Iloprost Zentiva 10 Mikrogramm/ml Lösung für einen Vernebler - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Iloprost Zentiva 10 Mikrogramm/ml Lösung für einen Vernebler

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Ampulle zu 1 ml Lösung enthält 10 Mikrogramm Iloprost (als Iloprost-Trometamol).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jeder ml enthält 0,81 mg Ethanol 96 %.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Lösung für einen Vernebler.

Klare und farblose Lösung, frei von sichtbaren Partikeln.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Behandlung erwachsener Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie im funktionellen Schweregrad NYHA III zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit und der Symptomatik.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Anwendung von Iloprost Zentiva sollte nur von einem in der Behandlung der pulmonalen Hypertonie erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.

Dosierung

Dosierung pro Einzelinhalation

Die Behandlung mit Iloprost Zentiva ist mit einer inhalierten Erstdosis von 2,5 Mikrogramm Iloprost als am Mundstück des Verneblers freigesetzte Dosis einzuleiten. Wenn diese Dosis gut vertragen wird, ist die Dosis auf 5 Mikrogramm Iloprost zu erhöhen und auf diesem Niveau zu halten. Im Falle einer schlechten Verträglichkeit der 5-Mikrogramm-Dosis sollte die Dosis auf 2,5 Mikrogramm Iloprost reduziert werden.

Tagesdosis

Pro Tag sollten 6 – 9 Einzelinhala­tionsdosen angewendet werden, je nach individuellem Bedarf und Verträglichkeit.

Behandlungsdauer

Die Dauer der Behandlung richtet sich nach dem klinischen Zustand und unterliegt der Entscheidung des Arztes. Sollte es unter dieser Behandlung zu einer Verschlechterung kommen, sollte eine intravenöse Prostacyclin-Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Besondere Patientengruppen

Leberfunktion­seinschränkung

Die Elimination von Iloprost ist bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen herabgesetzt (siehe Abschnitt 5.2).

Um eine unerwünschte Akkumulation im Tagesverlauf zu vermeiden, ist bei die sen Patienten während der anfänglichen Dosistitration besonders vorsichtig vorzugehen. Zunächst sollten Dosen von 2,5 Mikrogramm Iloprost unter Anwendung von Iloprost Zentiva 10 Mikrogramm/ml in einem Intervall von 3–4 Stunden angewendet werden (entspricht einer Anwendung von max. 6 Dosen pro Tag).

Anschließend können die Dosierintervalle vorsichtig je nach individueller Verträglichkeit verkürzt werden. Wenn eine Dosis von bis zu 5 Mikrogramm Iloprost angezeigt ist, sollten auch hier zunächst wieder Dosierintervalle von 3–4 Stunden gewählt werden, die später je nach individueller Verträglichkeit verkürzt werden können. Eine Akkumulation von Iloprost nach mehrtägiger Behandlung ist aufgrund der nächtlichen Anwendungspause nicht wahrscheinlich.

Nierenfunktion­seinschränkung

Es besteht keine Notwendigkeit zur Dosisanpassung bei Patienten mit einer Kreatininclearance > 30 ml/min (Bestimmung des Serum-Kreatinins nach der Formel von Cockcroft und Gault). Patienten mit einer Kreatininclearance von ≤ 30 ml/min wurden in den klinischen Prüfungen nicht untersucht. Daten mit intravenös verabreichtem Iloprost weisen darauf hin, dass die Ausscheidung bei Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz herabgesetzt ist. Daher gelten die gleichen Dosierungsempfeh­lungen wie für Patienten mit Leberfunktion­sstörung (siehe vorheriger Abschnitt).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Iloprost bei Kindern im Alter von bis zu 18 Jahren sind nicht erwiesen.

Es liegen keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien vor.

Art der Anwendung

Iloprost Zentiva ist zur Inhalation der vernebelten Lösung bestimmt.

Es wird empfohlen, die Räumlichkeiten gut zu belüften, um eine versehentliche Exposition zu minimieren.

Die gebrauchsfertige Iloprost Zentiva Lösung für einen Vernebler wird mit einem geeigneten Inhalationsgerät (Vernebler) angewendet (siehe unten und Abschnitt 6.6).

Patienten, die auf einen Vernebler eingestellt sind, sollten nicht ohne ärztliche Überwachung zu einem anderen Vernebler wechseln, da sich gezeigt hat, dass sich die physikalischen Eigenschaften des Aerosols unterschiedlicher Vernebler leicht unterscheiden und möglicherweise die Lösung schneller freigesetzt wird (siehe Abschnitt 5.2).

Breelib ist ein kleines, batteriebetri­ebenes, durch Atmen aktiviertes System mit „Vibrating-mesh“-Technologie.

Am Mundstück des Breelib-Verneblers setzt Iloprost Zentiva 10 Mikrogramm/ml Lösung für einen Vernebler (1 ml Ampulle) 2,5 Mikrogramm Iloprost frei.

Zu Beginn der Iloprost Zentiva-Behandlung oder beim Wechsel des Patienten auf ein anderes Gerät sollte die erste Inhalation mit der 1 ml Ampulle Iloprost Zentiva 10 Mikrogramm/ml erfolgen (siehe Abschnitt 4.4). Wenn die Inhalation von Iloprost Zentiva 10 Mikrogramm/ml gut vertragen wird, ist die Dosierung mit anderen sich im Markt befindlichen Formulierungen mit 20 Mikrogramm/ml zu erhöhen. Diese Dosierung sollte beibehalten werden. Im Falle einer

schlechten Verträglichkeit dieser höheren Dosierung sollte die Dosis durch die Anwendung der 1 ml Ampulle Iloprost Zentiva 10 Mikrogramm/ml reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Dauer einer Einzelinhalation mit dem Breelib-Vernebler beträgt ca. 3 Minuten.

Patienten, die mit der Behandlung mit Iloprost Zentiva beginnen oder von einem anderen Gerät auf Breelib wechseln, müssen durch den behandelnden Arzt engmaschig überwacht werden, um sicher zu stellen, dass die Dosierung und Geschwindigkeit der Inhaltion gut vertragen werden.

Beim Gebrauch des Breelib-Verneblers ist die dem Gerät beiliegende Gebrauchsanleitung zu beachten.

Die Verneblerkammer ist erst unmittelbar vor der Anwendung mit Iloprost Zentiva zu füllen.

Das I-Neb-AAD-System ist ein tragbares Handverneblersystem mit „Vibrating-mesh“-Technologie. Bei diesem System werden Tröpfchen durch Ultraschall-Technik erzeugt, wobei die Lösung durch ein Maschengeflecht gedrückt wird. Der I-Neb-AAD-Vernebler hat sich als geeignet für die Gabe von Iloprost Zentiva 10 Mikrogramm/ml erwiesen. Die mittlere Tröpfchengröße (MMAD) des Aerosols, gemessen an einem I-Neb-Verneblungssystem, ausgestattet mit einem Power Level 10 Chip, war ca. 2 Mikrometer.

Die abgegebene Dosis des I-Neb-AAD-Systems wird gemeinsam durch die Verneblerkammer und einen Programmchip gesteuert. Jede Verneblerkammer ist farbkodiert und verfügt über einen entsprechenden farbkodierten Programmchip.

Zu Beginn der Iloprost-Zentiva-Behandlung mit dem I-Neb-System ist eine inhalierte Erstdosis von 2,5 Mikrogramm Iloprost (am Mundstück des Verneblers freigesetzte Dosis) mit der 1 ml Ampulle Iloprost Zentiva anzuwenden. Wenn diese Dosis gut vertragen wird, ist die Dosis auf 5 Mikrogramm Iloprost zu erhöhen, indem die 1-ml-Ampulle Iloprost Zentiva angewendet und die Dosis beibehalten wird. Im Falle einer schlechten Verträglichkeit der 5-Mikrogramm-Dosis, sollte die Dosis auf 2,5 Mikrogramm Iloprost reduziert werden.

Dieser Vernebler überwacht das Atemmuster, um die Aerosolimpulszeit zu ermitteln, die für eine Abgabe der voreingestellten Dosis von 2,5 oder 5 Mikrogramm Iloprost erforderlich ist. Für die 2,5-Mikrogramm-Dosis von Iloprost Zentiva wird die Verneblerkammer mit dem roten Verschluss zusammen mit dem roten Programmchip verwendet.

Für die 5-Mikrogramm-Dosis von Iloprost Zentiva wird die Verneblerkammer mit dem lilafarbenen Verschluss zusammen mit dem lilafarbenen Programmchip verwendet.

Für jede Einzelinhalation mit dem I-Neb-AAD muss der Inhalt einer 1-ml-Ampulle Iloprost Zentiva erst unmittelbar vor der Anwendung in die Verneblerkammer gegeben werden.

Venta-Neb, ein tragbarer, batteriebetriebener Ultraschall-Vernebler, hat sich als geeignet für die Gabe von 2 Ampullen Iloprost Zentiva Lösung für einen Vernebler erwiesen. Die gemessene MMAD der Aerosoltröpfchen betrug 2,6 Mikrometer.

Zu Beginn der Iloprost-Zentiva-Behandlung mit dem Venta-Neb ist eine inhalierte Erstdosis von 2,5 Mikrogramm Iloprost (am Mundstück des Verneblers freigesetzte Dosis) mit zwei 1-ml-

Ampullen Iloprost Zentiva anzuwenden. Wenn diese Dosis gut vertragen wird, ist die Dosis auf 5 Mikrogramm Iloprost zu erhöhen, indem zwei Ampullen mit 1 ml Iloprost Zentiva angewendet und die Dosis beibehalten wird. Im Falle einer schlechten Verträglichkeit der 5-Mikrogramm-Dosis, sollte die Dosis auf 2,5 Mikrogramm Iloprost reduziert werden.

Für jede Einzelinhalation mit dem Venta-Neb muss der Inhalt von zwei 1-ml-Ampullen Iloprost Zentiva erst unmittelbar vor der Anwendung in die Verneblerkammer gegeben werden.

Es können zwei Programme verwendet werden:

P1 Programm 1: 5 Mikrogramm Wirkstoff am Mundstück, 25 Inhalation­szyklen.

P2 Programm 2: 2,5 Mikrogramm Wirkstoff am Mundstück, 10 Inhalation­szyklen.

Die Auswahl des voreingestellten Programms wird vom Arzt vorgenommen.

Venta-Neb fordert den Patienten durch ein optisches und ein akustisches Signal zum Einatmen auf. Nach Freisetzung der voreingestellten Dosis wird eine weitere Wirkstofffrei­setzung unterbunden.

Um die für die Anwendung von Iloprost Zentiva Lösung für einen Vernebler optimale Tröpfchengröße zu erhalten, muss die grüne Ablenkplatte verwendet werden. Einzelheiten hierzu sind in der Gebrauchsanleitung des Venta-Neb-Verneblers zu finden.

Andere Verneblersysteme

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von inhaliertem Iloprost bei Anwendung mit anderen Verneblersystemen, die eine andere Vernebelungscha­rakteristik von Iloprost-Lösung zeigen, wurde bislang nicht untersucht.

4.3    gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

– Situationen, in denen die Wirkung von Iloprost Zentiva auf die Thrombozyten das Blutungsrisiko erhöhen kann (z. B. floride Ulkuskrankheit, Trauma, intrakranielle Blutungen).

– Schwere koronare Herzkrankheit oder instabile Angina pectoris.

– Myokardinfarkt innerhalb der letzten sechs Monate.

– Dekompensierte Herzinsuffizienz, wenn diese nicht unter engmaschiger ärztlicher Kontrolle steht.

– Schwere Arrhythmien.

– Zerebrovaskuläre Ereignisse (z. B. transiente ischämische Attacke, Schlaganfall) innerhalb

der letzten 3 Monate.

– Pulmonale Hypertonie aufgrund einer pulmonalen veno-okklusiven Erkrankung.

– Angeborene oder erworbene Klappendefekte mit klinisch relevanten myokardialen Funktionsstörungen, die nicht mit einer pulmonalen Hypertonie assoziiert sind.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Die Anwendung von Iloprost Zentiva wird nicht empfohlen bei Patienten mit instabiler pulmonaler Hypertonie und mit fortgeschrittener Rechtsherzinsuf­fizienz. Im Fall klinischer Verschlechterung oder Zunahme der Rechtsherzinsuf­fizienz sollte der Wechsel zu anderen Arzneimitteln in Erwägung gezogen werden.

Hypotonie

Der Blutdruck ist während der Einleitung der Iloprost-Zentiva-Therapie zu überwachen. Bei Patienten mit niedrigem systemischen Blutdruck und bei Patienten mit posturaler Hypotonie oder

bei Patienten, die Arzneimittel anwenden, die bekanntermaßen den Blutdruck senken, ist dafür zu sorgen, dass eine weitere Blutdrucksenkung vermieden wird. Bei Patienten mit einem systolischen Blutdruck unter 85 mmHg ist von der Einleitung einer Behandlung mit Iloprost Zentiva abzusehen.

Der Arzt sollte aufmerksam auf Begleiterkrankungen oder gleichzeitig verabreichte Arzneimittel achten, die das Risiko einer Hypotonie und von Synkopen steigern könnten (siehe Abschnitt 4.5).

Synkope

Die pulmonal-vasodilatatorische Wirkung von inhaliertem Iloprost ist von kurzer Dauer (im Bereich von 1 – 2 Stunden).

Eine Synkope ist ein häufiges Symptom der Erkrankung selbst und kann auch unter der Therapie auftreten. Patienten, bei denen im Zusammenhang mit der pulmonalen Hypertonie Synkopen auftreten, sollten jede außergewöhnliche Belastung, z. B. durch körperliche Anstrengung, vermeiden. Vor einer körperlichen Anstrengung könnte es nützlich sein zu inhalieren. Das verstärkte Auftreten von Synkopen kann therapeutische Lücken, unzureichende Wirksamkeit und/oder eine Verschlechterung der Krankheit widerspiegeln. Die Notwendigkeit einer Dosisanpassung und/oder Therapieänderung ist in diesen Fällen in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit Atemwegserkran­kungen

Die Inhalation von Iloprost Zentiva kann möglicherweise Bronchospasmen verursachen, insbesondere bei Patienten mit bronchialer Hyperaktivität (siehe Abschnitt 4.8). Zudem ist der Nutzen von Iloprost Zentiva bei Patienten mit gleichzeitiger chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) und schwerem Asthma bislang nicht belegt. Patienten mit gleichzeitigen akuten pulmonalen Infektionen, COPD und schwerem Asthma sollten sorgfältig überwacht werden.

Pulmonal veno-okklusive Erkrankung

Pulmonale Vasodilatatoren können den kardiovaskulären Zustand von Patienten mit pulmonal veno-okklusiver Erkrankung signifikant verschlechtern. Sollten Anzeichen eines Lungenödems auftreten, ist an die Möglichkeit einer assoziierten pulmonal veno-okklusiven Erkrankung zu denken und die Behandlung mit Iloprost Zentiva abzubrechen.

Unterbrechung der Therapie

Für den Fall einer Unterbrechung der Therapie mit Iloprost Zentiva kann das Risiko eines Rebound-Effektes formal nicht ausgeschlossen werden. Bei Beendigung der inhalativen Behandlung mit Iloprost sollte der Patient sorgfältig überwacht und eine Alternativbehan­dlung bei kritisch kranken Patienten in Betracht gezogen werden.

Eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion

Daten zur intravenösen Gabe von Iloprost zufolge ist bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung und bei Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz die Elimination von Iloprost reduziert (siehe Abschnitt 5.2). Eine behutsame anfängliche Dosistitration mit Dosierintervallen von 3–4 Stunden wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Blutzuckerspiegel

Eine längere orale Behandlung mit Iloprost-Clathrat bis zu 1 Jahr war bei Hunden mit geringfügig erhöhten Nüchternblutzuc­kerspiegeln assoziiert. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass dies bei längerer Iloprost-Zentiva-Therapie beim Menschen ebenfalls der Fall ist.

Unbeabsichtigte Exposition mit Iloprost Zentiva

Zur Minimierung einer versehentlichen Exposition wird die Anwendung von Iloprost Zentiva mit atemzuggetriggerten Verneblersystemen (z. B. Breelib oder I-Neb) empfohlen. Die Räumlichkeiten sollten gut belüftet werden.

Neugeborene, Säuglinge, Kleinkinder und Schwangere sollten nicht in der Raumluft befindlichem Iloprost Zentiva ausgesetzt sein.

Haut- und Augenkontakt, orale Einnahme

Iloprost Zentiva Lösung für einen Vernebler sollte nicht mit der Haut und den Augen in Kontakt kommen. Auch eine orale Aufnahme von Iloprost-Zentiva-Lösung sollte vermieden werden. Während der Anwendung muss eine Gesichtsmaske vermieden und nur ein Mundstück verwendet werden.

Iloprost Zentiva enthält Ethanol.

Dieses Arzneimittel enthält 0,78 mg an Alkohol (Ethanol) in 1 ml Inhalationslösung was 0,81 mg 96 %igem Ethanol (v/v) entspricht. Die geringe Menge an Alkohol in diesem Arzneimittel hat keine spürbaren Auswirkungen.

Wechsel auf den Breelib-Vernebler

Es liegen nur begrenzte Daten mit der Anwendung des Breelib-Verneblers vor. Bei Patienten, die von einem anderen Verneblertyp auf den Breelib-Vernebler wechseln, sollte die erste Inhalation unter engmaschiger ärztlicher Überwachung und mit Iloprost Zentiva erfolgen, wobei 2,5 Mikrogramm Iloprost am Mundstück des Verneblers freigesetzt werden, um sicherzustellen, dass die schnellere Inhalation, die der Breelib ermöglicht, gut vertragen wird. Eine erste Dosierung mit 2,5 Mikrogramm sollte auch vorgenommen werden, wenn Patienten bereits eine Erhaltungsdosis von 5 Mikrogramm mit einem anderen Verneblertyp erhalten haben (siehe Abschnitt 4.2).

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Iloprost kann die Wirkung von Vasodilatatoren und Antihypertonika verstärken und damit das Risiko einer Hypotonie erhöhen (siehe Abschnitt 4.4). Bei gleichzeitiger Anwendung von Iloprost Zentiva und anderen Antihypertonika oder Vasodilatatoren ist Vorsicht geboten;

Dosisanpassungen könnten erforderlich werden.

Da Iloprost die Thrombozytenfun­ktion hemmt, kann seine Anwendung zusammen mit den folgenden Substanzen die Iloprost-vermittelte Thrombozytenhemmung verstärken und dadurch das Blutungsrisiko erhöhen:

– heparin,

– orale Antikoagulanzien (entweder vom Cumarin-Typ oder direkt wirkende),

– acetylsalicylsäure,

– nicht-steroidale Antiphlogistika,

– nicht-selektive Phosphodiesterase-Hemmer wie Pentoxifyllin,

– selektive Phosphodiesterase-3-(PDE3-)Hemmer wie Cilostazol oder Anagrelid,

– ticlopidin,

– clopidogrel,

– glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten wie

o abciximab,

o eptifibatid,

o tirofiban,

– defibrotid.

Bei Patienten, die Antikoagulanzien oder andere Thrombozytenag­gregationshem­mer anwenden, wird eine sorgfältige Überwachung gemäß der allgemeinen medizinischen Praxis empfohlen.

Die intravenöse Infusion von Iloprost hat beim Menschen weder eine Auswirkung auf die pharmakokinetischen Eigenschaften mehrfacher oraler Dosen von Digoxin noch auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von gleichzeitig angewendetem Gewebeplasmino­genaktivator (t-PA).

Obwohl keine klinischen Studien durchgeführt wurden, zeigten In-vitro -Studien zum Hemmpotenzial von Iloprost auf die Wirkung von Cytochrom-P450-Enzymen, dass keine relevante Hemmung der Wirkstoffmeta­bolisierung über diese Enzyme durch Iloprost zu erwarten ist.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Gebärfähige Frauen

Gebärfähige Frauen sollen während der Behandlung mit Iloprost Zentiva wirksame Verhütungsmethoden einsetzen.

Schwangerschaft

Frauen mit pulmonaler Hypertonie (PH) sollen eine Schwangerschaft vermeiden, da sie zu einer lebensbedrohlichen Verschlechterung der Erkrankung führen kann.

Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionsef­fekte gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Iloprost bei Schwangeren vor. Im Falle einer Schwangerschaft und in Anbetracht des potenziellen Nutzens für die Mutter kann die Anwendung von Iloprost Zentiva während der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung bei solchen Frauen in Betracht gezogen werden, die sich trotz der bekannten Risiken einer pulmonalen Hypertonie während der Schwangerschaft für die Fortsetzung ihrer Schwangerschaft entschieden haben.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Iloprost/Meta­boliten in die Muttermilch übergehen. Bei Ratten wurde Iloprost in sehr geringen Mengen in der Milch nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3). Ein potenzielles Risiko für den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden; daher ist auf das Stillen während der Behandlung mit Iloprost Zentiva vorzugsweise zu verzichten.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien haben keine schädigende Wirkung von Iloprost auf die Fertilität gezeigt.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Bei Patienten mit Symptomen einer Hypotonie, wie z. B. Schwindel, hat Iloprost Zentiva einen großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Zu Beginn der Therapie sollte jegliche Wirkung auf den einzelnen Patienten sorgfältig ermittelt werden.

4.8    nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Neben lokalen Wirkungen, die auf die inhalative Anwendung von Iloprost zurückzuführen sind, wie z. B. Husten, hängen Nebenwirkungen von Iloprost mit den pharmakologischen Eigenschaften von Prostacyclinen zusammen.

Die in klinischen Studien am häufigsten (> 20 %) beobachteten Nebenwirkungen schließen Vasodilatation (einschließlich Hypotonie), Kopfschmerzen und Husten ein. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen waren Hypotonie, Blutungsereignisse und Bronchospasmen.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Die nachstehenden Angaben zu Nebenwirkungen basieren auf zusammengefassten Daten aus klinischen Studien der Phase II und III, in denen 131 Patienten Iloprost angewendet hatten, sowie auf Daten, die nach der Markteinführung gewonnen wurden. Die Häufigkeitska­tegorien, in denen das Auftreten von Nebenwirkungen beschrieben wird, sind folgendermaßen definiert: sehr häufig (> 1/10) und häufig (> 1/100, < 1/10). Nebenwirkungen, die lediglich im Rahmen des fortlaufenden Sicherheitsmo­nitorings nach der Markteinführung gemeldet wurden und deren Häufigkeit anhand von klinischen Studien nicht abzuschätzen war, sind mit der Häufigkeit „nicht bekannt“ aufgeführt.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

* Von lebensbedrohlichen und/oder fatal verlaufenden Fällen wurde berichtet. §

Siehe Abschnitt „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen”

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Wie zu erwarten traten Blutungsereignisse (hauptsächlich Epistaxis und Hämoptysis) in dieser Patientenpopulation mit einem hohen Anteil an antikoagulierten Patienten sehr häufig auf. Das Blutungsrisiko kann bei Patienten, die zusätzlich mit potenziellen Thrombozytenag­gregationshem­mern oder Antikoagulanzien behandelt werden, erhöht sein (siehe Abschnitt 4.5). Fatal verlaufende Fälle schlossen zerebrale und intrakranielle Blutungen ein.

Synkopen sind ein häufiges Symptom der Erkrankung selbst, können aber auch unter der Therapie auftreten. Das vermehrte Auftreten von Synkopen kann mit einer Verschlechterung der Erkrankung oder mit einer unzureichenden Wirkung des Präparates zusammenhängen (siehe Abschnitt 4.4).

In klinischen Studien wurden periphere Ödeme bei 12,2 % der Patienten unter Iloprost und bei 16,2 % der Patienten unter Placebo berichtet. Das periphere Ödem ist ein sehr häufig

vorkommendes Symptom der Erkrankung selbst, aber es kann auch unter der Therapie auftreten. Das Auftreten eines peripheren Ödems kann mit der Verschlechterung der Erkrankung oder einer unzureichenden Wirksamkeit des Produktes zusammenhängen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website:

anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Symptome

Fälle von Überdosierung wurden berichtet. Symptome bei Überdosierungen sind hauptsächlich Folge der vasodilatatorischen Wirkung von Iloprost. Häufig beobachtete Symptome einer Überdosierung sind Schwindel, Kopfschmerzen, Gesichtsrötung, Übelkeit, Schmerzen im Kiefer oder Rückenschmerzen. Hypotonie, ein Anstieg des Blutdrucks, Bradykardie oder Tachykardie, Erbrechen, Diarrhö und Schmerzen in den Extremitäten sind ebenfalls möglich.

Management

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Bei Überdosierungser­scheinungen wird empfohlen, die Inhalation abzubrechen, den Patienten zu beobachten und symptomatische Maßnahmen zu ergreifen.

5. pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antithrombotische Mittel, Thrombozytenag­gregationshem­mer exklusive Heparin, ATC-Code: B01AC11.

Iloprost, der Wirkstoff in Iloprost Zentiva, ist ein synthetisches Prostacyclin-Analogon. Folgende pharmakologische Wirkungen wurden in vitro beobachtet:

Die pharmakologischen Wirkungen nach der Inhalation von Iloprost sind:

direkte Vasodilatation der arteriellen pulmonalen Strombahn mit anschließender signifikanter Verbesserung von pulmonalarteriellem Druck, pulmonalvaskulärem Widerstand und Herzzeitvolumen sowie gemischtvenöser Sauerstoffsätti­gung.

In einer kleinen, randomisierten, 12 Wochen dauernden, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie (STEP-Studie) konnte gezeigt werden, dass 34 Patienten, die 125 mg Bosentan zweimal täglich über mindestens 16 Wochen erhalten hatten und die vor Beginn der Studie in einem stabilen hämodynamischen Zustand waren, die zusätzliche Gabe von inhaliertem Iloprost in

einer Konzentration von 10 Mikrogramm/ml (bis zu 5 Mikrogramm 6– – 9-mal am Tag während der Stunden des Wachseins) gut vertrugen. Die durchschnittliche täglich inhalierte Dosis betrug 27 Mikrogramm und die durchschnittliche Anzahl an Inhalationen pro Tag 5,6. Die akuten Nebenwirkungen bei Patienten, die gleichzeitig Bosentan und Iloprost erhielten, stimmten mit denen überein, die durch umfassendere Erfahrungen aus der Phase-III-Studie an mit Iloprost allein behandelten Patienten berichtet wurden. Über die Wirksamkeit der Kombinationsthe­rapie konnte keine verlässliche Aussage gemacht werden, da die Stichprobe begrenzt und die Studie von kurzer Dauer war.

Es sind keine Daten aus klinischen Prüfungen verfügbar, in denen intraindividuell die akute hämodynamische Reaktion nach intravenöser Anwendung direkt mit der nach inhalativer Aufnahme von Iloprost verglichen wurde. Die beobachteten hämodynamischen Reaktionen deuten auf einen sofortigen Wirkeintritt mit bevorzugter Wirkung der inhalativen Behandlung auf die pulmonalen Gefäße hin. Die pulmonal-vasodilatatorische Wirkung jeder Einzelinhalation lässt innerhalb von ein bis zwei Stunden nach.

Jedoch wird dem prädiktiven Wert dieser Daten zur akuten Hämodynamik nur begrenzte Aussagekraft zugeschrieben, da die akute Reaktion nicht in allen Fällen mit dem Langzeitnutzen der Behandlung mit inhaliertem Iloprost korreliert.

Wirksamkeit bei Erwachsenen mit pulmonaler Hypertonie

Eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, placebo-kontrollierte Phase-III-Studie (Studie RRA 02997) wurde bei 203 erwachsenen Patienten mit stabiler pulmonaler Hypertonie durchgeführt (inhaliertes Iloprost in einer Konzentration von 10 Mikrogramm/ml: n = 101; Placebo: n = 102).

Inhaliertes Iloprost (oder Placebo) wurde zusätzlich zu der aktuellen Behandlung des Patienten gegeben, welche die Kombination von Antikoagulanzien, Vasodilatatoren (z. B.

Calciumantago­nisten), Diuretika, Sauerstofftherapie und Digitalis einschließen konnte, jedoch nicht PGI2 (Prostacyclin oder seine Analoga). Von den Patienten hatten 108 eine primäre pulmonale Hypertonie, 95 eine sekundäre pulmonale Hypertonie, von denen 56 auf eine chronisch thromboembolische Erkrankung zurückzuführen waren, 34 auf Bindegewebser­krankungen beruhten (einschließlich CREST und Sklerodermie) und 4 mit der Einnahme von Appetitzüglern assoziiert waren. Die Ausgangswerte des 6-Minuten-Gehstrecken-Tests spiegelten eine mittelschwere Einschränkung der körperlichen Belastbarkeit wider: In der Iloprost-Gruppe war der Mittelwert 332 Meter (Median: 340 Meter) und in der Placebo-Gruppe war der Mittelwert 315 Meter (Median: 321 Meter). Die mediane täglich inhalierte Dosis betrug in der Iloprost-Gruppe 30 Mikrogramm (12,5 – 45 Mikrogramm/Tag). In dieser Studie war der primäre klinische Endpunkt definiert als ein kombinierter Endpunkt, bestehend aus der Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit (6-Minuten- Gehstrecken-Test) nach 12 Wochen um mindestens 10 % im Vergleich zum Ausgangswert und der Verbesserung von mindestens einem NYHA-Stadium nach 12 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert und keine Verschlechterung der pulmonalen Hypertonie oder Tod innerhalb der ersten 12 Wochen. Bei Iloprost betrug die Ansprechrate 16,8 % (17/101) und in der Placebo-Gruppe 4,9 % (5/102) (p = 0,007).

Nach 12 Wochen Behandlung betrug die mittlere Verbesserung der Gehstrecke, bestimmt im Minuten-Gehstrecken-Test, im Vergleich zum Ausgangswert in der Iloprost-Gruppe 22 Meter (3,3 Meter in der Placebo-Gruppe, ohne Bereinigung der Daten für Tod oder fehlende Werte).

In der Iloprost-Gruppe verbesserte sich das NYHA-Stadium bei 26 % der Patienten (Placebo: 15 %) (p = 0,032), blieb bei 67,7 % der Patienten unverändert (Placebo: 76 %) und verschlechterte sich bei 6,3 % der Patienten (Placebo: 9 %). Invasive hämodynamische Parameter wurden zu Beginn und nach 12 Wochen der Behandlung ermittelt.

Die Analyse der Subgruppe der Patienten mit sekundärer pulmonaler Hypertonie zeigte beim 6-Minuten-Gehstrecken-Test keinen Behandlungseffekt im Sinne eines statistisch signifikanten Unterschiedes der Gehstreckenverände­rung zwischen der Iloprost-Gruppe und der Placebo-

Gruppe.

In der Subgruppe der 49 Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie, die eine 12-wöchige Behandlung mit inhaliertem Iloprost erhielten (46 Patienten in der Placebo-Gruppe), wurde eine mittlere Verbesserung von 44,7 Metern bei einem mittleren Ausgangswert von 329 Metern beim 6-Minuten-Gehstrecken-Test beobachtet im Vergleich zu einer Verschlechterung von –7,4 Metern bei einem mittleren Ausgangswert von 324 Metern in der Placebo-Gruppe (ohne Bereinigung der Daten für Tod oder fehlende Werte).

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern mit pulmonaler Hypertonie wurden keine Studien mit Iloprost Zentiva durchgeführt.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Bei inhalativer Anwendung von Iloprost in einer Konzentration von 10 Mikrogramm/ml bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie oder gesunden Probanden (Iloprost-Dosis am Mundstück: 5 Mikrogramm: Inhalationsdauer zwischen 4,6 und 10,6 Minuten) wurden mittlere maximale Serumkonzentra­tionen von etwa 100 bis 200 Pikogramm/ml am Ende der Inhalation beobachtet. Diese Konzentrationen sinken mit Halbwertszeiten zwischen ca. 5 und 25 Minuten wieder ab. Innerhalb von 30 Minuten bis 2 Stunden nach Ende der Inhalation lässt sich Iloprost im zentralen Kompartiment nicht mehr nachweisen (Grenze der quantitativen Bestimmbarkeit: 25 Pikogramm/ml).

Verteilung

Zur Verteilung von Iloprost nach Inhalation wurden keine Untersuchungen durchgeführt.

Nach intravenöser Infusion bei gesunden Probanden lag das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State bei 0,6 bis 0,8 l/kg. Die Gesamtplasmapro­teinbindung von Iloprost ist im Bereich von 30 bis 3.000 Pikogramm/ml konzentration­sunabhängig und beträgt ca. 60 %, von denen 75 % an Albumin gebunden sind.

Biotransformation

Zur Biotransformation von Iloprost nach Inhalation von Iloprost wurden keine Untersuchungen durchgeführt.

Nach intravenöser Gabe wird Iloprost vollständig über die ß-Oxidation der Carboxyl-Seitenkette metabolisiert. Es wird keine unveränderte Substanz ausgeschieden. Der Hauptmetabolit ist Tetranoriloprost, das im Urin in freier und konjugierter Form nachweisbar ist. Tetranoriloprost ist pharmakologisch inaktiv, wie in tierexperimentellen Untersuchungen gezeigt wurde. Ergebnisse von In-vitro -Studien zeigen, dass die CYP-450-abhängige Metabolisierung eine untergeordnete Rolle in der Biotransformation von Iloprost spielt. In-vitro -Untersuchungen lassen vermuten, dass die Metabolisierung von Iloprost in den Lungen nach intravenöser Gabe oder Inhalation ähnlich ist.

Elimination

Zur Elimination von Iloprost nach Inhalation wurden keine Untersuchungen durchgeführt.

Bei Probanden mit normaler Nieren- und Leberfunktion verläuft der Abbau von Iloprost nach intravenöser Infusion in den meisten Fällen zweiphasig mit mittleren Halbwertszeiten von 3 bis 5 Minuten und 15 bis 30 Minuten. Die Gesamt-Clearance von Iloprost beträgt 20 ml/kg/min, was auf einen extrahepatischen Beitrag zur Metabolisierung von Iloprost hindeutet.

Eine Untersuchung zur Massenbilanz wurde anhand von 3H-Iloprost bei gesunden Probanden durchgeführt. Nach intravenöser Infusion betrug die Wiederfindungsrate der Gesamtradioak­tivität 81 % und die entsprechenden Wiederfindungsraten im Urin und Stuhl 68 % und 12 %. Die Metaboliten werden aus Plasma und Urin in 2 Phasen eliminiert, wobei

Halbwertszeiten von ca. 2 und 5 Stunden (Plasma) bzw. 2 und 18 Stunden (Urin) berechnet wurden.

Pharmakokinetik nach Anwendung von unterschiedlichen Verneblern

Breelib Vernebler:

Die Pharmakokinetik von Iloprost wurde in einer randomisierten Crossover-Studie mit 27 Patienten, die stabil auf Iloprost 10 Mikrogramm/ml inhaliert mit dem I-Neb eingestellt waren, nach der Inhalation einer Einzeldosis von 2,5 oder 5 Mikrogramm Iloprost unter Anwendung des Breelib- oder des I-Neb-AAD-Verneblers untersucht. Nach der Inhalation dieser Dosen mit dem Breelib-Vernebler nahmen die maximalen Plasmakonzentra­tionen (Cmax) und systemischen Expositionen (AUC (0–tlast)) dosisproporti­onal zu.

Die Cmax und AUC (0–tlast) nach Inhalation von 5 Mikrogramm Iloprost, die als Iloprost

20 Mikrogramm/ml unter Anwendung von Breelib-Verneblers gegeben wurden, waren 77% bzw. 42% höher im Vergleich zur Inhalation derselben Dosis unter Anwendung von Iloprost

10 Mikrogramm/ml und dem I-Neb-AAD-System. Nach Inhalation von Iloprost mit dem Breelib lagen die Cmax und AUC (0–tlast) jedoch noch im Bereich der Werte, die mit Iloprost

10 Mikrogramm/ml mit anderen Verneblern in verschiedenen Studien festgestellt wurden.

I-Neb-AAD Vernebler:

In einer randomisierten Crossover-Studie mit 19 gesunden, männlichen Erwachsenen wurde die Pharmakokinetik nach einer Inhalation einer Einzeldosis von Iloprost 10 Mikrogramm/ml bzw. Iloprost 20 Mikrogramm/ml (Dosis von 5 Mikrogramm Iloprost am Mundstück) unter den spezifischen Studienbedingungen der verlängerten Inhalationszeit untersucht. Nach der Inhalation von Iloprost 20 Mikrogramm/ml wurden vergleichbare Werte für die systemischen Expositionen (AUC (0-tlast)) und um ungefähr 30 % höhere maximale Serumkonzentra­tionen (Cmax) als bei Iloprost 10 Mikrogramm/ml festgestellt, was mit der beobachteten kürzeren Inhalationszeit bei Anwendung von Iloprost 20 Mikrogramm/ml im Einklang stand.

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktion­seinschränkung

In einer Untersuchung mit intravenöser Infusion von Iloprost konnte gezeigt werden, dass Patienten mit terminalem Nierenversagen, die intermittierend dialysiert wurden, eine signifikant geringere Clearance (mittlere CL = 5 ± 2 ml/min/kg) aufwiesen als Patienten mit Niereninsuffizienz, die keine intermittierende Dialyse erhielten (mittlere

CL = 18 ± 2 ml/min/kg).

Leberfunktion­seinschränkung

Da Iloprost überwiegend in der Leber metabolisiert wird, werden die Plasmaspiegel des Wirkstoffs durch Veränderungen der Leberfunktion beeinflusst. In einer Untersuchung zur intravenösen Anwendung wurden Ergebnisse von 8 Patienten mit Leberzirrhose gewonnen. Die mittlere Clearance von Iloprost wird auf 10 ml/min/kg geschätzt.

Geschlecht

Das Geschlecht ist nicht von klinischer Relevanz für die Pharmakokinetik von Iloprost.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten wurde die Pharmakokinetik nicht untersucht.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Systemische Toxizität

In Untersuchungen am Tier zur akuten Toxizität führten einmalige intravenöse und orale Verabreichungen von Iloprost zu schweren Intoxikationser­scheinungen oder Tod (intravenös) in Dosen, die etwa zwei Größenordnungen über der intravenösen therapeutischen Dosis lagen. Angesichts des hohen pharmakologischen Potenzials von Iloprost und der absoluten Dosen, die für therapeutische Zwecke erforderlich sind, deuten die Ergebnisse, die in Untersuchungen zur akuten Toxizität gewonnen wurden, nicht auf ein Risiko akuter unerwünschter Wirkungen beim

Menschen hin. Wie für ein Prostacyclin-Analogon zu erwarten, rief Iloprost hämodynamische Wirkungen (Vasodilatation, Hautrötung, Hypotonie, Hemmung der Thrombozytenfun­ktion, Atemnot) und allgemeine Zeichen einer Intoxikation wie Apathie, Gangstörungen und Haltungsverände­rungen hervor.

Intravenöse/sub­kutane Dauerinfusionen von Iloprost bis zu 26 Wochen bei Nagern und NichtNagern in Wirkstärken, die die therapeutische systemische Exposition beim Menschen um das 14-Fache und 47-Fache überschritten (basierend auf den Plasmaspiegeln), verursachten keine Organtoxizität. Es wurden lediglich zu erwartende pharmakologische Wirkungen wie Hypotonie, Hautrötung, Dyspnoe, gesteigerte intestinale Motilität beobachtet.

In einer Studie zur chronischen Inhalation bei Ratten über 26 Wochen wurde die maximal erreichbare Dosis von 48,7 Mikrogram­m/kg/Tag als Wert definiert, bei dem keine schädlichen Wirkungen zu beobachten sind (NOAEL = “no observed adverse effect level”). Die systemischen Expositionen waren um mehr als das 10-Fache höher als die entsprechenden therapeutischen Expositionen beim Menschen (Cmax, kumulative AUC).

Genotoxisches Potenzial, Kanzerogenität

In-vitro - (Bakterien, Säugetierzellen, humane Lymphozyten) und In-vivo- Studien (Mikronukleus-Test) zur Beurteilung der Genotoxizität ergaben keine Hinweise auf mutagenes Potenzial.

In Untersuchungen zur Kanzerogenität bei Ratten und Mäusen war für Iloprost kein kanzerogenes Potenzial zu beobachten.

Reproduktionsto­xikologie

In Untersuchungen zur embryonalen und fetalen Toxizität bei Ratten hatte die intravenöse Dauerinfusion von Iloprost unabhängig von der verabreichten Dosis bei einigen wenigen Feten/Jungtieren Missbildungen an einzelnen Phalangen der Vorderpfoten zur Folge.

Diese Veränderungen werden nicht als teratogene Wirkungen aufgefasst, sondern sind höchstwahrsche­inlich auf eine Iloprost-induzierte Wachstumsstörung in der späten Organogenese aufgrund von hämodynamischen Veränderungen in der fetoplazentaren Einheit zurückzuführen. Beim aufgezogenen Nachwuchs waren keine Störungen der postnatalen Entwicklung oder der Fortpflanzungsfähig­keit zu beobachten, was darauf hindeutet, dass die bei Ratten beobachtete Wachstumsverzöge­rung im Laufe der postnatalen Entwicklung kompensiert wurde. In vergleichbaren Untersuchungen zur Embryotoxizität bei Kaninchen und Affen konnten keine solchen digitalen Anomalien oder sonstige makroskopische Auffälligkeiten beobachtet werden, auch nicht nach beträchtlich höheren Dosen, die die humantherapeutische Dosis um ein Vielfaches übertrafen.

Bei Ratten wurde ein Übertritt von niedrigen Konzentrationen von Iloprost und/oder Metaboliten in die Milch beobachtet (weniger als 1 % der intravenös verabreichten Iloprost-Dosis). Bei Tieren, die dem Wirkstoff während der Stillzeit ausgesetzt waren, wurden keine Störungen der postnatalen Entwicklung oder der Fortpflanzungsfähig­keit beobachtet.

Lokale Verträglichkeit, Kontaktsensibi­lisierung und antigenes Potenzial

In Untersuchungen zur Inhalation bei Ratten führte die Verabreichung einer Iloprost-Formulierung mit einer Konzentration von 20 Mikrogramm/ml bis zu 26 Wochen zu keinerlei lokaler Reizung der oberen und unteren Atemwege.

Eine dermale Sensibilisierung (Maximierungstest) und eine Untersuchung zur Antigenität bei Meerschweinchen ergab kein sensibilisierendes Potenzial.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Ethanol 96 %

Trometamol

Natriumchlorid

Salzsäure 10 % (zur pH-Werteinstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2    inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich. Nicht einfrieren.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Klarglasampulle der hydrolytischen Klasse Nr. I mit blauem Farbring zur Identifizierung, die 1,0 ml Lösung (extrahierbares Volumen) in versiegelter Ampulle enthält, verpackt in Blister und Umkarton.

Packungsgrößen:

10 × 1 ml (2 Blister mit 5 Ampullen)

30 × 1 ml (6 Blister mit 5 Ampullen oder 5 Blister mit 6 Ampullen)

40 × 1 ml (8 Blister mit 5 Ampullen)

42 × 1 ml (8 Blister mit 5 Ampullen und 1 Blister mit 2 Ampullen oder 7 Blister mit 6 Ampullen)

168 × 1 ml (33 Blister mit 5 Ampullen und 1 Blister mit 3 Ampullen oder 28 Blister mit 6 Ampullen)

Bündelpackung mit 160 Ampullen (4 innere Kartons mit 8 Blistern mit 5 Ampullen)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Für jede Einzelinhalation muss der Inhalt einer aufgebrochenen Ampulle Iloprost Zentiva erst unmittelbar vor der Anwendung vollständig in die Arzneimittelkammer gegeben werden. Nach jeder Inhalation sind im Vernebler verbliebene Lösungsreste zu verwerfen. Zusätzlich sind jegliche Anweisungen der Gerätehersteller zur Hygiene und Reinigung der Vernebler streng zu befolgen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

Zentiva Pharma GmbH

65927 Frankfurt am Main

Telefon: (01 80) 2 02 00 10

Telefax: (01 80) 2 02 00 11*

8.  zulassungsnummer(n)

2202007.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. Juli 2018

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 14.11.2022

10.    stand der information

Dezember 2022