-PRP-Antikörperkon­zentration > 0,15 pg/ml wurde bei 73,0 % der Probanden

beobachtet,

– eine anti-PT-Immunantwort in 97,9 % der Probanden und eine anti-FHA-Immunantwort in

98,6 % der Probanden.

Persistenz der Immunantwort

Studien zur Langzeitpersistenz der Impfstoff-induzierten Antikörper nach variierenden Grundimmunisi­erungen bei Kindern/Säuglingen mit oder ohne Hepatitis-B-Impfung bei der Geburt, zeigten eine Aufrechterhaltung der Antikörperspiegel höher als die anerkannten Schutzlevel oder Antikörpergren­zwerte für die Impfstoffantigene (siehe Tabelle 4).

Table 4: Seroprotektion­sratea im Alter von 4,5 Jahren nach Impfung mit Hexacima

Grenzwert Antikörpertiter	Grundimmunisierung 6–10–14 Wochen und Auffrischimpfung im Alter von 15–18 Monaten		Grundimmunisierung 2–4–6 Monate und Auffrischimpfung im Alter von 12–24 Monaten
	Ohne Hepatitis-B-Impfung zur Geburt	Mit Hepatitis-B-Impfung zur Geburt	Mit Hepatitis-B-Impfung zur Geburt
	N = 173b	N = 103b	N = 220c
	%	%	%
Anti-Diphtherie (> 0,01 I.E./ml) (> 0,1 I.E./ml)	98,2 75,3	97 64,4	100 57,2
Anti-Tetanus (> 0,01 I.E./ml) (> 0,1 I.E./ml)	100 89,5	100 82,8	100 80,8
Anti-PTe (> 8 E.E./ml)	42,5	23,7	22,2
Anti-FHAe (> 8 E.E./ml)	93,8	89,0	85,6
Anti-HBs (> 10 mI.E./ml)	73,3	96,1	92,3
Anti-Polio-Typ 1 (> 8 (1/dilution))	NAd	NAd	99,5
Anti-Polio-Typ 2 (> 8 (1/dilution))	NAd	NAd	100
Anti-Polio-Typ 3 (> 8 (1/dilution))	NAd	NAd	100
Anti-PRP (> 0,15 gg/ml)	98,8	100	100

N = Anzahl der untersuchten Individuen (Per-Protokoll-Gruppe)

a Allgemein anerkannt als Surrogatparameter (PT, FHA) oder Schutzkorrelat (andere Komponenten)

b 6, 10, 14 Wochen mit oder ohne Hepatitis-B-Impfung zum Zeitpunkt der Geburt (Republik Südafrika)

c 2, 4, 6 Monate mit Hepatitis-B-Impfung zum Zeitpunkt der Geburt (Kolumbien)

d Auf Grund der OPV Nationalen Immunisationstage im Land wurden die Polio-Ergebnisse nicht analysiert

e 8 E.E./ml entsprechen 4 LLOQ (Lower Limit Of Quantification in enzyme-linked immunosorbent assay

ELISA).

LLOQ-Wert für anti-PT und anti-FHA ist 2 E.E./ml

Die Persistenz der Immunantworten gegen die Hepatitis-B-Komponente von Hexaxima wurde bei Säuglingen bewertet, die nach zwei verschiedenen Impfschemata grundimmunisiert wurden.

Bei einer 2-Dosis-Grundimmunisierung im Alter von 3 und 5 Monaten ohne Hepatitis B bei der Geburt, gefolgt von einer Auffrischimpfung im Alter von 11 bis 12 Monaten waren 53,8% der Kinder im Alter von 6 Jahren serogeschützt (Anti-HBsAg > 10 mI.E./ml) und 96,7% zeigten eine anamnestische Reaktion nach einer Challenge-Dosis mit einem monovalenten Hepatitis-B-Impfstoff.

Bei einer Grundimmunisierung, bestehend aus einer Dosis Hepatitis-B-Impfstoff bei der Geburt gefolgt von 3 Dosen im Alter von 2, 4 und 6 Monaten ohne Auffrischimpfung im Säuglingsalter, waren 49,3% der Kinder im Alter von 9 Jahren serogeschützt (Anti-HBsAg > 10 mI.E./ml), und 92,8% zeigten eine anamnestische Reaktion nach einer Challenge-Dosis mit einem monovalenten Hepatitis-B-Impfstoff. Diese Daten unterstützen das anhaltende Immungedächtnis bei Säuglingen, die mit Hexacima

grundimmunisiert wurden.

Immunantwort auf Hexacima bei Frühgeborenen

Die Immunantwort auf Hexacima-Antigene bei Frühgeborenen (105) (geboren nach einer Schwangerschaf­tsdauer von 28 bis 36 Wochen), darunter 90 Kinder von Frauen, die während der Schwangerschaft mit Tdap-Impfstoff geimpft wurden, und 15 Kinder von Frauen, die während der Schwangerschaft nicht geimpft wurden, wurden nach einer 3-Dosis-Grundimmunsierung im Alter von 2, 3 und 4 Monaten und einer Auffrischimpfung im Alter von 13 Monaten ausgewertet.

Einen Monat nach der Grundimmunisierung waren alle Probanden serologisch geschützt gegen Diphtherie (> 0,01 I.E./ml), Tetanus (> 0,01 I.E./ml) und Poliovirus Typ 1, 2 und 3 (> 8 [1/Verdünnung]); 89,8 % der Probanden waren serologisch geschützt gegen Hepatitis B (> 10 I.E./ml) und 79,4 % waren serologisch geschützt gegen invasive Hib-Erkrankungen (> 0,15 pg/ml).

Einen Monat nach der Auffrischimpfung waren alle Probanden serologisch geschützt gegen Diphtherie (> 0,1 I.E./ml), Tetanus (> 0,1 I.E./ml) und Poliovirus Typ 1, 2 und 3 (> 8 [1/Verdünnung]); 94,6 % der Probanden waren serologisch geschützt gegen Hepatitis B (> 10 I.E./ml) und 90,6 % waren serologisch geschützt gegen invasive Hib-Erkrankungen (> 1 pg/ml).

Bezüglich Pertussis entwickelten einen Monat nach der Grundimmunisierung 98,7 % bzw. 100 % der Probanden Antikörper > 8 E.E./ml gegen PT- bzw. FHA-Antigene. Einen Monat nach der Auffrischimpfung entwickelten 98,8 % der Probanden Antikörper > 8 E.E./ml gegen sowohl PT- als auch FHA-Antigene. Die Pertussis-Antikörperkon­zentrationen waren nach der Grundimmunisierung um das 13-Fache und nach der Auffrischimpfung um das 6– bis 14-Fache erhöht.

Immunantworten auf Hexacima bei Säuglingen von Frauen, die während der Schwangerschaft mit Tdap geimpft wurden

Immunantworten auf Hexacima-Antigene in reifen Neugeborenen (119) und Frühgeborenen (90), die von Frauen geboren wurden, die mit Tdap-Impfstoff geimpft wurden (zwischen der 24. und 36. Schwanger­schaftswoche), wurden nach einer 3-Dosis-Grundimmunsierung im Alter von 2, 3 und 4 Monaten und einer Auffrischimpfung im Alter von 13 Monaten (Frühgeborene) bzw. 15 Monaten (Neugeborene) ausgewertet.

Einen Monat nach der Grundimmunisierung waren alle Probanden serologisch geschützt gegen Diphtherie (> 0,01 I.E./ml), Tetanus (> 0,01 I.E./ml) und Poliovirus Typ 1 und 3 (> 8 [1/Verdünnung]); 97,3 % waren serologisch geschützt gegen Poliovirus Typ 2 (> 8 [1/Verdünnung]); 94,6 % waren serologisch geschützt gegen Hepatitis B (> 10 I.E./ml) und 88,0 % waren serologisch geschützt gegen invasive Hib-Erkrankungen (> 0,15 pg/ml).

Einen Monat nach der Auffrischimpfung waren alle Probanden serologisch geschützt gegen Diphtherie (> 0,1 I.E./ml), Tetanus (> 0,1 I.E./ml) und Poliovirus Typ 1, 2 und 3 (> 8 [1/Verdünnung]); 93,9 % der Probanden waren serologisch geschützt gegen Hepatitis B (> 10 I.E./ml) und 94,0 % waren serologisch geschützt gegen invasive Hib-Erkrankungen (> 1 pg/ml).

Bezüglich Pertussis entwickelten einen Monat nach der Grundimmunisierung 99,4 % bzw. 100 % Antikörper > 8 E.E./ml gegen PT- bzw. FHA-Antigene. Einen Monat nach der Auffrischimpfung entwickelten 99,4 % der Probanden Antikörper > 8 E.E./ml gegen sowohl PT- als auch FHA-Antigene.

Die Pertussis-Antikörperkon­zentrationen waren nach der Grundimmunisierung um das 5– bis 9-Fache und nach der Auffrischimpfung um das 8– bis 19-Fache erhöht.

Immunantworten auf Hexacima bei HIV-exponierten Säuglingen

Immunantworten auf Hexacima-Antigene bei 51 HIV-exponierten Säuglingen (9 infizierte und 42 nicht infizierte) wurden nach einer 3-Dosis-Grundimmunsierung im Alter von 6, 10 und 14 Wochen und einer Auffrischimpfung im Alter von 15 bis 18 Monaten bewertet.

Einen Monat nach der Grundimmunisierung waren alle Säuglinge gegen Diphtherie (> 0,01 I.E./ml), Tetanus (> 0,01 I.E./ml) Poliovirus-Typen 1, 2 und 3 (> 8 (1/Verdünnung)), Hepatitis B (> 10 I.E./ml) 14

und mehr als 97,6 % gegen Hib-invasive Erkrankungen (> 0,15 ug 'ml) serogeschützt.

Einen Monat nach der Auffrischimpfung waren alle Säuglinge gegen Diphtherie (> 0,1 I.E./ml), Tetanus (> 0,1 I.E./ml), Poliovirus-Typen 1, 2 und 3 (> 8 (1/Verdünnung)), Hepatitis B (> 10 I.E./ml) und mehr als 96,6 % gegen Hib-invasive Erkrankungen (> 1 ug/ml) serogeschützt.

In Bezug auf Pertussis entwickelten 100 % der Säuglinge einen Monat nach der Grundimmunisierung Antikörper > 8 E.E./ml sowohl gegen PT- als auch FHA-Antigene. Einen Monat nach der Auffrischimpfung entwickelten 100% der Säuglinge Antikörper > 8 E.E./ml sowohl gegen PT- als auch FHA-Antigene. Die Serokonversion­sraten, die als mindestens 4-facher Anstieg im Vergleich zum Niveau vor der Impfung (Vordosis 1) definiert wurden, betrugen 100 % in der HIV-exponierten und infizierten Gruppe für Anti-PT und Anti-FHA und 96,6 % für Anti-PT und 89,7 % für Anti-FHA in der HIV-exponierten und nicht infizierten Gruppe.

Wirksamkeit und Wirkungsgrad im Schutz gegen Pertussis

Die Wirksamkeit der in Hexacima enthaltenen azellulären Pertussis(aP)-Antigene gegen die schwerste nach WHO-Kriterien definierte typische Pertussis (> 21 Tage paroxysmaler Husten) wird in einer randomisierten, doppelblinden Studie in einem hoch endemischen Land (Senegal) mit Säuglingen, die zur Grundimmunisierung 3 Dosen eines DTaP-Impfstoffs erhielten, gezeigt. In dieser Studie konnte man die Notwendigkeit einer Auffrischimpfung bei Kleinkindern erkennen.

Die Fähigkeit der in Hexacima enthaltenen azellulären Pertussis(aP)-Antigene, langfristig die PertussisInzidenz zu reduzieren und die Pertussis-Erkrankungen im Kindesalter unter Kontrolle zu bekommen, wurde in Schweden unter Verwendung des Impfschemas 3, 5, 12 Monate in einer über 10 Jahre durchgeführten nationalen Beobachtungsstudie mit einem pentavalenten DTaP-IPV/Hib-Impfstoff gezeigt. Die Ergebnisse der Langzeitbeobachtung zeigten unabhängig vom verwendeten Impfstoff eine dramatische Abnahme der Inzidenz von Pertussis nach der zweiten Dosis.

Wirksamkeit zum Schutz vor invasiven Hib-Erkrankungen

Die Wirksamkeit von DTaP- und Hib-Kombinationsim­pfstoffen (pentavalente und hexavalente Impfstoffe, einschließlich Impfstoffen, die das Hib-Antigen von Hexacima enthalten) gegen invasive Hib-Erkrankungen wurde in Deutschland über eine umfangreiche Post-Marketing-Beobachtungsstudie (Nachbeobachtun­gszeit über mehr als 5 Jahre) nachgewiesen. Die Wirksamkeit betrug 96,7 % nach vollständiger Grundimmunisierung und 98,5 % nach Auffrischimpfung, unabhängig von den zur Grundimmunisierung verwendeten Impfstoffen.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien durchgeführt.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Die Ergebnisse nicht klinischer Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe und zur lokalen Verträglichkeit zeigen keine speziellen Gefahren für den Menschen.

An den Injektionsstellen wurden chronisch-entzündliche histologische Veränderungen beobachtet, die sich erwartungsgemäß nur langsam zurückbilden.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Dinatriumhydro­genphosphat

Kaliumdihydro­genphosphat

Trometamol

Saccharose

Essenzielle Aminosäuren einschließlich L-Phenylalanin Natriumhydroxid,

Essigsäure oder Salzsäure (zur pH-Wert-Einstellung) Wasser für

Injektionszwecke

Adsorbens: siehe Abschnitt 2.

6.2 inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieser Impfstoff nicht mit anderen

Impfstoffen oder Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

4 Jahre

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Fertigspritze in der Originalverpackung aufbewahren, um den Impfstoff vor Licht zu schützen.

Stabilitätsdaten zeigen, dass die Impfstoff-Komponenten bei Temperaturen bis 25°C für 72 Stunden stabil sind. Am Ende dieser Zeitspanne muss Hexacima entweder verwendet oder verworfen werden.

Diese Daten sind nur dazu bestimmt, dem Arzt eine Anleitung bei vorübergehenden Temperaturabwe­ichungen zu geben.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Hexacima in Fertigspritzen

0,5 ml Suspension in einer Fertigspritze (Glasart I) mit Kolbenstopfen (Halobutyl) und

Verschlusskappe (Halobutyl), ohne Kanüle

0,5 ml Suspension in einer Fertigspritze (Glasart I) mit Kolbenstopfen (Halobutyl) und

Verschlusskappe (Halobutyl), mit 1 beigepackten Kanüle

0,5 ml Suspension in einer Fertigspritze (Glasart I) mit Kolbenstopfen (Halobutyl) und

Verschlusskappe (Halobutyl), mit 2 beigepackten Kanülen

Packungsgrößen: 1×1 oder 10×1 Dosis

Hexacima in Durchstechflaschen

0,5 ml Suspension in einer Durchstechflasche (Glasart I) mit Stopfen (Halobutyl)

Packungsgröße: 10 x1 Dosis

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Hexacima in Fertigspritzen

Die Fertigspritze vor Anwendung schütteln, um eine homogene weißlich-trübe Suspension zu erhalten.

Vor der Verabreichung sollte die Suspension visuell geprüft werden. Bei Vorhandensein von Fremdpartikeln und/oder verändertem Aussehen ist die Fertigspritze zu verwerfen.

Bei Spritzen ohne feststehende Kanüle wird eine Kanüle mit einer Viertelumdrehung fest auf die

Spritze aufgesetzt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den lokalen Anforderungen zu beseitigen.

Hexacima in Durchstechflaschen

Die Durchstechflasche vor Anwendung schütteln, um eine homogene weißlich-trübe Suspension zu erhalten.

Vor der Verabreichung sollte die Suspension visuell geprüft werden. Bei Vorhandensein von Fremdpartikeln und/oder verändertem Aussehen ist die Durchstechflasche zu verwerfen.

Die Impfdosis (0,5 ml) wird in eine Injektionsspritze aufgezogen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den lokalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Sanofi Pasteur, 14 Espace Henry Vallée, 69007 Lyon, Frankreich

8. zulassungsnummer(n)

Hexacima in Fertigspritzen

EU/1/13/828/002

EU/1/13/828/003

EU/1/13/828/004

EU/1/13/828/005

EU/1/13/828/006

EU/1/13/828/007

Hexacima in Durchstechflaschen

EU/1/13/828/001

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 17. April 2013

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 08. Januar 2018