Incivo - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

INCIVO 375 mg Filmtabletten

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 375 mg Telaprevir.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 2,3 mg Natrium pro Filmtablette.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Filmtablette.

Gelbe kapselförmige Tabletten von etwa 20 mm Länge, auf einer Seite mit „T375” beschriftet.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

INCIVO ist in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin zur Behandlung der chronischen Hepatitis C vom Genotyp 1 bei erwachsenen Patienten mit kompensierter Lebererkrankung (einschließlich Zirrhose) indiziert: – die nicht vorbehandelt sind;

– die entweder mit Interferon alfa (pegyliert oder nicht-pegyliert) allein oder in Kombination mit

Ribavirin vorbehandelt wurden, einschließlich Patienten, die einen Rückfall (Relapse) erlitten haben, Patienten mit partiellem Ansprechen oder Patienten mit fehlendem Ansprechen (NullResponder) (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Behandlung mit INCIVO sollte durch einen Arzt begonnen und überwacht werden, der Erfahrung in der Behandlung der chronischen Hepatitis C hat.

Dosierung

INCIVO 1.125 mg (drei 375-mg-Filmtabletten) ist zweimal täglich (2× tägl.) mit einer Mahlzeit einzunehmen. Alternativ können 750 mg (zwei 375 mg Filmtabletten) alle 8 Stunden (alle 8 Std.) mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Die Gesamt-Tagesdosis beträgt 6 Tabletten (2.250 mg). Die Einnahme von INCIVO ohne eine Mahlzeit oder ohne Beachtung des Dosierungsinter­valls kann zu verringerten Plasmakonzentra­tionen von Telaprevir führen, was zu einer Einschränkung der therapeutischen Wirkung von INCIVO führen kann.

INCIVO muss zusammen mit Ribavirin und entweder Peginterferon alfa-2a oder –2b eingenommen werden. Für die Auswahl von Peginterferon alfa-2a oder –2b sollten die Abschnitte 4.4 und 5.1 beachtet werden. Für spezielle Dosierungshinweise zu Peginterferon alfa und Ribavirin sollte die jeweilige „Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels“ (im Folgenden Fachinformation genannt) dieser Arzneimittel konsultiert werden.

Dauer der Anwendung – therapienaive (nicht vorbehandelte) Erwachsene und vorbehandelte Patienten mit Relapse

Die Behandlung mit INCIVO muss in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin begonnen und über 12 Wochen durchgeführt werden (siehe Abbildung 1).

Patienten mit nicht mehr nachweisbarer Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-RNA) (Ziel nicht nachweisbar) in Woche 4 und 12 erhalten weitere 12 Wochen Peginterferon alfa und

Ribavirin allein. Die Gesamtbehandlun­gsdauer beträgt folglich 24 Wochen.

Patienten mit nachweisbarer HCV-RNA entweder in Woche 4 oder in Woche 12 erhalten zusätzlich weitere 36 Wochen Peginterferon alfa und Ribavirin allein. Die Gesamtbehandlun­gsdauer beträgt folglich 48 Wochen.

Bei allen Patienten mit Zirrhose wird auch bei nicht nachweisbarer HCV-RNA (Ziel nic nachweisbar) in Woche 4 oder 12 eine zusätzliche Behandlung mit Peginterferon alfa Ribavirin allein für weitere 36 Wochen mit einer Gesamtbehandlun­gsdauer von 48 W empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

Abbildung 1: Behandlungsdauer für nicht vorbehandelte Patienten und vorbehandelte Patienten mit Relapse

INCIVO

Woche 4

Peginterferon alfa + Ribavirin

Woche 12

Peginterfera

Woche 24

ibavirin (falls HCV-RNA in Woche 4 oder 12 nachweisbar)

Woche 48

Um die Gesamtbehandlun­gsdauer festlegen zu kön bestimmt werden. In den Phase-3-Studien wurde ein empfindlicher Real-Time-PCR-Test (Assay) mit einer Bestimmungsgrenze von 25 IE/ml und einer Nachweisgrenze von 10–15 I.E./ml verwendet, um zu entscheiden, ob die HCV-RNA-Konzentrationen nicht mehr nachweisbar waren (Ziel nicht nachweisbar) (siehe Abschnitt 5.1). Nachweisbare HCV-RNA unterhalb der Bestimmungsgrenze des Assays sollte nicht als Ersatz für „nicht nachweisbar“ (Ziel nicht nachweisbar) angesehen werden, wenn Entscheidungen über die Behandlungsdauer getroffen werden, da dies zu einer unzureichenden Behandlungsdauer und höheren Relapseraten führen kann. Für Richtlinien zum Abbruch der Behandlung mit INCIVO, Peginterferon alfa und Ribavirin siehe Tabelle 1.

uss in Woche 4 und 12 die HCV-RNA

Dauer der Anwendung – vorbehandelte Erwachsene mit vorherigem partiellem Ansprechen oder NullResponder

Die Behandlung mit INCIVO muss in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin begonnen und über 12 Wochen durchgeführt werden, gefolgt von Peginterferon alfa und Ribavirin allein (ohne INCIVO) über weitere 36 Wochen, so dass die Gesamtbehandlun­gsdauer 48 Wochen beträgt (siehe Abbildung 2).

Abbildung 2: Behandlungsdauer für vorbehandelte Patienten mit vorherigem partiellem Ansprechen oder Null-Responder

Woche4 Woche 12 Woche 48

Die HCV-RNA muss in Woche 4 und 12 bestimmt werden. Für Richtlinien zum Abbruch der Behandlung mit INCIVO, Peginterferon alfa und Ribavirin siehe Tabelle 1.

Alle Patienten

Da es sehr unwahrscheinlich ist, dass Patienten mit einem unzureichenden virologischen Ansprechen ein anhaltendes virologisches Ansprechen (sustained virological response , SVR) erreichen, wird empfohlen, bei Patienten mit einer HCV-RNA > 1.000 I.E./ml in Woche 4 oder Woche 12 die Therapie abzubrechen (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Richtlinien zum Abbruch der Behandlung mit INCIVO, Peginterferon alfa und Ribavirin
Arzneimittel	HCV-RNA > 1.000 I.E./ml in Behandlungswoche 4a	HCV-RNA > 1.000 I.E./ml in Behandlungswoche 12a
INCIVO	dauerhaft abbrechen	Behandlung mit INCH rO abgeschlossen
Peginterferon alfa und Ribavirin	dauerhaft abbrechen --

eine Behandlung mit INCIVO, Peginterferon alfa und Ribavirin. Diese Richtlinien können sich unterscheiden, wenn vor Behandlungsbeginn mit INCIVO eine Lead-In -Behandlung mit Peginterferon alfa und Ribavirin begonnen wurde (siehe Abschnitt 5.1).

In den Phase-3-Studien erreichte keiner der Patienten mit HCV-RNA > 1.000 I.E./ml in Woche 4 oder Woche 12 bei fortgeführter Behandlung mit Peginterferon alfa und Ribavirin eine SVR. Bei nicht vorbehandelten Patienten in den Phase-3-Studien erreichten 4/16 (25%) Patienten mit HCV-RNA zwischen 100 I.E./ml und 1.000 I.E./ml in Woche 4 eine SVR. Bei Patienten mit HCV-RNA zwischen 100 I.E./ml und 1.000 I.E./ml in Woche 12 erreichten 2/8 (25%) eine SVR.

♦

Bei früheren Null-Respondern sollte die Durchführung eines zusätzlichen HCV-RNA-Tests zwischen

Woche 4 und 12 in Erwägung gezogen werden. Die Therapie mit INCIVO, Peginterferon alfa und Ribavirin sollte abgesetzt werden, wenn die HCV-RNA > 1.000 IE/ml beträgt.

Bei Patienten, die insgesamt über 48 Wochen behandelt werden, sollte die Behandlung mit Peginterferon alfa und Ribavirin abgebrochen werden, wenn in Woche 24 oder 36 HCV-RNA nachweisbar ist.

Um einem Therapieversagen vorzubeugen, muss INCIVO zusammen mit Peginterferon alfa und Ribavirin angewendet werden.

Um einem Therapieversagen vorzubeugen, darf weder die Dosis von INCIVO reduziert noch die Behandlung unterbrochen werden.

Wenn die Behandlung mit INCIVO wegen unerwünschter Arzneimittelwir­kungen oder ungenügendem virologischen Ansprechen abgebrochen wurde, darf keine erneute Behandlung mit INCIVO begonnen werden.

Für Empfehlungen zu Dosisanpassungen, Therapieunter­brechungen, Beendigung oder Wiederaufnahme einer Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin wird auf die jeweiligen Fachinformationen dieser Arzneimittel verwiesen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei zweimal täglicher (2× tägl.) Einnahme: Falls die Patienten die Einnahme einer INCIVO-Dosis versäumt haben und dies innerhalb von 6 Stunden nach der normalen Einnahmezeit bemerken, sollten sie angewiesen werden, die verschriebene Dosis so rasch wie möglich zusammen mit einer Mahlzeit einzunehmen. Wenn erst mehr als 6 Stunden nach der üblichen Einnahmezeit bemerkt wird, dass die Einnahme einer INCIVO-Dosis versäumt wurde, ist die vergessene Dosis auszulassen, und der Patient sollte mit dem normalen Einnahmerhythmus fortfahren.

Bei Einnahme alle 8 Stunden (alle 8 Std.): Falls die Patienten die Einnahme einer INCIVO-Dosis versäumt haben und dies innerhalb von 4 Stunden nach der normalen Einnahmezeit bemerken, sollten sie angewiesen werden, die verschriebene Dosis so rasch wie möglich zusammen mit einer Mahlzeit einzunehmen. Wenn erst mehr als 4 Stunden nach der üblichen Einnahmezeit bemerkt wird, dass die Einnahme einer INCIVO-Dosis versäumt wurde, ist die vergessene Dosis auszulassen, und der Patient sollte mit dem normalen Einnahmerhythmus fortfahren.

Spezielle Patientengruppen

Nierenfunktion­sstörung

Es gibt keine klinischen Daten zur Anwendung von INCIVO bei HCV-Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Nierenfunktion­sstörung (CrCl < 50 ml/min) (siehe Abschnitt 4.4). Bei HCV-negativen Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Telaprevir-Exposition beobachtet (siehe Abschnitt 5.2). Daher wird für HCV-Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassung von INCIVO empfohlen.

Es liegen keine klinischen Daten für die Anwendung von INCIVO bei Hämodialysepa­tienten vor.

Bei Patienten mit einer CrCl < 50 ml/min ist auch die Fachinformation von Rib

Leberfunktion­sstörung

INCIVO wird bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh B oder C, Score > 7) oder mit dekompensierter Lebererkrankung nicht empfohlen (Aszites, portale Hypertension mit Blutungsrisiko, hepatische Enzephalopathie und/oder Ikterus, der nicht durch ein Gilbert-Meulengracht-Syndrom erklärt ist, siehe Abschnitt 4.4). Eine Dosisanpassung von INCIVO ist bei der Behandlung von Patienten mit Hepatitis C und leichter Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh A, Score 5–6) nicht erforderlich.

Siehe auch Fachinformationen zu Peginterferon alfa und Ribavirin, die bei einem Child-Pugh-Score > 6 kontraindizi­ert sind.

HCV/Humanes Immundefizienz-Virus(HIV)-Typ-1-Koinfektion

HCV/HIV-1-koinfizierte Patienten sollten genauso wie Patienten mit einer HCV-Monoinfektion behandelt werden. Wechselwirkungen müssen sorgfältig bedacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Patienten mit einem Efavirenz-basierten Regime müssen 1.125 mg INCIVO alle 8 Stunden erhalten. Zu Behandlungser­gebnissen, die bei HIV-koinfizierten Patienten erzielt wurden, siehe Abschnitt 5.1.

Patienten mit Lebertransplantat ohne Zirrhose

Die Behandlung mit INCIVO muss in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin begonnen und über 12 Wochen durchgeführt werden, gefolgt von Peginterferon alfa und Ribavirin allein über weitere 36 Wochen, so dass die Gesamtbehandlun­gsdauer 48 Wochen beträgt. Bei stabilen lebertransplan­tierten Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Zu Beginn der Behandlung mit INCIVO wird eine niedrigere Ribavirindosis (600 mg/Tag) empfohlen. Die Dosierungen von gleichzeitig angewendetem Tacrolimus oder Ciclosporin A müssen zu Beginn und bei Beendigung der Behandlung mit INCIVO angepasst werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5, Immunsuppressiva).

Ältere Patienten

Es liegen nur begrenzte klinische Daten zur Anwendung von INCIVO bei Hepatitis-C-Patienten im Alter von > 65 Jahren vor.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von INCIVO bei Kindern im Alter von < 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.

Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Patienten sollten angewiesen werden, die Tabletten im Ganzen zu schlucken (d. h. die Patienten sollen die Tablette nicht kauen, teilen oder auflösen).

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Die gleichzeitige Anwendung von Wirkstoffen, deren Ausscheidung erheblich CYP3A-abhängig ist, und bei denen erhöhte Plasmakonzentra­tionen mit schweren und/oder lebensbedrohlichen Ereignisse assoziiert sind. Zu diesen Wirkstoffen gehören unter anderem: Alfuzosin, Amiodaron, Bepridil, Chinidin, Astemizol, Terfenadin, Cisaprid, Pimozid, Ergotaminderivate (Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin), Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Sildenafil

ie

Tadalafil (nur bei Anwendung zur Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie oral verabreichtes Midazolam oder Triazolam (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung mit Klasse-Ia- oder -III-Antiarrhythmika, außer i verabreichtem Lidocain (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von INCIVO mit Wirkstoffen, die CYP3A stark induzieren, z. B. Rifampicin, Johanniskraut (Hypericum perforatum ), Carbamazepin, Phenytoin sowie Phenobarbital und daher zu einer verringerten Exposition und einem Verlust der Wirkung von INCIVO führen können.

Da INCIVO in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin angewendet werden muss, wird bezüglich der Liste deren Gegenanzeigen auf die Fachinformationen von Peginterferon alfa und Ribavirin verwiesen.

4.4 besondere warnhinweise und vorsiaßnahmen für die anwendung

Schwerer Hautausschlag (Rash)

Unter der Kombinationsbe­handlung mit INCIVO wurde über schwere, potentiell lebensbedrohliche Hautreaktionen bis hin zu letalem Ausgang berichtet. Nach Markteinführung wurden Fälle von Toxischer Epidermaler Nekrolyse (TEN) bis hin zu Fällen mit letalem Ausgang berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Todesfälle waren bei Patienten mit progredientem Hautausschlag und systemischen Symptomen aufgetreten, bei denen die Kombinationsbe­handlung mit INCIVO trotz Auftretens der schwerwiegenden Hautreaktion fortgesetzt wurde.

In placebokontro­llierten Phase-2– und Phase-3-Studien wurde schwerer Hautausschlag (überwiegend ekzematös, pruritisch und mit einer Ausdehnung auf mehr als 50% der Körperoberfläche) bei 4,8% der Patienten unter der Kombinationsbe­handlung mit INCIVO beobachtet, verglichen mit 0,4% unter der Behandlung mit Peginterferon alfa und Ribavirin alleine. Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass Peginterferon alfa und möglicherweise auch Ribavirin an der Häufigkeit und dem Schweregrad des Hautausschlags, der mit der Kombinationsbe­handlung mit INCIVO assoziiert ist, beteiligt sein könnten.

5,8 % der Patienten brachen aufgrund von Hautausschlag die Behandlung mit INCIVO ab und 2,6% der Patienten beendeten die gesamte Kombinationsbe­handlung mit INCIVO wegen eines Hautausschlags, verglichen mit keinem Patienten unter der Behandlung mit Peginterferon alfa und Ribavirin alleine.

In placebokontro­llierten Phase-2– und Phase-3-Studien bestand bei 0,4% der Patienten ein Verdacht auf arzneimittelbe­dingten Hautausschlag (D rug R ash) mit E osinophilie und s ystemischen S ymptomen (DRESS ). Gemäß klinischer Erfahrung mit INCIVO hatten weniger als 0,1% der Patienten ein Stevens-Johnson-Syndrom (SJS). Alle diese Reaktionen bildeten sich nachAbbruch der Behandlung zurück.

DRESS zeigt sich als Hautausschlag mit Eosinophilie in Verbindung mit einem oder mehreren der folgenden systemischen Symptome: Fieber, Lymphadenopathie, Gesichtsödem und Beteiligung von inneren Organe (Leber, Nieren, Lunge). Das Syndrom kann zu jedem Zeitpunkt nach Behandlungsbeginn auftreten, wobei es in den meisten Fällen sechs bis zehn Wochen nach Beginn der Behandlung mit INCIVO auftrat.

Verschreibende Ärzte sollten sicherstellen, dass die Patienten vollständig über das Risiko schweren Hautausschlags informiert sind und sich mit ihrem behandelnden Arzt unverzüglich in Verbindung setzen, wenn ein Hautausschlag erstmals auftritt oder sich ein bestehender Hautausschlag verschlechtern sollte. Alle Hautausschläge sollten auf eine Progression hin und bis zu ihrem Abklingen überwacht werden. Es kann mehrere Wochen dauern, bis ein solcher Hautausschlag abgeklungen ist. Andere Arzneimittel, die mit schweren Hautreaktionen assoziiert sind, sollten während der INCIVO-Kombinationsbe­handlung mit Vorsicht angewendet werden. Damit sollen mögliche Unklarheiten bei der Zuordnung von schweren Hautreaktionen zum auslösenden Arzneimittel vermieden werden. Im Falle einer schwerwiegenden Hautreaktion sollte das Absetzen anderer Arzneimittel, die mit schweren Hautreaktionen in Verbindung gebracht werden, in Betracht gezogen werden.

Für weitere Informationen zu leichten bis mittelgradigen Hautausschlägen siehe Abschnitt 4.8

Die Empfehlungen zur Kontrolle von Hautreaktionen und zum Absetzen von INCIVO, Ribavirin und Peginterferon alfa sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Ausbreitung und Merkmale der Hautreaktionen

Leichter Hautausschlag: lokal begrenzter Hautausschlag und/oder Hautausschlag mit begrenzter Ausbreitung (eine bis mehrere isolierte Stellen am Körper) Mittelgradiger Hautausschlag: Diffuser

Empfehlungen zur Überwachung von Hautreaktionen und zum Absetzen von INCIVO, Ribavir n und Peginterferon alfa bei schweren Har.taos schlägen _____________­___________________

Überwachung bezüglich des Fortschreitens oder

systemischer Symptome, bis sich der Hautausschlag | zurückgebildet hat.

Überwachung bezüglich des Fortschreitens oder systemischer Symptome, bis sich der Hautausschlag zurückgebildet hat. Die Konsultation eines Dermatologen sollte in Erwägung gezogen werden.

Bei progredientem mittelgradigem Hautausschlag sollte ein Absetzen von INCIVO in Erwägung gezogen werden. Wenn sich der Hautausschlag innerhalb von 7 Tagen nach Absetzen von INCIVO nicht bessert, sollte die Ribavirin-Behandlung unterbrochen werden. Eine Unterbrechung der Ribavirin-Behandlung kann früher erforderlich sein, wenn sich der Hautausschlag trotz Absetzens von Telaprevir verschlechtert. Peginterferon alfa kann weiter gegeben werden, sofern ein Abbruch der Behandlung nicht aus medizinischen Gründen indiziert ist.

Bei mittelgradigem Hautausschlag, der sich zu einem schweren Hautausschlag (> 50% der Körperoberfläche) entwickelt, sollte INCIVO dauerhaft abgesetzt werden (siehe unten).

Schwerer Hautausschlag: Ausbreitung des Hautausschlags auf > 50% der Körperoberfläche oder in Verbindung mit Bläschen (Vesiculae), Blasen (Bullae), Ulzerationen anderen Ursprungs als SJS

Unverzügliches dauerhaftes Absetzen von INCIVO. Die Konsultation eines Dermatologen wird empfohlen. Überwachung bezüglich der Progredienz oder systemischer Symptome, bis sich der Hautausschlag zurückgebildet hat. Die Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin kann fortgesetzt werden. Wenn innerhalb von 7 Tagen nach Absetzen von INCIVO keine Besserung zu beobachten ist, sollte in Erwägung gezogen werden, nacheinander oder gleichzeitig die Behandlung mit Ribavirin und/oder Peginterferon alfa zu unterbrechen oder abzusetzen. Aus medizinischen Gründen kann es erforderlich, sein, die Behandlung mit Peginterferon alfa und Ribavirin schon früher zu unterbrechen oder abzusetzen.

Schwerwiegende Hautreaktionen einschließlich Hautausschlag mit systemischen Symptomen, progredienter schwerer Hautausschlag, Verdacht auf oder Diagnose eines generalisierten bullösen Exanthems, DRESS, SJS/TEN, akuter generalisierter exanthematöser Pustulose, Erythema multiforme

Unverzügliches dauerhaftes Abse.zen der Behandlung mit INCIVO, Peginterferon alfa und Ribavirin. Ein Dermatologe ist zu konsultieren.

Schwangerschaft und Empfängnisver­hütungsmaßnah­men

Da INCIVO in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin angewendet werden muss, haben die für diese Arzneimittel geltenden Gegenanzeigen und Warnhinweise auch für die Kombinationsbe­handlung mit INCIVO Gültigkeit.

Bei allen Tierarten, die einer Exposition mit Ribavirin ausgesetzt waren, wurden signifikante teratogene und/oder embryozide Wirkungen gezeigt. Aus diesem Grund muss mit größter Sorgfalt darauf geachtet werden, sowohl bei Patientinnen als auch bei Partnerinnen von männlichen Patienten eine Schwangerschaft zu verhindern.

Sowohl Patientinnen im gebärfähigen Alter und ihre männlichen Partner als auch männliche Patienten und ihre Partnerinnen müssen während und nach der INCIVO-Behandlung 2 effektive Methoden zur Empfängnisverhütung gemäß den Empfehlungen der Fachinformation von Ribavirin und der nachfolgenden Beschreibung anwenden.

Hormonale Kontrazeptiva können während der Therapie mit INCIVO weiter angewendet werden, sind aber eventuell während der Einnahme von INCIVO und für weitere 2 Monate nach der letzten Einnahme von INCIVO unzuverlässig (siehe Abschnitt 4.5). Während dieser Zeit sollten Patientinnen im gebärfähigen Alter zwei effektive nicht-hormonale Methoden der Empfängnisverhütung anwenden. Zwei Monate nach Ende der INCIVO-Behandlung sind hormonale Kontrazeptiva wieder als eines der zwei erforderlichen Verhütungsmethoden geeignet.

Für weitere Informationen siehe Abschnitte 4.5 und 4.6.

Herz-Kreislaufsystem

Die Ergebnisse einer Studie an gesunden Probanden zeigten bei einer Dosis von 1.875 mg Telaprevir alle 8 Stunden eine moderate Auswirkung auf das QTcF-Intervall mit einer placebokorrigierten maximalen mittleren Verlängerung um 8,0 msec (90% KI: 5,1–10,9) (siehe Abschnitt 5.1). Die Exposition bei dieser Dosis war mit der Exposition von HCV-infizierten Patienten vergleichbar, die eine Dosis von 750 mg INCIVO alle 8 Stunden und Peginterferon alfa und Ribavirin erhielten. Die mögliche klinische Bedeutung dieses Befundes ist unklar.

INCIVO soll gemeinsam mit den Klasse-Ic-Antiarrhythmika Propafenon und Flecainid mit Vorsicht angewandt werden, einschließlich angemessener klinischer und EKG-Überwachung.

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Verschreibung von INCIVO mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen eine QT-Verlängerung induzieren und die Substrate von CYP3A sind, wie z. B. Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Posaconazol, Voriconazol, Ketoconazol, Tacrolimus und Salmeterol (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Anwendung von INCIVO mit Domperidon sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5). INCIVO kann die Konzentration des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels erhöhen, und dies kann das Risiko für die mit diesem Arzneimittel assoziierten kardialen Nebenwirkungen erhöhen. Falls die Anwendung solcher Arzneimittel gemeinsam mit INCIVO als unumgänglich eingeschätzt wird, wird die klinische Überwachung einschließlich EKG-Kontrollen empfohlen. Zu Arzneimitteln, die in Kombination mit INCIVO kontraindiziert sind, siehe auch Abschnitt 4.3.

Die Anwendung von INCIVO sollte bei Patienten mit einer angeborenen (kongenitalen) QT-Verlängerung oder einer familiären Vorgeschichte mit angeborener QT-Verlängerung oder plötzlichem Herztod vermieden werden. Im Fall einer bei solchen Patienten als unbedingt erforderlich erachteten Behandlung mit INCIVO sollten die Patienten engmaschig überwacht werden, EKG-Kontrollen eingeschlossen.

Die Anwendung von INCIVO sollte mit Vorsicht erfolgen bei Patienten mit:

– erworbener QT-Verlängerung in der Vorgeschichte;

– klinisch relevanter Bradykardie (dauerhafte Herzfrequenz von < 50 Schlägen/min);

– Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion in der Vorgeschichte;

– Therapiebedarf mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, deren

Metabolisierung jedoch nicht hauptsächlich von CYP3A4 abhängt (z. B. Methadon, siehe Abschnitt 4.5).

Diese Patienten sollten engmaschig überwacht werden, EKG-Kontrollen eingeschlossen.

Elektrolytstörungen (z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie) sollten, vor und während einer Therapie mit INCIVO überwacht und, falls nötig, korrigiert werden.

Anwendung bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung

Hypoalbuminämie und niedrige Thrombozytenzahlen wurden als Prädiktoren für schwerwiegende Komplikationen bei Lebererkrankungen sowie bei Interferon-basierten Therapien identifiziert (z. B. Leberdekompen­sation, schwerwiegende bakterielle Infektionen). Weiterhin wurden hohe AnämieRaten beobachtet, wenn INCIVO zusammen mit Peginterferon und Ribavirin bei Patienten mit dies Charakteristika angewendet wurde. INCIVO in Kombination mit Peginterferon und Ribavirin wird Patienten mit Thrombozyten < 90.000/mm3 und/oder Albumin < 3,3 g/dl nicht empfohlen. Wenn

INCIVO bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung angewendet wird, wird eine sehr engmaschige Überwachung und ein frühes Nebenwirkungsma­nagement empfohlen.

Laboruntersuchun­gen

estimmt werden

HCV-RNA-Konzentrationen sollten in Woche 4 und 12 und wenn klinisch i (siehe auch Richtlinien zum Abbruch der Behandlung mit INCIVO, Abschn

Die folgenden Laborwerte (Blutbild mit Differentialblut­bild, Elektrolyte, Serum-Kreatinin, Leberfunktion­swerte, TSH und Harnsäure) müssen bei allen Patienten vor Beginn einer

Kombinationsbe­handlung mit INCIVO bestimmt werden

inationsbehandlung mit INCIVO:

Dies sind die empfohlenen Ausgangswerte vor Beginn ei – Hämoglobin: >12 g/dl (Frauen); >13 g/dl (

– Thrombozyten > 90.000/mm3

– Gesamtzahl neutrophile Granulozyten > 1.m

– Ausreichend kontrollierte Schilddrüsenfun­ktion (TSH)

– Errechnete Kreatinin-Clearance > 50 ml/min

– Kalium > 3,5 mmol/l

– Albumin > 3,3 g/dl

Hämatologische Untersuchungen (einschließlich Differentialblut­bild) werden in Woche 2, 4, 8 und 12 sowie bei klinischer Notwendigkeit empfohlen.

Weitere blutchemische Untersuchungen (Elektrolyte, Serum-Kreatinin, Harnsäure, Leberenzyme, Bilirubin und TSH) werden in gleicher Häufigkeit wie die hämatologischen Untersuchungen sowie bei klinischem Bedarf empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Siehe auch Fachinformationen von Peginterferon alfa und Ribavirin, einschließlich Vorgaben zu Schwangerschaf­tstests (siehe Abschnitt 4.6).

Die Anw/endung von INCIVO in Kombination mit Peginterferon alfa-2b

Alle Phase-3-Studien wurden mit Peginterferon alfa-2a in Kombination mit INCIVO und Ribavirin durchgeführt. Es liegen keine Daten zur Anwendung von INCIVO in Kombination mit Peginterferon alfa-2b bei vorbehandelten Patienten und begrenzte Daten bei nicht vorbehandelten Patienten vor. Nicht vorbehandelte Patienten, die in einer offenen Studie entweder mit Peginterferon alfa-2a/Ribavirin (n = 80) oder Peginterferon alfa-2b/Ribavirin (n = 81) in Kombination mit INCIVO behandelt wurden, wiesen vergleichbare SVR-Raten auf. Allerdings kam es bei Patienten, die mit Peginterferon alfa-2b behandelt wurden, häufiger zu einem viralen Durchbruch, und sie erfüllten seltener die Kriterien für eine verkürzte Behandlungsdauer (siehe Abschnitt 5.1).

Allgemein

INCIVO darf nicht als Monotherapie angewendet, sondern darf nur in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin verschrieben werden. Daher müssen die Fachinformationen für Peginterferon alfa und Ribavirin vor Beginn einer Kombinationsthe­rapie mit INCIVO beachtet werden.

Es liegen keine klinischen Daten zur erneuten Behandlung von Patienten mit Therapieversagen unter einer auf einem HCV-NS3–4A-Protease-Inhibitor basierenden Therapie (siehe Abschnitt 5.1) vor.

Unzureichendes virologisches Ansprechen

Bei Patienten mit einem ungenügenden virologischen Ansprechen sollte die Behandlung abgebrochen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4, Laboruntersuchun­gen).

Anwendung von INCIVO zur Behandlung anderer HCV-Genotypen

Es liegen keine ausreichenden klinischen Daten zur Behandlung von Patienten mit einem an HCV-Genotyp als dem HCV-Genotyp 1 vor. Daher wird die Anwendung von INCIVO b HCV-Patienten mit einem anderen als dem HCV-Genotyp 1 nicht empfohlen.

Nierenfunktion­sstörung

Die Sicherheit und Wirksamkeit wurde nicht bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Nierenfunktion­sstörung (CrCl < 50 ml/min) oder Hämodialysepa­tienten untersucht. Siehe Abschnitt 4.4, Laboruntersuchun­gen. Bei Patienten mit einer CrCl < 50 ml/min ist auch die Fachinformation von Ribavirin zu beachten (siehe auch Abschnitte 4.2 und 5.2).

Leberfunktion­sstörung

INCIVO wurde nicht bei Patienten mit schwerer LeberfUnktion­sstörung (Child-Pugh C, Punkte > 10) oder dekompensierter Lebererkrankung (Aszites, portale Hypertension mit Blutungsrisiko, hepatische Enzephalopathie und/oder Ikterus, der nicht durch ein Gilbert-Meulengracht-Syndrom erklärt ist) untersucht und wird bei diesen Patientengruppen nicht empfohlen.

INCIVO wurde nicht bei HCV-infizierten Patienten mit mittelgradiger Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh B, Punkte 7–9) untersucht. Bei HCV-negativen Patienten mit mittelgradiger Leberfunktion­sstörung wurde eine reduzierte Exposition gegenüber Telaprevir beobachtet. Die angemessene Dosis von INCIVO für Hepatitis-C-Patienten mit mittelgradiger Leberfunktion­sstörung wurde nicht bestimmt. Aus diesem Grund wird INCIVO für diese Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Siehe hierzu auch die Fachinformationen für Peginterferon alfa und Ribavirin, da INCIVO immer mit diesen Substanzen zusammen angewendet werden muss.

Patienten mit Org antiansplantat

Die Kombination von INCIVO mit Peginterferon alfa und Ribavirin wurde bei 74 Genotyp-1-infizierten HCV-Patienten nach Lebertransplan­tation ohne Zirrhose, die entweder Tacrolimus oder Ciclosporin A erhielten, ausgewertet. Zu Beginn der Behandlung mit INCIVO müssen die Dosen von gleichzeitig angewendetem Tacrolimus oder Ciclosporin A deutlich reduziert werden, wobei das Dosierungsintervall von Tacrolimus verlängert werden muss, um die therapeutischen Plasmakonzentra­tionen des Immunsuppressivums aufrecht zu erhalten. Nach Beendigung von INCIVO müssen die Dosen von Tacrolimus oder Ciclosporin A wieder erhöht und das Dosierungsintervall von Tacrolimus wieder verkürzt werden. Bei einigen Patienten können höhere Tacrolimus- oder Ciclosporin-A-Dosen als zu Behandlungsbeginn erforderlich sein. Die Dosisveränderungen sollten auf regelmäßigen Überprüfungen der Plasmakonzentra­tionen von Tacrolimus oder Ciclosporin A während der Behandlung mit INCIVO beruhen. Zu Informationen zur Anwendung von INCIVO in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin bei nicht vorbehandelten und vorbehandelten Genotyp-1-infizierten HCV-Patienten, die Empfänger eines Lebertransplantats sind und auf ein stabiles Behandlungsregime mit den Immunsuppressiva Tacrolimus oder Ciclosporin A eingestellt sind, siehe Abschnitte 4.2, 4.5, Immunsuppressiva, 4.8 und 5.1.

Zur Behandlung von Patienten mit INCIVO in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin in der prä- oder perioperativen Phase von Leber- oder anderen Organtransplan­tationen liegen keine klinischen Daten vor.

HCV/HIV-Koinfektion

Wechselwirkungen zwischen Telaprevir und antiviralen HIV-Wirkstoffen sind häufig, weshalb den Empfehlungen aus Tabelle 2, Abschnitt 4.5, sorgfältig nachgekommen werden sollte.

Bei den HIV-Regimen, die angewendet werden können (nicht auf die unten genannten beschränkt), sollte Folgendes berücksichtigt werden:

Atazanavir/Ri­tonavir: Diese Kombination ist häufig mit Hyperbilirubinämi­e/Ikterus assoziiert. In Studie HPC3008 (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1) wurden unter der INCIVO-Behandlung bei 39% bz 22% der 59 Patienten, die Atazanavir/Ri­tonavir erhielten, vorübergehende Bilirubinerhöhungen der Grade 3 (2,5 bis <5 x ULN [ upper limit of normal , über dem Normbereich]) und 4 (> 5 x ULN) beobachtet.

Efavirenz: Bei dieser Kombination muss die Telaprevirdosis auf 1.125 mg drei 8 Stunden) erhöht werden.

(alle

HCV/HBV(Hepatitis-B-Virus)-Koinfektion

Es liegen keine Daten zur Anwendung von INCIVO bei Patienten mit einer HCV/HBV-Koinfektion vor.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von INCIVO bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Population nicht erwiesen sind.

Schilddrüsener­krankungen

Während der INCIVO-Kombinationsbe­handlung kann ein Anstieg des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons (TSH) auftreten, der auf eine Verschlechterung oder ein Wiederauftreten einer vorbestehenden oder früher aufgetretenen Hypothyreose oder eine neu auftretende Hypothyreose hindeutet (siehe Abschnitt 4.8). Die TSH-Spiegel sollten vor und während der INCIVO-Kombinationsbe­handlung bestimmt. Eine klinisch angemessene Behandlung sollte durchgeführt werden, einschließlich einer möglichen Anpassung der Schilddrüsenhormon-Ersatztherapie bei Patienten mit vorbestehender Hypothyreose (siehe Abschnitt 4.4, Laboruntersuchun­gen).

Wechselwirkungen m it Arzneimitteln

Telaprevir ist ein starker Inhibitor von CYP3A4, einem wichtigen Enzym des

Arzneimittelme­tabolismus. Es werden erhöhte systemische Expositionen erwartet, wenn Telaprevir mit Arzneimitteln kombiniert wird, die in hohem Maße durch dieses Enzym metabolisiert werden. Siehe Abschnitt 4.3 für eine Auflistung von Arzneimitteln, die für die Anwendung mit INCIVO wegen möglicher lebensbedrohlicher Nebenwirkungen oder möglichem Verlust der therapeutischen Wirkung von INCIVO kontraindiziert sind. Siehe Abschnitt 4.5 für bekannte und andere möglicherweise signifikante Wechselwirkungen mit Arzneimitteln.

Wichtige Information zu einigen Inhaltsstoffen von INCIVO

Dieses Arzneimittel enthält 2,3 mg Natrium pro Tablette. Dies ist bei Patienten unter natriumkontro­llierter (natriumarmer/kochsal­zarmer) Diät zu berücksichtigen.

4.5  Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Telaprevir wird teilweise in der Leber durch CYP3A metabolisiert und ist ein Substrat des P-Glykoproteins (P-gp). Es sind auch andere Enzyme am Metabolismus beteiligt (siehe Abschnitt 5.2). Die gleichzeitige Anwendung von INCIVO und Arzneimitteln, die CYP3A und/oder P-gp induzieren, kann zu einer deutlich verminderten Plasmakonzentration von Telaprevir führen. Die gleichzeitige

Anwendung von INCIVO und Arzneimitteln, die CYP3A und/oder P-gp hemmen, kann zu einer erhöhten Plasmakonzentration von Telaprevir führen.

INCIVO ist ein starker zeitabhängiger CYP3A4-Inhibitor und hemmt ebenfalls deutlich P-gp. Die Zeitabhängigkeit weist darauf hin, dass die CYP3A4-Inhibition während der ersten

2 Behandlungswochen verstärkt sein kann. Nach Behandlungsende kann es ca. eine Woche dauern, bis die Inhibition vollständig aufgehoben ist. Die Anwendung von INCIVO kann zu einer erhöhten systemischen Exposition von Arzneimitteln führen, die Substrate von CYP3A oder P-gp sind, was ihre therapeutische Wirkung und ihre Nebenwirkungen verstärken oder verlängern kann. Basierend auf den Ergebnissen der klinischen Wechselwirkun­gsstudien (z. B. Escitalopram, Zolpidem, Ethinylestradiol) kann eine Induktion der metabolischen Enzyme durch Telaprevir nicht ausgeschlossen werden.

Telaprevir hemmt die organischen Anionentransporter-Polypeptide (OATPs) OATP1B1 und OATP2B1. Die gleichzeitige Anwendung von INCIVO mit Wirkstoffen, die mit diesen Transportern transportiert werden wie Fluvastatin, Pravastatin, Rosuvastatin, Pitavastatin, Bosentan und Repaglinid sollte mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe Tabelle 2). Simvastatin ist wegen der zu erwartenden, multikausal bedingten deutlichen Erhöhung der Exposition kontraindiziert.

Auf In-vitro -Studien basierend hat Telaprevir das Potential, die Plasmakonzentra­tionen von Arzneimitteln zu erhöhen, deren Elimination von den Multidrug-and-Toxin-Extrusion -Transportern (MATE)-1 und MATE2-K abhängt (siehe Tabelle 2).

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Kontraindikationen bei gleichzeitiger Anwendung (siehe Abschnitt 4.3)

INCIVO darf nicht gleichzeitig mit Wirkstoffen angewendet werden, deren Clearance stark von CYP3A abhängt und deren erhöhte Plasmakonzentra­tionen mit schweren und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen assoziiert sind, wie Herzrhythmusstörun­gen (z. B. Amiodaron, Astemizol, Bepridil, Cisaprid, Pimozid, Chinidin, Terfenadin), peripheren Vasospasmen oder Ischämien (z. B.

Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin), Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse (z. B. Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin), verlängerter oder verstärkter Sedierung oder Atemdepression (z. B. Quetiapin, oral angewendetes Midazolam oder Triazolam) oder Hypotonie oder kardialer Arrhythmie (z. B. bei Alfuzosin und Sildenafil zur Behandlung einer pulmonalarteriellen Hypertonie).

INCIVO darf nicht gleichzeitig mit Klasse-Ia- oder Klasse-III-Antiarrhythmika, außer intravenös

verabreichtem Lidocain,

det werden.

INCIVO soll gemeinsam mit den Klasse-Ic-Antiarrhythmika Propafenon und Flecainid mit Vorsicht angewendet werden, angemessene klinische und EKG-Kontrollen eingeschlossen (si­ehe

Abschnitt 4.4).

Rifampicin

Rifampicin reduziert die AUC im Plasma für Telaprevir um ungefähr 92%. Aus diesem Grund darf INCIVO nicht gleichzeitig mit Rifampicin angewendet werden.

anniskraut (Hypericum perforatum)

Plasmakonzentra­tionen von Telaprevir können bei gleichzeitiger Anwendung des pflanzlichen Arzneimittels Johanniskraut (Hypericum perforatum) vermindert sein. Aus diesem Grund dürfen pflanzliche Präparate, die Johanniskraut enthalten, nicht gleichzeitig mit INCIVO angewendet werden.

Carbamazepin, Phenytoin und Phenobarbital

Die gleichzeitige Anwendung mit Enzyminduktoren kann zu einer verringerten Exposition mit dem Risiko einer verminderten Wirksamkeit von Telaprevir führen. Starke CYP3A-Induktoren wie Carbamazepin, Phenytoin und Phenobarbital sind kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Schwache und mäßige CYP3A-Induktoren

Schwache und mäßige CYP3A-Induktoren sollten gemieden werden, insbesondere bei Patienten, die frühere Non-Responder sind (partielle oder Null-Responder für Peginterferon alfa/Ribavirin), es sei denn, es liegen spezifische Dosierungshinweise vor (siehe Tabelle 2).

Andere Kombinationen

Tabelle 2 enthält aus Arzneimittelin­teraktionen mit INCIVO resultierende Dosierungsempfeh­lungen. Diese Empfehlungen basieren entweder auf Arzneimittelin­teraktionsstu­dien (gekennzeichnet mit ) oder auf vorhersehbaren Interaktionen auf Grund der erwarteten Größenordnung der Interaktion und dem Potential für schwerwiegende Nebenwirkungen oder für einen Wirksamkeitsver­lust. Die meisten Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechsel­wirkungen wurden mit einer Telaprevirdosis von 750 mg alle 8 Stunden durchgeführt. Da das Dosierungsschema von 1.125 mg 2× tägl. zu der g Tagesgesamtdosis mit einer ähnlichen Telaprevir-Exposition führt, wird erwartet, dass die Arzneimittelin­teraktionen vergleichbar sind.

Die Richtung des Pfeils (f = Erhöhung, ^ = Abfall, ^ = keine Änderung) für jeden pharmakokinetischen Parameter basiert auf dem 90% Konfidenzintervall des geometrischen Mittelwerts, wobei (^) innerhalb, Q) unter oder (f) über dem 80–125%-Wert b

Tabelle 2: INTERAKTIONEN UND DOSIERUNGSEMPFEH­LUNGEN MIT an, ARZNEIMITTELN				IN
Arzneimittel nach Therapiegebiet	Wirkung auf die Konzentration von INCIVO oder des anderen Arzneimittels und mögliche Mechanismen	Klinischer Kommentar
ANALGETIKA
Alfentanil Fentanyl ♦	t Alfentanil t Fentanyl	Eine sorgfältige Überwachung der therapeutischen Wirkungen und Nebenwirkungen (einschließlich Atemdepression) wird empfohlen, wenn Telaprevir gleichzeitig mit Alfentanil oder Fentanyl angewendet wird. Dies schließt orale, buccale, nasale und verlängert freisetzende transdermale oder transmukosale Fentanylpräparate ein, besonders am Beginn der Behandlung. Eine Anpassung der Fentanyl- oder Alfentanildosis kann notwendig sein. Die stärksten Effekte werden mit oralen, nasalen und buccalen/sublin­gualen Fentanylformu­lierungen erwartet.
ANTIARRI 'Y IIMIKA
Lidocain (intravenös) 4?	f Lidocain Hemmung von CYP3A	Vorsicht ist geboten und es wird eine klinische Überwachung empfohlen, wenn Lidocain zur Behandlung akuter ventrikulärer Arrhythmie intravenös verabreicht wird.
Digoxin	f Digoxin AUC 1,85 (1,70–2,00) Cmax 1,50 (1,36–1,65) Effekt auf den P-gp-Transport im Darm	Initial sollte die niedrigste Dosis Digoxin verschrieben werden. Die Digoxinspiegel im Serum sollten überwacht und zur Titration der Digoxindosis verwendet werden, um die gewünschte klinische Wirkung zu erzielen.

ANTIBIOTIKA
Clarithromycin Erythromycin Telithromycin Troleandomycin	t Telaprevir t Antibiotika Hemmung von CYP3A	Vorsicht ist geboten und klinische Kontrollen werden bei gleichzeitiger Anwendung mit INCIVO empfohlen. Eine Verlängerung des QT-Intervalls und das Auftreten von Torsade de Pointes wurden bei der Anwendung von Clarithromycin und Erythromycin beschrieben. Unter der Anwendung von Telithromycin wurde eine Verlängerung des QT-Intervalls beschrieben (siehe Abschnitt 4.4).
ANTIKOAGULANZIEN
Warfarin	t oder ^ Warfarin Modulation metabolischer Enzyme	Es wird empfohlen, den INR-Wert bei der gleichzeitigen Anwendung von Warfarin mit Telaprevir zu überwachen.
Dabigatran	t Dabigatran ^ Telaprevir Effekt auf den P-gp-Transport im Darm	Vorsicht ist geboten, eine klinische Überwachung und Laborkontrollen werden empfohlen.
ANTIKONVULSIVA
Carbamazepin*	^ Telaprevir AUC 0,68 (0,58–0,79) Cmax 0,79 (0,70–0,90) Cmm0,53 (0,44–0,65) ^ Carbamazepin AUC 1,10 (0,99–1,23) Cmx 1,09 (0,98–1,21) Cmin 1,10 (0,97–1 24) Induktion von CVP3A durch Carbamazepin und Hemmung von CYP3A durch Telaprevir	__ Die gleichzeitige Anwendung mit Carbamazepin ist kontraindiziert.
Phenytoin* ’ ♦	1 Te'aprevir AUC, 0,53 (0,47–0,60) Cmax 0,68 (0,60–0,77) Cmm0,32 (0,25–0,42) t Phenytoin AUC 1,31 (1,15–1,49) Cmax 1,27 (1,09–1,47) Cmin 1,36 (1,21–1,53) Induktion von CYP3A durch Phenytoin und Hemmung von CYP3A durch Telaprevir	Die gleichzeitige Anwendung mit Phenytoin ist kontraindiziert.
Phenobarbital [yy )!	^ Telaprevir t oder ^ Phenobarbital Induktion von CYP3A durch Phenobarbital und Hemmung von CYP3A durch Telaprevir	Die gleichzeitige Anwendung mit Phenobarbital ist kontraindiziert.
ANTIDEPRESSIVA
Escitalopram*	^ Telaprevir ^ Escitalopram AUC 0,65 (0,60–0,70) Cmax 0,70 (0,65–0,76) Cmin 0,58 (0,52–0,64) Mechanismus unbekannt	Klinische Relevanz unbekannt. Die Dosierungen müssen bei Kombination mit Telaprevir eventuell erhöht werden.

Trazodon	t Trazodon Hemmung von CYP3A	Die gleichzeitige Anwendung kann zu unerwünschten Ereignissen, wie etwa Übelkeit, Schwindel, Hypotonie und Synkope, führen. Wenn Trazodon zusammen mit Telaprevir angewendet wird, ist Vorsicht geboten und es sollte eine niedrigere Dosis von Trazodon in Betracht gezogen werden.
ANTIDIABETIKA
Metformin	t Metformin Hemmung von MATE1 and MATE2-K	Bei Patienten, die Metformin erhalten, wird bei Initiierung oder Absetzen von INCIVO eine engmaschige X Überwachung der Wirksamkeit und r V Sicherheit von Metformin empföhle« Eine Dosisanpassung von Metformin kann erforderlich sein.
ANTIEMETIKA
Domperidon	t Domperidon Hemmung von CYP3A	Die gleichzeitige Anwendung von Domperidon mit INCIVO sollte vermieden werden. (siehe Abschnitt 4.4).
ANTIMYKOTIKA
Ketoconazol* Itraconazol Posaconazol Voriconazol ♦	î Ketoconazol (200 mg) AUC 2,25 (1,93–2,61) Cmax 1,75 (1,51–2,03) î Ketoconazol (400 mg) AUC 1,46 (1,35–1 58) Cmax 1,23 (1,14 1,33) î Telaprevir (mit Ketoconazol 400 mg) AUC 1 62 (1,45–1,81) Cmax 1,24 (1,10–1,41) kî Itraconazol ► f Posaconazol î oder ^ Voriconazol Hemmung von CYP3A. Da im Metabolismus von Voriconazol multiple Enzyme eine Rolle spielen, ist eine Vorhersage der Interaktionen mit Telaprevir schwierig.	Wenn eine gleichzeitige Anwendung erforderlich, ist, werden hohe Dosen von Itraconazol '> 200 mg/Tag) oder Ketoconazol (> 200 mg/Tag) nicht empfohlen. Vorsicht ist geboten und klinische Kontrollen werden bei gleichzeitiger Anwendung von Itraconazol, Posaconazol oder Voriconazol mit INCIVO empfohlen. Eine Verlängerung des QT-Intervalls und Torsade de Pointes wurden unter Voriconazol und Posaconazol berichtet. Eine Verlängerung des QT-Intervalls wurde unter Ketoconazol berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Voriconazol sollte bei Patienten, die mit Telaprevir behandelt werden, nicht verabreicht werden, es sei denn, die Abschätzung des Nutzen-RisikoVerhältnisses rechtfertigt die Anwendung.
GICHTMITTEL
Co chicin	t Colchicin Hemmung von CYP3A	Patienten mit eingeschränkter Nierenoder Leberfunktion sollten während der Behandlung mit INCIVO wegen des Risikos einer Colchicin-Toxizität kein Colchicin erhalten. Bei Patienten mit normaler Nieren- und Leberfunktion wird eine Unterbrechung der Colchicinbehandlung empfohlen, oder es sollte eine verkürzte Colchicinbehandlung mit einer reduzierten Colchicindosis durchgeführt werden.

MITTEL GEGEN MYKOBAKTERIEN

Rifabutin	^ Telaprevir t Rifabutin Induktion von CYP3A durch Rifabutin, Hemmung von CYP3A durch Telaprevir	Die Wirksamkeit von Telaprevir kann wegen erniedrigter Konzentrationen vermindert sein. Die gleichzeitige Behandlung mit Rifabutin und Telaprevir wird nicht empfohlen.
Rifampicin*	^ Telaprevir AUC 0,08 (0,07–0,11) Cmax 0,14 (0,11–0,18) t Rifampicin Induktion von CYP3A durch Rifampicin, Hemmung von CYP3A durch Telaprevir	Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin mit Telaprevir ist kontraindiziert.
ANTIPSYCHOTIKA
Quetiapin	Aufgrund der CYP3A-Inhibition durch Telaprevir wird ein Anstieg der Quetiapin-Konzentrationen erwartet.	Die gleichzeitige Anwendung von INCIVO und Quetiapin ist kontraindiziert, da die Que iapin-bezogene Toxizität a.steigen kann. Erhöhte Quetiapin Konzentrationen können zum Kom. führen.
BENZODIAZEPINE
Alprazolam*	t Alprazolam AUC 1,35 (1,23–1,49) Cma x 0,97 (0,92–1,03) >	Klinische Relevanz unbekannt. (2?
parenteral verabreichtes Midazolam* orales Midazolam* ♦ orales Triazolam	t Midazolam (intravenös) AUC 3,40 (3,04 3,7 9) Cmax 1,02 (0,8 0–1,3 1) t Midazolam (p.o.) AUC 8,96 (7,75–10,35) Cmax 2,86 (2,52–3,25) t Triazolam Hemmung von CYP3A	D’e gleichzeitige Anwendung sollte in einer Einrichtung erfolgen, in der eine klinische Überwachung und eine geeignete Therapie im Falle einer Atemdepression und/oder verlängerten Sedierung gewährleistet sind. Eine Dosisreduktion von parental verabreichtem Midazolam sollte in Erwägung gezogen werden, insbesondere wenn mehr als eine Dosis Midazolam gegeben wird. Eine gleichzeitige Behandlung mit oral angewendetem Midazolam oder Triazolam und Telaprevir ist kontraindiziert.
Zolpidem (Nicht-Benzod.iazepin-Sedativum)	^ Zolpidem AUC 0,53 (0,45–0,64) Cmax 0,58 (0,52–0,66) Mechanismus unbekannt	Klinische Relevanz unbekannt. Eine erhöhte Dosis von Zolpidem kann erforderlich sein, um die Wirksamkeit aufrecht zu erhalten.
CAlCIUMKANALBLOC­KER
Amlodipin	t Amlodipin AUC 2,79 (2,58–3,01) Cmx 1,27 (1,21–1,33) Hemmung von CYP3A	Vorsicht ist geboten und eine Dosisreduktion von Amlodipin sollte in Erwägung gezogen werden. Klinische Kontrollen werden empfohlen.
Diltiazem Felodipin Nicardipin Nifedipin Nisoldipin Verapamil	t Calciumkanalblocker Hemmung von CYP3A und/oder Effekt auf den P-gp-Transport im Darm	Vorsicht ist geboten und eine klinische Überwachung der Patienten wird empfohlen.

CCR5-ANTAGONISTEN
Maraviroc*	t Maraviroc AUC12 9,49 (7,94–11,34) Cmax 7,81 (5,92–10,32) C12 10,17 (8,73–11,85) Es ist unwahrscheinlich, dass die Telaprevir-Konzentrationen durch eine gleichzeitige Anwendung mit Maraviroc beeinflusst werden (auf Grundlage historischer Daten und dem Eliminationsweg von Telaprevir).	150 mg Maraviroc zweimal täglich bei gleichzeitiger Anwendung mit Telaprevir.
CORTICOSTEROIDE
Systemisches Dexamethason	^ Telaprevir Induktion von CYP3A	Die gleichzeitige Anwendung kann zu einem Verlust der therapeutischen Wirksamkeit von Tennrem führen. Aus diesem Grund sollte die’e Kombination mit Vorsicht angewendet oder Alternativen in Erwägung gezogen werden. |x
Inhalatives/In­tranasales Fluticason Budesonid	t Fluticason t Budesonid Hemmung von CYP3A	Die gleichzeitige Behandlung mit Flu’icason oder Budesonid und kThaprevir wird nicht empfohlen, es sei denn der potentielle Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko der systemischen Nebenwirkungen durch die Corticosteroide.
ENDOTHELIN-REZEPTOR-ANTAGONISTEN
Bosentan	t Bosenan i Te-a^evir Induktion von CYP3A durch Bosentan, Hemmung von CYP3A und organischen Anionentranspor­terPolypeptiden (OATPs) durch Telaprevir	Vorsicht ist geboten und eine klinische Überwachung wird empfohlen.
HIV-ANTIRETROV'RAL.E ARZNEIMITTEL: HIV-PROTEASEINHIBI­TOREN (PIs)
Atazanavir/Ri­tonavir*	^ Telaprevir AUC 0,80 (0,76–0,85) Cmax 0,79 (0,74–0,84) Cmin 0,85 (0,75–0,98) t Atazanavir AUC 1,17 (0,97–1,43) Cmax 0,85 (0,73–0,98) Cmin 1,85 (1,40–2,44) Hemmung von CYP3A durch Telaprevir	Bei dieser Kombination kommt Hyperbilirubinämie häufig vor. Klinische und Laborkontrollen hinsichtlich Hyperbilirubinämie werden empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
Daiunavir/Rito­navir*	^ Telaprevir AUC 0,65 (0,61–0,69) Cmax 0,64 (0,61–0,67) Cmin 0,68 (0,63–0,74) ^ Darunavir AUC 0,60 (0,57–0,63) Cmax 0,60 (0,56–0,64) Cmin 0,58 (0,52–0,63) Mechanismus unbekannt	Eine gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir und Telaprevir wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Fosamprenavir/Ri­tonavir*	^ Telaprevir AUC 0,68 (0,63–0,72 Cmax 0,67 (0,63–0,71) Cmin 0,70 (0,64–0,77) ^ Amprenavir AUC 0,53 (0,49–0,58) Cmx 0,65 (0,59–0,70) Cmin 0,44 (0,40–0,50) Mechanismus unbekannt	Die gleichzeitige Anwendung von Fosamprenavir/Ri­tonavir und Telaprevir wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Lopinavir/Rito­navir*	^ Telaprevir AUC 0,46 (0,41–0,52) Cmax 0,47 (0,41–0,52) Cmin 0,48 (0,40–0,56) ^ Lopinavir AUC 1,06 (0,96–1,17) Cmax 0,96 (0,87–1,05) Cmin 1,14 (0,96–1,36) Mechanismus unbekannt	Die gleichzeitige Anwendung von Lopinavir/Ritonavir und Telaprevir wird^ nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). V
HIV-ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL: INHIBITOREN DER REVERSEN TRANSKRIPTASE
Efavirenz*	^ Telaprevir 1.125 mg alle 8 Stunden (entsprechend zu 750 mg alle 8 Stunden) AUC 0,82 (0,73–0,92) Cmax 0,86 (0,76–0,97) Cmin 0,75 (0,66–0,86) ^ Efavirenz (+ TVr 1.125 mg alle 8 Stunden) AUC 0 82 (0,74–0,90) Cmax 0,76 (0,68–0,85) Cmin 0,90 (0,81–1,01) nduktion von CYP3A durch Efavirenz.	Bei gleichzeitiger Anwendung sollte Telaprevir 1.125 mg alle 8 Stunden ange wendet werden (siehe Auschn.’tt 4.4). y
Tenofovir-Disoproxilfumarat*	^ Telaprevir AUC 1,00 (0,94–1,07) Cmax 1,01 (0,96–1,05) Cmin 1,03 (0,93–1,14) t Tenofovir AUC 1,30 (1,22–1,39) Cmax 1,30 (1,16–1,45) Cmin 1,41 (1,29–1,54) Effekt auf den P-gp-Transport im Darm	Intensivere klinische und laborchemische Überwachung ist geboten (siehe Abschnitt 4.4).
AbacavflÇ/ Zidovudin	Nicht untersucht.	Ein Effekt von Telaprevir auf UDP-Glucuronyltran­sferasen kann nicht ausgeschlossen werden. Dies kann die Plasmakonzentra­tionen von Abacavir oder Zidovudin beeinflussen.
Etravirin*	^ Telaprevir 750 mg alle 8 Stunden AUC 0,84 (0,71–0,98) Cmax 0,90 (0,79–1,02) Cmin 0,75 (0,61–0,92) ~ Etravirin (+ TVR 750 mg alle 8 Stunden) AUC 0,94 (0,85–1,04) Cmax 0,93 (0,84–1,03) Cmin 0,97 (0,86–1,10)	Bei gleichzeitiger Anwendung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Rilpivirin*	^ Telaprevir 750 mg alle 8 Stunden AUC 0,95 (0,76–1,18) Cmax 0,97 (0,79–1,21) Cmin 0,89 (0,67–1,18) T Rilpivirin (+ TVR 750 mg alle 8 Stunden) AUC 1,78 (1,44–2,20) Cmax 1,49 (1,20–1,84) Cmin 1,93 (1,55–2,41)	Bei gleichzeitiger Anwendung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
INTEGRASE-INHIBITOREN
Raltegravir*	^ Telaprevir AUC 1,07 (1,00–1,15) Cmax 1,07 (0,98–1,16) Cmin 1,14 (1,04–1,26) t Raltegravir AUC 1,31 (1,03–1,67) Cmax 1,26 (0,97–1,62) Cmin 1,78 (1,26–2,53)	Bei gleichzeitiger Anwendung ist keine Dosisanpassung erforderlich. V
HMG-CoA-REDUKTASEHEMMER
Atorvastatin*	t Atorvastatin AUC 7,88 (6,82–9,07) Cmax 10,6 (8,74–12,85) Hemmung von CYP3A und OATPs durch Telaprevir	Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin und Telaprevir ist kontraindiz ert (siehe Abschnitt 4.3). ,1/
Fluvastatin Pitavastatin Pravastatin Rosuvastatin	t Statin Hemmung von CYP3A und OATPs durch Telaprevir w	kVors.cht ist geboten und es wird eine klinische Überwachung empfohlen. Siehe Abschnitt 4.3 für HMG-CoA-Reduktasehemmer, die bei INCIVO kontraindizier­t sind.
HORMONELLE KONTRAZEPTIVA/ES­TROGEN
Ethinylestradiol Norethisteron ♦	^ Ethinylestradiol auc 0,72 (0,69–0,75) Cmax 0,74 (0,68–0,80) Cmin 0,67 (0,63–0,71) ^ Norethisteron AUC 0,89 (0,86–0,93) Cmax 0,85 (0,81–0,89) Cmin 0,94 (0,87–1,00) Mechanismus unbekannt	Zusätzliche Methoden einer nichthormonellen Kontrazeption sollten angewendet werden, wenn hormonelle Kontrazeptiva gleichzeitig mit Telaprevir angewendet werden. Patientinnen, die Estrogene als Hormonersatzthe­rapie erhalten, sollten klinisch auf Anzeichen eines Estrogenmangels überwacht werden. Siehe hierzu auch Abschnitte 4.4 und 4.6.

IMMUNSUPPRESSIVA

Ciclosporin* Tacrolimus* Sirolimus	t Ciclosporin AUC 4,64 (3,90–5,51) Cmx 1,32 (1,08–1,60) t Tacrolimus AUC 70,3 (52,9–93,4) Cmax 9,35 (6,73–13,0) t Sirolimus t Telaprevir berechnet auf Grundlage der bei reduzierten Dosen erhaltenen Daten Hemmung von CYP3A Hemmung von Transportproteinen	Deutliche Dosisreduktionen der Immunsuppressiva mit oder ohne Verlängerung der Dosierungsinter­valle sind erforderlich. Eine engmaschige Überwachung der Blutspiegel der Immunsuppressiva, der Nierenfunktion und der mit den Immunsuppressiva verbundenen Nebenwirkungen werden bei gleichzeitiger Anwendung mit Telaprevir empfohlen. Tacrolimus kann das QT-Intervall verlängern (siehe Abschnitt 4.4). V
INHALATIVE BETA-ADRENOZEPTOR-AGONISTEN
Salmeterol	t Salmeterol Hemmung von CYP3A	Die gleichzeitige Anwendung von Salmeterol ind Telaprevir wird nicht empfohlen. Die Kombination kann zu einem erhöhten Risiko für mit Salmeterol assoziierten unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen führen, wie z B. QT-Verlängerung, Palpitationen und Sinustachykardie (siehe Abschnitt 4.4).
INSULINSEKRETA­GOGA
Repaglinid	t Repaglinid Hemmung von OATPs durch Telaprevir	Vorsicht ist geboten und es wird eine klinische Überwachung empfohlen.
NARKOTIKA
Methadon* 4?	1. R- Methadon AuC 0,71 (0,66–0,76) Cmax0,71 (0,66–0,76) Cmin0,69 (0,64–0,75) Keine Wirkung auf ungebundene R-MethadonKonzen­trationen. Ablösung des Methadons von Plasmaproteinen.	Es ist keine Anpassung der Methadondosis bei Beginn einer gleichzeitigen Behandlung mit Telaprevir notwendig. Eine klinische Überwachung wird jedoch empfohlen, da die Methadondosis während der Erhaltungstherapie bei einigen Patienten eventuell angepasst werden muss. Eine Verlängerung des QT-Intervalls und Torsade de Pointes wurden bei der Anwendung von Methadon beobachtet (siehe Abschnitt 4.4). Eine EKG-Überwachung sollte vor Behandlungsbeginn und regelmäßig während der Behandlung mit Telaprevir durchgeführt werden.
Buprenorphin*	^ Buprenorphin AUC 0,96 (0,84–1,10) Cmax 0,80 (0,69–0,93) Cmin 1,06 (0,87–1,30)	Es ist keine Dosisanpassung von Buprenorphin erforderlich, wenn es zusammen mit Telaprevir angewendet wird.

PDE-5-HEMMER
Sildenafil Tadalafil Vardenafil	t PDE-5-Inhibitoren Hemmung von CYP3A	Die gleichzeitige Anwendung von Sildenafil oder Vardenafil mit Telaprevir wird nicht empfohlen. Tadalafil kann mit Vorsicht zur Behandlung erektiler Dysfunktion als Einzeldosis von nicht mehr als 10 mg pro Dosis innerhalb von 72 Stunden bei verstärkter Überwachung hinsichtlich mit Tadalafil assoziierter unerwünschter Ereignisse angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Telaprevir und Sildenafil oder Tadalafil zur Behandlung der pulmonal-arteri-lle.. Hypertonie ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
PROTONENPUMPEN­HEMMER
Esomeprazol*	^ Telaprevir AUC 0,98 (0,91–1,05) Cmax 0,95 (0,86–1,06)	Protonenpumpen­hemmer können ohne Dosisanpassung verwindet werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten für die Anwendung von INCIVO bei Schwangeren vor. Daten aus tierexperimentellen Studien sind unzureichend hinsichtlich einer Aussage zur Reproduktionsto­xizität beim Menschen (siehe Abschnitt 5.3). INCIVO wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht empfohlen.

Kontrazeption bei Männern und Frauen

Da INCIVO in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin angewendet werden muss, haben die für diese Arzneimittel geltenden Gegenanzeigen und Warnhinweise auch für die Kombinationsbe­handlung mit INCIVO Gültigkeit.

Wegen der Kombinationsbe­handlung mit Peginterferon alfa und Ribavirin, müssen Patientinnen im gebärfähigen Alter und ihre männlichen Partner sowie männliche Patienten und ihre Partnerinnen während der Behandlung mit INCIVO zwei wirksame Verhütungsmethoden anwenden. Nach Beendigung der INCIVO-Therapie sollten die Empfehlungen hinsichtlich der Empfängnisverhütung der Fachinformation von Ribavirin sowie die folgenden Erläuterungen beachtet werden.

Hormonale Kontrazeptiva können während der Therapie mit INCIVO weiter angewendet werden, sind aber eventuell während der Einnahme von INCIVO und für weitere zwei Monate nach der letzten Einnahme von INCIVO unzuverlässig (siehe Abschnitt 4.5). Während dieser Zeit sollten Patientinnen im gebärfähigen Alter zwei effektive nicht-hormonale Methoden der Empfängnisverhütung anwenden. Zwei Monate nach Ende der INCIVO-Behandlung sind hormonale Kontrazeptiva wieder als eines der zwei wirksamen effektiven Verhütungsmethoden geeignet.

Für weitere Informationen siehe auch die Fachinformationen von Peginterferon alfa und Ribavirin.

Stillzeit

Telaprevir und sein Hauptmetabolit werden in die Milch von Ratten ausgeschieden (si­ehe

Abschnitt 5.3). Es ist nicht bekannt, ob Telaprevir in die menschliche Muttermilch übergeht. Wegen der Möglichkeit von Nebenwirkungen bei Säuglingen aufgrund der Kombinationsbe­handlung von INCIVO mit Peginterferon alfa und Ribavirin muss vor Beginn der Behandlung mit INCIVO abgestillt werden. Siehe auch die Fachinformation für Ribavirin.

Fertilität

INCIVO hatte bei der Untersuchung an Ratten keine Auswirkungen auf Fertilität oder Fekundität.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von

Maschinen

INCIVO hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es wurden keine Studien hinsichtlich der Wirkung von INCIVO auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Bei einigen Patienten wurde unter INCIVO über Synkope und Retinopathie berichtet. Dies sollte berücksichtigt werden, wenn die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen eines Patienten beurteilt werden. Für weitere Informationen siehe auch die Fachinformationen von Peginterferon alfa und Ribavirin.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das allgemeine Sicherheitsprofil von INCIVO basiert auf Daten aus klinischen Phase-2– und Phase-3-Studien (sowohl kontrolliert als auch nicht-kontrolliert), in denen3.441 Pa­tienten unter einer Kombinationsbe­handlung mit INCIVO untersucht wurden und auf Spontanberichten nach Markteinführung.

INCIVO muss zusammen mit Peginterferon alfa und Ribavirin verabreicht werden. Beachten Sie bitte zu den dazugehörigen Nebenwirkungen die jeweiligen Fachinformationen.

Die Inzidenz von Nebenwirkungen mit einem Schweregrad von mindestens mäßiger Schwere (> Schweregrad 2) war in der mit INCIVO behandelten Grupp. höher als in der Placebogruppe.

In der Behandlungsphase mit INCIVO/Placebo waren die häufigsten berichteten Nebenwirkungen mit einem Schweregrad von mindestens 2 in der INCIVO-Gruppe (Inzidenz > 5,0%) Anämie, Hautausschlag, Pruritus, Übelkeit und Diarrhöe.

In der Behandlungsphase mit INCIVO/Placebo waren die häufigsten Nebenwirkungen mit einem Schweregrad von mindestens 3 in der INCIVO-Gruppe (Inzidenz > 1,0%) Anämie, Hautausschlag, Thrombozytopenie, Lymphozytopenie, Pruritus und Übelkeit.

Tabellarische Zusammenfassung d er Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen für INCIVC sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeitska­tegorien aufgelistet: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

4.9 überdosierung

Die höchste dokumentierte angewendete Dosis von INCIVO betrug 1.875 mg alle 8 Stunden über

4 Tage bei gesunden Probanden. In dieser Studie traten die folgenden unerwünschten Ereignisse unter

der Dosis von 1.875 mg alle 8 Stunden häufiger auf als unter der üblichen Dosis von 750 mg alle

8 Stunden: Übelkeit, Kopfschmerzen, Diarrhöe, Appetitverlust, Geschmacksstörung und Erbrechen.

Bei einer Überdosierung mit INCIVO gibt es kein spezifisches Gegenmittel. Die Behandlung einer Überdosierung mit INCIVO besteht aus allgemeinen unterstützenden Maßnahmen einschließlich Beobachtung der Vitalparameter und Überwachung des klinischen Zustandes des Patienten. Falls erforderlich, kann die Elimination des noch nicht resorbierten Wirkstoffs mittels induziertem Erbrechen oder Magenspülung erreicht werden. Eine Magenspülung sollte nur innerhalb einer Stunde nach Einnahme durchgeführt werden. Auch die Gabe von Aktivkohle kann zur Unterstützung der Elimination des noch nicht resorbierten Wirkstoffs verwendet werden.

AE11

Es ist nicht bekannt, ob Telaprevir mittels Peritoneal- oder Hämodialyse entfernt werden kann.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Direkt wirkende antivirale Substanz, ATC-

Wirkmechanismus

Telaprevir ist ein Inhibitor der HCV-NS3–4A-Serinprotease, die für die ist.

Replikation essentiell

In-vitro- Studien

Aktivität von Telaprevir gegen HCV

Mit einem HCV-Subtyp-1b-Replikon-Assay war der IC50-Wert von Telaprevir gegenüber dem

Wildtyp-HCV mit 0,354 ^mol ähnlich wie mit ei IC50-Wert 0,28 ^mol betrug.

Resistenzen

HCV-Varianten, die mit einem virolog

-1a-infectious-virus-Assay , in dem der

rsagen unter Behandlung oder einem Relapse

assoziiert waren, wurden mittels zielgerichteter Mutagenese in den Replikon-Assays untersucht. Die Varianten V36A/M, T54A/S, R155K/T und A156S wiesen niedrigere Level einer In-vitro -Resistenz gegen Telaprevir auf (3– bis 25-fache Erhöhung der IC50 von Telaprevir); die Varianten A156V/T und V36M+R155K wiesen höhere Level einer In-vitro -Resistenz gegen Telaprevir auf (> 25-fache Erhöhung der IC50 von Telaprevir). Replikon-Varianten, die aus Patienten gewonnenen Sequenzen generiert wurden, wiesen ähnliche Resultate auf.

Die In-vitro- Replikationska­pazität von Telaprevir-resistenten Varianten war geringer als die des Wildtyp-Virus.

Kreuzresi stenzen

Telaprevir-resistente Varianten wurden mittels HCV-Replicon-System auf Kreuzresistenzen gegen repräsentative Proteaseinhibitoren getestet. Replicons mit einfachen Substitutionen an den

itionen 155 oder 156 und Doppelvarianten mit Substitutionen an den Residuen 36 und 155 wiesen e Kreuzresistenz gegen alle getesteten Proteaseinhibitoren auf, wobei ein weiter pfindlichkeit­sbereich zu verzeichnen war. Alle untersuchten Telaprevir-resistenten Varianten blieben im Replicon-System voll empfindlich gegen Interferon alfa, Ribavirin und repräsentative HCV-Nukleosid- und Non-Nukleosid-Polymerase-Inhibitoren. Es liegen keine klinischen Daten zur erneuten Behandlung von Patienten vor, bei denen eine HCV-NS3–4A-Proteaseinhibitor-basierte Therapie, z. B. mit Telaprevir, fehlgeschlagen ist. Ebenso liegen keine Daten zu wiederholten Behandlungszyklen mit Telaprevir vor.

Klinische virologische Studien

In klinischen Phase-2– und Phase-3-Studien mit Telaprevir wurden bei Patienten, die nicht vorbehandelt waren oder bei denen eine vorangegangene Therapie fehlgeschlagen war, zu Behandlungsbeginn nur selten prädominante Telaprevir-resistente Varianten (V36M, T54A und R155K < 1% und T54S 2,7%) festgestellt. Eine prädominanteTe­laprevir-Resistenz zu Behandlungsbeginn schließt eine erfolgreiche Behandlung mit der Kombination von Telaprevir, Peginterferon alfa und Ribavirin nicht aus. Die Bedeutung von prädominanten Telaprevir-Resistenzen bei Behandlungsbeginn ist wahrscheinlich bei den Patienten, die schlecht auf Interferon ansprechen, z. B. bei vorherigen Null-Respondern, am größten.

Insgesamt hatten 215 der 1.169 Patienten, die in einer klinischen Phase-3-Studie mit einem T12/PR-Regime behandelt wurden, ein virologisches Versagen unter der Behandlung (n = 125) oder einen Relapse (n = 90). Basierend auf Populations-Sequenzierungsa­nalysen von HCV bei diesen 215 Patienten wurde das Auftreten von Telaprevir-resistenten HCV-Varianten bei 105 (84%) Patienten mit virologischem Versagen und bei 55 (61%) Patienten mit Relapse im Vergleich zu Wildtyp-Virus bei 15 (12%) Patienten mit virologischem Versagen und bei 24 (27%) Patienten Relapse festgestellt. Für 16 (7%) Patienten lagen keine HCV-Sequenzierungsdaten vor. Bei

Sequenzsanalysen der Telaprevir-resistenten Varianten wurden Substitutionen an vier Positionen in der NS3–4A-Protease-Region identifiziert, passend zu dem Wirkungsmechanismus von Telaprevir (V36A/M, T54A/S, R155K/T und A156S/T/V). In der klinischen Phase-3-Studie C211 gab es keinen Unterschied bei den aufgetretenen Varianten zwischen den Patienten, die 1.125 mg Telaprevir zweimal täglich (2× tägl.) erhielten, und den Patienten, die 750 mg Telaprevir alle 8 Stunden (alle 8 Std.) erhielten. Ein ähnlicher Anteil von Patienten in beiden Behandlungsgruppen hatte Telaprevir-resistente Varianten zum Zeitpunkt des Versagens. Ein virologisches Versagen unter der Behandlung mit Telaprevir war hauptsächlich mit höhergradig resistenten Varianten assoziiert, während ein Relapse eher bei Varianten mit einem niedrigeren Resistenzlevel oder bei Wildtyp-Virus beobachtet wurde.

Bei Patienten mit dem HCV-Genotyp 1a kamen hauptsächlich die Varianten V36M und R155K einzeln oder in Kombination vor, während bei Patienten mit dem HCV-Genotyp 1b hauptsächlich die Varianten V36A, T54A/S und A156S/T/V vorkamen. Dieser Unterschied beruht wahrscheinlich auf der höheren genetischen Barriere für die V36M- und R155K-Substitutionen bei Genotyp 1b im Vergleich zu Genotyp 1a. Unter der Behandlung mit Telaprevir kam es bei Patienten mit Genotyp 1a häufiger zu einem virologischen Versagen unter der Behandlung als bei Patienten mit Genotyp 1b; ebenso trat virologisches Versagen bei Null-Respondern häufiger auf als bei den anderen Patientengruppen (nicht vorbehandelt, vorhergehender Relapse, vorhergehendes partielles Ansprechen; siehe Abschnitt 5.1, Klinische Wirksamkeit, Wirksamkeit bei vorbehandelten Erwachsenen).

Das in Studie HPC3008 bei HCV/HIV-1-koinfizierten Patienten beobachtete Resistenzprofil war vergleichbar mit dem nzprofil bei HCV-monoinfizierten Patienten.

In Studie HPC3006 war das Resistenzprofil bei nicht vorbehandelten und vorbehandelten Genotyp-1-HCV-infizierten Empfängern eines Lebertransplantats, die auf ein stabiles Behandlungsregime mit den Immunsuppressiva Tacrolimus oder Ciclosporin A eingestellt waren, mit dem Resistenzprofil von HCV-infizierten Patienten ohne Lebertransplan­tation vergleichbar.

Follow-up -Analysen bei mit INCIVO behandelten Patienten, die keine SVR erreichten, zeigten im zeitlichen Verlauf eine Zunahme der Wildtyp-Virus-Population und eine Abnahme der Population der Telaprevir-resistenten Varianten bis unter die Nachweisgrenze nach Ende der Behandlung mit Telaprevir. Von den insgesamt 255 nicht vorbehandelten und vorbehandelten Patienten aus den Phase-3-Studien 108, 111 und C216, bei denen während der Behandlung Telaprevir-resistente Varianten auftraten, konnten im Verlauf (mediane Nachbeobachtun­gszeit 10 Monate) bei 152 (60%) Patienten mittels Populationsse­quenzierung keine resistenten Varianten mehr nachgewiesen werden. Von den 393 resistenten Varianten, die bei diesen 255 Patienten auftraten, konnten im Verlauf 68% der NS3–36-Varianten, 84% der NS3–54-Varianten, 59% der NS3–155-Varianten, 86% der NS3–156-Varianten und 52% der NS3–36M+NS3–155K-Varianten nicht mehr nachgewiesen werden.

In einer Follow-up -Studie mit 98 Patienten, die nicht vorbehandelt waren oder die ein vorhergehendes Therapieversagen aufwiesen und die unter der Behandlung mit INCIVO in einer Phase-2– oder

Phase-3-Studie keine SVR erreichten, konnten im Verlauf (mediane Nachbeobachtun­gszeit 27,5 Monate) bei 85% (83 von 98) der Patienten keine Telaprevir-resistenten Varianten mehr nachgewiesen werden. Die klonale Sequenzierung bei einer Untergruppe von Patienten, die in der Populationsse­quenzierung den HCV-Wildtyp aufwiesen (n = 20), zeigte in der Häufigkeitsanalyse der resistenten Varianten im Vergleich zwischen Werten vor der Behandlung und bei der Nachuntersuchung, dass die Populationen der HCV-Varianten bei allen Patienten zu den Ausgangswerten zurückgekehrt waren. Bei Telaprevir-resistenten Varianten war die mittlere Zeit, um durch Populationsse­quenzierung nicht mehr nachweisbar zu sein, länger für die Varianten NS3–36 (6 Monate), NS3–155 (9 Monate) und NS3–36M+NS3–155K (12 Monate), die hauptsächlich bei Patienten mit Genotyp 1a beobachtet wurden, als für die Varianten NS3–54 (2 Monate) und NS3–156 (3 Monate), die hauptsächlich bei Patienten mit Genotyp 1b beobachtet wurden.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von INCIVO wurden bei Patienten mit chronischer Hepatiti Genotyp 1 in vier Phase-3-Studien untersucht: drei Studien mit nicht vorbehandelten Patienten und eine Studie mit vorbehandelten Patienten (mit Relapse, partiellem Ansprechen und Null-Responder). Die Patienten in diesen Studien 108, 111 und C216 wiesen eine kompensierte Lebererkrankung, nachweisbare HCV-RNA und eine mit chronischer Hepatitis C zu vereinbarende Leberhistopat­hologie auf. Wenn nicht anders angegeben, wurde INCIVO in einer Dosis von 750 mg alle 8 Stunden (alle 8 Std.) angewendet; die Dosis von Peginterferon alfa-2a betrug 180 ^g/Woche und die Dosis von Ribavirin betrug 1.000 mg/Tag (Gewicht der Patienten < 75 kg) oder 1.200 mg/Tag (Gewicht der Patienten > 75 kg). Die HCV-RNA im Plasma wurde mit dem COBAS®-TaqMan®-HCV-Test (Version 2.0) mit dem High Pure System gemessen. Das Assay hatte eine untere Bestimmungsgrenze von 25 I.E./ml.

In den Erläuterungen zu den Phase-3-Studienergebnissen für die Studien 108, 111 und C216 basiert die Definition der SVR, die als virologische Heilung angesehen wird, auf der HCV-RNA-Bestimmung im zeitlichen Untersuchungsfen­ster von Studienwoche 72, wobei die jeweils letzte Messung im Fenster genutzt wurde. Im Fall von fehlenden Daten aus dem Woche-72-Fenster wurde der letzte Datenpunkt der HCV-RNA-Bestimmung beginnend in Woche 12 des Follow up genommen.

Zusätzlich wurde die untere Bestimmungsgrenze von 25 I.E./ml genutzt, um die SVR zu bestimmen.

In den Erläuterungen zu den Phase-3-Studienergebnissen für die Studien C211, HPC3008 und HPC3006 basiert die Definition der SVR12, die als virologische Heilung angesehen wird, auf einer HCV-RNA unterhalb der Bestimmungsgrenze (limit of quantification ) (25 I.E./ml), wobei die jeweils letzte Messung im zeitlichen Untersuchungsfen­ster 12 Wochen nach dem geplanten Behandlungsende genutzt wurde.

Wirksamkeit bei nich t v orb handelten Erwachsenen

Studie C211

Studie C211 war eine randomisierte, offene Phase-3-Studie, die an nicht vorbehandelten Patienten durchgeführt wurde, die zu einer von zwei Behandlungsgruppen randomisiert wurden: INCIVO 750 mg alle 8 Stunden [T12(alle 8 Std.)/PR] oder INCIVO 1.125 mg zweimal täglich [T12(2× tägl.)/PR] jeweils in Kombination mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin. Das primäre Ziel war, die Nicht-Unterlegenheit von T12(2× tägl.)/PR gegenüber T12(alle 8 Std.)/PR zu zeigen. Alle Patienten wurden 12 Wochen mit INCIVO in Kombination mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin behandelt.

ach Woche 12 endete die Behandlung mit INCIVO, und die Patienten erhielten weiterhin interferon alfa-2a und Ribavirin. Die Gesamtbehandlun­gsdauer richtete sich nach dem individuellen virologischen Ansprechen des Patienten während der Behandlung. Wenn ein Patient eine nicht mehr nachweisbare HCV-RNA (Ziel nicht nachweisbar) in Woche 4 aufwies, betrug die Gesamtbehandlun­gsdauer 24 Wochen. Sonst betrug die Gesamtbehandlun­gsdauer 48 Wochen.

Das mediane Alter der 740 in die Studie eingeschlossenen Patienten betrug 51 Jahre (Bereich:

18 bis 70); 60% der Patienten waren männlich; 21% hatten einen Body Mass Index > 30 kg/m2;

5% waren Schwarze; 2% waren Asiaten; 85% wiesen zu Studienbeginn HCV-RNA-Konzentrationen von > 800.000 I.E./ml auf; 15% hatten eine Brückenfibrose; 14% hatten eine Zirrhose; 57% hatten den HCV-Genotyp 1a und 43% hatten den HCV-Genotyp 1b.

Die SVR12-Rate betrug in der T12(2× tägl.)/PR-Gruppe 74% (274/369) im Vergleich zu

73% (270/371) in der T12(alle 8 Std.)/PR-Gruppe mit einem 95%-Konfidenzintervall der Differenz: –

4,9%, 12,0%. Die untere Bestimmungsgrenze des 95%-KI (-4,9%) lag höher als der vor-definierte

Grenzwert der Nicht-Unterlegenheit von –11%; daher konnte die Nicht-Unterlegenheit von

T12(2× tägl.)/PR gegenüber T12(alle 8 Std.)/PR gezeigt werden. In Tabelle 5 sind die Ansprechraten für die T12(2× tägl.)/PR-Gruppe und die T12(alle 8 Std.)/PR-Gruppe dargestellt.

Tabelle 5: Ansprechraten: Studie C211
Behandlungser­gebnis	T12(2× tägl.)/PR N = 369 % (n/N)	T12(alle 8 Std.)/PR N = 371 % (n/N) X
SVR12	74% (274/369)	73% (270/371)5
Nicht mehr nachweisbare HCV-RNA (Ziel nicht nachweisbar) in Woche 4a	69% (256/369)	67% (2 5 0 371)
Nicht mehr nachweisbare HCV-RNA (Ziel nicht nachweisbar) in Woche 4 und 12	66% (244/369)	63% (234/371)
SVR bei Patienten mit nicht mehr nachweisbarer HCV-RNA (Ziel nicht nachweisbar) in Woche 4 und 12	89% (218/244)	n9% (209/234)
SVR bei Patienten mit nachweisbarer HCV-RNA (Ziel nicht nachweisbar) in Woche 4 und 12	45% (56/125)	45% (61/137)
Patienten ohne SVR	26% (95/369)	27% (101/371)
Virologisches Versagen während der Behandlung13	10% (38/3 69)	10% (36/371)
Relapsec	8% (23/300)	6% (19/293)
Andered	9 9% (34/369)	12% (46/371)

T12(2× tägl.)/PR: INCIVO 1.125 mg zweimal täglich für 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 24 oder 48 Wochen; T12(alle 8 Std.)/PR: INCIVO 750 mg alle 8 Stunden für 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 24 oder 48 Wochen

Patienten mit einer geplanten Gesamtbehandlun­gsdauer von 24 Wochen.

Virologisches Versagen während der Behandlung schließt Patienten ein, die eine durch das Protokoll definierte StoppRegel erreicht haben und/oder einen viralen Durchbruch erlitten haben.

Relapse war definiert als das Auftreten von weniger als 25 I.E./ml am geplanten Behandlungsende, gefolgt von einer

HCV-RNA > 25 I.E./ml bei d^ letzten Beobachtung im Untersuchungsfen­ster der SVR-Nachbeobachtung. Der Nenner bei Berechnung der Relapse-Raten repräsentiert die Anzahl der Patienten mit einem Ansprechen am Behandlungsende (HCV-RNA < 25 I.E./ml).

Andere schließt Patienten mit nachweisbarer HCV-RNA am geplanten Behandlungsende aber ohne viralen Durchbruch und Patienten mit einer fehlenden SVR-Bestimmung während der geplanten Nachbeobachtun­g ein.

Tabelle 6 zeigt SVR-Raten gemäß IL28B-Genotyp und Stadium der Leberfibrose bei Studienbeginn.

Tabelle 6: SVR-Raten von Patienten-Subgruppen: Studie C211
Subgruppe	T12(2× tägl.)/PR N = 369 % (n/N)	T12(alle 8 Std.)/PR N = 371 % (n/N)
_ IL28B-Genotyp
CC	92% (97/105)	87% (92/106)
CT	67% (139/206)	68% (141/208)
TT	66% (38/58)	65% (37/57)
Leberfibrose bei Studienbeginn
Keine Fibrose oder minimale Fibrose	80% (138/172)	79% (140/177)
Portale Fibrose	79% (75/95)	80% (68/85)
Brückenfibrose	67% (32/48)	64% (38/59)
Zirrhose	54% (29/54)	49% (24/49)

T12(2× tägl.)/PR: INCIVO 1.125 mg zweimal täglich für 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 24 oder 48 Wochen;

T12(alle 8 Std.)/PR: INCIVO 750 mg alle 8 Stunden für 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 24 oder 48 Wochen

Studie 108 (ADVANCE)

Die Studie 108 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontro­llierte Parallelgruppen­studie der

Phase 3 bei nicht vorbehandelten Patienten. INCIVO wurde während der ersten 8 Wochen der

Behandlung (T8/PR-Therapieschema) oder während der ersten 12 Wochen der Behandlung (T12/PR-Therapieschema) in Kombination mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für entweder 24 oder 48 Wochen angewendet. Patienten, die zu Woche 4 und Woche 12 keine nachweisbare HCV-RNA (Ziel nicht nachweisbar) mehr aufwiesen, erhielten eine insgesamt 24-wöchige Behandlung mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin, während Patienten mit zu Woche 4 und/oder Woche 12 noch nachweisbarer HCV-RNA (Ziel nicht nachweisbar) über insgesamt 48 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin behandelt wurden. Die Kontrollgruppe (Pbo/PR) hatte eine fixe Behandlungsdauer von 48 Wochen, mit einem entsprechenden Placebo für Telaprevir während der ersten 12 Wochen und Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für insgesamt 48 Wochen.

Das mediane Alter der 1.088 in die Studie eingeschlossenen Patienten betrug 49 Jahre (Bereich: 18 bis 69); 58% der Patienten waren männlich; 23% hatten einen Body Mass Index _ 3–0 kg/m2;

9% waren Schwarze; 11% waren Hispanier oder Latinos; 77% wiesen zu Studienbeginn HCV-RNA-Konzentrationen von _ 800.000 I.E./ml auf; 15% hatten eine Brückenfibrose; 6% hatten eine Zirrhose; 59% hatten den HCV-Genotyp 1a und 40% hatten den HCV-Genotyp 1b.

Die SVR-Rate betrug in der T8/PR-Gruppe 72% (261/364) (p < 0,0001 im Vergleich zur Pbo/PR48-Gruppe). Tabelle 7 zeigt die Ansprechraten für die Gruppe mit dem empfohlenen Therapieschema T12/PR sowie für die Pbo/PR48-Gruppe.

Tabelle 7: Ansprechraten: Studie 1	08
Behandlungser­gebnis	T12/PR N = 363 n/N (%)	Pbo/PR48 N = 361 n/N (%)
SVR a	79% (285/363) O (74%, 83%)b	46% (166/361) (41%, 51%)b
Nicht mehr nachweisbare HCV-RNA (Ziel nicht nachweisbar) in Woche 4 und 12 (eRVR)	58% (212/363)	8% (29/361)
SVR bei Patienten. m:t eRVR	92% (195/212)	93% (27/29)
Keine eRVR	42% (151/363)	92% (332/361)
SVR bei Patienten ohne eRVR	60% (90/151)	42% (139/332)
HCV-RNA < 25 I.E./ml am Behandlungsende	82% (299/363)	62% (225/361)
Relapse £ J	4% (13/299)	26% (58/225)

T12/PR: INCIVO über 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin über 24 oder 48 Wochen;

Pbo/PR: Placebo über 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin über 48 Wochen;

aP < 0,0001; T12/PR im Vergleich zu Pbo/PR48. Der Unterschied bei den SVR-Raten zwischen der T12/PR-Gruppe und der Pbo/PR-Gruppe betrug 33 (95%-Konfidenzintervall 26 bis 39).

b 95%-Konfidenzintervall

Die SVR-Rate war in der T12/PR-Gruppe höher (absolute Differenz von mindestens 28%) als in der Pbo/PR48-Gruppe, was auch für alle Untergruppen galt: Geschlecht, Alter, Rasse, ethnische Zugehörigkeit, Body Mass Index , HCV-Genotyp-Untergruppe, HCV-RNA zu Studienbeginn (< 800.000, > 800.000 I.E./ml) und Ausmaß der Leberfibrose. In Tabelle 8 sind die Ansprechraten für Patientenunter­gruppen dargestellt.

Tabelle 8: SVR-Raten in Patientenunter­gruppen: Studie 108
Untergruppe	T12/PR	Pbo/PR
Männer	78% (166/214)	46% (97/211)
45 bis < 65 Jahre	73% (157/214)	39% (85/216)
Schwarze	62% (16/26)	29% (8/28)
Hispanier oder Latinos	77% (27/35)	39% (15/38)
BMI >30 kg/m2	73% (56/77)	44% (38/87)
Ausgangswert HCV-RNA > 800.000 I.E./ml	77% (215/281)	39% (109/279)
HCV-Genotyp 1a	75% (162/217)	43% (90/210)
HCV-Genotyp 1b	84% (119/142)	51% (76/149)
Leberfibrose bei Studienbeginn
Keine Fibrose, minimale Fibrose oder portale Fibrose	82% (237/290)	49% (140/288)
Brückenfibrose	63% (33/52)	35% (18/52) '
Zirrhose	71% (15/21)	38% (8/21)

Pbo/PR: Placebo für 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 48 Wochen

ochen;

Studie 111 (ILLUMINATE)

Studie 111 war eine randomisierte, offene Phase-3-Studie bei nicht vor

en Patienten. Ziel der nicht mehr

Studie war ein Vergleich der SVR-Raten bei Patienten mit in Woche 4 un nachweisbarer HCV-RNA (Ziel nicht nachweisbar), die mit INCIVO während 12 Wochen in

Kombination mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für entweder 24 Wochen (T12/PR24-Therapieschema) oder 48 Wochen (T12/PR48-Therapieschema) behandelt wurden. Patienten mit in Woche 4 und 12 nicht mehr nachweisbarer HCV-RNA (Ziel nicht nachweisbar) wurden in Woche 20 für die weitere Behandlung mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin über entweder 24 oder 48 Wochen randomisiert. Der primäre Endpunkt war der Nachweis der Nicht-Unterlegenheit, wobei ein Grenzwert von –10,5% im Vergleich zwischen dem 24-wöchigen und dem 48-wöchigen Schema bei Patienten mit in Woche 4 und 12 nicht mehr nachweisbarer HCV-RNA (Ziel nicht nachweisbar) angewendet wurde.

Das mediane Alter der 540 eingeschlos­senen Patienten betrug 51 Jahre (Bereich: 19 bis 70); 60% der Patienten waren männlich; 32% hatten einen Body Mass Index > 30 kg/m2; 14% waren Schwarze; 10% waren Hispanier oder Latinos; 82% wiesen zu Studienbeginn HCV-RNA-Konzentrationen von > 800.000 I.E./ml auf; 16% hatten eine Brückenfibrose; 11% hatten eine Zirrhose; 72% hatten den HCV-Genotyp 1a; 27% hatten den HCV-Genotyp 1b.

Bei insgesamt 352 (65%) der Patienten war in Woche 4 und 12 keine HCV-RNA (Ziel nicht nachweisbar) mehr nachweisbar. Die Ansprechraten sind in Tabelle 9 aufgeführt. Bei Patienten, die in Woche 4 und 12 eine nicht mehr nachweisbare HCV-RNA (Ziel nicht nachweisbar) hatten, führte die Verlängerung der Behandlung mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin auf 48 Wochen zu keinem zusätzlichen Nutzen (Unterschied zwischen den SVR-Raten von 2%; 95% Konfidenzintervall –4% bis 8%).

Tabelle 9: Ansprechraten: Studie 111
Behandlungser­gebnis	Patienten mit nicht nachweisbarer HCV-RNA (Ziel nicht nachweisbar)		T12/PR Alle Patienten3 N = 540
	in Woche 4 und	L2
	T12/PR24 N = 162	T12/PR48 N = 160
SVR	92% (149/162)	90% (144/160)	74% (398/540)
	(87%, 96%)b	(84%, 94%)b	(70%, 77%)b
HCV-RNA < 25 I.E./ml am Behandlungsende	98% (159/162)	93% (149/160)	79% (424/540)
Relapse	6% (10/159)	1% (2/149)	4% (19/424)

T12/PR24: INCIVO für 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 24 Wochen;

T12/PR48: INCIVO für 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 48 Wochen.

aAlle Patienten beinhaltet die 322 Patienten mit in Woche 4 und 12 nicht mehr nachweisbarer HCV-RNA (Ziel nicht

nachweisbar) und die 218 anderen in der Studie behandelten Patienten (118 mit in Woche 4 und 12 noch nachweisbarer HCV-RNA (Ziel nicht nachweisbar) und 100, die die Studie vor Woche 20 (Randomisierun­gzeitpunkt) abbrachen).

95%-Konfidenzintervall

Die SVR-Rate bei schwarzen Patienten betrug 62% (45/73). In Tabelle 10 sind die SVR-Raten in

Abhängigkeit vom Ausmaß der Leberfibrose zu Behandlungsbeginn dargestellt.

Tabelle 10: SVR-Raten in Abhängigkeit vom Ausmaß der Leberfibrose zu f Behandlungsbeginn: Studie 111
Untergruppe	Patienten mit in Woche 4 und 12 nicht nachweisbarer HCV-RNA (Ziel nicht nachweisbar)		T12/PR Alle Patienten “
	T12/PR24	T12/PR48
Keine Fibrose, minimale Fibrose oder portale Fibrose	96% (119/124)	91% (115/127)	77% (302/391)
Brückenfibrose	95% (19/20)	86% (18/21)	74% (65/88)
Zirrhose	61% (11/18)	92% (11/12 )__	51% (31/61)

T12/PR24: INCIVO für 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 24 Wochen;

T12/PR48: INCIVO für 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 48 Wochen

aAlle Patienten beinhaltet die 322 Patienten mit in Woche 4 und 12 nicht mehr nachweisbarer HCV-RNA (Ziel nicht nachweisbar) und die 218 anderen in der Studie behandelten Patienten (118 mit in Woche 4 und 12 noch nachweisbarer HCV-RNA (Ziel nicht nachweisbar) und 100, die die Studie vor Woche 20 (Randomisierun­gzeitpunkt) abbrachen).

Wirksamkeit bei vorbehandelten Erwachsenen

Studie C216 (REALIZE)

Studie C216 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontro­llierte Phase-3-Studie bei Patienten, die unter einer vorhergehenden Therapie mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin oder Peginterferon alfa-2b und Ribavirin keine SVR erreichten. In die Studie wurden sowohl Patienten mit Relapse (HCV-RNA am Ende der mit einem pegylierten Interferon durchgeführten Therapie nicht mehr nachweisbar, jedoch anlässlich der Nachuntersuchung innerhalb 24 Wochen erneut nachweisbare HCV-RNA) als auch vorherige Non-Respondern (weiter nachweisbare HCV-RNA während oder am Ende einer wenigstens 12 Wochen dauernden Behandlung) aufgenommen. Die Population der Non-Responder bestand aus zwei Untergruppen: Patienten mit partiellem Ansprechen (partielle Responder, größer oder gleich 2 log10 Reduktion der HCV-RNA nach Woche 12, aber kein Absinken unter die Nachweisgrenze am Ende der Behandlung mit Peginterferon und Ribavirin) und Patienten mit Null-Response (weniger als 2 log10 Reduktion der HCV-RNA nach Woche 12 der vorangehenden Behandlung mit Peginterferon und Ribavirin).

Die Patienten wurden im Verhältnis 2:2:1 in eine der drei Behandlungsgruppen randomisiert: gleichzeitiger Behandlungsbeginn (T12/PR48): INCIVO ab Tag 1 bis Ende der Woche 12; verzögerter Behandlungsbeginn (delayed start, DS) (T12(DS)/PR48): INCIVO ab Woche 5 bis Ende der Woche 16; Pbo/PR48: Placebo ab Tag 1 bis Ende der Woche 16. Bei allen Behandlungsschemata betrug die Behandlungsdauer mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin 48 Wochen.

Das mediane Alter der 662 eingeschlos­senen Patienten betrug 51 Jahre (Bereich: 21 bis 70); 70% der Patienten waren männlich; 26% hatten einen Body Mass Index > 30 kg/m2; 5% waren Schwarze;

11% waren Hispanier oder Latinos; 89% wiesen zu Studienbeginn HCV-RNA-Konzentrationen von > 800.000 I.E./ml auf; 22% hatten eine Brückenfibrose; 26% hatten eine Zirrhose; 54% hatten den

HCV-Genotyp 1a und 46% hatten den HCV-Genotyp 1b.

Die SVR-Raten in der T12(DS)/PR48-Gruppe betrugen 88% (124/141) für Patienten mit vorherigem

Relapse (Relapser), 56% (27/48) für Patienten mit vorherigem partiellem Ansprechen und

33% (25/75) für Patienten, die auf eine vorhergehende Therapie ohne jegliches Ansprechen geblieben waren (Null-Responder). Tabelle 11 zeigt die Ansprechraten für den empfohlenen gleichzeitigen Behandlungsbeginn (T12/PR48) und die Pbo/PR48-Gruppe.

Tabelle 11: Ansprechraten: Studie C216
Behandlungser­gebnis	T12/PR48 % (n/N)	Pbo/PR48 % (n/N)
SVR
Vorherige Relapsera	84% (122/145) (77%, 90%)b	22% (15/68) (13%, 34%)b
Vorherige partielle Respondera	61% (30/49) (46%, 75%)b	15% (4/27) (4%, 34%)b f
Vorherige Null-Respondera	31% (22/72) (20%, 43%)b	5% (2/37) » X (1%, 18%)b
HCV-RNA < 25 I.E./ml am Behandlungsende
Vorherige Relapser	87% (126/145)	63% (4 3/68)
Vorherige partielle Responder	73% (36/49)	|15% (4/27)
Vorherige Null-Responder	39% (28/72)	11% (4/37)
Relapse
Vorherige Relapser	3% (4/126)	63% (27/43)
Vorherige partielle Responder	17% (6/36)	0% (0/4)
Vorherige Null-Responder	21% (6/28)	50% (2/4)

T12/PR48: INCIVO für 12 Wochen gefolgt von Placebo für 4 Wochen, in Kombination mit Peginterferon alfa-2a und

Ribavirin für 48 Wochen;

Pbo/PR48: Placebo für 16 Wochen, in Kombination mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 48 Wochen

p < 0,001, T12/PR verglichen mit Pbo/PR48. Der Unterschied der SVR-Raten zwischen der T12/PR- und der Pbo/PR-

Gruppe betrug 63 (95% Konfidenzintervall 51 bis 74) für vorherigen Relapse, 46 (95%-Konfidenzintervall 27 bis 66) für vorheriges partielles Ansprechen und 26 (95%-Konfidenzintervall 13 bis 39) für die Patienten, die vorher ohne jegliches Ansprechen geblieben waren.

b 95%-Konfidenzintervall

Die SVR-Raten waren in allen Populationen der Studie (vorherige Relapser, vorheriger partielle Responder oder vorherige Null-Responder) in der T12/PR-Gruppe höher als in der Pbo/PR48-Gruppe, was auch für alle Untergruppen galt: Geschlecht, Alter, Rasse, ethnische Zugehörigkeit, Body Mass Index , HCV-Genotyp, HCV-RNA-Konzentration zu Studienbeginn und Ausmaß der Leberfibrose. Tabelle 12 zeigt die SVR-Raten in Abhängigkeit vom Ausmaß der Leberfibrose zu Behandlungsbeginn.

Tabelle 12: SVR -Raten in Abhängigkeit vom Ausmaß der Leberfibrose zu Behand’ungsbeginn: Studie C216
Ausmaß der Leberfibrose		T12/PR	Pbo/PR48
Vorherige Relapser
Keine oder minimale Fibrose oder portale Fibrose {J		84% (68/81)	32% (12/38)
Brüc	keifibrose	86% (31/36)	13% (2/15)
Zi. rhose		82% (23/28)	7% (1/15)
vo'herige partielle Responder
Keine oder minimale Fibrose oder portale Fibrose		79% (19/24)	18% (3/17)
Brückenfibrose		71% (5/7)	0 (0/5)
Zirrhose		33% (6/18)	20% (1/5)
Vorherige Null-Responder
Keine oder minimale Fibrose oder portale Fibrose		31% (9/29)	6% (1/18)
Brückenfibrose		47% (8/17)	0 (0/9)
Zirrhose		19% (5/26)	10% (1/10)

T12/PR48: INCIVO für 12 Wochen gefolgt von Placebo für 4 Wochen, in Kombination mit Peginterferon alfa-2a und

Ribavirin für 48 Wochen;

Pbo/PR48: Placebo für 16 Wochen, in Kombination mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 48 Wochen

Tabelle 13 zeigt die SVR-Raten nach Ansprechen in Woche 4 (HCV-RNA-Reduktion < 1 log10 oder > 1 logio) bei vorherigen partiellen Respondern und vorherigen Null-Respondern in der T12(DS)/PR-Gruppe.

Tabelle 13: SVR-Raten nach Ansprechen in Woche 4 (Reduktion < 1 log10 oder > 1 log i 0) in der T12(DS)/PR48-Gruppe: Studie C216
Vorheriges Ansprechen	T12(DS)/PR % (n/N)a
	Reduktion < 1 log10 bei der HCV-RNA in Woche 4	Reduktion > 1 log10 bei der HCV-RNA in Woche 4
Vorherige partielle Responder	56% (10/18)	63% (17/27)50’
Vorherige Null-Responder	15% (6/41)	54% (15/28)

aschließt nur Daten von Patienten ein, bei denen in Woche 4 HCV-RNA verfügbar war

Studie 106 und Studie 107

Studie 1o6 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontro­llierte Phase-2-Studie mit Einschluss von Patienten, bei denen eine vorhergehende Behandlung mit Peginterferon alfa 2a und Ribavirin oder Peginterferon alfa 2b und Ribavirin fehlgeschlagen war. Bei Patienten mit vorherigem Relapse, die in der T12/PR24-Behandlungsgruppe in Woche 4 und 12 der Behandlung keine nachweisbare HCV-RNA (Ziel nicht nachweisbar) mehr aufwiesen, betrug die SVR-Rate 89% (25/28) und die Relapserate 7%.

Studie 107 war eine offene Roll-Over-Studie für Patienten aus der Kontrollgruppe (Placebo, Peginterferon alfa-2a und Ribavirin) einer Phase-2-Studie mit Telaprevir, die in dieser Phase-2-Studie keine SVR erreicht hatten. Bei den Patienten mit vorherigem Relapse, die in der T12/PR24-Behandlungsgruppe in Woche 4 und 12 der Behandlung keine nachweisbare HCV-RNA (Ziel nicht nachweisbar) mehr aufwiesen, betrug die SVR-Rate 100% (24/24).

♦ r

Anwendung von Peginterferon alfa-2a oder –2b

In der offenen, randomisierten Phase-2a-Studie C208 wurden bei nicht vorbehandelten Patienten zwei Arten von Peginterferon alfa (2a und 2b) untersucht. Alle Patienten erhielten über 12 Wochen INCIVO in Kombination mit der Standardtherapie Peginterferon alfa/Ribavirin. Die Patienten wurden in 1 von 4 Behandlungsgrup­pen randomisiert:

– INCIVO 750 mg a/e 8 Stunden mit Peginterferon alfa-2a 180 ^g/Woche und Ribavirin

1.000 oder 1.200 mg/Tag

– INCIVO 7'0 mg alle 8 Stunden mit Peginterferon alfa-2b 1,5 ^g/kg/Woche und Ribavirin

800 oder 1.200 mg/Tag

– INCIVO 1.125 mg alle 12 Stunden mit Peginterferon alfa-2a 180 ^g/Woche und Ribavirin

1.000 oder 1.200 mg/Tag

– INCIVO 1.125 mg alle 12 Stunden mit Peginterferon alfa-2b 1,5 ^g/kg/Woche und Ribavirin

800 oder 1.200 mg/Tag

– Peginterferon alfa-2a/Peginterferon alfa-2b und Ribavirin wurden in Übereinstimmung mit

ihren jeweiligen Fachinformationen angewendet. Nach 12 Wochen wurde die Gabe von INCIVO beendet und die Patienten fuhren lediglich mit der Standardtherapie fort. 73,8% (59/80) der Patienten in der gepoolten Peginterferon-alfa-2a-Gruppe erfüllten die Kriterien (nicht mehr nachweisbare HCV-RNA (Ziel nicht nachweisbar) von Woche 4 bis Woche 20) bei der verkürzten 24-wöchigen Behandlungsdauer mit Peginterferon/Ri­bavirin versus 61,7% (50/81) der Patienten in der gepoolten Peginterferon-alfa-2b-Gruppe.

Tabelle 14: Gepoolte Ansprechraten: Studie C208

Behandlungser­gebnis	T12P(2a)R48 N = 80 % (n/N)	T12P(2b)R48 N = 81 % (n/N)
SVRa	83,8 (67/80)	81,5 (66/81)
viraler Durchbruch ( breakthrough )	5 (4/80)	12,3 (10/81)
Relapse	8,1 (6/74b)	4,2 (3/71b)

T12P(2a)R48: INCIVO für 12 Wochen in Kombination mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 24 oder 48 Wochen;

T12P(2b)R48: INCIVO für 12 Wochen in Kombination mit Peginterferon alfa-2b und Ribavirin für 24 oder 48 Wochen;

a 95%-Konfidenzintervall für den Unterschied war –10,8 bis 12,1

bNenner war die Anzahl der Patienten mit nicht nachweisbarer HCV-RNA (Ziel nicht nachweisbar) bei

Behandlungsende

So

Langzeitdaten zur Wirksamkeit

Studie 112 (EXTEND)

Eine 3-Jahres-Follow-up-Studie bei Patienten, die mit einem INCIVO-basierten Behandlungsschema eine SVR erreicht hatten, zeigte bei > 99% (122/123) der Patienten einen über die gesamte verfügbare Follow-Up-Dauer erhaltenen SVR-Status (mediane Dauer 22 Monate).

Wirksamkeit bei Erwachsenen mit HCV/HIV-1-Koinfektion

Studie 110

Studie 110 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontro­llierte Phase-2-Studie bei Patienten mit chronischer Genotyp-1-HCV/HIV-Koinfektion, die bisher keine Behandlung der Hepatitis C erhalten hatten. Die Patienten erhielten entweder keine antiretrovirale Therapie (CD4-Zahl

> 500 Zellen/mm3) oder hatten eine stabile, kontrollierte HIV-Erkrankung (HIV-RNA

< 50 Kopien/ml, CD4-Zahl > 300 Zellen/mm3) und wurden mit Efavirenz oder Atazanavir/Ri­tonavir in Kombination mit Tenofovir-Disoproxilfumarat und Emtricitabin oder Lamivudin behandelt. Die Patienten wurden zu einer 12-wöchigen Behandlung mit INCIVO (750 mg alle 8 Stunden, wenn zusammen mit Atazanavir/Ri­tonavir, Tenofovir-Disoproxilfumarat und Emtricitabin oder Lamivudin eingenommen ODER 1.125 mg alle 8 Stunden, wenn zusammen mit Efavirenz, Tenofovir-Disoproxilfumarat und Emtricitabin eingenommen) oder Placebo randomisiert. Alle Patienten erhielten Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 48 Wochen. Fünfundfünzig von 60 Patienten erhielten eine fixe Ribavirindosis von 800 mg/Tag. Die verbliebenen 5 Patienten erhielten eine gewichtsbasierte Ribavirindosis. Vor Behandlungsbeginn hatten im T12/PR48-Arm 3 (8%) der Patienten eine Brückenfibrose und 2 (5%) der Patienten eine Zirrhose. Im Pbo/PR-Arm hatten vor Behandlungsbeginn 2 (9%) der Patienten eine Brückenfibrose und keiner der Patienten eine Zirrhose. Tabelle 15 zeigt die Ansprechraten für die T12/PR48– und die Pbo/PR48-Arme. Die Ansprechrate im Pbo/PR-Arm war höher als in anderen klinischen Studien mit der dualen Therapie mit Peginterferon (historische SVR-Raten < 36%).

Tabelle 15: Ansprechraten: Studie 110
Behandlungser­gebnis	T12/PR48 % (n/N)	Pbo/PR % (n/N)
SVR12 -Gesamtratea	74% (28/38)	45% (10/22)
Patienten mit einem Efavirenz-basierten Regime	69% (11/16)	50% (4/8)
Patienten mit einem Atazanavir/Ri­tonavir-basierten Regime	80% (12/15)	50% (4/8)
Patienten ohne antiretrovirale Therapie	71% (5/7)	33% (2/6)

T12/PR48: INCIVO für 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 48 Wochen; Pbo/PR: Placebo für 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 48 Wochen

HCV-RNA < 25 I.E./ml im Follow-up -Fenster von Woche 12

Studie HPC3008

Studie HPC3008 war eine offene Phase-3b-Studie bei Patienten mit chronischer Genotyp-1–

HCV/HIV-1-Koinfektion, die bisher keine Behandlung der Hepatitis C bisher erhalten hatten oder die nach einer Vorbehandlung mit Peginterferon alfa (2a oder 2b) und Ribavirin keine SVR erreicht hatten (einschließlich vorherige Relapser, vorherige partielle Responder und vorherige Null-Responder). Die

Patienten mussten beim Screening eine HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml und eine CD4-Zahl > 300 Zellen/mm3 aufweisen. Die Patienten erhielten INCIVO in einer Dosierung von 750 mg alle 8 Stunden, außer denjenigen Patienten mit einem Efavirenz-basierten Therapieregime, die INCIVO in einer Dosierung von 1.125 mg alle 8 Stunden erhielten. Therapienaive Patienten oder vorherige Relapser, die keine Leberzirrhose hatten und ein verlängertes schnelles virologisches Ansprechen (eRVR) erreichten, erhielten eine Behandlung mit INCIVO plus Peginterferon alfa-2a und Ribavirin über 12 Wochen, gefolgt von einer Behandlung mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin über weitere 12 Wochen (Gesamtbehandlun­gsdauer von 24 Wochen). Therapienaive Patienten und vorherige Relapser, die keine eRVR erreichten, vorherige partielle Responder, vorherige Null-Responder und alle Patienten mit Leberzirrhose erhielten eine Behandlung mit INCIVO plus Peginterferon alfa-2a und Ribavirin über 12 Wochen, gefolgt von einer Behandlung mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin über weitere 36 Wochen (Gesamtbehandlun­gsdauer von 48 Wochen). Alle Patienten erhielten eine fixe Ribavirindosis von 800 mg/Tag. Die antiretroviralen Therapieregime schlossen Efavirenz, Atazanavir/Ri­tonavir, Raltegravir, Etravirin oder Darunavir/Ritonavir in Kombination mit Tenofovir oder Abacavir in Kombination mit entweder Lamivudin oder Emtricitabin ein.

Das primäre Ziel der Studie war, die antivirale Wirksamkeit von INCIVO, Peginterferon alfa-2a und Ribavirin bei HCV/HIV-1-koinfizierten Patienten zu beurteilen, gemessen als SVR12.

Das mediane Alter der 162 eingeschlos­senen Patienten betrug 46 Jahre (Bereich: 20 bis 67 Jahre); 78,4% der Patienten waren männlich; 6,8% hatten einen Body Mass Index > 30 kg/m2; 4,3% waren Schwarze; 1,9% waren Asiaten; 87,0% wiesen zu Studienbeginn HCV-RNA-Konzentrationen > 800.000 I.E./ml auf; 17,3%hatten eine Brückenfibrose; 13%hatten eine Zirrhose; 65,6%hatten den HCV-Genotyp 1a; 33,8% hatten den HCV-Genotyp 1b; 39,5% (n = 64) waren therapienaiv bez. HCV; 17,9% (n = 29) waren vorherige Relapser; 11,1% (n = 18) waren vorherige partielle Responder; 31,5% (n = 51) waren vorherige Null-Responder. Der mediane Ausgangswert der CD4-Zellzahl betrug 651 (Bereich: 277 bis 1.551 Zellen/mm3).

Tabelle 16 zeigt die Ansprechraten bei therapienaiven und vorbehandelten Patienten nach Untergruppe geordnet (therapienaiv, vorherige Relapser und vorherige Non-Responder).

Tabelle 16: Behandlungsergebnis bei erwachsenen Patienten mit Genotyp-1-HCV- und HIV-1-Koinfektion in Studie HPC3008
		Vorbehandelte Patienten nach Subgruppe
Behandlungser­gebnis	Therapienaive Patienten N = 64 % (n/N)	Vorherige Relapser N = 29 % (n/N)	Vorherige Non-Respondera N = 69 % (n/N)
SVR12	64,1% (41/64)	62,1% (18/29)	49,3% (34/69)
Nicht nachwe'sbare HCV-RNA (Ziel nicht nachweisbar) in Woche 4 und 12	57,8% (37/64)	48,3% (14/29)	42,0% (29/69)
SVR bei Patienten mit nicht nachweisbarer HCV-RNA (Ziel nicht nachweisbar) in Woche 4 und 12	83,8% (31/37)	92,9% (13/14)	89,7% (26/29)
SVR bei Patienten mit nachweisbarer HCV-RNA (Ziel nicht nachweisbar) in Woche 4 und 12	37,0% (10/27)	33,3% (5/15)	20,0% (8/40)
SVR-Raten in Abhängigkeit von einer Leberzirrhose
Patienten ohne Zirrhose	65,5% (38/58)	61,5% (16/26)	52,6% (30/57)
Patienten mit Zirrhose	50,0% (3/6)	66,7% (2/3)	33,3% (4/12)

Ergebnis bei Patienten ohne SVR12
Virologisches Versagen während der Behandlungb	21,9% (14/64)	3,4% (1/29)	37,7% (26/69)
Relapsec	8,9% (4/45)	5,3% (1/19)	8,1% (3/37)
Andered	7,8% (5/64)	31,0% (9/29)	8,7% (6/69)

Vorherige Non-Responder schließen ein: vorherige partielle Responder und vorherige Null-Responder.

Virologisches Versagen während der Behandlung war definiert als Erreichen einer virologischen Stopp-Regel und/oder Auftreten eines viralen Durchbruchs.

Relapse war definiert als das Auftreten von > 25 I.E./ml HCV-RNA während der Nachbeobachtung, nachdem am geplanten Behandlungsende die HCV-RNA < 25 I.E./ml betrug, und ein Nicht-Erreichen der SVR12.

Andere schließt Patienten ein mit nachweisbarer HCV-RNA am geplanten Behandlungsende aber ohne viralen Durchbruch sowie Patienten mit einer fehlenden HCV-RNA-Bestimmung während der geplanten Nachbeobacht

a

b

Patienten nach Lebertransplan­tation

Studie HPC3006 war eine offene Phase-3b-Studie mit nicht vorbehandelten und vorbehandelten

Patienten mit chronischer Genotyp-1-HCV-Infektion, die Erstempfänger eines Lebertransplantats waren und ein stabiles Behandlungsregime mit den Immunsuppressiva Tacrolimus oder Ciclosporin A erhielten. Kein Patient hatte eine Zirrhose des Lebertransplantats. Die Patienten bekamen INCIVO in einer Dosierung von 750 mg alle 8 Stunden. Alle Patienten begannen mit einer Ribavirindosis von 600 mg pro Tag und 180 pg Peginterferon alfa-2a pro Woche. Alle Patien en erhielten eine 12-wöchige Behandlung mit INCIVO plus Peginterferon alfa-2a und Ribavirin, gefolgt von einer 36-wöchigen Behandlung mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin (Gesamtbehandlun­gsdauer 48 Wochen).

Primäres Ziel der Studie war, die antivirale Wirksamkeit von INCIVO, Peginterferon alfa-2a und Ribavirin bei HCV-infizierten Patienten nach Lebertransplan­tation durch Messung der SVR12 zu ermitteln.

Die 74 eingeschlossenen Patienten hatten ein medianes Alter von 56 Jahren (Bereich: 43 bis 68 Jahre); 91,9% dieser Patienten waren männlich; 24,3% hatten einen Body Mass Index > 30 kg/m2; 1,4% waren Schwarze; 95,9% hatten eine Ausgangs-HCV-RNA von > 800.000 I.E./ml; 10,8% hatten eine Brückenfibrose; keiner hatte eine Zirrhose des Transplantats; 38,9% hatten den HCV-Genotyp 1a; 58,3% hatten den HCV-Genotyp 1b; 2,8% hatten den HCV-Genotyp 1d; 21,6% hatten den IL28B-Genotyp CC; 54,1% hatten den IL28B-Genotyp CT; 24,3% hatten den IL28B-Genotyp TT; 28,4% (n = 21) waren nicht HCV-vorbehandelt; 71,6% (n = 53) waren vorbehandelt [14,9% (n = 11) waren vorherige Relapser; 40,5% (n = 30) waren vorherige Non-Responder; 16,2% (n = 12) konnten nicht klassifiziert werden]; die mediane Zeit seit der Lebertransplan­tation betrug 2,5 Jahre (Bereich: 0,6 bis 9,5 Jahre); 67,6% (n = 50) erhielten Tacrolimus; 32,4% (n = 24) erhielten Ciclosporin A.

Tabelle 17 zeigt die Gesamtansprechraten bei nicht vorbehandelten und vorbehandelten Empfängern eines Lebertransplantats mit chronischer Genotyp-1-HCV-Infektion nach Subgruppe (Patienten erhielten Tacrolimus oder Ciclosporin A).

Tabelle 17: Behandlungsergebnis bei Genotyp-1-HCV-infizierten Empfängern eines Libettransplantats (Studie HPC3006)
Behandlungser­gebnis	Patienten, die Tacrolimus erhielten N = 50 % (n/N)	Patienten, die Ciclosporin A erhielten N = 24 % (n/N)	Alle Patienten N = 74 % (n/N)
SVR12	66% (33/50)	83% (20/24)	72% (53/74)

Ergebnis für Patienten ohne SVR12
Alle Patienten
Virologisches Versagen während der Behandlung3	12% (6/50)	8% (2/24)	11% (8/74)
Relapseb	11% (4/37)	0	7% (4/56)
Andere0	14% (7/50)	8% (2/24)	12% (9/74)

Virologisches Versagen während der Behandlung war definiert als Erreichen einer virologischen Stopp-Regel oder das

Auftreten eines viralen Durchbruchs. Es ist zu beachten, dass die virologischen Stopp-Regeln, die bei der Analyse der Behandlungser­gebnisse herangezogen wurden, die tatsächlichen Stopp-Regeln sind, z. B. diejenigen, die sich aus den Dispositions- und Expositionsdaten ableiten, im Gegensatz zu den mathematisch abgeleiteten Stopp-Regeln, z. B. aus den HCV-RNA-Daten.

bRelapse war definiert als Nichterreichen der SVR12 aufgrund erneuter Nachweisbarkeit von HCV-RNA im Plasma nach dem geplanten Behandlungsende, nachdem die HCV-RNA zum geplanten HCV-Behandlungsende < 25 I.E./ml betragen hatte. Der Nenner repräsentiert die Anzahl der Patienten mit HCV-RNA < 25 I.E./ml beim geplanten Behandlungsende oder einer fehlenden HCV-RNA-Bestimmung beim geplanten Behandlungsende und HCV-RNA < 25 I.E./ml nach dem geplanten Behandlungsende.

cAndere schließt Patienten mit nachweisbarer HCV-RNA beim tatsächlichen Behandlungsende ein, auf die jedoch nicht die Definition des viralen Versagens während der Behandlung zutraf sowie Patienten mit einer fehlenden HCV-RNA-Bestimmung während der geplanten Nachbeobachtung.

Klinische Studien zur Untersuchung des QT-Intervalls

In zwei doppelblinden, randomisierten, placebo- und aktiv kontrollierten Studien, die zur Beurteilung der Auswirkungen auf das QT-Intervall durchgeführt wurden, führte die Monotherapie mit Telaprevir in einer Dosis von 750 mg alle 8 Stunden zu keiner klinisch relevanten Beeinflussung des QTcF-Intervalls. In einer dieser Studien wurde ein Therapieschema mit Telaprevir 1.875 mg alle 8 Stunden untersucht, und hier kam es zu einer placebobereinigten maximalen mittleren Zunahme des QTcF-Intervalls um 8,0 msec (90% KI: 5,1–10,9). Die Plasmakonzentra­tionen unter der in dieser

Studie untersuchten Dosierung von Telaprevir 1.875 mg alle 8 Stunden waren vergleichbar mit den Konzentrationen bei HCV-infizierten Patienten, die in anderen Studien Telaprevir 750 mg alle 8 Stunden in Kombination mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin erhielten.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine klinischen Studien bei pädiatrischen Patienten durchgeführt.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für INCIVO eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur

Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in chronischer Hepatitis C gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Telaprevir wurden bei gesunden erwachsenen Freiwilligen und bei Patienten mit einer chronischen Hepatitis-C-Infektion untersucht. Telaprevir kann in Form von Tabletten zu je 375 mg in einer Dosis von 1.125 mg zweimal täglich (2× tägl.) oral mit einer Mahlzeit über 12 Wochen in einer Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin eingenommen werden. Alternativ kann Telaprevir in Form von Tabletten zu je 375 mg in einer Dosis von 750 mg alle 8 Stunden (alle 8 Std.) oral mit einer Mahlzeit über 12 Wochen in einer Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin eingenommen werden. Die Exposition gegenüber Telaprevir ist während der gleichzeitigen Behandlung mit Peginterferon alfa und Ribavirin höher als unter der alleinigen Anwendung mit Telaprevir.

Während der gleichzeitigen Behandlung mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin oder mit Peginterferon alfa-2b und Ribavirin ist die Exposition gegenüber Telaprevir vergleichbar.

Resorption

Telaprevir ist oral verfügbar und wird wahrscheinlich im Dünndarm resorbiert; es bestehen keine Hinweise für eine Resorption im Colon. Die maximalen Plasmakonzentra­tionen nach einer Einzeldosis Telaprevir werden generell nach 4–5 Stunden erreicht. In-vitro- Studien mit humanen Caco-2-Zellen weisen darauf hin, dass Telaprevir ein Substrat des P-Glykoprotein (P-gp) ist.

Die Exposition gegenüber Telaprevir war gleich, unabhängig davon, ob die Tagesgesamtdosis von 2.250 mg als 750 mg alle 8 Stunden (alle 8 Std.) oder 1.125 mg zweimal täglich (2× tägl.) verabreicht wurde. Basierend auf der populations-pharmakokinetischen Modellierung der Steady-State -Exposition gegenüber Telaprevir, betrugen die geometrischen Mittelwerte der kleinsten Fehlerquadrate (90% KI) von 1.125 mg zweimal täglich (2× tägl.) versus 750 mg alle 8 Stunden (alle 8 Std.): 1,08 (1,02; 1,13) für AUC24,ss, 0,878 (0,827; 0,930) für Ctrough,ss und 1,18 (1,12; 1,24) für Cmax,ss.

Die Exposition gegenüber Telaprevir war nach einer fettreichen, hochkalorischen Mahlzeit (56 g Fett, 928 kcal) im Vergleich zu einer normokalorischen Mahlzeit mit standardisiertem Fettanteil (21 g Fett, 533 kcal) um 20% erhöht. Im Vergleich zur Einnahme von Telaprevir nach einer standardisierten normokalorischen Mahlzeit war die Exposition (AUC) bei Einnahme auf leeren Magen um 73%, bei Einnahme nach einer kalorienreduzi­erten, proteinreichen Mahlzeit (9 g Fett, 260 kcal) um 26% und bei Einnahme nach einer kalorien- und fettreduzierten Mahlzeit (3,6 g Fett, 249 kcal) um 39% reduziert. Aus diesem Grund sollte Telaprevir immer mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

reduziert. Aus diesem Grund sollte Telaprevir immer mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Verteilung

Telaprevir wird zu ca. 59% bis 76% an Plasmaproteine gebunden. Telaprevir bindet hauptsächlich an

Alpha-1-saures Glykoprotein und Albumin.

n (Vd) auf 252 l geschätzt,

Nach oraler Anwendung wurde das typische scheinbare Verteilungsvol mit einer interindividuellen Variabilität von 72,2%.

Biotransformation

Telaprevir wird extensiv in der Leber metabolisiert, unter anderem mittels Hydrolyse, Oxidation und Reduktion. Mehrere Metabolite wurden in Faeces, Plasma und Urin nachgewiesen. Nach wiederholter oraler Anwendung stellten sich das R-Diastereomer von Telaprevir (30-fach weniger aktiv), Pyrazinsäure und ein Metabolit mit Reduktion an. der a- Ketoamid-Bindung von Telaprevir (inaktiv) als die prädominanten Metaboliten von Telaprevir heraus.

CYP3A4 ist teilweise für den Metabolismus von Telaprevir zuständig. Andere Enzyme wie Aldo-Keto-Reduktasen und andere proteolytische Enzyme sind ebenfalls am Metabolismus beteiligt. In Studien mit rekombinanten humanen CYP-Supersomen wurde gezeigt, dass Telaprevir ein CYP3A4-Inhibitor ist. Eine zeit- und konzentration­sabhängige Inhibition von CYP3A4 durch Telaprevir wurde in humanen Lebermikrosomen beobachtet. In vitro konnte keine relevante Inhibition der Isoenzyme von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP2E1 durch Telaprevir gezeigt werden. Weiterhin wurde in vitro keine relevante Induktion der Isoenzyme von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C, and CYP3A durch Telaprevir beobachtet. Basierend auf den Ergebnissen der klinischen Wechselwirkun­gsstudien (z.B. Escitalopram, Zolpidem, Ethinylestradiol) kann eine Induktion der metabolischen Enzyme durch Telaprevir nicht ausgeschlossen werden.

♦

In-vitro- Studien haben gezeigt, dass Telaprevir kein Inhibitor von UGT1A9 oder UGT2B7 ist. In-vitro- Studien mit rekombinantem UGT1A3 deuten darauf hin, dass Telaprevir dieses Enzym hemmen könnte. Die klinische Relevanz hierzu ist unklar, da die Anwendung von Telaprevir mit einer Einzeldosis Buprenorphin, einem Teilsubstrat von UGT1A3, bei gesunden erwachsenen Studienteilnehmern nicht zu einem Anstieg der Buprenorphin-Exposition führte. In vitro wurde keine relevante Inhibition der Alkohol-Dehydrogenase durch Telaprevir beobachtet. Es wurden jedoch keine ausreichend hohen Konzentrationen getestet, um eine intestinale Inhibition ausschließen zu können.

In vitro supprimierten­Telaprevir und VRT-127394 in humanen Leberzellen CYP-Enzyme, die durch CAR-, PXR- und Ah-Kernrezeptoren reguliert werden. Klinische ArzneimittelWechsel­wirkungsstudi­en mit Substraten von CYP2B6, CYP2C8, CYP2D6, CYP2C19 und UGT1A1, UGT2B7 and UGT1A3 zeigten keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die in vitro beobachtete Suppression. Für andere Enzyme und Transporter (z. B. CYP1A1, CYP1A2, BCRP, OATPs), die durch die gleichen Kernrezeptoren reguliert werden, sind potentielle klinische Auswirkungen unbekannt.

Transporter

In-vitro- Studien haben gezeigt, dass Telaprvir ein Inhibitor von OATP1B1 und OATP2B1 ist.

Eine relevante Inhibition des organischen Kationen-Transporters (organic cation transporter , OCT) OCT2 durch Telaprevir wurde in vitro nicht beobachtet.

Telaprevir ist ein schwacher In-vitro -Inhibitor der Multidrug-and-Toxin-Extrusion -Transporter (MATE) MATE1 and MATE2-K mit einer IC50 von 28,3 gmol bzw. 32,5 ^mol. Die klinischen Auswirkungen dieser Ergebnisse sind derzeit nicht bekannt.

Elimination

Nach Einnahme einer einzelnen oralen Dosis von 750 mg 14C-Telaprevir bei gesunden Probanden wurden 90% der gesamten Radioaktivität innerhalb 96 Stunden nach der Einnahme in Faeces, Urin und der Ausatemluft wiedergefunden. Die mediane Wiederfindungsrate der applizierten Radioaktivität betrug ungefähr 82% in den Faeces, 9% in der Ausatemluft und 1% im Urin. Der Anteil von unverändertem 14C-Telaprevir und VRT-127394 an der gesamten in den Faeces nachgewiesenen Radioaktivität betrug 31,8% bzw. 18,7%.

Nach oraler Anwendung wurde die scheinbare Gesamtclearance (Cl/F) auf 32,4 l/h mit einer interindividuellen Variabilität von 27,2% geschätzt. Die mittlere Eliminationshal­bwertszeit nach Einnahme einer einzelnen Dosis von Telaprevir 750 mg betrug üblicherweise zwischen 4,0 und 4,7 Stunden. Im Steady-State beträgt die effektive Halbwertszeit etwa 9–1 1 Stunden.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Exposition (AUC) gegenüber Telaprevir erhöhte sich nach Anwendung einzelner Dosen zwischen 375 mg bis zu 1.875 mg mit einer Mahlzeit etwas mehr als dosisproportional, möglicherweise aufgrund einer Sättigung der metabolischen Abbauwege oder von Effluxtransportern.

Eine Erhöhung der Dosis von 750 mg alle 8 Stunden auf 1.875 mg alle 8 Stunden führte in einer Multidosis-Studie zu einem geringeren als proportionalen Anstieg (d. h. etwa 40%) der Exposition gegenüber Telaprevir.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Daten zu Kindern und Jugendlichen sind zurzeit nicht verfügbar.

Nierenfunktion­sstörung

Die Pharmakokinetik von Telaprevir wurde nach Anwendung einer Einzeldosis von 750 mg bei

HCV-negativen Probanden mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl < 30 ml/min) untersucht. Die mittlere Cmax und AUC von Telaprevir waren um 10% bzw. 21% höher als bei gesunden Probanden (siehe Abschnitt 4.2).

Leberfunktion­sstörung

INCIVO wird primär in der Leber metabolisiert. Die Steady-State -Exposition gegenüber Telaprevir war bei Probanden mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A, Score 5–6) im Vergleich zu gesunden Probanden um 15% niedriger. Die Steady-State -Exposition gegenüber Telaprevir war bei Probanden mit moderat eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7–9) im Vergleich zu gesunden Probanden um 46% niedriger. Die Auswirkung auf den Anteil ungebundenen Telaprevirs im Plasma ist unbekannt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Geschlecht

Der Einfluss des Geschlechts der Patienten auf die Pharmakokinetik von Telaprevir wurde mittels populations-pharmakokinetischer Daten aus den Phase-2– und Phase-3-Studien mit INCIVO ermittelt. Es wurde kein relevanter Einfluss des Geschlechts festgestellt.

Ethnische Zugehörigkeit

Die populations-pharmakokinetische Analyse zu INCIVO bei HCV-infizierten Patienten deutet darauf hin, dass die Exposition gegenüber Telaprevir bei Schwarzen/Afro­amerikanern und Kaukasiern vergleichbar war.

Ältere Patienten

Es liegen begrenzte pharmakokinetische Daten zur Anwendung von INCIVO bei HCV-Patienten im Alter von > 65 Jahren und keine Daten von Probanden im Alter von >70 Jahren vor.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Tiertoxikologie und/oder -pharmakologie

Telaprevir induzierte bei Ratten und Hunden eine reversible Reduktion der roten Blutzellparameter, die von einer regeneratorischen Antwort begleitet war. Sowohl bei Ratten als auch bei Hunden wurden in den meisten Studien AST-/ALT-Anstiege beobachtet, wobei sich der ALT-Anstieg bei Ratten nach einer Recoveryphase nicht normalisierte. Die histopathologischen Befunde in der Leber waren bei Ratten und Hunden ähnlich. Nicht alle Läsionen bildeten sich nach einer Recoveryphase vollständig zurück. Bei Ratten (nicht aber bei Hunden) verursachte Telaprevir degenerative Veränderungen in den Hoden, die jedoch reversibel waren und die Fertilität nicht beeinträchtigten. Prinzipiell waren die Tiere in den pharmakologis­chen/toxikolo­gischen Studien relativ niedrigen Expositionen ausgesetzt im Vergleich zu den therapeutischen Expositionen beim Menschen.

Karzinogenität und Mutagenität

Telaprevir wurde nicht auf sein karzinogenes Potential untersucht. Weder Telaprevir noch sein

Hauptmetabolit führten in einer Standard-Testbatterie von metabolische Aktivierung zu DNA-Schäden.

itätsassays mit oder ohne

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Telaprevir hatte bei der Untersuchung an Ratten keinen Einfluss auf die Fertilität oder Fekundität.

Embryonale/fetale Entwicklung

Telaprevir passiert leicht die Plazenta sowohl bei Ratten als auch bei Mäusen und führt zu einer fetalen Exposition von 19–50% der mütterlichen Exposition. Telaprevir hatte bei Ratten und Mäusen kein teratogenes Potential. In einer Studie zur Fertilität und der frühembryonalen Entwicklung bei Ratten wurde ein Anstieg nicht lebensfähiger Embryonen beobachtet. Die Expositionen lagen bei den Versuchstieren im Bereich der therapeutischen Expositionen.

Ausscheidung in die Milch

Bei Verabreichung an säugende Ratten waren die Spiegel von Telaprevir und seinen Hauptmetaboliten in der Milch höher als im Plasma. Nachkommen von Ratten, die Telaprevir in utero ausgesetzt waren, zeigten ein normales Geburtsgewicht. Wenn sie allerdings mit Milch von Muttertieren, die mit Telaprevir behandelt wurden, gefüttert wurden, war die Körpergewichtszu­nahme bei den Rattenjungen niedriger als normal (wahrscheinlich aufgrund der Geschmacksverände­rung). Nach Entwöhnung normalisierte sich das Körpergewicht der Rattenjungen.

6.1 liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Hypromellosea­cetatsuccinat

Calciumhydrogen­phosphat (wasserfrei) mikrokristalline Cellulose hochdisperses Siliciumdioxid Natriumdodecyl­sulfat Croscarmellose-Natrium

Natriumstearyl­fumarat

Tablettenfilm

Poly(vinylalkohol)

Macrogol

Talkum

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-oxid (E172)

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

2 Jahre

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren. Die Flasche fest verschlossen halt

Inhalt vor

Feuchtigkeit zu schützen. Das Trockenmittel nicht entfernen.

6.5 art und inhalt des behältnisses

42 Filmtabletten in einer Flasche aus High-Density-Polyethylen (HDPE) mit kindergesichertem und induktionsver­siegeltem Verschluss aus Polypropylen (PP). Trockenmittel (ein oder zwei Beutel) ist beigefügt.

INCIVO ist in Packungen mit 1 Flasche (insgesamt 42 Filmtabletten) oder 4 Flaschen (insgesamt 168 Filmtabletten) erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Janssen Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/11/720/001 4-Flaschen-Packung

EU/1/11/720/002 1-Flaschen-Packung