Humane allogene Stammzellen (MS) aus Knochenmarkblut – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. Identifizierung des Arzneimittels

1.1 Bezeichnung: Humane allogene Stammzellen (MS) aus Knochenmarkblut

1.1.1 Stärke 1: Humane allogene Stammzellen (MS) aus Knochenmarkblut

1.1.2 Stärke 2: Humane allogene Stammzellen (MS) aus Knochenmarkblut - kryokonserviert

1.2 Stoffgruppe

Allogene hämatopoetische Stammzellzubereitung aus Knochenmarkblut

2. Anwendungsgebiet

Hämatologische und immunologische Rekonstitution des Knochen-markes nach Konditionierungsbehandlung

3. Informationen zur Anwendung

3.1 Gegenanzeigen

3.1.1 Absolute Kontraindikationen Absolute Kontraindikationen für die Anwendung von Stamm-zellzubereitungen sind nicht bekannt.

3.1.2 Relative Kontraindikationen

• Schwangerschaft
• Stillzeit
• Unverträglichkeit bzw. bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Inhaltsstoffe (Dimethylsulfoxid, Plasmaproteine, Antikoagulanzien)

3.2 Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

• Stammzellzubereitungen dürfen nicht bestrahlt werden.
• Stammzellzubereitungen dürfen nur unter kontrollierten und überwachten Bedingungen bei der angegebenen Temperatur gelagert werden (siehe Behältnisbeschriftung).
• Stammzellzubereitungen dürfen nur innerhalb der angege-benen Haltbarkeit und für den genannten Empfänger ver-wendet werden (siehe Behältnisbeschriftung bzw. Begleitdo-kument).
• Die korrekte Zuordnung (Identität) zu dem vom Hersteller angegebenen Empfänger muss gewährleistet sein.
• Stammzellzubereitungen dürfen nur von hierfür qualifiziertem Fachpersonal angewendet werden (siehe Richtlinien der Bundesärztekammer und des Paul-Ehrlich-Instituts).
• Zur Gabe der Stammzellzubereitung sollte eine medikamen-töse Prophylaxe gegenüber allergischen oder hämolytischen Reaktionen erfolgen
• Bei der Transfusion sollte zur Entfernung von Gerinnseln ein Transfusionsgerät mit Standardfilter der Porengröße 170 – 230 µm ohne Leukozytenfilter verwendet werden.
• Die Transfusion sollte so rasch als möglich erfolgen, wobei die Transfusionsgeschwindigkeit dem klinischen Zustand des Patienten anzupassen ist.
• Bei Transfusion des Arzneimittels sollte bei Kindern das empfohlene Transfusionsvolumen von 10 -15 ml/kg Körper-gewicht nicht überschritten werden. Ansonsten besteht das Risiko einer Volumenüberladung besonders bei einge-schränkter kardiovaskulärer Funktion
• Während und nach der Gabe der Stammzellzubereitung ist eine angemessene Überwachung des Empfängers mit Moni-toring der Vitalparameter zu gewährleisten.

• Bei HLA-Inkompatibilität besteht ein erhöhtes Risiko einer Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion (Graft-versus-Host-Disease (GvHD)) bzw. einer Abstoßung.

  • Bei Blutgruppen-Major-Inkompatibilität kann eine Reduktion des Erythrozytengehalts der Stammzellzubereitung und ggf. eine Prophylaxe mit forcierter Diurese erforderlich sein.
  • Bei Blutgruppen-Minor-Inkompatibilität kann eine Reduktion des Plasmagehalts der Stammzellzubereitung erforderlich sein. Es kann eine verzögerte Hämolyse durch ein „passen-ger lymphocyte syndrome“ auftreten.
  • Nach der Transplantation sollte in Abhängigkeit von der Empfänger/Spender-Konstellation ein regelmäßiges CMV-Screening durchgeführt werden.

Nur für kryokonservierte Präparate

Die Auftauanleitung ist zu beachten (siehe Punkt 8.)

• Um die schädlichen Effekte von DMSO bei Raumtemperatur für Stammzellen gering zu halten, muss das Stammzell-transplantat unmittelbar nach dem Auftauen und ggf. Wa-schen schnellstmöglich transfundiert werden. Stammzellen sollen möglichst nicht länger als 15 min bei Raumtemperatur in DMSO-haltiger Lösung verbleiben.
• Die Dosis von 1 g (= 0,9 ml) DMSO pro kg Körpergewicht sollte nicht überschritten werden.
• Eine medikamentöse Prophylaxe zur Vermeidung von DMSO-Nebenwirkungen insbesondere infolge Histaminfrei-setzung wird empfohlen.

3.3 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, soweit sie die Wirkungsweise des Arzneimittels beeinflussen können und Hauptinkompatibilitäten

• Bluttransfusionen, Infusionen und Medikamente dürfen grundsätzlich nicht gleichzeitig in demselben Schlauchsys-tem mit den Stammzellen gegeben werden. Insbesondere ist auf die Gefahr der hypotonen Lyse durch hypotone Lösun-gen und der Gerinnselbildung durch kalziumhaltige Lösun-gen zu achten.
• Die Beimischung von nicht in einer Auftauanleitung angege-benen Medikamenten oder Lösungen zum Stammzelltrans-plantat ist nicht zulässig.
• Blutprodukte, Antibiotika und liposomale Antimykotika sowie Medikamente, die die Stammzellfunktion beeinträchtigen könnten, dürfen nur in ausreichendem zeitlichem Abstand zur Stammzellgabe verabreicht werden.

3.4 Verwendung für besondere Personengruppen

• Frauen im gebärfähigen Alter: Vor Behandlungsbeginn zur Transplantation sollte eine Schwangerschaft ausgeschlossen und falls erforderlich eine Empfängnisverhütung durchgeführt werden.
• Schwangerschaft und Stillzeit: Während der Schwanger-schaft und der Stillzeit ist auf eine mögliche Gefährdung des Feten bzw. des Kindes insbesondere durch Inhaltsstoffe der Stammzellzubereitung und infolge der erforderlichen Vorbe-handlung bzw. Begleittherapie zu achten und eine individuel-le Risikoabwägung erforderlich. Vor Beginn der Behandlung sollte abgestillt werden (siehe Punkt 3.1.2).
• Säuglinge und Kleinkinder: Bei Säuglingen und Kleinkindern ist insbesondere auf Unverträglichkeitsreaktionen, eine Vo-lumenüberladung sowie eine DMSO- oder Zitratintoxikation zu achten.
• Auswirkung auf die Fahrtüchtigkeit und die Bedienung von Maschinen: Die Anwendung von allogenen Stammzellzube-reitungen erfolgt in der Regel unter stationären Bedingun-gen.

3.5 Warnhinweise

• Ist die geplante, vollständige Transfusion der Stammzellzu-bereitung nicht möglich, besteht in Abhängigkeit von der transfundierten Zellzahl ein erhöhtes Risiko eines verzöger-ten oder fehlenden Anwachsens (Engraftment) mit verzöger-ter, nur partieller oder fehlender Rekonstitution der Hämato-poese sowie ein erhöhtes Risiko einer Transplantatabsto-ßung.
• Aufgrund einer lang dauernden vollständigen Immunrekonsti-tution besteht ein erhöhtes Infektionsrisiko, insbesondere für schwere Virus- und Pilzinfektionen.
• Eine maligne Entartung der Spenderzellen im Empfängeror-ganismus ist möglich.

4. Hinweise zur ordnungsgemäßen Anwendung

4.1 Dosierung

Die für eine allogene Transplantation empfohlene Mindestdosis an vitalen Zellen bezogen auf das Körpergewicht (KG) des Empfängers ist derzeit für

Stammzellzubereitungen aus Knochenmark: 2 x 10⁸ kernhaltige / CD45⁺-Zellen bzw.

1,5 x 10⁶ CD34⁺-Zellen pro kg KG

Ein deutliches Übergewicht des Empfängers (z.B. BMI > 35 kg/m²) sollte bei der Berechnung der Mindestdosis berücksichtigt werden. Die individuelle Dosierung ist abhängig vom Spender und von der Grunderkrankung des Empfängers sowie von der HLA-Kompatibilität und ggf. von Selektions- und Depletionsverfahren. Die Dosisvorga-ben der entsprechenden Therapieprotokolle sind zu beachten. Die Produktspezifikation wird vom Anwender in einer individuellen Anfor-derung festgelegt und vom Hersteller mit geeigneten Qualitätskon-trollen nachgewiesen.

4.2 Art der Anwendung

Suspension zur i.v. Infusion / zur i.v. Infusion nach Auftauen / zur i.v. Infusion nach Auftauen und ggf Waschen

4.3 Häufigkeit der Verabreichung

Nach Indikationsstellung

In der Regel erfolgt die Gabe von Stammzellzubereitungen als ein-malige intravenöse Transfusion. In besonderen klinischen Situatio-nen wie z. B. bei Patienten mit Osteopetrose oder nach nicht-myeloablativer Vorbehandlung kann eine mehrfache Gabe zur Ver-besserung des Behandlungserfolges indiziert sein.

4.4 Dauer der Behandlung

Nach Indikationsstellung

Die Transfusion sollte so rasch als möglich erfolgen, um die Funktio-nalität der Stammzellen zu erhalten, wobei die Transfusionsge-schwindigkeit dem klinischen Zustand des Patienten anzupassen ist.

4.5 Überdosierung

Eine Gefahr der Überdosierung von CD34+-Zellen besteht nicht. Bei einer sehr hohen Dosis an kernhaltigen Zellen mit einer entspre-chenden Anzahl an T-Lymphozyten besteht ein höheres Risiko sowohl für die Inzidenz als auch für den Schweregrad einer akuten und chronischen Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion (Graft-versus-Host-Disease (GvHD)).

4.6 Unterdosierung

Bei einem deutlichen Unterschreiten der Mindestdosis besteht ein erhöhtes Risiko eines verzögerten oder fehlenden Anwachsens (Engraftment) des Transplantates mit ausbleibender, verzögerter oder nur partieller Regeneration der Hämatopoese bzw. ein erhöhtes Risiko einer Transplantatabstoßung.

4.7 Notfallmaßnahmen

Bei schweren Unverträglichkeitsreaktionen ist entsprechend der Situation des Patienten und der bereits applizierten Dosis zu bewer-ten, ob die Transfusion fortgeführt werden kann oder unter- bzw. abgebrochen werden muss. Eine der Schwere der Symptome ange-messene Behandlung nach den aktuellen Regeln der Notfalltherapie ist einzuleiten.

5. Nebenwirkungen bei bestimmungsgemäßem Gebrauch

5.1 Immunologische Reaktionen

• Akute und chronische Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion (GvHD)
• Empfänger-gegen-Transplantat-Reaktion (z.B. Abstoßung)
• Akute und verzögerte hämolytische Reaktionen (z.B. „pass-enger lymphocyte syndrome“)
• Transfusionsassoziierte akute Lungeninsuffizienz (TRALI)
• Febrile, nicht-hämolytische Transfusionsreaktionen durch z. B. anti-leukozytäre Antikörper oder Zytokine.
• Allergische und anaphylaktoide Unverträglichkeitsreaktionen wie z. B. Urtikaria, Lid- oder Glottisödem bis hin zum Schock bei Überempfindlichkeit gegen Plasmabestandteile, Antikoa-gulanzien oder anderen Hilfsstoffe der Stammzellzubereitung oder anaphylaktische Reaktionen bei Empfängern mit ange-borenem IgA-Mangel.
• Immunisierung gegen erythrozytäre, leukozytäre oder throm-bozytäre Antigene bzw. Plasmaproteine oder andere Inhalts-stoffe der Stammzellzubereitung.
• Posttransfusionelle Purpura.

5.2 Infektiöse Komplikationen

• Bei der Anwendung von aus menschlichem Knochenmark hergestellten Arzneimitteln ist die Übertragung von Infekti-onserregern, auch bislang unbekannter Natur, nicht völlig auszuschließen. Dies gilt auch für Infektionskrankheiten wie Hepatitis B und C und seltener für das erworbene Immunde-fektsyndrom (AIDS). Durch die Auswahl der Spender und Testung der Spenden wird dieses Risiko minimiert (siehe Punkt 8.3).
• Im Vereinigten Königreich Großbritannien und Nordirland wurden Einzelfälle berichtet, in denen bei Empfängern von Blutprodukten, deren Spender später an der varianten Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (vCJK) erkrankten, die „Erreger“ dieser Erkrankung (sogenannte Prionen) ebenfalls nachge-wiesen wurden. Bei der vCJK handelt es sich um eine in Deutschland bislang nicht beobachtete Erkrankung.
• Das Risiko einer bakteriellen Kontamination der Stammzell-zubereitung bzw. einer Toxinbildung lässt sich insbesondere bei frischen, nicht-kryokonservierten Präparaten nicht aus-schließen.

5.3 Sonstige Komplikationen

• Unverträglichkeitsreaktionen wie Übelkeit, Erbrechen, Durch-fall, Kopfschmerzen, Tachykardie, Blutdruckanstieg bei Überempfindlichkeit gegen einen der Inhaltsstoffe (siehe Punkt 7.4). Insbesondere bei Säuglingen und Kleinkindern sind bei schneller Transfusion Unverträglichkeitsreaktionen und Reaktionen infolge einer DMSO- oder Citratintoxikation möglich.
• Volumenüberladung bei großvolumigen Stammzellzuberei-tungen bzw. bei zu rascher Transfusion bzw. in engem zeitli-chem Zusammenhang mit anderen zirkulatorisch wirksamen Infusionen und Transfusionen.
• Hypothermie infolge zu rascher Transfusion der gekühlt ge-lagerten Stammzellzubereitung. Die Anwendung von Blut-wärmegeräten ist nicht indiziert.
• Mikrozirkulationsstörungen durch Thrombozyten, Zellaggre-gate oder Fett bei Stammzellzubereitungen aus Knochen-markblut.
• Hämolytische Stammzellzubereitungen infolge osmotischer oder mechanischer Schädigung der Erythrozyten bei der Herstellung oder Anwendung bzw. durch unsachgemäße Lagerung oder andere Ursachen wie Enzymdefekte.
• Heparin-induzierte Thrombozytopenie und Blutungskompli-kationen bei Stammzellzubereitungen mit hoher Heparindo-sis.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, mit Ausnahme einer GvHD (siehe Punkt 5.1.1) jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich-Straße 51 - 59, 63225 Langen, Telefon +49 6 10 37 70, Telefax +49 61 03 77 12 34, Website: www.pei.de zu melden. Darüber hinaus ist gemäß den gesetzlichen Vorgaben und Verordnungen jeder Verdacht eines schwerwiegenden Zwi-schenfalls oder einer schwerwiegenden unerwünschten Reaktion dem Pharmazeutischen Unternehmer bzw. Hersteller unverzüglich anzuzeigen.

Patienten sind darüber zu informieren, dass sie sich an ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal wenden sollen, wenn sie Ne-benwirkungen bemerken. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Gebrauchsinformation und Fachinformation angege-ben sind. Durch die Meldung von Nebenwirkungen können mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels gewonnen und zur Verfügung gestellt werden.

6. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften

6.1 Präklinische Daten zur Sicherheit

Liegen nicht vor. Die Prüfung der Toxizität von humanen Stammzel-len im Tiermodell ist von geringer Relevanz und erlaubt nicht die Bestimmung einer toxischen oder letalen Dosis.

6.2 Arzneilich wirksame Bestandteile (Wirkstoff)

Arzneilich wirksame Bestandteile der hämatopoetischen Stammzell-zubereitungen sind morphologisch und funktionell intakte Stamm- und Vorläuferzellen zur Rekonstitution der Hämatopoese und des Immunsystems nach myeloablativer oder nicht-myeloablativer Vor-behandlung. Stammzellen können nach Zellteilung einerseits den Charakter einer Stammzelle (Selbstreplikation) behalten und ande-rerseits zu reifen Zellen wie Granulozyten, Erythrozyten, Thrombozy-ten, Monozyten/Makrophagen, Osteoklasten und Lymphozyten ausdifferenzieren (= Asymmetrische Teilung). Die Zellen, denen die größte hämatopoetische Potenz zugeschrieben wird, exprimieren als Surrogatmarker das CD-34-Antigen, das zur Qualitätsbestimmung (siehe Wirkstoffgehalt Punkt 7.4.1) verwendet wird.

Nach der Transplantation sind die Stammzellen in der Lage, sich an Orten der Blutbildung anzusiedeln (insbesondere im Knochenmark, anfangs auch in Milz und Leber) und bei ausreichender Anzahl vitaler Stammzellen eine dauerhafte Rekonstitution der Hämatopoe-se und der Lymphopoese zu gewährleisten. Nach 10 bis 30 Tagen sind die ersten reifen Blutzellen (Granulozyten, Thrombozyten, Eryth-rozyten und Lymphozyten) nachweisbar. Bis eine vollständige Häma-topoese etabliert ist, vergehen in der Regel mehrere Wochen, bis zur Rekonstitution der Lymphopoese mehrere Monate. Die Geschwin-digkeit der Rekonstitution ist von der Art und Anzahl der Stamm- und Vorläuferzellen und insbesondere von empfängerbezogenen Fakto-ren wie der Grunderkrankung und ggf. von Begleiterkrankungen abhängig.

Die Immunrekonstitution und die T-Lymphozyten (CD3⁺-Zellen) der Stammzellzubereitung sollen darüber hinaus bei bestimmten malig-nen Erkrankungen einen Anti-Tumor-Effekt (Graft-versus-Tumor (GvT)) als wichtigen Therapiebestandteil gewährleisten. Parallel können die T-Lymphozyten jedoch auch zu einer schweren immuno-logischen Reaktion gegen Empfängerorgane führen (siehe Punkt 5. GvHD).

6.3 Sonstige Bestandteile

Restzellen und Plasma

Der Restgehalt an Erythrozyten kann insbesondere bei AB0-Major-Inkompatibilität bzw. nach Auftauen kryokonservierter Präparate zur Freisetzung von Hämoglobin mit vor allem Nieren-toxischen Neben-wirkungen führen. Ein hoher Restgehalt an CD3⁺-Zellen, wie insbe-sondere bei peripheren Blutstammzellen zu beobachten, kann zu einer schweren GVHD führen. Im Präparat enthaltene Granulozyten können nach Auftauen kryokonservierter Präparate eine Reihe reak-tiver Enzyme freisetzen, deren Zell- und Gewebe-toxische Wirkung in der Regel von im restlichen Plasma enthaltenen Inhibitoren neutralisiert wird. Der Restgehalt an Plasma kann bei Eiweißunver-träglichkeiten zu allergischen Reaktionen und bei AB0-Minor-Inkompatibilität zu einer hämolytischen Reaktion führen.

Stabilisator ACD-A (Formulierung nach Ph. Eur.)

Die Gesamtmenge an Stabilisator ist auf der Behältnisbeschriftung bzw. im Begleitdokument angegeben, um das Risiko hypokalzämi-scher Reaktionen beurteilen zu können.

Heparin

Bei hohen Dosen (Gehalt siehe Punkt 7.4.2 bzw. Begleitdokument) können eine Blutungsneigung bis hin zu manifesten Blutungen auf-treten. Darüber hinaus besteht das Risiko allergischer Reaktionen und einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie.

Human-Albumin

Überempfindlichkeitsreaktionen oder allergisch-anaphylaktische Reaktionen wurden auch bei Infusionen größerer Mengen sehr selten beobachtet. Berichte zu Virusübertragungen durch Human-Albumin, das entsprechend den Vorgaben des Europ. Arzneibuchs hergestellt wurde, liegen nicht vor. Die Dokumentationspflicht gemäß Transfusionsgesetz besteht im Rahmen der Verwendung zur Her-stellung der Stammzellzubereitungen.

Natriumchlorid-Lösung 0,9%

Natriumchlorid-Lösung 0.9% hat in der Regel keinen Einfluss auf den Elektrolyt-, Wasser- und Säure-Basen-Haushalt.

PBS / EDTA

Für PBS / EDTA-Puffer (Europ. Arzneibuch: Phosphat-Pufferlösung NaCl-haltig / Dinatriumedetat), sind in Bezug auf Genotoxizität, Mutagenität, Karzinogenität, Teratogenität und Beeinträchtigung der Fertilität keine besonderen Wirkungen oder Gefahren bekannt.

DMSO (Nur für kryokonservierte Präparate)

Dimethylsulfoxid ist ein die Zellmembran penetrierendes und im Zellinneren wirkendes Gefrierschutzmittel. Unerwünschte Wirkungen sind insbesondere bei hoher Dosierung und rascher Infusion Kopf-schmerzen, Übelkeit, Schüttelfrost, Dyspnoe, Brady- oder Tachykar-die und Hypertonie. Die Dosis von 1 g (= 0,9 ml) DMSO pro kg Kör-pergewicht des Empfängers sollte deshalb nicht überschritten wer-den. Eine medikamentöse Prophylaxe insbesondere mit Antihistami-nika zur Reduktion von Nebenwirkungen wird empfohlen (siehe Punkt 3.2). Darüber hinaus kann bei mehreren Fraktionen eines DMSO-haltigen Transplantats die Gabe über den Tag verteilt erfol-gen. Außer einer Knoblauch-ähnlichen Ausdünstung sind andere schwere unerwünschte Wirkungen durch den DMSO-Anteil bei strikter Einhaltung der besonderen Hinweise zum Auftauen aufgrund des toxikologischen Wirkungsprofils dieser Substanz nicht zu erwar-ten. Beim Waschen von Stammzellzubereitungen zur Reduktion des DMSO-Gehaltes ist die Möglichkeit der Zellschädigung und des Zellverlustes zu beachten.

7. Weitere Hinweise

7.1 Angaben zur Haltbarkeit

Die Stammzellzubereitung ist / Die verschiedenen Stärken der Stammzellzubereitungen sind unter den in Punkt 7.2 angegebenen Bedingungen bis zu dem auf der Behältnisbeschriftung bzw. auf dem Begleitdokument angegebenen Verfalldatum haltbar. Das / Die Arzneimittel darf / dürfen nach Ablauf der Haltbarkeit nicht mehr angewendet werden. Das / Die Präparat/e ist / sind nach Eröffnung des Behältnisses / nach Auftauen / nach Auftauen und ggf. Waschen unverzüglich zu transfundieren und dürfen zu Transplantationszwe-cken nicht wieder eingefroren werden.

7.2 Angaben zur Aufbewahrung und Transport

Die angegebenen Lagerungs- und Transportbedingungen müssen eingehalten und dokumentiert werden. Die Kühlkette darf nicht un-terbrochen werden. Bei kryokonservierten Präparaten ist wegen der Bruchgefahr besondere Vorsicht beim Umgang mit den gefrorenen Beuteln geboten (Gefahr der mikrobiellen Kontamination bzw. des Präparateverlusts).

Die Lagerungsdauer von nicht-kryokonservierten Präparaten sollte möglichst kurz gehalten werden. Während der Lagerung und des Transports ist dafür Sorge zu tragen, dass die Qualität und Funktio-nalität der Stammzellen nicht beeinträchtigt werden, die Stammzell-zubereitungen keinesfalls bestrahlt werden und kein Unbefugter Zugriff hat. Der Transport der Stammzellzubereitung/en ist in einem geeigneten und entsprechend beschrifteten Behältnis durch einen über die Bedeutung des Transplantats und dessen Transportbedin-gungen instruierten Kurier durchzuführen.

Stärke 1: Humane allogene Stammzellen (MS) aus Knochenmarkblut

Lagerung: +2 bis +6°CTransport: +2 bis +6°C

Stärke 2: Humane allogene Stammzellen (MS) aus Knochenmarkblut - kryokonserviert

Lagerung: ≤ -140°C in der Stickstoffgasphase Transport: In geeignetem Transportbehälter, der den tiefge-frorenen Zustand der Präparate während der gesamten Transportzeit gewährleistet.

7.3 Optische Prüfung

Unmittelbar vor der Transfusion muss jede Stammzellzubereitung einer visuellen Kontrolle unterzogen werden (Aggregatbildung, Un-versehrtheit, eindeutige Zuordnung). Die Anwendung trotz Quali-tätsmängel muss medizinisch begründet und dokumentiert werden. Die damit verbundenen Risiken sind zu minimieren und ggf. entspre-chende Maßnahmen zu ergreifen. Die Anwendung der Stammzellzu-bereitung/en liegt im Verantwortungsbereich des behandelnden Arztes.

7.4 Zusammensetzung des Fertigarzneimittels

7.4.1 Wirkstoff (nach Art und Menge)

► Präparate-spezifische Informationen zum Wirkstoffgehalt: Siehe Behältnisbeschriftung und Begleitdokument!

Stärke 1: Humane allogene Stammzellen (MS) aus KnochenmarkblutCD 34+ CD45+ Zellen:

7,5 bis 800 x 10⁶ pro Endproduktbeutel 7,5 bis 800 x 10⁶ pro Transplantat Zieldosis: ≥ 1,0 x 10⁶ vitale CD34+CD45+-Zellen pro kg KG

Stärke 2: Humane allogene Stammzellen (MS) aus Knochenmarkblut - kryo-konserviert

CD 34+ CD45+ Zellen:

7,5 bis 800 x 10⁶ pro Endproduktbeutel 7,5 bis 800 x 10⁶ pro Transplantat Zieldosis: ≥ 1,0 x 10⁶ vitale CD34+CD45+-Zellen pro kg KG

7.4.2 Sonstige Bestandteile

► Zusätzliche Informationen zu den sonstigen Bestandteilen, die für eine zweckgemäße Herstellung erforderlich sind: Siehe Behältnisbe-schriftung und Begleitdokument!

Stärke 1: Humane allogene Stammzellen (MS) aus Knochenmarkblut

0,9 ml zellhaltige Suspension aus Knochenmark des Spenders

0,1 ml ACD-A-Stabilisatorlösung (Ph. Eur.)

≤ 22,5 I.E. Heparin

Stabilisator

Zusammensetzung:

100 ml enthalten:

Citronensäure-Monohydrat 0,80 g

Natriumcitrat 2,20 g

Glucose-Monohydrat 2,45 g in Wasser für lnjektionszwecke zu 100 ml

³ACD - Formel A entspricht in seinen Eigenschaften und der chemi-schen Zusammensetzung (Natriumcitrat, Citronensäure, Glukose) gültigen Arzneibuchvorschriften.

Restzellzahlen

Erythrozyten (Hämatokrit) < 40%

Stärke 2: Humane allogene Stammzellen (MS) aus Knochenmarkblut – kryo-konserviert

0,67 ml zellhaltige ACD-A (Ph. Eur.) antikoagulierte Suspension aus Knochenmark des Spenders

0,33 ml Kryokonservierungslösung I

(DMSO-Endkonzentration im Präparat: 10 Vol.-%)

kann Reste von Heparin enthalten

Einfrierlösung

Zusammensetzung Einfrierlösung I:

100 ml enthalten

DMSO¹ 30,0 ml

Albumin vom Menschen 20%² 11,0 ml

ACD-A³ 03,5 ml

Isoton. Kochsalz-Lösung 0,9%⁴ 55,5 ml

¹DMSO rein, Fa. Roth, qualitativ geprüft nach DAC 1986, Stammlö-sung geprüft auf Pyrogenfreiheit (n. Ph.Eur. 2005) und auf Sterilität (Inst. f. Hygiene UKM)

²Albumin vom Menschen, zugelassenes Arzneimittel

⁴Isoton. Kochsalz-Lösung 0,9%, zugelassenes Arzneimittel

Restzellzahlen

Erythrozyten (Hämatokrit) < 10%

7.5 Darreichungsform und Inhalt, Behältnis

Stärke 1: Humane allogene Stammzellen (MS) aus Knochenmarkblut

400 bis 1.600 ml

Suspension im Kunststoffbeutel mit CE-Zertifikat

1 bis 2 Beutel pro Transplantat.

Stärke 2: Humane allogene Stammzellen (MS) aus Knochenmarkblut - kryo-konserviert

55 bis 100 ml

Suspension nach Auftauen / ggf. Waschen im Kunststoffbeutel mit CE-Zertifikat

1 bis 4 Beutel pro Transplantat

7.6 Angaben zum pharmazeutischen Unternehmer / Inhaber der Genehmigung

Universitätsklinikum Münster UKM

Domagkstraße 5

48149 Münster

7.7 Angaben zum Hersteller, der das Fertigarzneimittel für das Inver-kehrbringen freigegeben hat

Universitätsklinikum Münster UKM

Institut für Transfusionsmedizin und Zelltherapie

Albert-Schweitzer-Campus 1

48149 Münster

7.8 Genehmigungsnummern

Stärke 1 Humane allogene Stammzellen (MS) aus Knochenmarkblut

Gen.-Nr.: PEI.G.04097.01.1

Stärke 2: Humane allogene Stammzellen (MS) aus Knochenmarkblut - kryo-konserviert

Gen.-Nr.: PEI.G.04097.02.1

7.9 Datum der Erteilung der Genehmigungen

Stärke 1: Humane allogene Stammzellen (MS) aus Knochenmarkblut

Stärke 2: Humane allogene Stammzellen (MS) aus Knochenmarkblut - kryokonserviert

20.01.2012

7.10 Arzneimittelstatus

Verschreibungspflichtig

8. Sonstige Hinweise

8.1 Auftauanleitung

Allgemein

Vor dem Auftauen sind die korrekte Zuordnung (Identität) und die Qualität einschließlich der Unversehrtheit der Stammzellzubereitung zu prüfen. Das Auftauen sollte möglichst patientennah erfolgen, um eine unmittelbare Transfusion nach dem Auftauen zu gewährleisten. Zum Auftauen dürfen nur geeignete und dafür qualifizierte Geräte mit CE-Zertifikat und gültiger Prüfplakette verwendet werden. Das Auf-tauen erfolgt bei +37°C ohne Schüttelbewegung. Sobald keine Kris-talle mehr sichtbar bzw. fühlbar sind, sollte die Stammzellzubereitung möglichst rasch über einen Standardfilter der Porengröße 170 – 230 µm transfundiert werden, sodass die Stammzellen nicht länger als 15 min bei Raumtemperatur in DMSO-haltiger Lösung verbleiben. Nach der Transfusion ist das Behältnis und das Filtersystem auf Gerinnsel zu prüfen, das Präparatebehältnis mit dem Transfusionssystem steril zu verschließen und 24 Stunden bei +2°C bis +10°C für eventuell erforderliche Nachuntersuchungen aufzubewahren.

8.2 Maßnahmen zur Reduktion des Übertragungsrisikos von Infekti-onserregern

Um das Risiko einer Übertragung von Infektionserregern zu minimie-ren, wurde der Spender anlässlich der Eignungsuntersuchung mit negativem Ergebnis getestet auf

• Humanes Immundefizienz Virus (Anti-HIV-1/2-Ak, HIV-1/2-Genom)
• Hepatitis B Virus (HBsAg, Anti-HBc-Ak, HBV-Genom)
• Hepatitis C Virus (Anti-HCV-Ak, HCV-Genom)
• Hepatitis E Virus (HEV-Genom)
• West-Nil-Virus (WNV-Genom)
• Treponema pallidum (Ak-Test)
• Anti-CMV IgG

Bei einem im Screening wiederholt reaktiven Ergebnis auf Anti-HBc-Antikörper ist gemäß Bekanntmachung des Paul-Ehrlich-Institutes (BAnz AT 18.03.2014 B6) der Befund durch weitere Testungen als nicht spezifisch zu bewerten bzw. bei spezifisch reaktivem Anti-HBc-Befund sicherzustellen, dass virologische Kriterien (HBV-Genom negativ, Anti-HBs-Titer ≥ 100 IU/L) für eine ausgeheilte HBV-Infektion sprechen.

Der Spender wurde getestet auf Humanes Cytomegalie-Virus Anti-CMV-IgG.

Bei frischen Stammzellzubereitungen wurde der Spender bei der Stammzellentnahme erneut auf die o. g. Parameter getestet.

► Befunde: Siehe Begleitdokument! Falls die aktuellen Befunde bei der Abgabe von frischen Stammzellzubereitungen noch nicht vorlie-gen, werden sie unverzüglich nachgereicht. Bei nachgewiesener Infektiosität ist das Präparat entsprechend gekennzeichnet (Achtung: Biologische Gefahr!) und muss getrennt transportiert und gelagert werden.

8.3 Qualitätssicherung

Für die Transplantation von Stammzellpräparaten sind von den Einrichtungen der Krankenversorgung Maßnahmen im Rahmen der Qualitätssicherung gemäß den gesetzlichen Vorgaben zu ergreifen. Dazu gehören u. a. detaillierte Anweisungen für die

• Indikationsstellung,
• Vor- und Nachbehandlung,
• Maßnahmen bei transplantationsassoziierten Komplikationen,
• Wahl der Art und Menge der Stammzellzubereitung
• Vorsorgemaßnahmen zum Erhalt der Unversehrtheit des Trans-plantats und der Funk-tionsfähigkeit der Stammzellen,
• Nachuntersuchung des Patienten zur Feststellung des Transplan-tationserfolges,
• patientenbezogene Dokumentation und
• Meldeverpflichtungen.

Die Entscheidungskriterien für die Spenderauswahl und ggf. für eine spezielle Aufbereitung der Stammzellzubereitung sowie prophylakti-sche Maßnahmen bei der Anwendung und die Überwachung der Anwendung sind im Rahmen einer patientenbezogenen Qualitätssi-cherung festzulegen.

8.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nach Anwendung sind die Primärbehältnisse der Stammzellzuberei-tungen steril zu verschließen und 24 Stunden bei +2°C bis +10°C für eventuell erforderliche Nachuntersuchungen aufzubewahren. Nicht verwendete Präparate müssen dem Hersteller gemeldet werden und sind ordnungsgemäß zu entsorgen. Sie dürfen nicht für andere als den vom Hersteller angegebenen Empfänger verwendet werden. Die ordnungsgemäße Entsorgung von angebrochenen bzw. nicht mehr verwendbaren Präparaten ist entsprechend den Vorgaben der Ein-richtung der Krankenversorgung sicherzustellen. Eine Nutzung für wissenschaftliche Zwecke ist mit Einverständnis des Spenders mög-lich. Die Anwendung und der Verbleib aller Stammzellzubereitungen sind im Rahmen eines Qualitätssicherungssystems zu dokumentie-ren.

1. 9. Verweise

Die Präparate-spezifischen Angaben auf der Behältnisbeschriftung und dem Begleitdokument müssen beachtet werden.

Zu berücksichtigen sind ferner die aktuelle „Richtlinie zur Herstellung und Anwendung von hämatopoetischen Stammzellzubereitungen“ und gegebenenfalls ergänzende Veröffentlichungen und Bekannt-machungen der Bundesärztekammer und des Paul-Ehrlich-Instituts.

10. Datum der letzten Überarbeitung

07.05.2020