Intrarosa - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Intrarosa 6,5 mg Vaginalzäpfchen.

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jedes Vaginalzäpfchen enthält 6,5 mg Prasteron.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Vaginalzäpfchen.

Weißes bis gebrochen weißes, kegelstumpfförmiges Vaginalzäpfchen mit einer Länge von ca. 28 mm und einem Durchmesser von ca. 9 mm am breitesten Ende.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Intrarosa wird angewendet zur Behandlung vulvärer und vaginaler Atrophie bei postmenopausalen Frauen mit mittelschweren bis schweren Symptomen.

4.2 dosierung und art der anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 6,5 mg Prasteron (ein Vaginalzäpfchen) einmal täglich, angewendet vor dem Zubettgehen.

Für die Behandlung postmenopausaler Symptome sollte eine Therapie mit Intrarosa nur bei Symptomen eingeleitet werden, die negative Auswirkungen auf die Lebensqualität haben. In jedem Fall sollte mindestens alle 6 Monate eine sorgfältige Neubewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erfolgen, und die Therapie mit Intrarosa sollte nur so lange fortgesetzt werden, wie der Nutzen gegenüber den Risiken überwiegt.

Wenn eine Dosis vergessen wird, sollte sie angewendet werden, sobald die Patientin daran denkt. Ist die nächste Dosis jedoch in weniger als 8 Stunden fällig, sollte die Patienten das vergessene Vaginalzäpfchen auslassen. Es sollten keine zwei Vaginalzäpfchen angewendet werden, wenn eine vorherige Dosis vergessen wurde.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patientinnen

Bei älteren Frauen wird keine Dosisanpassung als erforderlich angesehen.

Patientinnen mit Nieren- und/oder Leberfunktion­sstörung

Da Intrarosa lokal in der Vagina wirkt, ist bei postmenopausalen Frauen mit Nieren- oder Leberfunktion­sstörung oder anderen systemischen Anomalien oder Erkrankungen keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Es gibt keine relevante Anwendung von Intrarosa bei weiblichen Kindern beliebigen Alters für die Indikation der durch die Menopause bedingten vulvären und vaginalen Atrophie.

Art der Anwendung

Vaginale Anwendung.

Intrarosa kann mit dem Finger oder mit einem in der zugehörigen Packung enthaltenen Applikator in die Vagina eingeführt werden.

Das Vaginalzäpfchen sollte so weit in die Vagina vorgeschoben werden, wie dies ohne Kraftaufwand möglich ist.

Beim Einführen mit einem Applikator sind folgende Schritte einzuhalten:

1. Den Applikator vor der Verwendung aktivieren (durch Zurückziehen des Kolbens).

2. Das flache Ende des Vaginalzäpfchens in das offene Ende des aktivierten Applikators einsetzen.

3. Den Applikator so weit in die Vagina vorschieben, wie dies ohne Kraftaufwand möglich ist.

4. Den Kolben des Applikators nach innen drücken, um das Vaginalzäpfchen abzugeben.

5. Den Applikator anschließend herausziehen und auseinandernehmen; die zwei Teile des Applikators 30 Sekunden lang unter fließendem Wasser abspülen und danach mit einem Papiertuch abwischen und wieder zusammensetzen. Den Applikator bis zum nächsten Gebrauch an einem sauberen Ort aufbewahren.

6. Jeder Applikator ist nach einwöchiger Verwendung zu entsorgen (es sind zwei weitere Applikatoren in der Packung enthalten).

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder den in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteil; nicht abgeklärte Genitalblutung; bekannter, früherer oder vermuteter Brustkrebs; bekannte oder vermutete östrogenabhängige bösartige Tumoren (z. B. Endometriumkar­zinom); unbehandelte Endometriumhy­perplasie; akute Lebererkrankung oder Lebererkrankung in der Anamnese, solange sich die Ergebnisse in Leberfunktionstests nicht wieder normalisiert haben; frühere oder aktuelle venöse Thromboembolie (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie); bekannte thrombophile Erkrankungen (z. B. Protein-C-, Protein-S- oder Anthithrombin-Mangel; siehe Abschnitt 4.4); bestehende oder kürzlich aufgetretene thromboembolische Erkrankung (z. B. Angina pectoris, Myokardinfarkt); Porphyrie.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Für die Behandlung postmenopausaler Symptome sollte eine Therapie mit Intrarosa nur bei Symptomen eingeleitet werden, die negative Auswirkungen auf die Lebensqualität haben. In jedem Fall sollte mindestens alle 6 Monate eine sorgfältige Neubewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erfolgen, und die Therapie mit Intrarosa sollte nur fortgesetzt werden, so lange der Nutzen gegenüber den Risiken überwiegt und nachdem ein Gespräch mit dem Arzt stattgefunden hat.

Vor Einleitung der Therapie mit Intrarosa ist eine vollständige persönliche und Familienanamnese zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Becken und Brust) sollte sich, im Ermessen des Arztes, daran und an den Gegenanzeigen und besonderen Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung orientieren. Während der Behandlung werden regelmäßige Untersuchungen empfohlen; deren Häufigkeit und Art richten sich nach der jeweiligen Frau. Frauen sollten eine Anleitung erhalten, welche Veränderungen in ihren Brüsten sie ihrem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal melden sollten (siehe „Brustkrebs“ unten). Untersuchungen, einschließlich PAP-Abstriche und Blutdruckmessungen, sollten gemäß den derzeit akzeptierten Screening-Verfahren erfolgen, jedoch angepasst an die klinischen Bedürfnisse der jeweiligen Person.

Erkrankungen, die eine Überwachung erfordern

Wenn eine oder mehrere der folgenden Erkrankungen vorliegen, zuvor aufgetreten sind und/oder sich während der Schwangerschaft oder einer vorhergehenden Hormontherapie verschlechtert haben, ist die Patientin engmaschig zu überwachen. Es gilt zu beachten, dass diese Erkrankungen während der Behandlung mit Intrarosa erneut auftreten oder sich verschlechtern können, und zwar insbesondere:

– Leiomyom (Uterusfibromyome) oder Endometriose

– Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen (siehe unten)

– Risikofaktoren für östrogenabhängige Tumore, z. B. Brustkrebs bei Verwandten 1. Grades

– Hypertonie

– Lebererkrankungen (z. B. Leberadenome)

– Diabetes mellitus mit oder ohne Gefäßbeteiligung

– Cholelithiasis

– Migräne oder (starke) Kopfschmerzen

– Systemischer Lupus erythematodes

– Endometriumhy­perplasie in der Anamnese (siehe unten)

– Epilepsie

– Asthma

– Otosklerose

Gründe für einen sofortigen Abbruch der Therapie

Die Therapie ist abzubrechen, wenn eine Gegenanzeige entdeckt wird bzw. wenn einer der folgenden Umstände eintritt:

– Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion

– Signifikanter Blutdruckanstieg

– Neu auftretende migräneartige Kopfschmerzen

– Schwangerschaft.

Endometriumhy­perplasie und -karzinom

Östrogen ist ein Stoffwechselprodukt von Prasteron. Bei Frauen mit intaktem Uterus wird das Risiko einer/eines Endometriumhy­perplasie und -karzinoms erhöht, wenn exogene Östrogene über einen längeren Zeitraum hinweg angewendet werden. Bei Frauen, die in den klinischen Studien über einen Zeitraum von 52 Wochen behandelt wurden, wurden keine Fälle von Endometriumhy­perplasie berichtet. Intrarosa wurde nicht bei Frauen mit Endometriumhy­perplasie untersucht. Bei östrogenhaltigen Arzneimitteln zur vaginalen Anwendung, bei denen die systemische Exposition gegenüber Östrogen im normalen Bereich der Postmenopause bleibt, wird die zusätzliche Anwendung eines Progestagens nicht empfohlen. Die Langzeitsicherheit für das Endometrium im Zusammenhang mit lokal-vaginal angewendetem Prasteron wurde nicht länger als ein Jahr untersucht. Bei einer wiederholten Therapie sollte die Behandlung daher mindestens einmal jährlich überprüft werden. Wenn zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Therapie Blutungen oder Schmierblutungen auftreten, sollte der Ursache nachgegangen werden; hierfür kann eine Endometriumbiopsie erforderlich sein, um maligne Erkrankungen des Endometriums auszuschließen. Eine ungehinderte Östrogenstimulation kann zu einer prämalignen oder malignen Umwandlung der noch bestehenden Endometrioseherde führen. Daher ist Vorsicht geboten, wenn dieses

Arzneimittel bei Frauen angewendet wird, die sich wegen einer Endometriose einer Hysterektomie unterzogen haben, insbesondere, wenn bei ihnen bekanntermaßen eine Restendometriose vorliegt, da intravaginal angewendetes Prasteron bei Frauen mit Endometriose nicht untersucht wurde.

Prasteron wird zu Östrogenverbin­dungen verstoffwechselt. Die folgenden Risiken wurden mit systemischer Hormonersatzthe­rapie (HET) in Verbindung gebracht und gelten in geringerem Maße für östrogenhaltige Arzneimittel zur vaginalen Anwendung, bei denen die systemische Exposition gegenüber dem Östrogen im normalen Bereich der Postmenopause bleibt. Sie sollten jedoch bei langfristiger bzw. wiederholter Anwendung dieses Arzneimittels berücksichtigt werden.

Brustkrebs

Die vorliegenden Erkenntnisse weisen auf ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen hin, die eine kombinierte systemische HET mit Östrogen und Progestagen und möglicherweise auch eine systemische HET nur mit Östrogen erhalten; dieses Risiko ist von der Dauer der HET abhängig. Das erhöhte Risiko zeigt sich innerhalb von einigen Anwendungsjahren, kehrt jedoch nach Abbruch der Behandlung innerhalb von einigen (längstens fünf) Jahren zum Ausgangswert zurück.

Intrarosa wurde nicht bei Frauen mit aktivem oder früherem Brustkrebs untersucht. Bei 1.196 Frauen, die die 6,5-mg-Dosis erhalten haben, wurde in Woche 52 ein Brustkrebsfall berichtet; dies liegt unter der Inzidenzrate, die in der normalen Population desselben Alters beobachtet wurde.

Ovarialkarzinom

Das Ovarialkarzinom ist viel seltener als Brustkrebs.

Epidemiologische Erkenntnisse einer großen Meta-Analyse lassen auf ein leicht erhöhtes Risiko bei Frauen schließen, die eine systemische HET nur mit Östrogen anwenden; dieses Risiko zeigt sich innerhalb von 5 Anwendungsjahren und nimmt nach Absetzen der Behandlung im Laufe der Zeit ab.

Intrarosa wurde nicht bei Frauen mit aktivem oder früherem Ovarialkarzinom untersucht. Bei

1.196 Frauen, die die 6,5-mg-Dosis erhalten haben, wurde ein Fall eines Ovarialkarzinoms berichtet; dies liegt über der Inzidenzrate, die in der normalen Population desselben Alters beobachtet wurde.

Wichtig zu erwähnen ist, dass dieser Fall vor Beginn der Behandlung vorlag und eine BRCA1-Mutation aufwies.

Anomale Ergebnisse im PAP-Abstrich

Intrarosa wurde nicht bei Frauen mit anomalen Ergebnissen im PAP-Abstrich („atypische squamöse Zellen von unbestimmter Signifikanz“, ASCUS) oder schwerwiegenderen Befunden untersucht. Fälle von anomalen Ergebnissen im PAP-Abstrich, die ASCUS oder einer „niedriggradigen squamösen intraepithelialen Läsion“ (LSIL) entsprechen, wurden bei Frauen berichtet, die mit der 6,5-mg-Dosis behandelt wurden (Häufigkeit „häufig“).

Venöse Thromboembolie

Intrarosa wurde nicht bei Frauen mit aktueller oder früherer venöser Thromboembolie untersucht.

Systemische HET ist mit einem 1,3– bis 3-fach erhöhten Risiko verbunden, eine venöse Thromboembolie (VTE) zu entwickeln, d. h. eine tiefe Venenthrombose oder eine Lungenembolie. Das Auftreten eines solchen Ereignisses ist im ersten Jahr der HET wahrscheinlicher als zu späteren Zeitpunkten (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patientinnen mit anamnestisch bekannter Thrombophilie besteht ein erhöhtes Risiko für eine VTE, und die HET kann dieses Risiko weiter verstärken. Bei diesen Patientinnen darf eine HET daher nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Zu den allgemein anerkannten Risikofaktoren für VTE gehören unter anderem: Anwendung von Östrogenen, höheres Alter, größere Operation, längere Immobilisation, Adipositas (BMI > 30 kg/m2), Schwangerschaf­t/Zeitraum nach der Entbindung, systemischer Lupus erythematodes (SLE) und Krebs. Es herrscht kein Konsens über die mögliche Rolle von Krampfadern bei VTE.

Wie bei allen postoperativen Patientinnen müssen prophylaktische Maßnahmen in Erwägung gezogen werden, um eine VTE nach der Operation zu verhindern. Wenn auf einen elektiven

Eingriff eine längere Ruhigstellung folgen soll, wird empfohlen, die HET 4 bis 6 Wochen vorher zu unterbrechen. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Patientin wieder vollständig mobil ist.

Bei Frauen ohne VTE in der persönlichen Anamnese, bei denen aber ein Verwandter 1. Grades in der Anamnese eine Thrombose im jugendlichen Alter aufweist, kann, nach sorgfältiger Beratung bezüglich der Einschränkungen (nur ein gewisser Anteil der thrombophilen Erkrankungen wird durch ein Screening erkannt), ein Screening angeboten werden.

Wenn eine thrombophile Erkrankung festgestellt wird, die isoliert von Thrombosen bei Familienmitgliedern oder „schwerwiegend“ (wie z. B. C-Protein-, S-Protein- oder AntithrombinMangel oder eine Kombination dieser Störungen) ist, darf keine HET angewendet werden.

Bei Frauen, die bereits eine chronische antikoagulative Therapie erhalten, muss das NutzenRisiko-Verhältnis einer HET sorgfältig abgewogen werden. Wenn nach Einleitung der Therapie eine VTE auftritt, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden. Patientinnen sollten angewiesen werden, sich unverzüglich an ihren Arzt zu wenden, wenn mögliche Symptome eines thromboembolischen Ereignisses (z. B. schmerzhaftes Anschwellen eines Beines, plötzliche Schmerzen im Brustkorb, Dyspnoe) auftreten.

In der 6,5-mg-Gruppe und in der Placebogruppe wurde im Rahmen der klinischen Studien jeweils ein Fall von Lungenembolie berichtet.

Koronare Herzkrankheit (KHK)/Hypertonie

Intrarosa wurde nicht bei Frauen mit unkontrollierter Hypertonie (Blutdruck über 140/90 mmHg) und kardiovaskulärer Erkrankung untersucht. In klinischen Studien wurden Fälle von Hypertonie mit der Häufigkeit „gelegentlich“ berichtet, und in beiden Gruppen (6,5 mg Prasteron und Placebo) wurden ähnliche Inzidenzraten beobachtet. Im Rahmen von klinischen Studien wurde kein Fall von koronarer Herzkrankheit berichtet.

Ischämischer Schlaganfall

Eine systemische Östrogen-Monotherapie ist mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten Risiko für ischämischen Schlaganfall verbunden. Das relative Risiko verändert sich nicht mit zunehmendem Alter oder der Zeit seit dem Einsetzen der Menopause. Da das grundlegende Schlaganfallrisiko jedoch stark altersabhängig ist, steigt das Gesamtrisiko für Schlaganfall bei Frauen, die eine HET erhalten, mit dem Alter an (siehe Abschnitt 4.8).

Intrarosa wurde nicht bei Frauen mit aktueller oder früherer arterieller Thromboembolie untersucht. Im Rahmen von klinischen Studien wurden keine Fälle von arterieller Thromboembolie berichtet.

Andere im Zusammenhang mit HET beobachtete Erkrankungen

Östrogene können Flüssigkeitsre­tention verursachen; daher sollten Patientinnen mit Funktionsstörungen des Herzens oder der Nieren sorgfältig beobachtet werden. Frauen mit bestehender Hypertriglyze­ridämie sollten während einer Östrogenersatz- oder einer Hormonersatzthe­rapie engmaschig überwacht werden, da in seltenen Fällen unter einer Östrogentherapie massiv erhöhte Plasmatriglyze­ridspiegel, die zu Pankreatitis führen, beschrieben wurden. Östrogene erhöhen das thyroxinbindende Globulin (TBG). Dies führt zu einer erhöhten Konzentration von zirkulierendem Gesamtschilddrüsen­hormon, was sich anhand des proteingebundenen Jods (PBI), der T4-Spiegel (mittels Säulen- oder Radioimmunoassay) bzw. der T3-Spiegel (mittels Radioimmunoassay) erkennen lässt. Die T3-Resin-Aufnahme ist herabgesetzt, was das erhöhte TBG widerspiegelt. Die Konzentrationen von freiem T4 und freiem T3 bleiben unverändert. Im Serum können andere bindende Proteine erhöht sein, wie das kortikoidbindende Globulin (CBG) oder das sexualhormonbin­dende Globulin (SHBG). Dies führt zu einer erhöhten Konzentration von zirkulierenden Kortikosteroiden bzw. steroidalen Sexualhormonen. Die Konzentrationen von freien oder biologisch aktiven Hormonen bleiben unverändert. Andere Plasmaproteine können erhöht sein (Angiotensino­gen/Renin-Substrat, Alpha-1-Antitrypsin, Ceruloplasmin). Eine HET führt nicht zu einer Verbesserung der kognitiven Funktion. Es gibt einige Belege für ein erhöhtes Risiko einer wahrscheinlichen Demenz bei Frauen, die nach dem 65. Lebensjahr eine kontinuierliche kombinierte HET oder eine HET nur mit Östrogen beginnen.

Im Rahmen der klinischen Studien wurde keine dieser Erkrankungen im Zusammenhang mit Intrarosa beobachtet.

Frauen mit Vaginalinfektion sollten vor Beginn der Behandlung mit Intrarosa eine entsprechende antimikrobielle Therapie erhalten.

Da die Hartfettbasis schmilzt und zusätzlich aufgrund der Behandlung mit verstärkter Vaginalsekretion zu rechnen ist, kann es zu Vaginalausfluss kommen; dies macht jedoch kein Absetzen des Arzneimittels erforderlich (siehe Abschnitt 4.8.).

Die Anwendung von Intrarosa zusammen mit Kondomen, Diaphragmen oder Portiokappen aus Latex muss vermieden werden, da der Gummi durch das Präparat beschädigt werden kann.

Intrarosa wurde nicht bei Frauen untersucht, die aktuell mit Hormonen behandelt werden (Hormonersatzthe­rapie [Östrogen-Monotherapie oder Östrogen in Kombination mit Progestagenen] oder Behandlung mit Androgenen).

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung mit einer systemischen Hormonersatzthe­rapie (Östrogen-Monotherapie, Kombination aus Östrogen/Proges­tagen oder Androgen) oder vaginalen Östrogenen wurde nicht untersucht und wird daher nicht empfohlen.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Intrarosa ist bei Frauen im gebärfähigen Alter, die die Menopause noch nicht erreicht haben (einschließlich bei Schwangeren), nicht indiziert.

Wenn während der Behandlung mit Intrarosa eine Schwangerschaft auftritt, sollte die Behandlung unverzüglich abgebrochen werden. Bisher liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Intrarosa bei Schwangeren vor.

Es wurden keine tierexperimentellen Studien im Hinblick auf die Reproduktionsto­xizität durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Stillzeit

Intrarosa ist während der Stillzeit nicht indiziert.

Fertilität

Intrarosa ist bei fertilen Frauen nicht indiziert.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Intrarosa hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten beobachtete Nebenwirkung war Vaginalausfluss. Dies ist auf das Schmelzen des als Trägersubstanz verwendeten Hartfetts sowie auf die zu erwartende verstärkte Vaginalsekretion aufgrund der Behandlung zurückzuführen. Intrarosa muss bei Auftreten von Vaginalausfluss nicht abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4.).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die in klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen von Prasteron 6,5 mg Vaginalzäpfchen sind nachstehend tabellarisch aufgeführt.

MedDRA- Systemorganklasse	Häufig (> 1/100 bis < 1/10)	Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Ort der Anwendung	Ausfluss an der Applikationsstelle
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brust	Anomale Ergebnisse im PAP-Abstrich (vorwiegend ASCUS oder LSIL)	Zervix-/Uteruspolypen Raumforderung in der Brust (gutartig)
Untersuchungen	Gewichtsschwan­kungen

Brustkrebsrisiko

Bei Frauen, die eine kombinierte Östrogen-Progestagen-Therapie über einen längeren Zeitraum als 5 Jahre erhalten, wird über ein bis zu 2-fach erhöhtes Risiko für eine Brustkrebsdiagnose berichtet. Eine etwaige Risikosteigerung bei Anwenderinnen, die eine Östrogen-Monotherapie erhalten, ist erheblich geringer als bei Patientinnen, die Östrogen-Progestagen-Kombinationen erhalten. Die Höhe des Risikos hängt von der Anwendungsdauer ab (siehe Abschnitt 4.4) Ergebnisse der größten randomisierten placebokontro­llierten Studie (WHI-Studie) und der größten epidemiologischen Studie (MWS) werden im Folgenden präsentiert.

Eine-Million-Frauen-Studie – Geschätztes zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5 Jahren Anwendung

Altersbereich (Jahre)	Zusätzliche Fälle pro1.000 Nichtan­wenderinnen einer HET über einen Zeitraum von 5 Jahren*	Risikoquotient und 95%-KI#	Zusätzliche Fälle pro 1.000 HET-Anwenderinnen über 5 Jahre (95%-KI)
		HET nur mit Östrogen
50–65	9–12	1,2	1–2 (0–3)

#Gesamtrisiko­quotient Der Risikoquotient ist nicht konstant, steigt aber mit längerer Anwendungsdauer an.

Hinweis: Da die Hintergrundinzidenz von Brustkrebs je nach EU-Land variiert, ändert sich auch die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle proportional.

US-WHI-Studien – zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger Anwendung

Altersbereich (Jahre)	Inzidenz pro 1.000 Frauen im Placebo Arm über 5 Jahre	Risikoquotient und 95%-KI	Zusätzliche Fälle pro 1.000 HET-Anwenderinnen über 5 Jahre (95%-KI)
		Nur konjugiertes equines Östrogen (CEE)
50–79	21	0,8 (0,7–1,0)	–4 (-6–0)

Ovarialkarzinom

Die Anwendung einer HET nur mit Östrogen oder einer HET mit einer Kombination aus Östrogen und Progestagen ist mit einem geringfügig erhöhten Risiko verbunden, dass ein Ovarialkarzinom diagnostiziert wird (siehe Abschnitt 4.4).

Aus einer Meta-Analyse von 52 epidemiolo­gischen Studien geht ein erhöhtes Ovarialkarzinom­risiko

1 Bezogen auf Baseline-Inzidenzraten in entwickelten Ländern 

2 WHI-Studie bei Frauen ohne Uterus, in der kein erhöhtes Brustkrebsrisiko gezeigt wurde bei Frauen hervor, die gerade eine HET anwenden, im Vergleich zu Frauen, die nie eine HET angewendet haben (RR 1,43; 95%-KI 1,31–1,56). Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die eine HET 5 Jahre lang anwenden, tritt ein zusätzlicher Fall pro 2.000 Anwenderinnen auf. Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die keine HET anwenden, werden über einen 5-Jahres-Zeitraum etwa 2 Fälle von Ovarialkarzinom pro 2.000 Frauen diagnostiziert.

Risiko für venöse Thromboembolien

HET ist mit einem 1,3– bis 3-fach erhöhten relativen Risiko verbunden, eine venöse Thromboembolie (VTE) zu entwickeln, d. h. eine tiefe Venenthrombose oder eine Lungenembolie. Das Auftreten eines solchen Ereignisses ist im ersten Jahr der HET wahrscheinlicher (siehe Abschnitt 4.4). Die Ergebnisse der WHI-Studien werden im Folgenden präsentiert:

WHI-Studien – zusätzliches Risiko einer venösen Thromboembolie bei 5-jähriger Anwendung

Altersbereich (Jahre)	Inzidenz pro 1.000 Frauen im Placebo-Arm über 5 Jahre	Risikoquotient und 95%-KI	Zusätzliche Fälle pro 1.000 HET-Anwenderinnen
Nur orales Östrogen
50–59	7	1,2 (0,6–2,4)	1 (-3–10)

Risiko für koronare Herzkrankheit

Das Risiko für koronare Herzkrankheit ist bei Anwenderinnen einer HET mit einer Kombination aus Östrogen und Progestagen, die über 60 Jahre alt sind, geringfügig erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

Risiko für ischämischen Schlaganfall

Die Anwendung einer Östrogen-Monotherapie sowie einer Östrogen-ProgestagenKom­binationsthera­pie wird mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten relativen Risiko für einen ischämischen Schlaganfall verbunden. Das Risiko für einen hämorrhagischen Schlaganfall ist während der Anwendung einer HET nicht erhöht. Dieses relative Risiko ist nicht vom Alter oder der Anwendungsdauer abhängig; da jedoch das Baseline-Risiko stark vom Alter abhängt, steigt das Gesamtrisiko eines Schlaganfalls bei Frauen, die eine HET anwenden, mit zunehmendem Alter an (siehe Abschnitt 4.4).

WHI-Studien (kombiniert) – zusätzliches Risiko eines ischämischen Schlaganfalls bei 5-jähriger Anwendung

Altersbereich (Jahre)	Inzidenz pro 1.000 Frauen im Placebo-Arm über 5 Jahre	Risikoquotient und 95%-KI	Zusätzliche Fälle pro 1.000 HET- Anwenderinnen über 5 Jahre
50–59	8	1,3 (1,1–1,6)	3 (1–5)

Es wurde über andere Nebenwirkungen in Verbindung mit einer Östrogen-Progestagen-Therapie berichtet:

- Erkrankungen der Gallenblase.

- Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes: Chloasma, Erythema multiforme, Erythema nodosum, vaskuläre Purpura.

- Wahrscheinliche Demenz über einem Alter von 65 Jahren (siehe Abschnitt 4.4).

3 *Studie bei Frauen ohne Uterus

4es wurde nicht zwischen ischämischem und hämorrhagischem Schlaganfall unterschieden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Bei einer Überdosierung wird eine Scheidenspülung empfohlen.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Andere sexualhormone und modulatoren des genitalsystems, ATC-Code: G03XX01.

Wirkmechanismus

Intrarosa enthält den Wirkstoff Prasteron, d. h. Dehydroepiandros­teron (DHEA), das mit dem körpereigenen humanen DHEA biochemisch und biologisch identisch ist. DHEA ist ein Vorläufersteroid, das für sich allein genommen inaktiv ist und in Östrogene und Androgene umgewandelt wird. Intrarosa unterscheidet sich in dieser Hinsicht von den östrogenhaltigen Arzneimitteln, da es auch zur Entstehung von Androgenmetabo­liten führt.

Es wurden eine durch Östrogen vermittelte Erhöhung der Anzahl der oberflächlichen und Intermediärzellen und eine Verminderung der Anzahl der Parabasalzellen in der Vaginalschleimhaut festgestellt. Darüber hinaus fand eine Verminderung des pH-Werts in der Vagina hin zum Normalbereich statt, was das Wachstum der normalen Bakterienflora begünstigt.

Klinische Wirksamkeit

Physiologische Reaktionen (objektive Messgrößen)

Es wurden Wirksamkeitsdaten im Rahmen von zwei in den Vereinigten Staaten und in Kanada durchgeführten randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten, multizentrischen Phase-III-Pivot-Studien (ERC-231/Studie 1 und ERC-238/Studie 2) generiert; diese wurden an postmenopausalen Frauen im Alter von 40 bis 80 Jahren (mittleres Alter 58,6 Jahre in Studie 1 und 59,5 Jahre in Studie 2) mit vulvärer und vaginaler Atrophie (VVA) durchgeführt. Zum Baseline-Zeitpunkt betrug der Anteil der oberflächlichen Zellen im Vaginalabstrich < 5,0 %, der vaginale pH-Wert lag bei > 5,0, und als am meisten belastendes Symptom (MBS) der VVA wurde Dyspareunie (mittelschwer bis schwer) identifiziert. Nach 12-wöchiger täglicher Behandlung mit einem Prasteron 6,5 mg Vaginalzäpfchen (n = 81 in Studie 1 und n = 325 in Studie 2) wurden in beiden Studien anhand der Veränderung gegenüber Baseline im Vergleich zur Placebo-Behandlung (n = 77 in Studie 1 und n = 157 in Studie 2) signifikante Verbesserungen der 3 coprimären Endpunkte im Vergleich zu Placebo gezeigt, und zwar Erhöhung des prozentualen Anteils oberflächlicher Zellen (p < 0,0001), Verminderung des prozentualen Anteils der Parabasalzellen (p < 0,0001) und Verminderung des vaginalen pH-Werts (p < 0,0001).

Symptome (subjektive Messgrößen)

Das am meisten belastende Symptom (MBS) Dyspareunie (coprimärer Endpunkt) wurde zum Baseline-Zeitpunkt sowie nach 12 Wochen beurteilt. Der Schweregrad wurde dabei wie folgt bewertet: Keine Symptome=0, Leicht=1, Mittelschwer=2, Schwer=3. Tabelle 1 zeigt die mittlere Veränderung des Schweregrad-Punktwerts im Hinblick auf das MBS Dyspareunie nach 12 Wochen mit zugehörigem statistischem Test hinsichtlich des Unterschieds im Vergleich zu Placebo für Studie 1 (ERC-231) und Studie 2 (ERC-238).

Tabelle 1: Primäre Wirksamkeitsa­nalyse – Veränderung gegenüber Baseline bis Woche 12 im Hinblick auf das am meisten belastende Symptom Dyspareunie (ITT-Population;

LOCF)

Studie	Dyspareunie
	Intrarosa 6,5 mg	Placebo	p-Wert
Studie 1	–1,27	–0,87	0,0132
Studie 2	–1,42	–1,06	0,0002

Tabelle 2 zeigt den prozentualen Anteil der Studienteilneh­merinnen, die eine Veränderung gegenüber Baseline im Hinblick auf ihr MBS Dyspareunie in Woche 12 meldeten. „Besserung“ war definiert als eine Reduzierung des Schweregrad-Punktwerts von 1 oder mehr. „Linderung“ war definiert als keine oder nur leichte Symptome in Woche 12. „Erhebliche Besserung“ war auf Patientinnen beschränkt, die zum Baseline-Zeitpunkt ein mittelschweres bis schweres MBS hatten, das sich von „schwer“ zu „leicht“ oder von „schwer“ oder „mittelschwer“ zu „keine Symptome“ besserte.

Tabelle 2: Prozentualer Anteil der Patientinnen mit Besserung, Linderung oder erheblicher Besserung des MBS Dyspareunie nach 12 Wochen unter Behandlung mit Intrarosa vs. Placebo (ITT, LOCF)

	Besserung		Linderung		Erhebliche Besserung
	Intrarosa	Placebo	Intrarosa	Placebo	Intrarosa	Placebo
Studie 1 (Intrarosa: n = 81) (Placebo: n = 77)	72,8 % (p = 0,0565)	58,4 %	58,0 % (p = 0,0813)	44,2 %	43,2 % (p = 0,0821)	29,9 %
Studie 2 (Intrarosa: n = 325) (Placebo: n = 157)	80,3 % (p = 0,0003)	65,0%	68,6% (p = 0,0003)	51,6%	47,1% (p = 0,0179)	35,7%

Klinische Sicherheit

Neben den zwei 12-wöchigen klinischen Hauptstudien der Phase III wurden Sicherheitsdaten zu Intrarosa auch im Rahmen einer nicht vergleichenden offenen Sicherheitsstudie gewonnen, die ein Jahr dauerte.

Bei Frauen, die 52 Wochen lang mit 6,5 mg Prasteron behandelt wurden, wurden Fälle von Brustkrebs und Ovarialkarzinomen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Frauen, die 52 Wochen lang mit Intrarosa behandelt wurden, wurden Fälle anomaler Ergebnisse im PAP-Abstrich (entweder „atypische squamöse Zellen von unbestimmter Signifikanz“, ASCUS) oder „niedriggradige squamöse intraepitheliale Läsion“ (LSIL) mit der Häufigkeit „häufig“ berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Endometriale Sicherheit

Bei den 389 auswertbaren Endometriumbiopsien zum Studienende, die nach 52-wöchiger Behandlung mit Intrarosa durchgeführt wurden, wurden keine histologischen Anomalien gemeldet.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Intrarosa eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen gewährt.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption

Vaginal angewendetes Prasteron ist ein inaktiver Vorläufer, der in die Vaginalzellen eindringt und, abhängig von der Konzentration der in jedem Zelltyp exprimierten Enzyme, intrazellulär in kleine zellspezifische Mengen von Östrogenen und Androgenen umgewandelt wird. Die positiven Wirkungen auf die Symptome und Anzeichen der vulvären und vaginalen Atrophie entstehen durch die Aktivierung der vaginalen Östrogen- und Androgenrezeptoren.

In einer an postmenopausalen Frauen durchgeführten Studie führte die Anwendung des IntrarosaVagi­nalzäpfchens einmal täglich für 7 Tage zu einer mittleren Prasteron-Cmax und Fläche unter der Kurve von 0 bis 24 Stunden (AUC0–24) an Tag 7 von 4,4 ng/ml bzw. 56,2 ng h/ml; diese Werte waren signifikant höher als jene in der Gruppe von Patientinnen, die mit Placebo behandelt wurden (Tabelle 3; Abbildung 1). Die Cmax und AUCo—24der Metaboliten Testosteron und Estradiol waren ebenfalls bei den mit dem Intrarosa-Vaginalzäpfchen behandelten Frauen geringfügig höher als bei den mit Placebo behandelten Patientinnen, aber alle Werte blieben im Normalbereich für postmenopausale Frauen (< 10 pg Estradiol/ml; < 0,26 ng Testosteron/ml), gemessen mittels validierter Massenspektrometrie-Assays sowohl für die Studienproben als auch für die Referenzwerte.

Tabelle 3: C max und AUC 0–24 von Prasteron, Testosteron und Estradiol an Tag 7 nach täglicher Anwendung von Placebo oder Intrarosa (Mittelwert ± Standardabweichun­g)

		Placebo (n = 9)	INTRAROSA (n = 10)
Prasteron	Cmax (ng/ml)	1,60 (± 0,95)	4,42 (± 1,49)
	AUCo—24(ng-h/ml)	24,82 (± 14,31)	56,17 (± 28,27)
Testosteron	Cmax (ng/ml)	0,12 (± 0,04)1	0,15 (± 0,05)
	AUC0–24 (ng-h/ml)	2,58 (± 0,94)1	2,79 (± 0,94)
Estradiol	Cmax (pg/ml)	3,33 (± 1,31)	5,04 (± 2,68)
	AUCo-24(pg-h/ml)	66,49 (± 20,70)	96,93 (± 52,06)

1 : n = 8

Abbildung 1: Serumkonzentra­tionen von Prasteron (A), Testosteron (B) und Estradiol ©, gemessen über einen Zeitraum von 24 Stunden an Tag 7 nach täglicher Anwendung von Placebo oder Intrarosa (Mittelwert ± Standardabweichun­g)

Verteilung

Die Verteilung von intravaginalem (exogenem) Prasteron erfolgt überwiegend lokal, jedoch ist ein gewisser Anstieg der systemischen Exposition zu beobachten, und zwar insbesondere im Hinblick auf die Metaboliten. Die Werte liegen jedoch im Normalbereich.

Biotransformation

Exogenes Prasteron wird auf dieselbe Weise verstoffwechselt wie endogenes Prasteron. Der systemische Metabolismus wurde bei dieser Anwendung nicht untersucht.

Elimination

Die systemische Elimination wurde nicht speziell für diese Anwendung untersucht.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Prasteron wirkte in einer Standardreihe von In-vitro – und In-vivo -Studien nicht mutagen oder klastogen.

Es wurden keine Untersuchungen zur Karzinogenität und zur Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität durchgeführt.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Hartfett (Adeps Solidus).

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

Nicht einfrieren.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Blisterpackung, bestehend aus einer äußeren PVC- und einer inneren LDPE-Schicht.

Applikator aus LDPE und 1 % Farbstoff (Titandioxid).

In einem Umkarton sind 28 Vaginalzäpfchen mit 6 Applikatoren verpackt.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Endoceutics S.A. Rue Belliard 40 1040 Brüssel Belgien

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/17/1255/001

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 08. Januar 2018