Innohep multi 10.000 Anti-Xa I.E./ml Injektionslösung - Zusammengefasste Informationen

spcde – innohep multi – ws new manufacturer

1.  bezeichnung des arzneimittels

innohep® multi 10.000 Anti-Xa I.E./ml Injektionslösung

2.  qualitative und quantitative zusammensetzung

Tinzaparin-Natrium 10.000 Anti-Xa I.E./ml

1 ml Injektionslösung entspricht 10.000 Anti-Xa I.E.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

10 mg Benzylalkohol pro ml und Natrium (Gesamtmenge < 23 mg/ml).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

3.    darreichungsform

Injektionslösung

Die Durchstechflasche enthält eine klare, farblose oder leicht gelbliche Flüssigkeit. Sie ist nicht getrübt und es entsteht kein Bodensatz bei Lagerung.

4.  klinische angaben

4.1  anwendungsgebiete

Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) bei erwachsenen Patienten, die sich einer Operation unterziehen, insbesondere einer orthopädischen, allgemein-chirurgischen oder onkologischen Operation.

Prophylaxe venöser Thromboembolien bei nicht-chirurgischen erwachsenen Patienten, die wegen einer akuten internistischen Erkrankung immobilisiert sind, einschließlich akutem Herzversagen, akutem Atemversagen, schweren Infektionen, aktiver Tumorerkrankung sowie der Verschlechterung rheumatischer Erkrankungen.

Gerinnungshemmung im extrakorporalen Kreislauf während der Hämodialyse und Hämofiltration bei Erwachsenen.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Thrombose-Prophylaxe bei Erwachsenen:

Die Anwendung erfolgt als subkutane Injektion.

Chirurgische Patienten mit mittlerem thromboembolischen Risiko:

3.500 Anti-Xa I.E. subkutan 2 Stunden vor der Operation und anschließend einmal täglich solange für den Patienten ein VTE-Risiko besteht.

Chirurgische Patienten mit hohem thromboembolischen Risiko, z. B. wegen einer orthopädischen oder onkologischen Operation:

4.500 Anti-Xa I.E. subkutan, 12 Stunden vor der Operation und anschließend einmal täglich solange für den Patienten ein VTE-Risiko besteht.

Nicht-chirurgische Patienten, die wegen einer akuten Erkrankung immobilisiert sind: 3.500 Anti-Xa I.E. subkutan einmal täglich bei Patienten mit mittlerem thromboembolischen Risiko und 4.500 Anti-Xa I.E. subkutan einmal täglich bei Patienten mit hohem thromboembolischen Risiko. Die Anwendung erfolgt solange für den Patienten ein VTE-Risiko besteht.

Neuroaxiale Anästhesie

Bei der Durchführung einer neuroaxialen Anästhesie oder einer Lumbalpunktion ist Vorsicht geboten, wenn der Patient prophylaktische Dosen von innohep® bekommt (siehe Abschnitt 4.4: Neuroaxiale Anästhesie). Wenn eine neuroaxiale Anästhesie geplant ist, soll ein zeitlicher Mindestabstand von 12 Stunden zwischen der letzten prophylaktischen Dosis und dem Setzen der Nadel bzw. des Katheters eingehalten werden. Die Behandlung mit innohep® soll erst 4–6 Stunden nach Durchführung der Spinalanästhesie oder nach Entfernen des Katheters fortgesetzt werden. Daher ist der präoperative Beginn der Thromboseprophylaxe mit innohep® 2 Stunden zuvor nicht kompatibel mit einer neuroaxialen Anästhesie.

Hämodialyse und Hämofiltration bei Erwachsenen:

Dauer 4 Stunden oder weniger:

Eine Dosis von 2.000 bis 2.500 Anti-Xa I.E. als Bolusgabe zu Beginn der Dialyse.

Dauer mehr als 4 Stunden:

Eine Dosis von 2.500 Anti-Xa I.E. als Bolusgabe zu Beginn der Dialyse/Filtration, gefolgt von 750 Anti-Xa I.E. pro Stunde als Dauerinfusion.

Dosisanpassung:

Falls notwendig, kann die Bolusgabe jedes Mal in Schritten von 500 Anti-Xa I.E. erhöht oder erniedrigt werden, bis eine zufriedenstellende Reaktion erreicht ist. Die übliche Dosis liegt im Bereich von 2.000 – 4.500 Anti-Xa I.E.

Im Falle einer begleitenden Bluttransfusion oder der Verabreichung eines Erythrozytenkon­zentrates kann eine Injektion von 500 bis 1.000 Anti-Xa I.E. als Extra-Bolus verabreicht werden.

Überwachung der Dosis:

Die Bestimmung der Plasma-Anti-Xa-Aktivität kann zur Überwachung der innohep® multi Dosierung während der Hämodialyse/Hämo­filtration angewendet werden. Der Plasma-Anti-Xa-Wert sollte eine Stunde nach der Verabreichung ungefähr 0,5 Anti-Xa I.E./ml betragen.

Austauschbarkeit

Für die Austauschbarkeit mit anderen niedermolekularen Heparinen (NMH) siehe Abschnitt 4.4.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von innohep® bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher nicht belegt. Derzeit verfügbare Daten sind in Abschnitt 5.2 beschrieben. Es kann jedoch keine Dosierungsempfeh­lung gegeben werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Wird eine Beeinträchtigung der Nieren vermutet, soll die Nierenfunktion anhand der Kreatinin-Clearance abgeschätzt werden (unter Verwendung einer Formel auf Basis des Serum-Kreatinins). Die Anwendung von innohep® bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min wird nicht empfohlen, da für diese Patientengruppe keine Dosis ermittelt wurde. Die vorhandene Datenlage belegt, dass bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance bis ≥ 20 ml/min keine Akkumulation stattfindet. Bei Bedarf kann bei diesen Patienten, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt, die Behandlung mit innohep® mit einer Anti-Xa-Überwachung begonnen werden (siehe Abschnitt 4.4, Eingeschränkte Nierenfunktion).

Ältere Patienten

innohep® sollte bei älteren Patienten mit der Standard-Dosierung angewendet werden. Bei der Behandlung von älteren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist Vorsicht geboten. Bei Verdacht einer eingeschränkten Nierenfunktion siehe Abschnitt 4.2: Eingeschränkte Nierenfunktion und Abschnitt 4.4: Eingeschränkte Nierenfunktion.

Gewicht

Für Patienten mit sehr geringem oder sehr hohem Körpergewicht kann alternativ zur fixen Dosis eine Applikation von einmal täglich 50 Anti-Xa I.E. pro kg Körpergewicht in Erwägung gezogen werden.

Für chirurgische Patienten wird die erste Dosis 2 Stunden vor der Operation gegeben. Die Anwendung soll solange fortgesetzt werden, wie für den Patienten ein VTE-Risiko besteht.

Art der Anwendung

Parenterale Produkte sollten vor der Anwendung visuell inspiziert werden. Das Arzneimittel darf nicht angewendet werden, wenn Eintrübungen oder Niederschlag zu beobachten sind. Die Flüssigkeit kann sich während der Lagerung gelb verfärben, ist aber dennoch verwendbar.

Die Gabe zur Prophylaxe thromboembolischer Ereignisse bei Erwachsenen erfolgt mittels subkutaner Injektion. Dies kann in die Bauchhaut, in die Außenseite des Oberschenkels, den unteren Rückenbereich, den Oberschenkel oder den Oberarm erfolgen. Die Injektion darf nicht im Bereich des Bauchnabels oder von Narben oder in Wunden erfolgen.

Bei Injektionen in die Bauchhaut sollte der Patient auf dem Rücken liegen und die Injektion alternierend auf der rechten und auf der linken Seite vorgenommen werden. Die Luftblase in der Spritze darf nicht herausgedrückt werden. Zur Injektion sollte an der Injektionsstelle eine Hautfalte gebildet werden.

Zur Hämodialyse wird die Dosis von innohep® multi in die arterielle Seite des Dialysators oder intravenös verabreicht. Zur Vorbereitung kann der Dialysator mit 500 – 1.000 ml isotonischer Kochsalzlösung (9 mg/ml) gespült werden, die 5.000 Anti-Xa I.E. innohep® multi pro Liter enthält.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Aktuelle oder aus der Anamnese bekannte immunvermittelte Heparin-induzierte Thrombozytopenie (Typ II) (siehe Abschnitt 4.4).

Akute schwere Blutungen oder Zustände, die schwere Blutungen begünstigen. Eine schwere Blutung ist dadurch definiert, dass eines der drei nachfolgenden Kriterien erfüllt ist:

a) Auftreten in einem kritischen Bereich oder Organ (z. B. intrakranial, intraspinal, intraokular, retroperitoneal, intraartikulär oder perikardial, intrauterin oder intramuskulär mit Kompartmentsyn­drom),

b) Abfall des Hämoglobin Wertes um 20 g/l (1,24 mmol/l) oder mehr, oder

c) Transfusion von zwei oder mehr Einheiten von Vollblut oder roten Blutkörperchen erforderlich.

Septische Endokarditis

innohep® multi enthält 10 mg/ml Benzylalkohol als Konservierungsmit­tel. Diese Formulierung darf aufgrund des Risikos der Schnappatmung nicht bei Frühgeborenen oder Neugeborenen angewendet werden.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Neuroaxiale Anästhesie

Bei Patienten, die prophylaktische Dosen von innohep® bekommen, ist bei der Durchführung einer neuroaxialen Anästhesie oder einer Lumbalpunktion Vorsicht geboten, da das Risiko der Bildung eines Spinalhämatoms mit der Folge einer vorübergehenden oder permanenten Lähmung besteht. Ein

Mindestabstand von 12 Stunden sollte zwischen der letzten prophylaktischen Dosis und dem Setzen der Nadel bzw. des Katheters eingehalten werden. Bei weiterführenden Verfahren sollte ein ähnlicher Abstand vor Entfernen des Katheters eingehalten werden. Darüber hinaus sollte die Behandlung mit innohep® erst 4 – 6 Stunden nach Durchführung der Spinalanästhesie oder nach Entfernen des Katheters fortgeführt werden. Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome von neurologischen Verletzungen überwacht werden.

Blutungsneigung

innohep® darf Patienten mit Blutungsneigung nur mit Vorsicht verabreicht werden. Zu Patienten mit starker Blutungsneigung siehe Abschnitt 4.3. Die Kombination mit Arzneimitteln, die die Funktion der Blutplättchen oder die Gerinnung beeinflussen, soll vermieden oder aber engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Intramuskuläre Injektionen

Aufgrund des Risikos von Hämatomen sollte innohep® nicht intramuskulär verabreicht werden. Darüber hinaus sollten gleichzeitige intramuskuläre Injektionen vermieden werden.

Heparin-induzierte Thrombozytopenie

Aufgrund des Risikos immunvermittelter, Heparin-induzierter Thrombozytopenie (Typ II) soll die Thrombozytenzahl vor Beginn der Behandlung und in regelmäßigen Abständen danach gemessen werden. Bei Patienten, die eine immunvermittelte, Heparin-induzierte Thrombozytopenie (Typ II) entwickeln, muss innohep® abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3 und 4.8). Die Thrombozytenzahl normalisiert sich für gewöhnlich innerhalb von 2 – 4 Wochen nach Absetzen.

Hyperkaliämie

Heparin-Produkte können die adrenale Sekretion von Aldosteron unterdrücken, was zu einer Hyperkaliämie führt. Risikofaktoren schließen Diabetes mellitus, chronisches Nierenversagen, vorbestehende metabolische Azidose, erhöhte Plasma-Kaliumspiegel vor Behandlungsbeginn, die gleichzeitige Therapie mit Arzneimitteln, die den Plasma-Kaliumspiegel erhöhen können, sowie die langfristige Anwendung von innohep® ein. Bei Risikopatienten sollte der Kaliumspiegel vor Beginn der Behandlung mit innohep® gemessen und dann in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden. Eine Heparin-bedingte Hyperkaliämie ist normalerweise nach Beenden der Behandlung reversibel, allerdings sollten andere Therapieansätze in Betracht gezogen werden, wenn die Behandlung mit innohep® als lebensrettend eingestuft wird (z. B. Verringerung der Kalium-Einnahme, Absetzen anderer Arzneimittel, die das Kalium-Gleichgewicht beeinflussen können).

Herzklappenprot­hesen

Über therapeutische Misserfolge wurde bei Patienten mit Herzklappenprot­hesen berichtet, die eine volle gerinnungshemmende Dosis von innohep® oder anderen niedermolekularen Heparinen erhalten haben. Die Anwendung von innohep® wird für diese Patientengruppe nicht empfohlen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Anwendung von innohep® bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min wird nicht empfohlen, da für diese Patientengruppe keine Dosis ermittelt wurde. Die vorhandene Datenlage belegt, dass bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance bis ≥ 20 ml/min keine Akkumulation stattfindet. Bei Bedarf kann bei diesen Patienten, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt, die Behandlung mit innohep® mit Vorsicht unter einer Anti-Xa-Überwachung erfolgen (siehe Abschnitt 4.2). Obwohl eine Anti-Xa-Überwachung zur Vorhersage eines Blutungsrisikos nur bedingt geeignet ist, ist sie die am besten geeignete Methode zur Messung der pharmakodynamischen Wirkung von innohep®.

Ältere Patienten

Bei älteren Menschen ist die Wahrscheinlichkeit einer eingeschränkten Nierenfunktion erhöht (siehe Abschnitt 4.4: Eingeschränkte Nierenfunktion). Deshalb sollte innohep® an älteren Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden.

Austauschbarkeit

Niedermolekulare Heparine sind aufgrund ihrer unterschiedlichen pharmakokinetischen Eigenschaften und biologischen Aktivität nicht austauschbar. Die Umstellung auf ein anderes niedermolekulares Heparin muss, insbesondere während der Langzeitbehandlung, mit besonderer Vorsicht erfolgen.

Hierbei sind die spezifischen Dosierungsanle­itungen des jeweiligen Produkts zu befolgen.

Hinweise zu sonstigen Bestandteilen

innohep® multi enthält 10 mg/ml des Konservierungsmit­tels Benzylalkohol. Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Benzylalkohol kann bei Säuglingen und Kindern bis zu 3 Jahren toxische und anaphylaktische Reaktionen hervorrufen. Große Mengen Benzylalkohol sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität (metabolische Azidose) nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion und in der Schwangerschaft und Stillzeit.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Der gerinnungshemmende Effekt von innohep® kann durch andere, das Gerinnungssystem beeinflussende Arzneimittel verstärkt werden, z. B. solche, die die Thrombozytenfun­ktion inhibieren (z. B. Acetylsalicylsäure und andere nicht-steroidale Entzündungshemmer), thrombolytisch wirksame Mittel, Vitamin K-Antagonisten, aktiviertes C-Protein, direkte Faktor Xa- und IIa-Inhibitoren und hochdosierte Penicillin-Therapie. Solche Kombinationen sollen vermieden oder nur unter engmaschiger Überwachung gegeben werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Die Behandlung schwangerer Frauen mit Antikoagulanzien sollte durch einen entsprechend erfahrenen Arzt erfolgen.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionsto­xizität (siehe Abschnitt 5.3).

Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen (mehr als 2.200 Schwanger­schaftsverläu­fe) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität von Tinzaparin hin. Tinzaparin ist nicht plazentagängig. innohep® kann während aller Trimester der Schwangerschaft angewendet werden, wenn dies aus klinischer Sicht notwendig ist.

Epidurale Anästhesie

Bei Patienten, die eine neuroaxiale Anästhesie erhalten, sind therapeutische Dosen von innohep® (175 I.E./kg) aufgrund des Risikos von Spinalhämatomen kontraindiziert. Deshalb sollte eine epidurale Anästhesie bei schwangeren Frauen immer bis mindestens 24 Stunden nach Gabe der letzten therapeutischen Dosis von innohep® verschoben werden. Prophylaktische Dosen können angewendet werden, solange ein Abstand von mindestens 12 Stunden zwischen der letzten innohep®-Gabe und dem Setzen der Kanüle bzw. des Katheters eingehalten wird.

Schwangere Frauen mit Herzklappenprot­hese:

Bei schwangeren Frauen mit Herzklappenprothese wurde über Therapieversagen bei vollen gerinnungshemmenden Dosen von innohep® oder anderen niedermolekularen Heparinen berichtet. innohep® kann für die Anwendung bei dieser Patientenpopulation nicht empfohlen werden.

Sonstige Bestandteile

innohep® multi enthält Benzylalkohol. Da dieses Konservierungsmit­tel die Plazenta passieren und zu Akkumulation und Toxizität (metabolische Azidose) führen kann, soll während der Schwangerschaft die innohep®-Darreichungsform ohne Benzylalkohol (die Fertigspritze) verwendet werden.

Stillzeit

Tierexperimentelle Studien belegen, dass Tinzaparin minimal über die Muttermilch ausgeschieden wird.

Es ist nicht bekannt, ob Tinzaparin beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Obwohl die orale Aufnahme von niedermolekularen Heparinen unwahrscheinlich ist, kann ein Risiko für Neugeborene/Kle­inkinder nicht ausgeschlossen werden. Bei Risikopatientinnen ist die Gefahr von venösen Thromboembolien während der ersten 6 Wochen nach der Geburt des Kindes besonders hoch. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit innohep® zu unterbrechen ist. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau abzuwägen.

Sonstige Bestandteile:

innohep®multi enthält Benzylalkohol. Aufgrund des Risikos der Akkumulation und Toxizität (metabolische Azidose), sollte in der Stillzeit die innohep® Darreichungsform ohne Benzylalkohol (Fertigspritzen) verabreicht werden.

Fertilität

Hinsichtlich der Fertilität liegen keine klinischen Studien mit innohep® vor.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

innohep® hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8    Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Blutungsereignisse, Anämie aufgrund von Blutungen und Reaktionen an der Einstichstelle.

Blutungen können in verschiedenen Schweregraden in allen Organen auftreten. Komplikationen können vor allem bei Verabreichung hoher Dosen auftreten. Obwohl schwere Blutungen nur gelegentlich auftreten, wurde in einigen Fällen über Todesfälle oder anhaltende Behinderung berichtet.

Eine immunvermittelte, Heparin-induzierte Thrombozytopenie (Typ II) manifestiert sich weitgehend innerhalb von 5 bis 14 Tagen nach Erhalt der ersten Dosis. Darüber hinaus wurde bei Patienten, die im Vorfeld mit Heparin behandelt wurden, eine rasch einsetzende Form beschrieben. Eine immunvermittelte, Heparin-induzierte Thrombozytopenie (Typ II) kann mit einer arteriellen und venösen Thrombose assoziiert sein. Die Gabe von innohep® muss in allen Fällen von immunvermittelter, Heparin-induzierter Thrombozytopenie abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.4).

In seltenen Fällen kann innohep® eine Hyperkaliämie aufgrund von Hypoaldosteronismus hervorrufen. Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion haben ein erhöhtes Risiko (siehe Abschnitt 4.4).

In manchen Fällen können schwere allergische Reaktionen auftreten. Diese beinhalten seltene Fälle von Hautnekrosen, toxische Hautausschläge (z. B. Stevens-Johnson-Syndrom), Angioödeme und Anaphylaxien. Die Behandlung sollte beim geringsten Verdacht auf solch schwere Reaktionen sofort abgebrochen werden.

Die Abschätzung der Häufigkeit von Nebenwirkungen basiert auf einer zusammengefassten Analyse von Daten aus klinischen Studien und Spontanberichten.

Die unerwünschten Wirkungen sind anhand des MedDRA System Organklassen (SOC) aufgelistet, wobei die einzelnen unerwünschten Wirkungen nach ihrer Häufigkeit, beginnend mit der am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkung, aufgelistet werden. Innerhalb einer Häufigkeitsgrup­pierung sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad gelistet.

Kinder und Jugendliche

Begrenzte Informationen aus einer Studie und Markterfahrungen weisen darauf hin, dass das Nebenwirkungs-Profil bei Kindern und Jugendlichen dem von Erwachsenen gleicht.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Blutungen stellen die Hauptkomplikation einer Überdosierung dar. Aufgrund der relativ kurzen Halbwertszeit von innohep® (siehe Abschnitt 5.2) können kleinere Blutungen durch Abbruch der Behandlung konservativ behandelt werden. Schwere Blutungen können die Gabe des Antidots Protaminsulfat notwendig machen. Patienten sollten sorgfältig überwacht werden.

5.  pharmakologische eigenschaften

5.1  pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: antithrombotische Mittel, Heparingruppe, Tinzaparin ATC-Code: B01AB10

Tinzaparin-Natrium ist ein niedermolekulares Heparin vom Schwein mit einem Anti-Xa-/Anti-IIa-Verhältnis zwischen 1,5 und 2,5. Tinzaparin-Natrium wird durch enzymatische Depolymerisation von konventionellem unfraktionierten Heparin hergestellt. Wie konventionelles Heparin, wirkt Tinzaparin-Natrium als Antikoagulans durch Verstärkung der Antithrombin-III-Inhibition von aktivierten Koagulationsfak­toren, in erster Linie Faktor Xa.

Die biologische Aktivität von Tinzaparin-Natrium ist gegen den aktuellen „Internationalen Standard für Heparin niedriger Molekülmasse“ standardisiert, ausgedrückt in Anti-Xa Internationalen Einheiten (I.E.).

Die Anti-Xa-Aktivität von Tinzaparin-Natrium liegt zwischen 70 und 120 I.E./mg. Die Anti-IIa-Aktivität von Tinzaparin-Natrium ist etwa 55 I.E./mg. Der charakteristische Wert für die mittlere Molekülmasse von Tinzaparin-Natrium liegt bei 6.500. Der prozentuale Anteil von Molekülketten mit einer Masse unter 2.000 ist geringer als 10,0 %. Der prozentuale Anteil von Molekülketten mit einer Masse zwischen 2.000 und 8.000 liegt zwischen 60,0 und 72,0 % (normalerweise 66 %). Der prozentuale Anteil von Molekülketten mit einer Masse über 8.000 liegt zwischen 22,0 und 36,0 %.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Die absolute Bioverfügbarkeit, die auf der Anti-Xa Aktivität nach subkutaner Verabreichung beruht, beträgt ungefähr 90 % und die Dauer bis zum Erreichen der maximalen Aktivität liegt bei 4 – 6 Stunden. Die terminale Halbwertszeit liegt bei circa 3,7 Stunden. Aufgrund der langen Halbwertszeit der pharmakologischen Wirkung von innohep® multi ist eine einmal tägliche Gabe ausreichend.

Tinzaparin-Natrium wird in der Leber durch Depolymerisation geringfügig metabolisiert und über die Nieren in unveränderter oder nahezu unveränderter Form ausgeschieden.

Die pharmakokinetische Eigenschaft von innohep ® wurde an schwangeren Frauen untersucht. Daten sequentieller pharmakokinetischer Überwachungen an 55 schwangeren Frauen legen den Schluss nahe, dass sich die pharmakokinetischen Eigenschaften bei Schwangeren im Vergleich zu den pharmakokinetischen Eigenschaften von nicht schwangeren Frauen nicht unterscheiden. Es zeigte sich ein geringer, aber statistisch nicht signifikanter Abfall des Anti-Xa-Spiegels mit fortschreitender Schwangerschaft. Eine gelegentliche Kontrolle des maximalen Anti-Xa-Spiegels 4 Stunden nach der Verabreichung von Tinzaparin-Natrium wird in den ersten Wochen der Behandlung sowie später in der Schwangerschaft empfohlen.

Nach einer intravenösen Bolus-Injektion von 2.500 Anti-Xa I.E., die Dialysepatienten verabreicht wurde, beträgt die beobachtete Halbwertzeit 2,5 Stunden. Die pharmakokinetischen Eigenschaften werden durch Bestimmung der Anti-Xa-Aktivität überwacht. Es besteht eine lineare Beziehung zwischen dem Plasma-Anti-Xa und der verabreichten Do­sis.

Kinder und Jugendliche

Vorläufige Daten vom Gebrauch von Tinzaparin weisen darauf hin, dass jüngere Kinder einschließlich Neugeborenen und Kleinkindern Tinzaparin schneller abbauen und deshalb höhere Dosen benötigen als ältere Kinder. Dennoch reichen die Daten nicht aus, um Dosierungsempfeh­lungen zu geben, siehe Abschnitt 4.2.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Heparine und niedermolekulare Heparine (LMWH) sind normalerweise nur wenig toxisch; dies trifft auch auf Tinzaparin-Natrium zu. Der wesentliche Effekt, der in Studien zur akuten, subakuten und chronischen Toxizität, Reproduktionsto­xizität und Mutagenität beobachtet wurde, sind Blutungen, die durch die Verabreichung sehr hoher Dosen verursacht wurden.

Nach intramuskulärer Applikation von niedermolekularem Heparin am Tier wurden nekrotisierende Hämatome beobachtet. Osteoporotische Effekte traten in einer Studie über 12 Monate an Ratten auf. Untersuchungen an Ratten und Kaninchen ergaben keinen Hinweis auf ein teratogenes Potenzial von niedermolekularem Heparin in Dosierungen bis 25 mg/kg Körpergewicht. Gewichtsabnahme gegenüber Kontrollgruppen wurde bei mit 10 mg/kg Körpergewicht pränatal exponierten Feten beobachtet.

6.  pharmazeutische angaben

6.1   liste der sonstigen bestandteile

Benzylalkohol

Natriumacetat-Trihydrat

Natriumhydroxid

Konzentrierte Salzsäure (zur pH-Wert Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2    inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre

Nach Anbruch konnte die chemische und physikalische Stabilität über 28 Tage bei 30° C gezeigt werden. Aus mikrobiologischer Sicht kann das Arzneimittel nach Anbruch maximal 28 Tage bei 30° C aufbewahrt werden.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

Zu den Aufbewahrungsbe­dingungen nach Anbruch des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Mehrdosenbehältnis:

10 Durchstechflas­chen zu 2 ml

10 Durchstechflas­chen zu 5 ml

Klinikpackung mit 10 Durchstechflas­chen zu 5 ml

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung nicht verwendetes arzneimittel oder abfallmaterial ist entsprechend den nationalen anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

LEO Pharma A/S

Industriparken 55

2750 Ballerup

Dänemark

Örtlicher Vertreter:

LEO Pharma GmbH

Frankfurter Straße 233, A2

63263 Neu-Isenburg

Telefon: 06102/201 – 0

Telefax: 06102/201 – 200

8.  zulassungsnummer

26825.01.00

9.  datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 13.05.1992

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 07.12.2009

10.    stand der information

August 2024