Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Humane allogene Stammzellen (MS) aus Knochenmarkblut-kryokonserviert
3. informationen zur anwendung
3.1 gegenanzeigen
Absolute Kontraindikationen für die Anwendung von Stammzellzubereitungen sind nicht bekannt.
3.1.2 Relative Kontraindikationen
Schwangerschaft Stillzeit Unverträglichkeit bzw. bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Inhaltsstoffe(Dimethylsulfoxid, Plasmaproteine, Antikoagulanzien)
3.2 Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Stammzellzubereitungen dürfen nicht bestrahlt werden. Stammzellzubereitungen dürfen nur unter kontrollierten und überwachten Bedingungen bei der angegebenen Temperatur gelagert werden (siehe Behältnisbeschriftung). Stammzellzubereitungen dürfen nur innerhalb der angegebenen Haltbarkeit und für den genannten Empfänger verwendet werden (siehe Behältnisbeschriftung bzw. Begleitdokument). Die korrekte Zuordnung (Identität) zu dem vom Hersteller angegebenen Empfänger muss gewährleistet sein. Stammzellzubereitungen dürfen nur von hierfür qualifiziertem Fachpersonal angewendet werden (siehe Richtlinien der Bundesärztekammer und des Paul-Ehrlich-Instituts). Zur Gabe der Stammzellzubereitung sollte eine medikamentöse Prophylaxe gegenüber allergischen oder hämolytischen Reaktionen erfolgen Bei der Transfusion sollte zur Entfernung von Gerinnseln ein Transfusionsgerät mit Standardfilter der Porengröße 170 – 230 µm ohne Leukozytenfilter verwendet werden. Die Transfusion sollte so rasch als möglich erfolgen, wobei die Transfusionsgeschwindigkeit dem klinischen Zustand des Patienten anzupassen ist. Bei Transfusion des Arzneimittels sollte bei Kindern das empfohlene Transfusionsvolumen von 10 –15 ml/kg Körpergewicht nicht überschritten werden. Ansonsten besteht das Risiko einer Volumenüberladung besonders bei eingeschränkter kardiovaskulärer Funktion Während und nach der Gabe der Stammzellzubereitung ist eine angemessene Überwachung des Empfängers mit Monitoring der Vitalparameter zu gewährleisten. Bei HLA-Inkompatibilität besteht ein erhöhtes Risiko einer Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion (Graft-versus-Host-Disease (GvHD)) bzw. einer Abstoßung. Bei Blutgruppen-Major-Inkompatibilität kann eine Reduktion des Erythrozytengehalts der Stammzellzubereitung und ggf. eine Prophylaxe mit forcierter Diurese erforderlich sein. Bei Blutgruppen-Minor-Inkompatibilität kann eine Reduktion des Plasmagehalts der Stammzellzubereitung erforderlich sein. Es kann eine verzögerte Hämolyse durch ein „passenger lymphocyte syndrome“ auftreten. Nach der Transplantation sollte in Abhängigkeit von der Empfänger/Spender-Konstellation ein regelmäßiges CMV-Screening durchgeführt werden.Nur für kryokonservierte Präparate
Die Auftauanleitung ist zu beachten (siehe Punkt 8.)
Um die schädlichen Effekte von DMSO bei Raumtemperatur für Stammzellen gering zu halten, muss das Stammzelltransplantat unmittelbar nach dem Auftauen und ggf. Waschen schnellstmöglich transfundiert werden. Stammzellen sollen möglichst nicht länger als 15 min bei Raumtemperatur in DMSO-haltiger Lösung verbleiben. Die Dosis von 1 g (= 0,9 ml) DMSO pro kg Körpergewicht sollte nicht überschritten werden. Eine medikamentöse Prophylaxe zur Vermeidung von DMSO-Nebenwirkungen insbesondere infolge Histaminfreisetzung wird empfohlen.3.3 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln, soweit sie die wirkungsweise des arzneimittels beeinflussen können und hauptinkompatibilitäten
Bluttransfusionen, Infusionen und Medikamente dürfen grundsätzlich nicht gleichzeitig in demselben Schlauchsystem mit den Stammzellen gegeben werden. Insbesondere ist auf die Gefahr der hypotonen Lyse durch hypotone Lösungen und der Gerinnselbildung durch kalziumhaltige Lösungen zu achten. Die Beimischung von nicht in einer Auftauanleitung angegebenen Medikamenten oder Lösungen zum Stammzelltransplantat ist nicht zulässig. Blutprodukte, Antibiotika und liposomale Antimykotika sowie Medikamente, die die Stammzellfunktion beeinträchtigen könnten, dürfen nur in ausreichendem zeitlichem Abstand zur Stammzellgabe verabreicht werden.3.4 Verwendung für besondere Personengruppen
Frauen im gebärfähigen Alter: Vor Behandlungsbeginn zur Transplantation sollte eine Schwangerschaft ausgeschlossen und falls erforderlich eine Empfängnisverhütung durchgeführt werden. Schwangerschaft und Stillzeit: Während der Schwangerschaft und der Stillzeit ist auf eine mögliche Gefährdung des Feten bzw. des Kindes insbesondere durch Inhaltsstoffe der Stammzellzubereitung und infolge der erforderlichen Vorbehandlung bzw. Begleittherapie zu achten und eine individuelle Risikoabwägung erforderlich. Vor Beginn der Behandlung sollte abgestillt werden (siehe Punkt 3.1.2). Säuglinge und Kleinkinder: Bei Säuglingen und Kleinkindern ist insbesondere auf Unverträglichkeitsreaktionen, eine Volumenüberladung sowie eine DMSO- oder Zitratintoxikation zu achten. Auswirkung auf die Fahrtüchtigkeit und die Bedienung von Maschinen: Die Anwendung von allogenen Stammzellzubereitungen erfolgt in der Regel unter stationären Bedingungen.3.5 Warnhinweise
Ist die geplante, vollständige Transfusion der Stammzellzubereitung nicht möglich, besteht in Abhängigkeit von der transfundierten Zellzahl ein erhöhtes Risiko eines verzögerten oder fehlenden Anwachsens (Engraftment) mit verzögerter, nur partieller oder fehlender Rekonstitution der Hämato-poese sowie ein erhöhtes Risiko einer Transplantatabstoßung. Aufgrund einer lang dauernden vollständigen Immunrekonstitution besteht ein erhöhtes Infektionsrisiko, insbesondere für schwere Virus- und Pilzinfektionen. Eine maligne Entartung der Spenderzellen im Empfängerorganismus ist möglich.4. Hinweise zur ordnungsgemäßen Anwendung
4.1 Dosierung
Die für eine allogene Transplantation empfohlene Mindestdosis an vitalen Zellen bezogen auf das Körpergewicht (KG) des Empfängers ist derzeit für
Stammzellzubereitungen aus Knochenmark:
2 × 108 kernhaltige / CD45±Zellen bzw.
1,5 × 106 CD34±Zellen pro kg KG
Ein deutliches Übergewicht des Empfängers (z.B. BMI > 35 kg/m2) sollte bei der Berechnung der Mindestdosis berücksichtigt werden. Die individuelle Dosierung ist abhängig vom Spender und von der Grunderkrankung des Empfängers sowie von der HLA-Kompatibilität und ggf. von Selektions- und Depletionsverfahren. Die Dosisvorgaben der entsprechenden Therapieprotokolle sind zu beachten. Die Produktspezifikation wird vom Anwender in einer individuellen Anforderung festgelegt und vom Hersteller mit geeigneten Qualitätskontrollen nachgewiesen.
4.2 Art der Anwendung
Suspension zur i.v. Infusion / zur i.v. Infusion nach Auftauen / zur i.v. Infusion nach Auftauen und ggf Waschen
4.3 Häufigkeit der Verabreichung
Nach Indikationsstellung
In der Regel erfolgt die Gabe von Stammzellzubereitungen als einmalige intravenöse Transfusion. In besonderen klinischen Situationen wie z. B. bei Patienten mit Osteopetrose oder nach nicht-myeloablativer Vorbehandlung kann eine mehrfache Gabe zur Verbesserung des Behandlungserfolges indiziert sein.
4.4 Dauer der Behandlung
Nach Indikationsstellung
Die Transfusion sollte so rasch als möglich erfolgen, um die Funktionalität der Stammzellen zu erhalten, wobei die Transfusionsgeschwindigkeit dem klinischen Zustand des Patienten anzupassen ist.
4.5 überdosierung
Eine Gefahr der Überdosierung von CD34±Zellen besteht nicht. Bei einer sehr hohen Dosis an kernhaltigen Zellen mit einer entsprechenden Anzahl an T-Lymphozyten besteht ein höheres Risiko sowohl für die Inzidenz als auch für den Schweregrad einer akuten und chronischen Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion (Graft-versus-Host-Disease (GvHD)).
4.6 Unterdosierung
Bei einem deutlichen Unterschreiten der Mindestdosis besteht ein erhöhtes Risiko eines verzögerten oder fehlenden Anwachsens (Engraftment) des Transplantates mit ausbleibender, verzögerter oder nur partieller Regeneration der Hämatopoese bzw. ein erhöhtes Risiko einer Transplantatabstoßung.
4.7 Notfallmaßnahmen
Bei schweren Unverträglichkeitsreaktionen ist entsprechend der Situation des Patienten und der bereits applizierten Dosis zu bewerten, ob die Transfusion fortgeführt werden kann oder unter- bzw. abgebrochen werden muss. Eine der Schwere der Symptome angemessene Behandlung nach den aktuellen Regeln der Notfalltherapie ist einzuleiten.
5. nebenwirkungen bei bestimmungsgemäßem gebrauch
5.1 immunologische reaktionen
Akute und chronische Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion (GvHD) Empfänger-gegen-Transplantat-Reaktion (z.B. Abstoßung) Akute und verzögerte hämolytische Reaktionen (z.B. „passenger lymphocyte syndrome“) Transfusionsassoziierte akute Lungeninsuffizienz (TRALI) Febrile, nicht-hämolytische Transfusionsreaktionen durch z. B. anti-leukozytäre Antikörper oder Zytokine. Allergische und anaphylaktoide Unverträglichkeitsreaktionen wie z. B. Urtikaria, Lid- oder Glottisödem bis hin zum Schock bei Überempfindlichkeit gegen Plasmabestandteile, Antikoagulanzien oder anderen Hilfsstoffe der Stammzellzubereitung oder anaphylaktische Reaktionen bei Empfängern mit angeborenem IgA-Mangel. Immunisierung gegen erythrozytäre, leukozytäre oder thrombozytäre Antigene bzw. Plasmaproteine oder andere Inhaltsstoffe der Stammzellzubereitung. Posttransfusionelle Purpura.5.2 Infektiöse Komplikationen
Bei der Anwendung von aus menschlichem Knochenmark hergestellten Arzneimitteln ist die Übertragung von Infektionserregern, auch bislang unbekannter Natur, nicht völlig auszuschließen. Dies gilt auch für Infektionskrankheiten wie Hepatitis B und C und seltener für das erworbene Immundefektsyndrom (AIDS). Durch die Auswahl der Spender und Testung der Spenden wird dieses Risiko minimiert (siehe Punkt 8.3). Im Vereinigten Königreich Großbritannien und Nordirland wurden Einzelfälle berichtet, in denen bei Empfängern von Blutprodukten, deren Spender später an der varianten Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (vCJK) erkrankten, die „Erreger“ dieser Erkrankung (sogenannte Prionen) ebenfalls nachgewiesen wurden. Bei der vCJK handelt es sich um eine in Deutschland bislang nicht beobachtete Erkrankung. Das Risiko einer bakteriellen Kontamination der Stammzellzubereitung bzw. einer Toxinbildung lässt sich insbesondere bei frischen, nicht-kryokonservierten Präparaten nicht ausschließen.5.3 Sonstige Komplikationen
Unverträglichkeitsreaktionen wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Kopfschmerzen, Tachykardie, Blutdruckanstieg bei Überempfindlichkeit gegen einen der Inhaltsstoffe (siehe Punkt 7.4). Insbesondere bei Säuglingen und Kleinkindern sind bei schneller Transfusion Unverträglichkeitsreaktionen und Reaktionen infolge einer DMSO- oder Citratintoxikation möglich. Volumenüberladung bei großvolumigen Stammzellzubereitungen bzw. bei zu rascher Transfusion bzw. in engem zeitlichem Zusammenhang mit anderen zirkulatorisch wirksamen Infusionen und Transfusionen. Hypothermie infolge zu rascher Transfusion der gekühlt gelagerten Stammzellzubereitung. Die Anwendung von Blutwärmegeräten ist nicht indiziert. Mikrozirkulationsstörungen durch Thrombozyten, Zellaggregate oder Fett bei Stammzellzubereitungen aus Knochenmarkblut. Hämolytische Stammzellzubereitungen infolge osmotischer oder mechanischer Schädigung der Erythrozyten bei der Herstellung oder Anwendung bzw. durch unsachgemäße Lagerung oder andere Ursachen wie Enzymdefekte. Heparin-induzierte Thrombozytopenie und Blutungskomplikationen bei Stammzellzubereitungen mit hoher Heparindosis.Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, mit Ausnahme einer GvHD (siehe Punkt 5.1.1) jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich-Straße 51 – 59, 63225 Langen, Telefon +49 6 10 37 70, Telefax +49 61 03 77 12 34, Website: zu melden. Darüber hinaus ist gemäß den gesetzlichen Vorgaben und Verordnungen jeder Verdacht eines schwerwiegenden Zwischenfalls oder einer schwerwiegenden unerwünschten Reaktion dem Pharmazeutischen Unternehmer bzw. Hersteller unverzüglich anzuzeigen.
Patienten sind darüber zu informieren, dass sie sich an ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal wenden sollen, wenn sie Nebenwirkungen bemerken. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Gebrauchsinformation und Fachinformation angegeben sind. Durch die Meldung von Nebenwirkungen können mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels gewonnen und zur Verfügung gestellt werden.
6. pharmakologische und toxikologische eigenschaften
6.1 präklinische daten zur sicherheit
100 ml enthalten:
Citronensäure-Monohydrat 0,80 g
Natriumcitrat 2,20 g
Glucose-Monohydrat 2,45 g
in Wasser für lnjektionszwecke zu 100 ml
3ACD – Formel A entspricht in seinen Eigenschaften und der chemischen Zusammensetzung (Natriumcitrat, Citronensäure, Glukose) gültigen Arzneibuchvorschriften.
Zusammensetzung Einfrierlösung I : 100 ml enthalten
DMSO1
Albumin vom Menschen 20%2
ACD-A3
Isoton. Kochsalz-Lösung 0,9%4
30,0 ml
11,0 ml
03,5 ml
55,5 ml
1DMSO rein, Fa. Roth, qualitativ geprüft nach DAC 1986, Stammlösung geprüft auf Pyrogenfreiheit
(n. Ph.Eur. 2005) und auf Sterilität (Inst. f. Hygiene UKM)
2Albumin vom Menschen, zugelassenes Arzneimittel
4Isoton. Kochsalz-Lösung 0,9%, zugelassenes Arzneimittel
7.5 darreichungsform und inhalt, behältnis
Stärke 1:
Humane allogene Stammzellen (MS) aus Knochenmarkblut
400 bis 1.600 ml
Suspension im Kunststoffbeutel mit CE-Zertifikat
1 bis 2 Beutel pro Transplantat.
Stärke 2:
Humane allogene Stammzellen (MS) aus Knochenmarkblut – kryokonserviert
55 bis 100 ml
Suspension nach Auftauen / ggf. Waschen im Kunststoffbeutel mit CE-Zertifikat
1 bis 4 Beutel pro Transplantat
7.6 Angaben zum pharmazeutischen Unternehmer / Inhaber der
Genehmigung
Universitätsklinikum Münster UKM
Domagkstraße 5
48149 Münster
7.7 Angaben zum Hersteller, der das Fertigarzneimittel für das Inverkehrbringen freigegeben hat
Universitätsklinikum Münster UKM
Institut für Transfusionsmedizin und Zelltherapie
Albert-Schweitzer-Campus 1
48149 Münster
7.8 Genehmigungsnummern
Stärke 1
Humane allogene Stammzellen (MS) aus Knochenmarkblut
Gen.-Nr.: PEI.G.04097.01.1
Stärke 2:
Humane allogene Stammzellen (MS) aus Knochenmarkblut – kryokonserviert
Gen.-Nr.: PEI.G.04097.02.1
7.9 datum der erteilung der genehmigungen
Stärke 1:
Humane allogene Stammzellen (MS) aus Knochenmarkblut Stärke 2:
Humane allogene Stammzellen (MS) aus Knochenmarkblut -kryokonserviert
20.01.2012
7.10 Arzneimittelstatus Verschreibungspflichtig
8. Sonstige Hinweise
8.1 Auftauanleitung
Allgemein
Vor dem Auftauen sind die korrekte Zuordnung (Identität) und die Qualität einschließlich der Unversehrtheit der Stammzellzubereitung zu prüfen. Das Auftauen sollte möglichst patientennah erfolgen, um eine unmittelbare Transfusion nach dem Auftauen zu gewährleisten. Zum Auftauen dürfen nur geeignete und dafür qualifizierte Geräte mit CE-Zertifikat und gültiger Prüfplakette verwendet werden. Das Auftauen erfolgt bei +37°C ohne Schüttelbewegung. Sobald keine Kristalle mehr sichtbar bzw. fühlbar sind, sollte die Stammzellzubereitung möglichst rasch über einen Standardfilter der Porengröße 170 – 230 µm transfundiert werden, sodass die Stammzellen nicht länger als 15 min bei Raumtemperatur in DMSO-haltiger Lösung verbleiben. Nach der Transfusion ist das Behältnis und das Filtersystem auf Gerinnsel zu prüfen, das Präparatebehältnis mit dem Transfusionssystem steril zu verschließen und 24 Stunden bei +2°C bis +10°C für eventuell erforderliche Nachuntersuchungen aufzubewahren.
8.2 Maßnahmen zur Reduktion des Übertragungsrisikos von Infektionserregern
Um das Risiko einer Übertragung von Infektionserregern zu minimieren, wurde der Spender anlässlich der Eignungsuntersuchung mit negativem Ergebnis getestet auf
Humanes Immundefizienz Virus (Anti-HIV-1/2-Ak, HIV-1/2-Genom) Hepatitis B Virus (HBsAg, Anti-HBc-Ak, HBV-Genom) Hepatitis C Virus (Anti-HCV-Ak, HCV-Genom) Hepatitis E Virus (HEV-Genom) West-Nil-Virus (WNV-Genom) Treponema pallidum (Ak-Test) Anti-CMV IgGBei einem im Screening wiederholt reaktiven Ergebnis auf Anti-HBc-Antikörper ist gemäß Bekanntmachung des Paul-Ehrlich-Institutes (BAnz AT 18.03.2014 B6) der Befund durch weitere Testungen als nicht spezifisch zu bewerten bzw. bei spezifisch reaktivem Anti-HBc-Befund sicherzustellen, dass virologische Kriterien (HBV-Genom negativ, Anti-HBs-Titer > 100 IU/L) für eine ausgeheilte HBV-Infektion sprechen.
Der Spender wurde getestet auf Humanes Cytomegalie-Virus Anti-CMV-IgG.
Bei frischen Stammzellzubereitungen wurde der Spender bei der Stammzellentnahme erneut auf die o. g. Parameter getestet.
► Befunde: Siehe Begleitdokument! Falls die aktuellen Befunde bei der Abgabe von frischen Stammzellzubereitungen noch nicht vorliegen, werden sie unverzüglich nachgereicht. Bei nachgewiesener Infektiosität ist das Präparat entsprechend gekennzeichnet (Achtung: Biologische Gefahr!) und muss getrennt transportiert und gelagert werden.
8.3 Qualitätssicherung
Für die Transplantation von Stammzellpräparaten sind von den Einrichtungen der Krankenversorgung Maßnahmen im Rahmen der Qualitätssicherung gemäß den gesetzlichen Vorgaben zu ergreifen. Dazu gehören u. a. detaillierte Anweisungen für die
Indikationsstellung, Vor- und Nachbehandlung, Maßnahmen bei transplantationsassoziierten Komplikationen, Wahl der Art und Menge der Stammzellzubereitung Vorsorgemaßnahmen zum Erhalt der Unversehrtheit des Transplantats und der Funk-tionsfähigkeit der Stammzellen, Nachuntersuchung des Patienten zur Feststellung des Transplantationserfolges, patientenbezogene Dokumentation und Meldeverpflichtungen.Die Entscheidungskriterien für die Spenderauswahl und ggf. für eine spezielle Aufbereitung der Stammzellzubereitung sowie prophylaktische Maßnahmen bei der Anwendung und die Überwachung der Anwendung sind im Rahmen einer patientenbezogenen Qualitätssicherung festzulegen.