Ibuprofen/Coffein Sanofi 400 mg/100 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Ibuprofen/Coffein Sanofi 400 mg/100 mg Filmtabletten

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 400 mg Ibuprofen und 100 mg Coffein.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Filmtablette

Weiße, länglich geformte Filmtablette mit den Abmessungen 17,8 mm x 8,6 mm.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Ibuprofen/Coffein Sanofi wird bei Erwachsenen angewendet zur kurzzeitigen symptomatischen Behandlung von akuten mäßig starken Schmerzen, wie Zahnschmerzen oder Kopfschmerzen (siehe Abschnitt 5.1).

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Bei akuten mäßig starken Schmerzen wird die Anwendung von 400 mg Ibuprofen und 100 mg Coffein empfohlen. Nach 6 – 8 Stunden kann eine weitere Dosis eingenommen werden, wobei die Tageshöchstdosis von 1200 mg Ibuprofen und 300 mg Coffein jedoch nicht überschritten werden darf.

Die Behandlungsdauer darf höchstens 3 Tage betragen.

Ibuprofen/Coffein Sanofi wird nicht empfohlen bei leichten Schmerzen oder einer

Behandlungsdauer von mehr als 3 Tagen. Die Behandlung mit einem Arzneimittel, das nur einen Wirkstoff enthält, sollte hier in Betracht gezogen werden in der niedrigsten wirksamen Dosis, wie z. B. 200 mg Ibuprofen.

Nur zur kurzzeitigen Anwendung.

Nebenwirkungen können minimiert werden, wenn die zur Symptomkontrolle erforderliche niedrigste wirksame Dosis über den kürzest möglichen Zeitraum angewendet wird (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit empfindlichem Magen wird empfohlen, Ibuprofen/Coffein Sanofi mit einer Mahlzeit einzunehmen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Da keine klinischen Studien an älteren Patienten durchgeführt wurden, können keine besonderen Dosierungsempfeh­lungen gegeben werden. Da bei älteren Patienten ein höheres Risiko für Nebenwirkungen, die auf NSAR und/oder Coffein zurückzuführen sind, besteht (siehe Abschnitt 4.4), wird bei ihnen eine sorgfältige Überwachung empfohlen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich, es ist jedoch Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4). (Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz siehe Abschnitt 4.3).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich, es ist jedoch Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4). (Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ibuprofen/Coffein Sanofi bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Ibuprofen/Coffein Sanofi ist zum Einnehmen.

Die Tablette sollte im Ganzen mit einem Glas Wasser eingenommen werden.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile, Überempfindlichke­itsreaktionen in der Anamnese (z. B. Bronchospasmen, Asthma, Rhinitis, Angioödeme oder Urtikaria), die mit der Einnahme von Acetylsalicylsäure oder anderen nichtsteroidalen Antirheumatika/An­tiphlogistika (NSAR) in Zusammenhang stehen, ungeklärte Blutbildungsstörun­gen, bestehende oder in der Vergangenheit wiederholt aufgetretene peptische Ulzera oder Hämorrhagien (mindestens 2 unterschiedliche Episoden nachgewiesener Ulzeration oder Blutung), gastrointestinale Blutungen oder Perforation in der Anamnese in Zusammenhang mit einer vorherigen NSAR-Therapie, zerebrovaskuläre oder andere aktive Blutungen, schwere Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse IV), schwere Leberfunktion­sstörung, schwere Nierenfunktion­sstörung, Schwangerschaft im dritten Trimenon (siehe Abschnitt 4.6), schwere Dehydratation (verursacht durch Erbrechen, Durchfall oder nicht ausreichende Flüssigkeitszufuhr)

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Nebenwirkungen können minimiert werden, wenn die zur Symptomkontrolle erforderliche niedrigste wirksame Dosis über den kürzest möglichen Zeitraum angewendet wird (siehe unten, gastrointestinale und kardiovaskuläre Risiken).

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit bestimmten Erkrankungen, die verschlimmert werden können:

Gastrointestinale Wirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Ibuprofen/Coffein Sanofi mit NSAR, einschließlich selektiven Cyclooxygenase 2-Hemmern, erhöht das Risiko für unerwünschte Wirkungen (siehe Abschnitt 4.5) und sollte vermieden werden.

Gastrointestinale Blutungen, Ulzera oder Perforationen, auch mit letalem Ausgang, wurden unter allen NSAR berichtet. Sie traten mit oder ohne vorherige Warnsymptome oder gastrointestinale Ereignisse in der Anamnese zu jedem Zeitpunkt der Behandlung auf.

Wenn es bei Patienten unter Ibuprofen zu gastrointestinalen Blutungen oder Ulzera kommt, muss die Behandlung abgesetzt werden.

Das Risiko für gastrointestinale Blutungen, Ulzera oder Perforation steigt bei höheren NSAR-Dosen, bei Patienten mit Ulzera in der Anamnese, insbesondere bei kompliziertem Verlauf mit Blutung oder Perforation, sowie bei älteren Patienten. Diese Patienten sollten eine Behandlung mit der niedrigsten verfügbaren Dosis beginnen. Eine Kombinationsthe­rapie mit protektiv wirkenden Wirkstoffen (z. B. Misoprostol oder Protonen-Pumpenhemmern) sollte bei diesen Patienten erwogen werden, ebenso wie bei Patienten, die gleichzeitig Acetylsalicylsäure in niedriger Dosierung oder andere Arzneimittel benötigen, durch die eine Zunahme des gastrointestinalen Risikos gegeben ist (siehe unten und Abschnitt 4.5).

Der Patient sollte angewiesen werden, das Arzneimittel abzusetzen und umgehend einen Arzt aufzusuchen, falls heftige Schmerzen im Oberbauch, Meläna oder Hämatemesis auftreten. Patienten mit gastrointestinaler Toxizität in der Anamnese, besonders ältere Patienten, sollten angewiesen werden, ihren Arzt über alle ungewöhnlichen abdominellen Symptome zu informieren (insbesondere gastrointestinale Blutungen), vor allem in den ersten Phasen der Behandlung.

Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel anwenden, die das Risiko für Ulzera oder Blutung erhöhen können, wie orale Corticosteroide, Antikoagulanzien wie Warfarin, selektive Serotonin-Wiederaufnahme­hemmer oder Thrombozytenag­gregationshem­mer wie Acetylsalicylsäure (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Anwendung von NSAR bei Patienten mit gastrointestinalen Erkrankungen (z. B. Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) in der Anamnese ist Vorsicht geboten, da sich ihre Erkrankung verschlechtern kann (siehe Abschnitt 4.8).

Schwere Hautreaktionen

Schwere Hautreaktionen, einschließlich exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) und akut generalisierendes pustulöses Exanthem (AGEP), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Ibuprofen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die meisten dieser Reaktionen traten innerhalb des ersten Monats auf.

Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf diese Reaktionen hinweisen, sollte Ibuprofen/Coffein Sanofi unverzüglich abgesetzt und eine angemessene alternative Behandlung in Betracht gezogen werden.

In Ausnahmefällen kann es während einer Varizelleninfektion zu einem Auftreten von schwerwiegenden Hautinfektionen und Weichteilkompli­kationen kommen. Es ist empfehlenswert, die Anwendung von Ibuprofen bei Vorliegen einer Varizelleninfektion zu vermeiden.

Fixes Arzneimittele­xanthem

Es wurden Fälle des fixen Arzneimittele­xanthems (FDE) im Zusammenhang mit Ibuprofen berichtet. Patienten, bei denen in der Vergangenheit im Zusammenhang mit Ibuprofen ein FDE aufgetreten ist, sollten nicht mit Ibuprofen behandelt werden.

Maskierung der Symptome der zugrunde liegenden Infektionen

Ibuprofen/Coffein Sanofi kann Infektionssymptome maskieren, was zu einem verspäteten Einleiten einer geeigneten Behandlung und damit zur Verschlechterung der Infektion führen kann. Dies wurde bei bakteriellen, ambulant erworbenen Pneumonien und bakteriell verursachten Komplikationen bei Varizellen beobachtet. Wenn Ibuprofen/Coffein Sanofi zur Behandlung von Schmerzen im Zusammenhang mit einer Infektion verabreicht wird, wird eine Überwachung der Infektion empfohlen. Ambulant behandelte Patienten sollten einen Arzt konsultieren, falls die Symptome anhalten oder sich verschlimmern.

Kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Wirkungen

Bei Patienten mit Hypertonie und/oder Herzinsuffizienz in der Anamnese ist vor Beginn einer Behandlung Vorsicht geboten, da über das Auftreten von Flüssigkeitsre­tention, Hypertonie und Ödemen in Zusammenhang mit einer NSAR-Therapie berichtet wurde.

Klinische Studien weisen darauf hin, dass die Anwendung von Ibuprofen, insbesondere in hohen Dosen (2400 mg/Tag) möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko arterieller thrombotischer Ereignisse (zum Beispiel Myokardinfarkt oder Schlaganfall) assoziiert ist.

Insgesamt weisen epidemiologische Studien nicht darauf hin, dass Ibuprofen in niedrigen Dosen (z. B. ≤ 1200 mg/Tag) mit einem erhöhten Risiko arterieller thrombotischer Ereignisse assoziiert ist.

Bei Patienten mit unkontrollierter Hypertonie, Herzinsuffizienz (NYHA II – III), bestehender ischämischer Herzerkrankung, peripherer arterieller Verschlusskrankheit und/oder zerebrovaskulärer Erkrankung sollte Ibuprofen nur nach sorgfältiger Abwägung angewendet und hohe Dosen (2400 mg/Tag) vermieden werden.

Eine sorgfältige Abwägung sollte auch vor Beginn einer Langzeitbehandlung von Patienten mit Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse (z. B. Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen) stattfinden, insbesondere, wenn hohe Dosen von Ibuprofen (2400 mg/Tag) erforderlich sind.

Bei mit Ibuprofen/Coffein Sanofi behandelten Patienten wurden Fälle von Kounis-Syndrom berichtet. Das Kounis-Syndrom umfasst kardiovaskuläre Symptome infolge einer allergischen Reaktion oder Überempfindlichke­itsreaktion mit einer Verengung der Koronararterien und kann potenziell zu einem Myokardinfarkt führen.

Überempfindlichke­it

Schwere akute Überempfindlichke­itsreaktionen (z. B. anaphylaktischer Schock) werden sehr selten beobachtet. Bei ersten Anzeichen einer Überempfindlichke­itsreaktion (z. B. Gesichtsödem, Angioödem, Dyspnoe, Tachykardie, Abfall des Blutdrucks, anaphylaktischer Schock) nach der Einnahme von Ibuprofen/Coffein Sanofi muss die Therapie beendet werden. Der Patient sollte angewiesen werden, umgehend einen Arzt aufzusuchen.

Wirkungen auf Leber-, Nieren- und Blutparameter

Ibuprofen kann zeitweise die Thrombozytenfun­ktion hemmen (Thrombozyten-Aggregation). Patienten mit Störungen der Blutgerinnung sollten daher sorgfältig überwacht werden.

Bei einer länger dauernden Behandlung mit Ibuprofen müssen sowohl die Leber- und Nieren- als auch die Blutparameter regelmäßig kontrolliert werden. Erste Anzeichen hämatopoetischer Störungen können Fieber, Halsschmerzen, oberflächliche Wunden im Mund, Grippe-ähnliche Beschwerden, schwere Mattigkeit, Nasenbluten und Hautblutungen sein.

Ganz allgemein kann die gewohnheitsmäßige Einnahme von Schmerzmitteln, insbesondere bei Kombination mehrerer analgetischer Wirkstoffe, zu dauerhafter Nierenschädigung mit dem Risiko eines Nierenversagens (Analgetika-Nephropathie) führen. Dieses Risiko ist unter körperlicher Belastung einhergehend mit Salzverlust und Dehydratation möglicherweise erhöht und sollte deshalb vermieden werden.

Länger dauernde Anwendung von Schmerzmitteln

Die längere Anwendung jeglicher Art von Schmerzmitteln gegen Kopfschmerzen kann diese verschlimmern. Ist dies der Fall oder wird dies vermutet, sollte ärztlicher Rat eingeholt und die Behandlung abgebrochen werden. Die Diagnose von Kopfschmerz bei Medikamentenüber­gebrauch (Medication Overuse Headache, MOH) sollte bei Patienten vermutet werden, die an häufigen oder täglichen Kopfschmerzen leiden, obwohl (oder gerade weil) sie regelmäßig Arzneimittel gegen Kopfschmerzen einnehmen.

Gleichzeitiger Konsum von Alkohol

Bei Anwendung von NSAR können durch gleichzeitigen Konsum von Alkohol wirkstoffbedingte Nebenwirkungen, insbesondere solche, die den Gastrointesti­naltrakt oder das zentrale Nervensystem betreffen, verstärkt werden.

Ophthalmologische Effekte

Bei Patienten, die während der Behandlung mit Ibuprofen über Augenerkrankungen berichten, sollte die Behandlung beendet und ophthalmologische Untersuchungen durchgeführt werden.

Coffein

Während der Einnahme dieses Arzneimittels sollte eine übermäßige Einnahme von Coffein (z. B. über Kaffee, Tee, Nahrungsmittel, andere Arzneimittel und Getränke) vermieden werden (siehe Abschnitt 4.9).

Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Coffein bei Patienten mit Hyperthyreose (Risiko für Coffeininduzierte Nebenwirkungen) oder Arrhythmien angewendet wird.

Besondere Patientengruppen

Bei älteren Patienten treten häufiger unerwünschte Wirkungen auf NSAR auf, vor allem gastrointestinale Blutungen und Perforation, die tödlich verlaufen können.

In den ersten Phasen der Behandlung ist eine sorgfältige Überwachung der Urinausscheidung und der Nierenfunktion erforderlich bei Patienten mit Herzinsuffizienz, Patienten mit chronisch eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion, bei Patienten, die Diuretika einnehmen, Patienten mit Hypovolämie aufgrund eines größeren chirurgischen Eingriffs und vor allem bei älteren Patienten.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d.h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Die Hemmung der Prostaglandin­synthese kann die Schwangerschaft und/oder die embryo/fötale Entwicklung negativ beeinflussen. Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten sowie kardiale Missbildungen und Gastroschisis nach der Anwendung eines Prostaglandin­synthese-Hemmers in der Frühschwangerschaft hin. Das absolute Risiko für kardiovaskuläre Missbildungen stieg von unter 1 % bis auf etwa 1,5 % an. Es wird angenommen, dass das Risiko mit der Dosis und der Dauer der Therapie ansteigt.

Bei Tieren wurde nachgewiesen, dass die Anwendung eines Prostaglandin­synthese-Hemmers zu erhöhtem prä- und post-implantärem Verlust und zu embryo-fötaler Letalität führt. Ferner wurden erhöhte Inzidenzen verschiedener Missbildungen, einschließlich kardiovaskulärer Missbildungen, bei Tieren berichtet, die während der Phase der Organogenese einen Prostaglandin­syntheseHemmer erhielten.

Ab der 20. Schwanger­schaftswoche kann die Anwendung von Ibuprofen ein durch eine fötale Nierenfunktion­sstörung ausgelöstes Oligohydramnion verursachen. Dies kann kurz nach Beginn der Behandlung auftreten und ist in der Regel nach Absetzen der Behandlung reversibel. Zusätzlich wurden Fälle berichtet, bei denen nach der Behandlung im zweiten Schwangerschaf­tstrimenon eine Verengung des Ductus arteriosus auftrat, wobei sich diese in den meisten Fällen nach dem Absetzen der Behandlung zurückgebildet hat.

Somit sollte Ibuprofen während des ersten und zweiten Trimenons der Schwangerschaft nur eingenommen werden, wenn dies unbedingt notwendig ist. Falls Ibuprofen von einer Frau angewendet wird, die versucht, schwanger zu werden, oder wenn es während des ersten und zweiten Trimenons der Schwangerschaft angewendet wird, sollte die Dosis so niedrig und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich gehalten werden. Nach einer mehrtätigen Einnahme von Ibuprofen/Coffein Sanofi ab der 20. Schwanger­schaftswoche sollte eine pränatale Überwachung hinsichtlich eines Oligohydramnions und einer Verengung des Ductus arteriosus in Betracht gezogen werden. Ibuprofen/Coffein Sanofi sollte abgesetzt werden, wenn ein Oligohydramnion oder eine Verengung des Ductus arteriosus festgestellt wird.

Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft können alle Prostaglandin­synthese-Hemmer

– kardiopulmonale Toxizität (vorzeitige Verengung/vor­zeitiger Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonaler Hypertonie),

– Nierenfunktion­sstörung (siehe oben), die zu Nierenversagen mit Oligohydramnion fortschreiten kann,

– mögliche Verlängerung der Blutungszeit, ein thrombozytenag­gregationshem­mender Effekt, der selbst bei sehr geringen Dosen auftreten kann

– Hemmung von Uteruskontraktionen mit der Folge eines verspäteten oder verlängerten Geburtsvorganges.

Daher ist Ibuprofen/Coffein Sanofi während des dritten Trimenons der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Es liegen Hinweise vor, dass die längere Einnahme hoher Coffeinmengen bei Schwangeren zu Spontanaborten oder Frühgeburten führen kann. Nichtklinische Studien haben bei sehr hohen Dosen Reproduktionsto­xizität gezeigt.

Stillzeit

Ibuprofen und seine Metaboliten können in niedrigen Konzentrationen in die Muttermilch übergehen. Bisher sind keine schädlichen Wirkungen für Säuglinge bekannt. Daher ist bei einer kurzzeitigen Behandlung mit der empfohlenen Dosis (siehe Abschnitt 4.2) eine Unterbrechung des Stillens gewöhnlich nicht erforderlich.

Coffein geht in die Muttermilch über und kann den Zustand und das Verhalten des Säuglings beeinflussen. Reizbarkeit und schlechtes Schlafverhalten wurden bei Säuglingen berichtet. Ibuprofen/Coffein Sanofi darf nur dann durch stillende Mütter angewendet werden, wenn dies unbedingt erforderlich ist.

Fertilität

Es existiert eine gewisse Evidenz dafür, dass Arzneistoffe, die die Cyclooxygenase-/ Prostaglandin­synthese hemmen, die weibliche Fertilität über eine Wirkung auf die Ovulation beeinträchtigen können. Dies ist nach Absetzen der Behandlung reversibel.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Da bei Anwendung von Ibuprofen/Coffein Sanofi in hoher Dosierung das Zentralnervensystem betreffende Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Schwindelgefühl und Sehstörungen auftreten können, können in Einzelfällen die Reaktionsfähigkeit und die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein. Dies gilt verstärkt in Kombination mit Alkohol.

4.8    nebenwirkungen

Die Aufzählung der folgenden Nebenwirkungen umfasst alle im Rahmen der Behandlung mit Ibuprofen aufgetretenen Nebenwirkungen, auch solche unter hoch dosierter Langzeittherapie bei Rheumapatienten.

Bei den folgenden Nebenwirkungen muss berücksichtigt werden, dass sie überwiegend dosisabhängig sind und interindividuell variieren.

Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen von Arzneimitteln, die Ibuprofen enthalten, betreffen den Gastrointesti­naltrakt. Peptische Ulzera, Perforationen oder gastrointestinale Blutungen, manchmal mit tödlichem Ausgang, können auftreten, insbesondere bei älteren Patienten (siehe Abschnitt 4.4). Nach der Anwendung wurde über Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Flatulenz, Obstipation, Dyspepsie, Abdominalschmerzen, Meläna, Hämatemesis, ulzerative Stomatitis, Exazerbation von Colitis und Morbus Crohn (s. Abschnitt 4) berichtet. Weniger häufig wurde Gastritis beobachtet.

Insbesondere das Risiko für das Auftreten von gastrointestinalen Blutungen ist abhängig vom Dosisbereich und der Anwendungsdauer.

Über Ödeme, Hypertonie und Herzinsuffizienz wurde im Zusammenhang mit einer NSAR-Behandlung berichtet.

Klinische Studien weisen darauf hin, dass die Anwendung von Ibuprofen, insbesondere in hohen Dosen (2400 mg/Tag) möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko arterieller thrombotischer Ereignisse (z. B. Myokardinfarkt oder Schlaganfall) assoziiert ist (siehe Abschnitt 4.4).

In einer klinischen Studie zur schmerzlindernden Wirkung von Ibuprofen/Coffein Sanofi bei der den Studienteilnehmern mehrere Molare entfernt wurden, lag die Häufigkeit einer Alveolitis sicca bei 2,8 % und einer aphthösen Stomatitis bei 1,4 %.

Patienten sollten angewiesen werden, bei Auftreten einer schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelwirkung die Einnahme von Ibuprofen/Coffein Sanofi unverzüglich zu beenden und einen Arzt aufzusuchen.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

1Identifizierte Nebenwirkungen, beobachtet bei Kombinationsthe­rapie mit Ibuprofen und Coffein

2Identifizierte Nebenwirkungen von Ibuprofen auf Grundlage der EU-SmPC für Ibuprofen

3Identifizierte Nebenwirkungen von Coffein auf Grundlage von Erfahrungen mit anderen coffeinhaltigen Kombinationsar­zneimitteln

4Basis: Klinische Studie mit 282 Patienten

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website:anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Ibuprofen

Die Symptome einer Überdosierung können Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerzen oder seltener Diarrhö umfassen. Nystagmus, verschwommenes Sehen, Tinnitus, Kopfschmerzen und gastrointestinale Blutungen sind ebenfalls möglich. Bei schwerwiegenderen Vergiftungen zeigt sich die Toxizität im Zentralnervensystem und manifestiert sich als Schwindel, Benommenheit, gelegentlich Erregung, Bewusstseinsverlust oder Koma. Gelegentlich entwickeln Patienten Konvulsionen.

Bei schwerwiegenden Vergiftungen kann eine metabolische Azidose auftreten. Hypothermie und Hyperkaliämie können auftreten. Akutes Nierenversagen, Leberschädigung, Hypotonie, Atemdepression und Cyanose können auftreten. Bei Asthmatikern ist eine Exazerbation des Asthmas möglich.

Ein spezifisches Antidot existiert nicht.

Coffein

Symptome einer toxischen Wirkung können bei hohen Coffeindosen (250 – 500 mg und darüber) auftreten, wenn die Dosis innerhalb eines kurzen Zeitraums eingenommen wird.

Frühe Symptome einer akuten Coffeinvergiftung sind meistens Tremor und Unruhe. Auf diese folgen Übelkeit, Erbrechen, Tachykardie und Verwirrtheit. Bei einer schwerwiegenden Intoxikation kann es zu Delirium, Krampfanfällen, supraventrikulären und ventrikulären Tachyarrhythmien, Hypokaliämie und Hyperglykämie kommen.

Behandlung einer Überdosierung mit Ibuprofen/Cof­fein Sanofi

Die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein und die Freihaltung der Atemwege sowie die Überwachung der Herzfunktion und der Vitalzeichen beinhalten, bis ein stabiler Zustand erreicht worden ist.

Wenn der Patient sich innerhalb einer Stunde nach der Einnahme einer möglicherweise toxischen Dosis beim Arzt vorstellt, kann die Anwendung von Aktivkohle oder eine Magenspülung in Erwägung gezogen werden.

Zentralnervöse Symptome und Konvulsionen können mit Benzodiazepinen behandelt werden. Supraventrikuläre Tachyarrhythmien können mittels intravenös angewendeten Betablockern wie Propranolol kontrolliert werden

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Nichtsteroidale Antiphlogistika und Antirheumatika; Propionsäure-Derivate

ATC Code: M01AE51

Wirkmechanismus

Ibuprofen

Ibuprofen ist ein nichtsteroidales Antirheumatikum (NSAR), das sich in den konventionellen Entzündungsmodellen im Tierversuch über die Hemmung der Prostaglandin-Synthese als wirksam erwiesen hat.

Coffein

Coffein ist ein Methylxanthin mit antinozizeptiven Wirkungen, die hauptsächlich durch Antagonisierung der Adenosinrezeptoren und Hemmung der PG-Synthese vermittelt werden.

Pharmakodynamische Wirkungen

Ibuprofen

Bei Menschen reduziert Ibuprofen entzündlich bedingte Schmerzen, Schwellungen und Fieber. Des Weiteren hemmt Ibuprofen reversibel die ADP- und Kollagen-induzierte

Thrombozytenag­gregation.

Experimentelle Daten weisen darauf hin, dass Ibuprofen die Wirkung von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure auf die Thrombozytenag­gregation kompetitiv hemmen kann, wenn beide Wirkstoffe gleichzeitig angewendet werden. Einige pharmakodynamische Studien zeigten, dass es bei Einnahme von Einzeldosen von 400 mg Ibuprofen innerhalb von 8 Stunden vor oder innerhalb von 30 Minuten nach der Anwendung von Acetylsalicylsäure-Dosen mit schneller Freisetzung (81 mg) zu einer verminderten Wirkung der Acetylsalicylsäure auf die Bildung von Thromboxan oder die Thrombozytenag­gregation kam. Obwohl Unsicherheiten in Bezug auf die Extrapolation dieser Daten auf die klinische Situation bestehen, kann die Möglichkeit, dass eine regelmäßige Langzeitanwendung von Ibuprofen die kardioprotektive Wirkung niedrig dosierter

Acetylsalicylsäure reduzieren kann, nicht ausgeschlossen werden. Bei gelegentlicher Anwendung von Ibuprofen ist eine klinisch relevante Wirkung nicht wahrscheinlich (siehe Abschnitt 4.5).

Coffein

Coffein hat eine leicht stimulierende Wirkung und wird als adjuvantes Analgetikum angewendet.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Der Nutzen von Ibuprofen/Coffein Sanofi wurde bei Patienten mit akuten Zahnschmerzen als Modell für somatische Schmerzen nachgewiesen. Die Wirkung kann abhängig vom Schmerztyp quantitativ unterschiedlich sein (z.B. wurde ein Nutzen für akute Schmerzen im unteren Rücken oder für Nackenschmerzen nicht nachgewiesen).

Die Kombination aus 400 mg Ibuprofen und 100 mg Coffein wurde in einer randomisierten, doppelblinden kontrollierten klinischen Studie mit 562 Patienten mit akuten mäßig starken bis starken Schmerzen nach Zahnextraktion untersucht. Mit der Kombination behandelte Patienten zeigten während eines Zeitraums von 0,5 bis 2 Stunden nach der Einnahme eine statistisch signifikante und klinisch relevante stärkere Verringerung der Schmerzintensität (≥ 1 Punkte auf einer numerischen Ratingskala NRS) im Vergleich zu Ibuprofen alleine. Die Ergebnisse blieben bis zu 4 Stunden nach der Einnahme statistisch signifikant; der mittlere Unterschied der Schmerzintensität auf der NRS war < 1 Punkt.

Ibuprofen plus Coffein zeigte eine signifikant schnellere Wirkung als Ibuprofen (55 Minuten kürzere Zeit bis zu wahrnehmbarer Schmerzlinderung).

Die Sicherheit und Verträglichkeit der Kombination aus 400 mg Ibuprofen und 100 mg Coffein über einen Behandlungszeitraum von 5 Tagen wurde in dieser Studie belegt. Die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen war zahlenmäßig höher als bei Ibuprofen allein.

Eine weitere randomisierte, Placebo-kontrollierte, aktiv-kontrollierte, multizentrische Parallelgruppen­studie in unterschiedlichen Ländern verglich die Wirkung der Festdosiskombi­nation bestehend aus 400 mg Ibuprofen und 100 mg Coffein gegen 400 mg Ibuprofen und gegen Placebo bei Patienten mit akuten Schmerzen im unteren Rücken oder mit Nackenschmerzen. Der primäre Endpunkt war die Veränderung des Schmerzes bei der Bewegung, die zuvor als am schmerzhaftesten bewertet wurde (pain on movement on worst procedure, POMWP), zwischen dem Ausgangswert und einem Tag nach Beginn der Behandlung. Beide aktive Behandlungen zeigten ähnliche Reduktionen im POMWP. Der sekundäre Endpunkt war die Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von 400 mg Ibuprofen/100 mg Coffein im Vergleich mit 400 mg Ibuprofen und mit Placebo. Der Gesamtanteil der Patienten mit unerwünschten Ereignissen, die im Zusammenhang mit der Behandlung auftraten, war in dieser Studie niedrig (Placebo: 5,6%, Ibuprofen: 7,1%, Ibuprofen/Coffein: 7,8%). Die Studie konnte nicht zeigen, dass die Festdosiskombi­nation bestehend aus 400 mg Ibuprofen und 100 mg Coffein hinsichtlich der analgetischen Wirkung bei Patienten mit Rücken- oder Nackenschmerzen gegenüber 400 mg Ibuprofen oder Placebo überlegen war.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Ibuprofen

Resorption

Ibuprofen wird nach oraler Anwendung nahezu vollständig im Gastrointesti­naltrakt resorbiert.

Nach oralen Dosen von 400 mg Ibuprofen wurden maximale Ibuprofenkonzen­trationen von 31,0 ± 17,2 Mikrogramm/ml (Cmax) im Plasma innerhalb eines medianen Zeitraums von 1,5 – 1,9 Stunden (tmax) erreicht. Die gleichzeitige Anwendung mit Nahrungsmitteln kann tmax auf etwa das Doppelte verzögern. Die geometrische mittlere Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve bis zum letzten gemessenen Wert (AUC0-t ± %gCV) wurde mit 133,0 ± 22,2 Mikrogram­m/ml/h bestimmt.

Verteilung

Die Plasmaprotein­bindung liegt bei etwa 99 %. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Ibuprofen nach oraler Anwendung liegt bei etwa 0,1– 0,2 l/kg. Ibuprofen kann in die Muttermilch übergehen, wobei seine Verfügbarkeit mit der Proteinkonzen­tration und der Stilldauer abnimmt. Die relative Ibuprofen-Dosis für Säuglinge wurde bei ≤ 10 % quantifiziert, was selbst für Frühgeborene als sicher angesehen wird. Es ist davon auszugehen, dass Ibuprofen die Blut-Hirn-Schranke und die Blut-Liquor-Schranke überwindet.

In der Synovialflüssigkeit werden 2 bis 8 Stunden nach der Anwendung von Ibuprofen stabile Konzentrationen von 5 – 8 mg/l gemessen. Die Cmax in der Synovialflüssigkeit beträgt etwa ein Drittel der Cmax im Plasma.

Biotransformation

Die Biotransformation von Ibuprofen in der Leber beinhaltet die Konjugation mit Glucuronsäure und Oxidation, wodurch zwei inaktive Hauptmetaboliten entstehen, 2-Hydroxy-Ibuprofen und Carboxyibuprofen. Der Abbau von Ibuprofen wird durch CYP2C9, CYP2C8 und CYP2C19 katalysiert.

Elimination

Innerhalb von 24 Stunden werden 74,5 ± 9,6 % einer 400 mg-Dosis Ibuprofen über den Urin ausgeschieden, wobei der Gehalt an freiem aktiven Ibuprofen bei etwa 8 % liegt. Die Eliminationshal­bwertzeit bei gesunden Personen und jenen mit Leber- und Nierenerkrankungen beträgt 1,8 – 3,5 Stunden. Die scheinbare Clearance von Ibuprofen nach oraler Anwendung liegt bei etwa 0,05 – 0,1 l/h/kg.

Linearität/Nicht-Linearität

Im Dosisbereich von 200 bis 400 mg ist die Pharmakokinetik von Ibuprofen linear.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Es liegen Berichte vor, denen zufolge die scheinbare Clearance, das scheinbare

Verteilungsvolumen und die mittlere Verweildauer von Ibuprofen bei älteren Personen (65 bis 85 Jahre) sich nicht von denen bei jungen Probanden (22 bis 35 Jahre) unterscheiden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Halbwertszeit von Ibuprofen während der Hämodialyse, d. h. 1,3 – 1,9 Stunden, ist mit der von normalen Probanden vergleichbar. Die durch Hämodialyse entfernte Arzneimittelmenge macht nur einen kleinen Teil der eingenommenen Gesamtdosis aus und liegt bei < 4 %. Die Nichtdialysier­barkeit von Ibuprofen ist wahrscheinlich auf seine hohe Proteinbindung zurückzuführen. Bei urämischen Patienten kann das Erreichen therapeutischer Konzentrationen länger dauern, eine Dosisanpassung ist jedoch nicht erforderlich. Die errechnete Eliminationshal­bwertszeit bei älteren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion beträgt 3,25 Stunden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei oraler Anwendung hat eine hepatische Dysfunktion keine Auswirkung auf das pharmakokinetische Profil von Ibuprofen, d. h. auf AUC und t1/2. Es ist keine Anpassung der Dosis erforderlich.

Coffein

Resorption

Mit einer Resorptionshal­bwertszeit von etwa 10 Minuten wird Coffein rasch und vollständig resorbiert. Maximale Konzentrationen werden nach etwa 30 – 40 Minuten erreicht.

Verteilung

Coffein wird in fast alle Gewebe verteilt, überwindet die Blut-Hirn-Schranke, ist plazentagängig und geht in die Muttermilch über. Die Proteinbindung ist verhältnismäßig gering (30 – 40 %).

Biotransformation

Coffein wird in der Leber nahezu vollständig in seine Hauptmetaboliten vom DimethylxanthinTyp, Paraxanthin, Theobromin und Theophyllin, verstoffwechselt. Das für die Biotransformation von Coffein wichtigste Enzym ist CYP 1A2, welches für mehr als 95 % der Clearance von Coffein verantwortlich ist.

Elimination

Die Eliminationshal­bwertszeit ist vergleichsweise variabel (2 – 12 Stunden). Coffein und seine Metaboliten (Xanthin- und Harnsäure-Derivate) werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden (86 % der Dosis innerhalb von 48 Stunden). Lediglich 0,5 % bis 2 % des eingenommenen Coffeins werden unverändert über den Urin ausgeschieden.

Kombination aus Ibuprofen und Coffein

Es wurde gezeigt, dass die Formulierung aus Ibuprofen und Coffein im Nüchternzustand bioäquivalent ist mit anderen Formulierungen, die nur Ibuprofen enthalten. Das pharmakokinetische Profil von Coffein wird durch Ibuprofen nicht verändert, und umgekehrt.

Für das in Ibuprofen/Coffein Sanofi enthaltene Ibuprofen ist im Nüchternzustand (nüchtern über Nacht, ≥ 10 Stunden) Cmax niedriger (um 41,9 %) und Tmax länger (1,88 Stunden gegenüber 0,50 Stunden) als bei Ibuprofen-Lysinat. Die Exposition war bei beiden Arzneimitteln vergleichbar.

Für das in Ibuprofen/Coffein Sanofi enthaltene Ibuprofen ist nach einer Mahlzeit Cmax höher (um 12,7 %) und Tmax kürzer (1,25 Stunden gegenüber 1,625 Stunden) als für das im Referenzarzne­imittel enthaltene Ibuprofen-Lysinat. Die Exposition war bei beiden Arzneimitteln vergleichbar.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Ibuprofen

Die subchronische und chronische Toxizität von Ibuprofen zeigte sich in Tierversuchen vor allem in Form von Läsionen und Ulzera im Gastrointesti­naltrakt. In vitro – und In vivo -Studien erbrachten keine klinisch relevanten Hinweise auf ein mutagenes Potenzial von Ibuprofen. In Studien mit Ratten und Mäusen wurden keine Hinweise auf kanzerogene Wirkungen von Ibuprofen gefunden. Ibuprofen führte zu keiner Beeinträchtigung der Fertilität bei Ratten. Studien an Kaninchen ergaben keinen Hinweis auf Teratogenität. Bei Ratten führte Ibuprofen in hohen oralen Dosen (600 mg/kg/Tag) zu maternaler und embryo-fetaler Toxizität sowie zu einer Zunahme der Inzidenz von skelettalen Veränderungen. Die Inzidenz externer Veränderungen stieg ab Dosen von 255 mg/kg/Tag und mehr an. Experimentelle Studien haben gezeigt, dass Ibuprofen plazentagängig ist.

Coffein

Coffein ist nicht mutagen, zeigte in mehreren relevanten in vitro -Genotoxizitätstests jedoch klastogene und/oder aneugene Wirkungen, mit begrenzter in vivo Evidenz. Es liegen keine ausreichenden Hinweise für eine Karzinogenität in Versuchstieren und beim Menschen vor. Es wurde berichtet, dass Coffein in maternal-toxischen Dosen zu einer Hemmung der Entwicklung des Skelettsystems und zu schweren Fehlbildungen bei Versuchstieren führt, verursacht durch hämodynamische Störungen beim Muttertier. Es liegen allerdings keine Hinweise vor, die für eine teratogene Wirkung von Coffein beim Menschen sprechen. In sehr hohen oralen Dosen beeinflusste Coffein bei Ratten und Mäusen die Mortalität nach der Implantation und den Fertilitätsindex. Die klinische Relevanz dieser Wirkungen auf die Fertilitätspa­rameter ist nicht bekannt.

Ibuprofen/Coffein-Kombination

In einer 7-tägigen Studie zur Toxizität bei wiederholter oraler Gabe bei männlichen Ratten wurden tägliche Einzeldosen von Ibuprofen/Coffein-Kombinationen (120 mg/30 mg und 180 mg/45 mg pro kg Körpergewicht) mit den Einzelkomponenten Ibuprofen (120 und 180 mg/kg Körpergewicht) und Coffein (30 und 45 mg/kg Körpergewicht) und Vehikel verglichen. Die Exposition im Tier überstieg deutlich die bei therapeutischen Dosen zu erwartende Exposition am Menschen. Im Vergleich zu Ibuprofen als Monotherapie gab es für die Ibuprofen/Coffein-Kombination keine Hinweise auf unerwartete toxikologische Läsionen oder einen relevanten Anstieg der gastrointestinalen Toxizität.

In einer Studie zur Sicherheitsphar­makologie an Hunden, in der Einzeldosen einer Ibuprofen/Coffein-Kombination (50 mg/12,5 mg pro kg Körpergewicht) mit den Einzelkomponenten Ibuprofen (50 mg/kg Körpergewicht) und Coffein (12,5 mg/kg Körpergewicht) und mit Vehikel verglichen wurden und die eine telemetrische Untersuchung von kardiovaskulären Effekten, einschließlich Wirkungen auf Blutdruck, Herzfrequenz und Elektrokardiogramm (EKG) umfasste, gab die Ibuprofen/Coffein-Kombination, bei einer systemischen Exposition von Ibuprofen und Coffein, die deutlich über der entsprechenden Exposition beim Menschen bei Gabe der empfohlenen therapeutischen Dosis lag, keinen Anlass für irgendwelche Sicherheitsbe­denken. Es gab keine Hinweise für eine relevante pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen Coffein und Ibuprofen.

Ibuprofen kann ein Risiko für die Lebensgemeinschaft in Oberflächengewässern darstellen (siehe Abschnitt 6.6).

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug

Hypromellose

Hyprolose

Macrogol 6000

Talkum

Titandioxid (E171)

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Opak-weiße Blisterpackungen (PVC/PVDC//Al).

Packungen mit 6, 10, 12, 15, 18, 20 und 24 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Dieses Arzneimittel kann ein Risiko für die Umwelt darstellen (siehe Abschnitt 5.3). Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

A. Nattermann & Cie. GmbH Brüningstraße 50

65929 Frankfurt am Main

Telefon: 0800 56 56 010

Telefax: 0800 56 56 011

E-Mail:

8.    zulassungsnummer

2201926.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung

15.04.2020

10.    stand der information

Januar 2024