INUVAIR NEXThaler 100 Mikrogramm / 6 Mikrogramm pro Dosis Pulver zur Inhalation - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

INUVAIR NEXThaler 100 Mikrogramm/6 Mikrogramm pro Inhalation Pulver zur Inhalation

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede im Behältnis abgemessene Einzeldosis (10 mg) des Pulvers zur Inhalation enthält:

100 Mikrogramm Beclometasondi­propionat (Ph.Eur.) und 6 Mikrogramm Formoterolfumarat-Di-hydrat (Ph.Eur.).

Dies entspricht einer über das Mundstück abgegebenen Dosis (die das Mundstück verlässt) von 81,9 Mikrogramm Beclometasondi­propionat (Ph.Eur.) und 5,0 Mikrogramm Formoterolfumarat-Dihydrat (Ph.Eur.).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede abgegebene Einzeldosis enthält 9,9 mg α-Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

Pulver zur Inhalation.

Der Mehrfachdosis-Inhalator enthält ein weißes oder weißliches Pulver.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Inuvair Nexthaler ist angezeigt für die regelmäßige Behandlung von Asthma, bei der die Anwendung eines Kombinationspro­dukts (aus inhalativem Kortikosteroid und langwirksamem Beta-2-Agonisten) angezeigt ist:

– Patienten, die mit inhalativen Kortikosteroiden und inhalativen kurzwirksamen Beta-2-Agonisten zur ‚bedarfsweisen‘ Inhalation nicht ausreichend eingestellt sind, oder

– Patienten, die mit inhalativen Kortikosteroiden und langwirksamen Beta-2-Agonisten in Kombination bereits ausreichend eingestellt sind.

Inuvair Nexthaler wird bei Erwachsenen angewendet.

COPD

Symptomatische Behandlung von Patienten mit schwerer COPD (FEV1 < 50% des Normwerts) und wiederholten Exazerbationen in der Vergangenheit, die trotz regelmäßiger Therapie mit langwirksamen Bronchodilatatoren erhebliche Symptome aufweisen.

4.2    dosierung und art der anwendung

Inuvair Nexthaler ist zur Inhalation bestimmt.

Inuvair Nexthaler ist nicht zur Anfangsbehandlung von Asthma bestimmt. Die Dosierung von Inuvair Nexthaler erfolgt individuell und sollte dem Schweregrad der Erkrankung angepasst werden. Dies sollte nicht nur bei Beginn der Behandlung mit Kombinationspräpa­raten beachtet werden, sondern auch bei Dosisanpassungen. Wenn ein Patient eine Kombinationsthe­rapie mit Dosierungen benötigt, die nicht mit dem Kombinationspräpa­rat möglich sind, sollten Beta-2-Agonisten und/oder Kortikosteroide in geeigneten Dosierungen und in separaten Inhalatoren verordnet werden.

Aufgrund seiner extrafeinen Teilchen sind Dosisanpassungen erforderlich, wenn Patienten von einer nicht extrafeinen Formulierung auf Inuvair Nexthaler, Pulver zur Inhalation, umgestellt werden. Bei der Umstellung sollte berücksichtigt werden, dass die empfohlene tägliche Dosis an Beclometasondi­propionat für Inuvair Nexthaler niedriger ist als die empfohlene tägliche Dosis an Beclometasondi­propionat einer nicht extrafeinen Zubereitung. Sie sollte auf die individuellen Bedürfnisse des Patienten eingestellt werden. Bei Patienten, die von Inuvair Druckgasinhalation, Lösung auf Inuvair Nexthaler Pulver zur Inhalation umgestellt werden, ist eine Dosisanpassung jedoch nicht erforderlich.

Es gibt zwei Behandlungsansätze:

A. Erhaltungsthe­rapie: Inuvair Nexthaler wird als regelmäßige Erhaltungstherapie zusammen mit einem separaten schnellwirksamen Bronchodilatator als Bedarfstherapie angewendet.

B. Erhaltungs – und Bedarfstherapie: Inuvair Nexthaler wird als regelmäßige Erhaltungstherapie und als Bedarfstherapie bei Auftreten von Asthmasymptomen angewendet.

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, ihren separaten schnellwirksamen Bronchodilatator für eine Notfallanwendung jederzeit griffbereit zu haben.

Zweimal täglich eine oder zwei Inhalationen.

Die maximale Tagesdosis beträgt vier Inhalationen.

Die Patienten nehmen ihre tägliche Erhaltungsdosis Inuvair Nexthaler und wenden Inuvair Nexthaler zusätzlich bedarfsweise bei Auftreten von Asthmasymptomen an. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, Inuvair Nexthaler für eine Notfallanwendung jederzeit griffbereit zu haben.

Die Erhaltungs- und Bedarfstherapie mit Inuvair Nexthaler sollte besonders für Patienten in Betracht gezogen werden mit:

Eine engmaschige Überwachung im Hinblick auf dosisabhängige Nebenwirkungen ist bei Patienten erforderlich, die häufig eine hohe Anzahl an Bedarfsinhalationen mit Inuvair Nexthaler durchführen.

Erwachsene ab 18 Jahren:

Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt eine Inhalation zweimal täglich (eine Inhalation morgens und eine Inhalation abends).

Die Patienten sollten bei Symptomen im Bedarfsfall eine zusätzliche Inhalation durchführen. Wenn die Symptome nach einigen Minuten weiterhin bestehen, sollte eine weitere Inhalation erfolgen.

Patienten, die täglich mehrfach Bedarfsinhalationen benötigen, sollte dringend geraten werden, ärztlichen Rat einzuholen. Ihr Asthma sollte neu beurteilt und ihre Erhaltungstherapie sollte überdacht werden.

Empfohlene Dosierung für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren:

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Inuvair Nexthaler bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher nicht erwiesen. Inuvair Nexthaler darf bei Kindern im Alter von 5 bis 11 Jahren nicht angewendet werden, da Bedenken hinsichtlich der Sicherheit bestehen. Vorliegende Daten in dieser Altersgruppe werden in den Abschnitten 5.1 und 5.2 beschrieben. Zurzeit vorliegende klinische Daten für Jugendliche von 12 bis 17 Jahren werden in den Abschnitten 4.8 und 5.1 beschrieben; eine Dosierungsempfeh­lung kann jedoch nicht gegeben werden.

Patienten sollten regelmäßig von einem Arzt untersucht werden, sodass die optimale Dosierung von Inuvair Nexthaler gewahrt bleibt und nur auf ärztlichen Rat hin geändert wird. Die Dosis sollte auf die niedrigste Dosis eingestellt werden, mit der eine effektive Kontrolle der Symptome erreicht wird. In Fällen, in denen die Kontrolle der Symptomatik mit der niedrigsten empfohlenen Dosisstärke erreicht wird, könnte der nächste Schritt darin bestehen, ein inhalatives Kortikosteroid allein anzuwenden.

Die Patienten sollten angewiesen werden, Inuvair Nexthaler jeden Tag anzuwenden, auch wenn sie keine Symptome aufweisen.

COPD

Zweimal täglich zwei Inhalationen.

Besondere Patientengruppen

Bei älteren Patienten sind keine Dosisanpassungen erforderlich.

Für die Anwendung von Inuvair Nexthaler bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktion­sstörungen liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.2).

Der Nexthaler ist ein atemzuggesteuerter Inhalator. Es konnte gezeigt werden, dass Patienten mit moderatem und schwerem Asthma und COPD Patienten einen ausreichenden inspiratorischen Fluss erzeugen können, um die Dosisfreisetzung aus dem Inuvair Nexthaler auszulösen (siehe Abschnitt 5.1). Die Dosisfreisetzung aus dem Inuvair Nexthaler ist flussunabhängig in dem Bereich des inspiratorischen Flusses, den diese Patienten durch den Inhalator aufbringen können.

Die korrekte Anwendung von Inuvair Nexthaler ist entscheidend für eine erfolgreiche Behandlung. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, die Gebrauchsinfor­mation sorgfältig durchzulesen und die darin enthaltenen Anweisungen zu befolgen. Für den verschreibenden Arzt sind diese Anweisungen unten aufgeführt.

Die Anzahl der Dosen, die im Fenster am unteren Gehäuseteil angezeigt wird, nimmt beim Schließen der Abdeckung nicht ab, wenn der Patient nicht inhaliert hat.

Der Patient sollte angewiesen werden, die Abdeckung des Inhalators nur bei Benutzung zu öffnen. Hat der Patient den Inhalator geöffnet, jedoch nicht inhaliert und die Abdeckung wieder geschlossen, wird die Dosis wieder in das Pulverreservoir des Inhalators zurückgeleitet, sodass die folgende Dosis sicher inhaliert werden kann.

Patienten sollten nach der Inhalation den Mund mit Wasser ausspülen, mit Wasser gurgeln oder die Zähne putzen (siehe Abschnitt 4.4).

GEBRAUCHSANWEISUNG FÜR DEN INUVAIRNEXThaler

A. Inhalt der Packung

Für Informationen zum Inhalt der Packung, siehe Abschnitt 6.5. Ist der Packungsinhalt nicht identisch mit den Angaben aus Abschnitt 6.5, geben Sie den Inhalator wieder dorthin zurück, wo Sie ihn erhalten haben (z. B. bei Ihrem Arzt oder Apotheker) und lassen sich einen neuen Inhalator geben.

C. Wichtige Bestandteile Ihres INUVAIRNEXThaler

120

180

Bei Benutzung des Inhalators, der 120 Inhalationen enthält

Bei Benutzung des Inhalators, der 180 Inhalationen enthält

Um eine Dosis aus Ihrem Inuvair Nexthaler zu nehmen, genügen drei einfache Schritte: Öffnen, Inhalieren, Schließen.

o Verwenden Sie den Inhalator nicht , wenn der Schutzbeutel unverschlossen oder beschädigt ist. Bringen Sie ihn dorthin zurück, wo Sie ihn erhalten haben und lassen Sie sich einen neuen geben.

o Verwenden Sie das Etikett auf der Packung, um das Datum einzutragen, an dem Sie den Schutzbeutel öffnen.

2.

o Sieht der Inhalator zerbrochen oder beschädigt aus, bringen Sie ihn dorthin zurück, wo Sie ihn erhalten haben und lassen Sie sich einen neuen geben.

3.

o Verwenden Sie keinen neuen Inhalator, bei dem ein niedrigerer Wert als „120“ oder „180“ angezeigt wird. Bringen Sie ihn dorthin zurück, wo Sie ihn erhalten haben und lassen Sie sich einen neuen geben.

120

Bei Benutzung des Inhalators, der 120 Inhalationen enthält

180

Bei Benutzung des Inhalators, der 180 Inhalationen enthält

E.1. Öffnen

1. Halten Sie den Inhalator senkrecht fest in der Hand.

2.    Prüfen Sie die Anzahl der noch verbliebenen Dosen: ein Wert zwischen „1“ und „120“ oder „180“ zeigt an, dass noch Dosen übrig sind.

o Wird im Fenster der Wert „0“ angezeigt, ist das Arzneimittel aufgebraucht. Entsorgen Sie den Inhalator und nehmen Sie einen neuen.

3. Öffnen Sie die Abdeckung vollständig.

120

180

Bei Benutzung des Inhalators, der 180 Inhalationen enthält

Bei Benutzung des Inhalators, der 120 Inhalationen enthält

4.    Atmen Sie vor dem Inhalieren so tief wie möglich aus.

o Atmen Sie nicht durch den Inhalator aus.

E.2. Inhalieren

Wenn möglich, führen Sie die Inhalation in aufrechter Körperhaltung – stehend oder sitzend – durch.

1.    Führen Sie den Inhalator zum Mund und umschließen Sie das Mundstück mit den Lippen.

o Halten Sie den Inhalator so, dass der Lufteinlass nicht abgedeckt wird.

o Inhalieren Sie nicht durch den Lufteinlass.

2.

o Möglicherweise nehmen Sie bei der Inhalation eine Geschmacksempfin­dung wahr.

o Möglicherweise hören oder fühlen Sie bei der Einnahme ein Klicken.

o Inhalieren Sie nicht durch die Nase.

o Nehmen Sie den Inhalator während des Inhalationsvorgangs nicht von den Lippen.

3.

Nehmen Sie den Inhalator vom Mund.

4. Halten Sie 5 bis 10 Sekunden lang die Luft an oder so lange, wie es Ihnen ohne Anstrengung möglich ist.

5.    Atmen Sie langsam aus.

o Atmen Sie nicht durch den Inhalator aus.

E.3. Verschließen

1. Bringen Sie den Inhalator wieder in die senkrechte Position und schließen Sie die Abdeckung vollständig.

2.    Kontrollieren Sie, dass der Dosiszähler um einen Wert zurückgezählt hat.

180

Bei Benutzung des Inhalators, der 120 Inhalationen enthält

Bei Benutzung des Inhalators, der 180 Inhalationen enthält

3.    Benötigen Sie noch eine weitere Dosis, wiederholen Sie die Schritte E.1 bis E.3.

o Reinigen Sie den Inhalator nicht mit Wasser oder einer sonstigen Flüssigkeit. Halten Sie ihn trocken.

Für Informationen zu Lagerungsbedin­gungen und Entsorgungsvor­schriften, siehe Abschnitte 6.4 und 6.6.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe Beclometasondi­propionat und Formoterolfumarat-Dihydrat oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Bei einem Absetzen der Behandlung sollte die Dosis zuvor allmählich reduziert werden. Es wird empfohlen, die Behandlung nicht abrupt zu beenden.

Die Asthmatherapie sollte normalerweise einem Stufenschema folgen. Dabei sollte das Ansprechen des Patienten klinisch und mit Lungenfunktion­stests überwacht werden.

Wenn Patienten die Therapie als wirkungslos empfinden, ist eine Rücksprache mit dem behandelnden Arzt notwendig. Ein zunehmender Gebrauch von Bronchodilatatoren als Bedarfsmedikation lässt auf eine Verschlechterung der Grunderkrankung schließen und erfordert ein Überdenken der Asthmatherapie. Eine plötzliche und zunehmende Verschlechterung der Asthmakontrolle ist potenziell lebensbedrohlich und der Patient sollte dringend von einem Arzt untersucht werden. Die Notwendigkeit einer Therapieinten­sivierung mit inhalativen oder oralen Kortikosteroiden sollte erwogen werden oder die Behandlung mit Antibiotika, falls eine Infektion vermutet wird.

Eine Therapie mit Inuvair Nexthaler sollte nicht während einer Exazerbation begonnen werden oder wenn sich das Asthma signifikant verschlechtert oder akut verschlimmert. Während der Behandlung mit Inuvair Nexthaler können schwere asthma-assoziierte unerwünschte Ereignisse und Exazerbationen auftreten. Patienten sollten dann aufgefordert werden, die Behandlung fortzusetzen, jedoch ärztlichen Rat einzuholen, wenn keine Kontrolle der Asthmasymptome zu erreichen ist oder sich diese nach Therapiebeginn mit Inuvair Nexthaler verschlimmern.

Wie bei anderen Inhalationsthe­rapien kann ein paradoxer Bronchospasmus ausgelöst werden, der sich unmittelbar nach der Inhalation durch ein verstärktes Giemen, Husten oder Kurzatmigkeit äußert. Diese Symptome sollten sofort mit einem schnellwirksamen inhalativen Bronchodilatator behandelt werden. Inuvair Nexthaler sollte umgehend abgesetzt, der Patient neu beurteilt und gegebenenfalls eine andere Therapie eingeleitet werden.

Inuvair Nexthaler sollte nicht als Initialtherapie zur Asthmabehandlung eingesetzt werden.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie ihren schnellwirksamen Bronchodilatator zur Behandlung eines akuten Asthmaanfalls jederzeit griffbereit haben: entweder Inuvair Nexthaler (für Patienten, die Inuvair Nexthaler als Erhaltungs- und Bedarfstherapie anwenden) oder einen separaten schnellwirksamen Bronchodilatator (für Patienten, die Inuvair Nexthaler nur als Erhaltungstherapie anwenden).

Die Patienten sollten darauf aufmerksam gemacht werden, Inuvair Nexthaler wie verordnet täglich anzuwenden, auch wenn sie keine Symptome haben. Die Bedarfsinhalationen mit Inuvair Nexthaler sollten bei Auftreten von Asthmasymptomen durchgeführt werden, sind jedoch nicht für die regelmäßige prophylaktische Anwendung, z.B. vor körperlicher Anstrengung, vorgesehen. Für eine solche Anwendung sollte ein separater schnellwirksamer Bronchodilatator in Betracht gezogen werden. Sobald eine Kontrolle der Asthmasymptome erreicht ist, sollte erwogen werden, die Dosierung von Inuvair Nexthaler schrittweise zu reduzieren. Es ist wichtig, die Patienten regelmäßig nach der Dosisreduktion zu untersuchen. Es sollte die niedrigste wirksame Dosis von Inuvair Nexthaler eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Pneumonie bei COPD-Patienten

Eine Zunahme der Inzidenz von Pneumonien, einschließlich Pneumonien, die eine Krankenhausein­weisung erfordern, wurde bei COPD-Patienten beobachtet, die inhalative Kortikosteroide erhalten. Es gibt einige Hinweise darauf, dass ein erhöhtes Risiko für Pneumonien mit

einer erhöhten Steroid-Dosierung einhergeht. Dies konnte jedoch nicht eindeutig in allen Studien gezeigt werden.

Es gibt keinen eindeutigen klinischen Nachweis für Unterschiede im Ausmaß des Pneumonierisikos innerhalb der Klasse der inhalativen Kortikosteroide.

Ärzte sollten bei COPD-Patienten auf eine mögliche Entwicklung einer Pneumonie achten, da sich die klinischen Merkmale einer solchen Entzündung mit den Symptomen von COPD-Exazerbationen überschneiden.

Risikofaktoren für eine Pneumonie bei COPD-Patienten umfassen derzeitiges Rauchen, höheres Alter, niedrigen Body Mass Index (BMI) und schwere COPD-Ausprägungen.

Inhalativ anzuwendende Glukokortikoide können systemische Nebenwirkungen verursachen, insbesondere wenn hohe Dosen über längere Zeiträume gegeben werden. Solche Reaktionen treten deutlich seltener auf als bei oraler Glukokortikoidgabe. Mögliche systemische Wirkungen sind: Cushing-Syndrom, cushingoide Erscheinungen, Nebennierenrin­densuppression, Wachstumsverzöge­rungen bei Kindern und Jugendlichen, verringerte Knochenmineral­dichte, Katarakt, Glaukom und seltener eine Reihe von Auswirkungen auf die Psyche oder das Verhalten, einschließlich psychomotorischer Hyperaktivität, Schlafstörungen, Angstzustände, Depression oder Aggressivität (vor allem bei Kindern). Deshalb ist es wichtig, dass die niedrigste Dosis verabreicht wird, mit der eine effektive Kontrolle des Asthmas aufrechterhalten werden kann.

Die Behandlung mit hohen Dosen inhalativer Kortikosteroide über längere Zeit kann zu einer Nebennierenrin­densuppression bis zur akuten adrenalen Krise führen. Kinder und Jugendliche unter 16 Jahren, die höhere Dosen von Beclometasondi­propionat inhalieren als empfohlen, sind dem Risiko besonders ausgesetzt. Situationen, die möglicherweise eine akute Nebennierenrin­deninsuffizienz auslösen können, sind beispielsweise Traumata, Operationen, Infektionen oder eine rasche Dosisreduzierung. Die Symptome sind in der Regel unspezifisch, wie z. B. Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Gewichtsverlust, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Bewusstseinse­inschränkungen, Hypoglykämie und Krampfanfälle. Die zusätzliche Gabe von systemischen Kortikosteroiden sollte während Stresssituationen oder im Rahmen einer geplanten Operation in Erwägung gezogen werden.

Bei Patienten, die von oralen Kortikosteroiden auf eine Inhalationstherapie umgestellt werden, kann das Risiko einer eingeschränkten Funktion der Nebennierenrinde über einen längeren Zeitraum bestehen bleiben. Für Patienten, die in der Vorgeschichte eine hochdosierte Kortikosteroidgabe als Notfallmedikation benötigt haben oder eine längere Behandlung mit hohen Dosen inhalativer Kortikosteroide hatten, kann ebenfalls ein Risiko bestehen. Eine mögliche eingeschränkte Funktion der Nebennierenrinde sollte vor allem während Stresssituationen wie bei Notfällen oder bei einer anstehenden Operation bedacht und eine angemessene Behandlung mit Kortikosteroiden in Erwägung gezogen werden. Ein erhöhtes Risiko einer Nebennierenrin­denfunktionsstörung kann die Hinzuziehung eines Spezialisten vor geplanten operativen Eingriffen erfordern.

Inuvair Nexthaler sollte bei Patienten mit aktiver oder nicht aktiver Lungentuberkulose, Mykosen und viralen Infektionen der Atemwege mit Vorsicht angewendet werden.

Inuvair Nexthaler sollte unter Vorsichtsmaßnahmen (evtl. Überwachung) bei Patienten mit den folgenden Erkrankungen angewendet werden: Herzrhythmusstörun­gen, insbesondere AV-Block III. Grades und Tachyarrhythmien, idiopathische subvalvuläre Aortenstenose, hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie, ischämische Herzkrankheit, schwere Herzinsuffizienz, schwere arterielle Hypertonie und Aneurysma.

Vorsicht ist auch geboten bei Patienten mit bekannter oder mit Verdacht auf Verlängerung des QTc-Intervalls (QTc > 0,44 Sekunden), arzneimittelin­duziert oder erblich bedingt. Formoterol selbst kann eine Verlängerung des QTc-Intervalls hervorrufen.

Inuvair Nexthaler ist außerdem bei Patienten mit Thyreotoxikose, Diabetes mellitus, Phäochromozytom und unbehandelter Hypokaliämie mit Vorsicht anzuwenden.

Eine Behandlung mit Beta-2-Agonisten kann eine potenziell schwere Hypokaliämie hervorrufen. Bei schwerem Asthma ist besondere Vorsicht geboten, da diese Wirkung durch Hypoxie verstärkt werden kann. Eine Hypokaliämie kann auch durch eine Begleitbehandlung mit anderen Arzneimitteln verstärkt werden, die eine Hypokaliämie auslösen können, etwa Xanthinderivate, Steroide und Diuretika (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist auch bei Patienten mit instabilem Asthma geboten, wenn verschiedene Bronchodilatatoren als „Notfallmedikation“ verwendet werden. Bei betroffenen Patienten wird eine Überwachung des Serumkaliumspiegels empfohlen.

Durch die Inhalation von Formoterol kann der Blutglukosespiegel ansteigen. Daher sollte der Blutglukosespiegel bei Patienten mit Diabetes engmaschig überwacht werden.

Wenn eine Narkose unter Verwendung von halogenierten Anästhetika geplant ist, sollte darauf geachtet werden, dass Inuvair Nexthaler aufgrund des Risikos kardialer Herzarrhythmien mindestens 12 Stunden vor Narkosebeginn nicht mehr angewendet wird.

Um das Risiko einer oropharyngealen Pilzinfektion oder Dysphonie zu minimieren, sollten Patienten dazu angehalten werden, nach Inhalation der vorgeschriebenen Dosis den Mund mit Wasser auszuspülen, mit Wasser zu gurgeln oder die Zähne zu putzen.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Lactose enthält geringe Mengen Milchprotein und kann deshalb allergische Reaktionen hervorrufen. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, absolutem Lactase-Mangel oder Glucose–Galactose-Malabsorption sollten Inuvair Nexthaler nicht anwenden.

Sehstörungen

Bei der systemischen und topischen Anwendung von Kortikosteroiden können Sehstörungen auftreten. Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Sehstörungen vorstellig wird, sollte eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen in Erwägung gezogen werden; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene Erkrankungen, wie z. B. zentrale seröse Chorioretinopathie (CSC), die nach der Anwendung systemischer oder topischer Kortikosteroide gemeldet wurden.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Beclometasondi­propionat wird über Esterasen sehr rasch verstoffwechselt. Beclometason ist weniger abhängig vom CYP3A-Metabolismus als einige andere Corticosteroide, und Wechselwirkungen sind im Allgemeinen unwahrscheinlich. Die Möglichkeit systemischer Wirkungen bei der gleichzeitigen Anwendung starker CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ritonavir, Cobicistat) kann jedoch nicht ausgeschlossen

werden, weshalb bei der Anwendung solcher Mittel Vorsicht geboten ist und eine entsprechende Überwachung empfohlen wird.

Die Anwendung von Beta-Blockern (auch Augentropfen) sollte bei Asthmapatienten vermieden werden. Ist die Anwendung von Beta-Blockern zwingend erforderlich, so ist mit einer Abschwächung oder Hemmung der Wirkung von Formoterol zu rechnen.

Andererseits kann die gleichzeitige Anwendung von anderen beta-adrenergen Wirkstoffen einen potenziell additiven Effekt haben. Deswegen ist bei gleichzeitiger Verordnung von Theophyllin oder anderen beta-adrenergen Wirkstoffen zusammen mit Formoterol Vorsicht geboten.

Die gleichzeitige Behandlung mit Chinidin, Disopyramid, Procainamid, Phenothiazinen, bestimmten Antihistaminika (z.B. Terfenadin), Monoaminoxida­sehemmern und trizyklischen Antidepressiva kann das QTc-Intervall verlängern und das Risiko für ventrikuläre Arrhythmien erhöhen.

Zusätzlich können L-Dopa, L-Thyroxin, Oxytocin und Alkohol die kardiale Toleranz gegenüber Beta-2-Sympathomimetika beeinträchtigen.

Die gleichzeitige Behandlung mit Monoaminoxida­sehemmern, einschließlich Wirkstoffen mit ähnlichen Eigenschaften, wie Furazolidon und Procarbazin, kann hypertensive Reaktionen verstärken.

Ein erhöhtes Arrhythmierisiko besteht bei Patienten, die gleichzeitig mit Anästhetika behandelt werden, die halogenierte Kohlenwasserstoffe enthalten.

Die gleichzeitige Behandlung mit Xanthinderivaten, Steroiden oder Diuretika kann eine mögliche hy-pokalämische Wirkung von Beta-2-Agonisten verstärken (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten, die mit Digitalisglykosiden behandelt werden, kann eine gegebenenfalls auftretende Hypokaliämie die Anfälligkeit für Arrhythmien erhöhen.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine relevanten klinischen Daten für die Anwendung von Inuvair Nexthaler bei schwangeren Frauen vor. In tierexperimentellen Studien, in denen eine Kombination von Beclometasondi­propionat und Formoterol verwendet wurde, gab es Hinweise auf toxische Effekte auf die Reproduktion und auf den Fetus nach hoher systemischer Exposition (siehe Abschnitt 5.3). Es ist bekannt, dass die Verabreichung hochdosierter Kortikosteroide bei trächtigen Tieren zu Anomalien der fetalen Entwicklung, einschließlich Gaumenspalte und intrauteriner Wachstumsretar­dierung, führt.

Wegen der wehenhemmenden Wirkung von Beta-2-Sympathomimetika ist eine Anwendung kurz vor der Entbindung besonders sorgfältig abzuwägen.

Formoterol sollte für die Anwendung während der Schwangerschaft und besonders am Ende der Schwangerschaft oder während der Wehen nicht empfohlen werden, es sei denn, es gibt keine bewährte (sicherere) Alternative.

Die Anwendung von Inuvair Nexthaler während der Schwangerschaft sollte nur dann in Betracht gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen die potenziellen Risiken übersteigt.

Stillzeit

Es liegen keine relevanten klinischen Daten für die Anwendung von Inuvair Nexthaler während der Stillzeit beim Menschen vor.

Obwohl keine tierexperimentellen Befunde vorliegen, ist es angemessen anzunehmen, dass Beclometasondi­propionat wie andere Kortikosteroide in die Muttermilch sezerniert wird.

Es ist zwar nicht bekannt, ob Formoterol beim Menschen in die Muttermilch übergeht, es wurde aber in der Milch von laktierenden Tieren nachgewiesen.

Die Anwendung von Inuvair Nexthaler bei stillenden Frauen sollte in Betracht gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen die potenziellen Risiken übersteigt. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Inuvair Nexthaler verzichtet werden soll / die Behandlung mit Inuvair Nexthaler zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten für Menschen vor. In Tierversuchen bei Ratten ging das Vorliegen von hohen Dosen an Beclometasondi­propionat in der Kombination mit verminderter weiblicher Fertilität und mit Embryotoxizität einher (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Inuvair Nexthaler hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8    nebenwirkungen

Die häufigste Nebenwirkung ist Tremor. In einer 12-wöchigen klinischen Studie mit Inuvair Nexthaler war nur in Verbindung mit dem höchsten Dosierungsschema (zweimal täglich 2 Inhalationen) ein Tremor zu beobachten, meist zu Behandlungsbeginn und in schwacher Intensität. Kein Patient wurde aufgrund von Tremor aus der Studie genommen.

Erfahrungen mit Asthmapatienten in klinischen Studien

Die Sicherheit von Inuvair Nexthaler wurde anhand von wirkstoff- und placebokontro­llierten klinischen Studien beurteilt, bei denen das Arzneimittel 719 Patienten ab 12 Jahren mit Asthma unterschiedlicher Schweregrade verabreicht wurde. Die Inzidenz der Nebenwirkungen in der folgenden Tabelle bezieht sich auf Asthmapatienten ab 12 Jahren und basiert auf den Sicherheitsbefunden zweier klinischer Zulassungsstudien, in denen Inuvair Nexthaler für die Dauer von 8 bis 12 Wochen in den in der vorliegenden Fachinformation empfohlenen Dosierungen verabreicht wurde. Obwohl bei den klinischen Studien von Inuvair Nexthaler keine psychiatrischen Erkrankungen beobachtet wurden, sind sie in der Tabelle als potenzieller Klasseneffekt inhalierter Kortikosteroide enthalten.

Nebenwirkungen, die mit der Anwendung von Beclometasondi­propionat und Formoterol als fixe Kombination (Inuvair Nexthaler) in Verbindung gebracht werden, sind im Folgenden aufgeführt, geordnet nach Organsystemen. Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig ( 1/10), häufig ( 1/100 bis <1/10), gelegentlich ( 1/1.000 bis <1/100), selten ( 1/10.000 bis < 1/1.000) und sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Unter den beobachteten Nebenwirkungen treten typischerweise folgende im Zusammenhang mit Formoterol auf: Tremor, Kopfschmerzen, Tachykardie, Sinusbradykardie, Angina pectoris, Myokardischämie und QT-Verlängerung.

Nebenwirkungen, die typischerweise in Verbindung mit Beclometasondi­propionat auftreten, sind: Nasopharyngitis, orale Candidiasis, Dysphonie, Rachenreizung, Reizbarkeit, Rückgang des freien Kortisols im Urin, verminderter Kortisolspiegel im Blut, erhöhter Glukosespiegel im Blut.

Weitere Nebenwirkungen, die bei der klinischen Anwendung von Inuvair Nexthaler nicht beobachtet wurden, jedoch typischerweise mit der inhalativen Verabreichung von Beclometasondi­propionat verbunden werden, sind andere orale Pilzinfektionen und Pneumonien. Gelegentlich wurde bei Therapien mit inhalativen Kortikoiden über Geschmacksstörungen berichtet.

Für Maßnahmen zur Minimierung des Auftretens von oralen Pilzinfektionen, oraler Candidiasis und Dysphonie siehe Abschnitt 4.4.

Systemische Effekte bei inhalativen Kortikosteroiden (z. B. Beclometasondi­propionat) können vor allem dann auftreten, wenn sie in hohen Dosen über lange Zeit angewendet werden. Dazu können zählen: Cushing-Syndrom, cushingoide Erscheinungen, Nebennierenrin­densuppression, verringerte Knochenmineral­dichte, Wachstumsverzöge­rungen bei Kindern und Jugendlichen, Katarakt und Glaukom (siehe auch Abschnitt 4.4).

Weitere Nebenwirkungen, die bei der klinischen Anwendung therapeutischer Dosen von Inuvair Nexthaler nicht beobachtet wurden, jedoch typischerweise mit der Verabreichung von Beta-2-Agonisten wie Formoterol verbunden werden, sind Herzklopfen, Vorhofflimmern, ventrikuläre Extrasystolen, Tachyarrhythmie, potenziell schwere Hypokaliämie und Erhöhung/Erni­edrigung des Blutdrucks. Gelegentlich wurde bei der Therapie mit inhalativem Formoterol über Schlaflosigkeit, Schwindel, Ruhelosigkeit und Ängstlichkeit berichtet. Formoterol kann auch Muskelkrämpfe und Myalgie hervorrufen.

Überempfindlichke­itsreaktionen wie Hautausschlag, Urtikaria, Pruritus, Erythem, Ödem der Augen, des Gesichts, der Lippen und des Rachens (Angioödem) wurden ebenfalls beobachtet.

Wie bei anderen Inhalationsthe­rapien kann ein paradoxer Bronchospasmus ausgelöst werden, der sich unmittelbar nach der Inhalation durch ein verstärktes Giemen, Husten oder Kurzatmigkeit äußert (siehe auch Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Vorliegende pharmakokinetische Daten unterstützen nicht die Sicherheit von Inuvair Nexthaler bei Kindern im Alter von 5 bis 11 Jahren. Es gibt begrenzte klinische Informationen zu Jugendlichen im

Alter von 12 bis 17 Jahren (siehe Abschnitte 4.2, 5.1 und 5.2). In einer 12-wöchigen randomisierten klinischen Studie bei Erwachsenen und Jugendlichen erhielten 162 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit moderatem bis schwerem Asthma Inuvair Nexthaler oder Inuvair Druckgasinhalation, Lösung 1 oder 2 Inhalationen zweimal täglich. Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen waren bei Jugendlichen nicht anders als bei Erwachsenen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website:

anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Die höchste empfohlene Dosis von Inuvair Nexthaler bei einer Einzelanwendung sind 2 Inhalationen. Bei Asthmapatienten wurden 4 kumulative Inhalationen von Inuvair Nexthaler (insgesamt 400 Mikrogramm Beclometasondi­propionat, 24 Mikrogramm Formoterol als Einzeldosis verabreicht) untersucht. Die kumulative Behandlung verursachte keine abnorme, klinisch relevante Wirkung auf die Vitalparameter. Es wurden weder schwerwiegende noch schwere unerwünschte Reaktionen beobachtet (siehe auch Abschnitt 4.8).

Mit Inuvair Druckgasinhalation, Lösung wurden bei Asthmapatienten Inhalationsdosen von bis zu 12 kumulativen Aerosolstößen (insgesamt 1200 Mikrogramm Beclometasondi­propionat, 72 Mikrogramm Formoterol) untersucht. Die kumulativen Behandlungen verursachten keine abnorme Wirkung auf die Vitalparameter. Es wurden weder schwerwiegende noch schwere unerwünschte Reaktionen beobachtet.

Exzessive Dosen Formoterol können die folgenden für beta-2-adrenerge Agonisten typischen Effekte hervorrufen: Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Tremor, Schläfrigkeit, Palpitationen, Tachykardie, ventrikuläre Arrhythmien, Verlängerung des QTc-Intervalls, metabolische Azidose, Hypokaliämie und Hyperglykämie.

Im Fall einer Überdosierung von Formoterol ist eine supportive und symptomatische Behandlung angezeigt. Bei schweren Fällen ist eine Klinikeinweisung anzuraten. Die Anwendung von kardiose-lektiven Beta-Adrenorezepto­renblockern kann in Betracht gezogen werden, jedoch nur unter extremer Vorsicht, da die Anwendung von Beta-Adrenorezepto­renblockern Bronchospasmen hervorrufen kann. Der Serumkaliumspiegel sollte überwacht werden.

Die akute Inhalation von Beclometasondi­propionat in höheren als den empfohlenen Dosierungen kann zu einer vorübergehenden Nebennierenrin­densuppression führen. Notfallmaßnahmen sind nicht erfor-

derlich, da sich die Nebennierenrin­denfunktion innerhalb weniger Tage normalisiert, was anhand von Plasmakortisol­spiegelmessun­gen gezeigt werden konnte. Bei diesen Patienten ist die Behandlung mit einer Dosierung fortzusetzen, die eine ausreichende Kontrolle der Asthmasymptome gewährleistet.

Bei chronischer Überdosierung mit inhalativem Beclometasondi­propionat besteht das Risiko der Nebennierenrin­densuppression (siehe Abschnitt 4.4). Gegebenenfalls ist eine Überwachung der Nebennierenfun­ktionsreserve erforderlich. Die Behandlung sollte mit einer zur Asthmakontrolle ausreichenden Dosis weitergeführt werden.

Die Einmalgabe einer supratherapeu­tischen Dosis bis zu 800 Mikrogramm Beclometasondi­propionat und 48 Mikrogramm Formoterol, die mit dem Inuvair Nexthaler verabreicht wurde, war allgemein sicher und gut verträglich.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Inhalative Sympathomimetika: Formoterol und andere Mittel bei obstruktiven Atemwegserkran­kungen.

ATC-Code: R03AK08.

Wirkungsmecha­nismus und pharmakodynamische Wirkungen

Inuvair Nexthaler enthält Beclometasondi­propionat und Formoterol in einer Trockenpulver­formulierung mit einem extrafeinen Aerosol, dessen aerodynamischer Massenmediandur­chmesser (MMAD) bei 1,4 bis 1,5 Mikrometern liegt. Beide Wirkstoffe deponieren gemeinsam.

Die Aerosolpartikel von Inuvair Nexthaler sind im Durchschnitt wesentlich kleiner als die Partikel aus nicht extrafeinen Formulierungen.

Eine Depositionsstudie mit radioaktiv markiertem Arzneimittel bei erwachsenen Asthmatikern zeigte, dass ein großer Anteil des Arzneimittels (ca. 42 % der nominalen Dosis) mit einer gleichmäßigen Verteilung in den Atemwegen der Lunge deponiert wird. Diese Eigenschaften rechtfertigen die Anwendung einer niedrigen Kortikosteroiddosis mit erhöhten lokalen pharmakodynamischen Effekten, die sich gegenüber denen von Inuvair Druckgasinhalation, Lösung als gleichwertig erwiesen (siehe klinische Erfahrungen ).

Die beiden Wirkstoffe von Inuvair Nexthaler haben unterschiedliche Wirkmechanismen. Wie bei anderen Kombinationen von inhalativen Kortikosteroiden und Beta-2-Agonisten kommt es zu einer additiven Wirkung hinsichtlich der Verminderung der Asthmaanfälle.

Beclometasondi­propionat

Das Kortikosteroid Beclometasondi­propionat hat bei inhalativer Anwendung in den empfohlenen Dosierungen eine entzündungshemmende Wirkung in der Lunge. Hieraus resultiert eine Abnahme der Asthmasymptome und -anfälle mit weniger Nebenwirkungen als bei einer systemischen Kortikosteroid­therapie.

Formoterol

Formoterol ist ein selektiver beta-2-adrenerger Agonist, der bei Patienten mit reversibler Obstruktion der Atemwege eine Erschlaffung der glatten Bronchialmuskulatur bewirkt. Die bronchodilata­torische Wirkung setzt rasch innerhalb von 1 bis 3 Minuten nach Inhalation ein und hat nach Gabe einer Einzeldosis eine durchschnittliche Wirkdauer von 12 Stunden.

Klinische Erfahrungen

Die Wirksamkeit der beiden Komponenten von Inuvair Nexthaler Pulver zur Inhalation wurde in drei separaten Studien bei Patienten mit moderatem bis schwerem persistierendem Asthma im Vergleich zu Inuvair 100/6 Mikrogramm Druckgasinhalation, Lösung beurteilt. Insgesamt ist davon auszugehen, dass die Wirksamkeit der beiden Inhalatoren in der klinischen Praxis sowohl bei 1 Inhalation als auch bei 2 Inhalationen zweimal täglich vergleichbar ist.

Die primäre Zielsetzung der ersten Studie bestand in der Bestimmung der Wirksamkeit der inhalierten Kortikosteroid-Komponente, gemessen anhand der Bronchodilatation (Prä-Dosis-FEV1). Eine klinisch signifikante Verbesserung des Prä-Dosis-FEV1 wurde bei 696 Patienten mit moderatem bis schwerem symptomatischem Asthma am Ende eines 3-monatigen Behandlungsze­itraums im Vergleich zu den Ausgangswerten bei zweimal täglich 1 oder 2 Inhalationen beider Formulierungen festgestellt. Es wurde ein mittlerer Anstieg von mindestens 250 ml beobachtet. Es gab zwischen Inuvair Nexthaler Pulver zur Inhalation und Inuvair Druckgasinhalation, Lösung bei beiden Dosierungen keinen klinisch relevanten Unterschied des Prä-Dosis-FEV1. Beim morgendlichen PEF wurde eine signifikante Dosisabhängigkeit beobachtet. Dagegen wurde bei dem Prä-Dosis-FEV1 keine statistische Signifikanz der Dosisabhängigkeit erreicht. Die Asthmakontrolle – gemessen etwa mit den morgendlichen und abendlichen Asthma-Symptom-Scores und dem prozentualen Anteil symptomfreier Tage – besserte sich signifikant unter beiden Formulierungen bis zum Ende des Behandlungsze­itraums gegenüber den Anfangswerten, insbesondere unter den höheren Dosierungen.

In der zweiten Studie bestand die primäre Zielsetzung in der Bestimmung der Wirksamkeit des langwirksamen Beta-2-Agonisten von Inuvair Nexthaler. Dabei wurde die Bronchodilatation zu Beginn und bis zu 12 Stunden nach Verabreichung einer Einzeldosis durch aufeinanderfolgende spirometrische Untersuchungen von FEV1 (FEV1-AUC über mindestens 80 % der Formoterol-Wirkdauer) gemessen. Im Vergleich zu Placebo verbesserten eine und vier Inhalationen der beiden Wirkstoffe von Inuvair Nexthaler den Parameter FEV1-AUC0–12 signifikant. Beide Dosierungen von Inuvair Nexthaler Pulver zur Inhalation waren den entsprechenden Dosierungen von Inuvair Druckgasinhalation, Lösung nicht unterlegen. Bei beiden Formulierungen wurde zwischen niedriger und hoher Dosis eine statistisch signifikante Dosis-Wirkungs-Beziehung festgestellt.

Nach einer 4-wöchigen „Run-in-Phase” mit täglich 2 × 1 Inhalation einer Beclometasondi­propionat/For­moterol-Fixkombination als Druckgasinhalation, Lösung erhielten in der dritten Studie 755 Patienten mit kontrolliertem Asthma über 8 Wochen randomisiert täglich entweder weiterhin den gleichen Inhalator oder 2 × 1 Inhalation Inuvair Nexthaler Pulver zur Inhalation oder 2 × 1 Inhalation 100 Mikrogramm Beclometasondi­propionat Pulver zur Inhalation. Das primäre Ziel war die Veränderung des mittleren morgendlichen expiratorischen Spitzenflusses (PEF) über den gesamten Behandlungszeitraum hinweg. Nach 8 Wochen Therapie gab es beim primären Zielparameter keinen Unterschied zwischen den beiden Kombinationsbe­handlungen. Beide erwiesen sich gegenüber der Beclometasondi­propionat-Monotherapie deutlich überlegen. Bei den ausgewerteten Symptomen, wie

etwa der Punktzahl des Asthmakontrollfra­gebogens oder der Anzahl der Tage ohne Notfallmedikation, wurden keine Unterschiede zwischen den beiden Kombinationsbe­handlungen festgestellt.

Eine offene Placebostudie wurde durchgeführt, um den Nachweis zu erbringen, dass der durch den Inuvair Nexthaler erzielbare inspiratorische Fluss nicht von Alter, Art und Schweregrad der Erkrankung des Patienten beeinflusst wird und dass bei allen Patienten eine Aktivierung und Dosisfreisetzung aus dem Inhalator erzielt werden kann. Der primäre Zielparameter war der Prozentsatz der Patienten in jeder Alters- und Erkrankungsgruppe, die in der Lage waren, den Inhalator zu aktivieren. An der Studie nahmen 89 Patienten im Altersbereich von 5 bis 84 Jahren teil, einschließlich Patienten mit moderatem und schwerem Asthma (2 Gruppen: FEV1 > 60 % bzw. ≤ 60 % vom Soll) sowie Patienten mit moderater und schwerer COPD (2 Gruppen: FEV1 ≥ 50 % bzw. < 50 % vom Soll). Unabhängig von Alter, Art und Schwere der Erkrankung waren alle Patienten in der Lage, einen ausreichenden inspiratorischen Fluss zur Aktivierung von Inuvair Nexthaler zu erzielen.

In einer weiteren unverblindeten Placebostudie konnte durch Ermittlung des Inhalationssprofils durch den Inuvair Nexthaler gezeigt werden, dass Patienten mit leichter bis schwerer COPD, unabhängig von ihrer funktionalen Einschränkung, in der Lage waren, das Gerät effektiv zu aktivieren und zu benutzen.

Kinder und Jugendliche

Es sind sehr begrenzte klinische Daten über den Gebrauch von Inuvair Nexthaler bei Kindern im Alter von 5 bis 11 Jahren verfügbar. Im Vergleich zu einer äquivalenten Dosis von zugelassenen Produkten freier Kombinationen von Beclometasondi­propionat (BDP) und Formoterol (FF), führte die Gabe einer einzelnen Dosis einer experimentellen fixen Formulierung, die die gleichen extrafeinen Wirkstoffe wie Inuvair Nexthaler enthält, jedoch mit einer niedrigeren Stärke (50 µg BDP und 6 µg FF), zu einer deutlich höheren systemischen Bioverfügbarkeit für beide Komponenten (siehe Abschnitt 5.2).

Diese höhere systemische Verfügbarkeit war mit einer statistisch signifikanten Abnahme von Kalium im Plasma (0.94, 95%CI [0.92; 0.96]) und einer Zunahme der durchschnittlichen Herzfrequenz über die Zeit (1.06, 95%CI [1.01; 1.10]) assoziiert. Außerdem wurde bei Kindern in der Testgruppe eine Tendenz zur Verminderung der endogenen Cortisol-Produktion und zur Zunahme der Glukose-Ausscheidung im Harn beobachtet.

Zur Anwendung bei Jugendlichen liegen nur begrenzt Informationen vor.

In einer 3-monatigen randomisierten klinischen Studie erhielten 162 Probanden im Alter von 12 bis 17 Jahren mit moderatem bis schwerem Asthma entweder 1 oder 2 Inhalationen Inuvair Nexthaler oder Inuvair Druckgasinhalation, Lösung. Die Änderung des Prä-Dosis-FEV1 war am Ende der Behandlung bei Jugendlichen größer als bei Erwachsenen.

Für Informationen zur pädiatrischen Anwendung siehe auch Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Beclometasondi­propionat

Beclometasondi­propionat ist eine Arzneimittelvor­stufe (Prodrug) mit schwacher Bindungsaffinität zum Glukokortikoid-Rezeptor. Beclometasondi­propionat wird über Esteraseenzyme zum aktiven Metaboliten Beclometason-17-Monopropionat hydrolysiert. Dieser Metabolit hat im Vergleich zu der

Arzneimittelvor­stufe (Prodrug) Beclometasondi­propionat eine stärkere topische entzündungshemmende Wirkung.

Resorption, Verteilung und Biotransformation

Inhaliertes Beclometasondi­propionat wird rasch über die Lungen resorbiert. Vor der Resorption findet eine weitgehende Umwandlung zu seinem aktiven Metaboliten Beclometason-17-Monopropionat statt, und zwar durch Esteraseenzyme, die in den meisten Geweben vorkommen. Die systemische Verfügbarkeit des Hauptmetaboliten resultiert aus der Deposition in der Lunge und aus der gastrointestinalen Resorption des verschluckten Dosisanteils. Die Bioverfügbarkeit von verschlucktem Beclometasondi­propionat ist vernachlässigbar gering, allerdings resultiert präsystemische Umwandlung zu Beclometason-17-Monopropionat darin, dass ein Teil der Dosis als aktiver Metabolit resorbiert wird. Die systemische Exposition zeigt einen ungefähr linearen Anstieg parallel zu steigenden inhalierten Dosierungen.

Die absolute Bioverfügbarkeit nach Inhalation mit einem Dosieraerosol beträgt etwa 2 bzw. 62 % der nominalen Dosis für unverändertes Beclometasondi­propionat bzw. Beclometason-17-Monopropionat. Nach intravenöser Gabe ist die Verteilung von Beclometasondi­propionat und seinem aktiven Metaboliten durch eine hohe Plasma-Clearance (150 bzw. 120 Liter/Stunde) bei kleinem Verteilungsvolumen im Steady-State für Beclometasondi­propionat (20 Liter) und einer größeren Gewebeverteilung für den aktiven Metaboliten (424 Liter) charakterisiert. Beclometasondi­propionat wird in erster Linie (zu 82 %) in Form seines aktiven Metaboliten Beclometason-17-Monopropionat metabolisch verfügbar. Die Plasmaprotein­bindung liegt im moderat hohen Bereich (87 %).

Elimination

Beclometasondi­propionat wird hauptsächlich mit den Fäzes in Form von polaren Metaboliten ausgeschieden. Die renale Ausscheidung von Beclometasondi­propionat und seinen Metaboliten ist vernachlässigbar gering. Die terminalen Eliminationshal­bwertzeiten betragen 0,5 Stunden und 2,7 Stunden für Beclometasondi­propionat bzw. Beclometason-17-Monopropionat.

Risikogruppen

Die Pharmakokinetik von Beclometasondi­propionat bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Leberinsuffizienz wurde nicht untersucht. Da Beclometasondi­propionat jedoch sehr rasch über Esteraseenzyme, die sich in der Darmflüssigkeit, dem Serum, den Lungen und der Leber befinden, zu den stärker polaren Produkten Beclometason-21-Monopropionat, Beclometason-17-Monopropionat und Beclometason abgebaut wird, ist durch eine beeinträchtigte Leberfunktion keine Veränderung der Pharmakokinetik und des Sicherheitsprofils von Beclometasondi­propionat zu erwarten.

Weder Beclometasondi­propionat noch seine Stoffwechselpro­dukte konnten im Urin nachgewiesen werden. Daher ist bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen nicht mit einer erhöhten systemischen Exposition zu rechnen.

Formoterol

Resorption und Verteilung

Nach Inhalation wird Formoterol sowohl von der Lunge als auch vom Gastrointesti­naltrakt rasch resorbiert. Der Anteil einer inhalierten Dosis, der nach Anwendung eines Dosieraerosols geschluckt wird, beträgt zwischen 60 und 90 %. Mindestens 65 % einer verschluckten Formoteroldosis werden vom Gastrointesti­naltrakt resorbiert. Maximale Plasmakonzentra­tionen der unveränderten Substanz werden innerhalb von einer halben bis einer Stunde nach oraler Gabe erreicht. Die Plasmaprotein­bindung von Formoterol beträgt 61 bis 64 %, wobei 34 % an Albumin gebunden sind. Eine Sättigung der Bindung innerhalb des Konzentration­sbereichs therapeutischer Dosen trat nicht auf. Die Elimina-

tionshalbwertszeit nach oraler Verabreichung beträgt 2 bis 3 Stunden. Nach Inhalation von 12 bis 96 µg Formoterolfumarat zeigt die Resorption von Formoterol einen linearen Verlauf.

Biotransformation

Formoterol wird überwiegend durch die direkte Konjugation an der phenolischen Hydroxylgruppe metabolisiert. Das Glukuronsäure­konjugat ist nicht aktiv. Der zweite Hauptabbauweg ist die O-De-methylierung mit nachfolgender Kopplung an der phenolischen 2'-Hydroxylgruppe. Die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2D6, CYP2C19 und CYP2C9 sind an der O-Demethylierung von Formoterol beteiligt. Die Leber scheint der Hauptabbauort zu sein. In therapeutisch relevanten Konzentrationen hemmt Formoterol nicht die CYP450-Enzyme.

Elimination

Die Ausscheidung von Formoterol im Urin nach einmaliger Inhalation mit einem Trockenpulverin­halator nahm linear im Dosisbereich 12 bis 96 µg zu. Durchschnittlich wurden 8 und 25 % der Dosis unverändert bzw. als Gesamtformoterol ausgeschieden. Berechnet aufgrund der Plasmakonzentra­tionen, die nach Inhalation einer Einzeldosis von 120 µg bei 12 gesunden Probanden gemessen wurden, wurde die mittlere terminale Eliminationshal­bwertszeit von 10 Stunden ermittelt. Die (R,R)- und (S,S)-Enantiomere machten etwa 40 bzw. 60 % der unverändert im Urin ausgeschiedenen Substanz aus. Der relative Anteil der beiden Enantiomere blieb über den untersuchten Dosisbereich konstant. Nach Mehrfachgabe gab es keinen Hinweis auf eine relative Kumulation des einen Enantiomers im Verhältnis zum anderen Enantiomer.

Nach oraler Gabe (40 bis 80 µg) wurden bei gesunden Probanden 6 bzw. 10 % der Dosis im Urin als unveränderte Substanz gefunden. Bis zu 8 % der Dosis wurde als Glukuronid wiedergefunden.

Insgesamt 67 % einer oralen Dosis Formoterol werden im Urin (hauptsächlich als Metaboliten) ausgeschieden, der Rest in den Fäzes. Die renale Clearance von Formoterol beträgt 150 ml/min.

Risikogruppen

Leber-/Niereninsuffi­zienz : Die Pharmakokinetik von Formoterol bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche

In pharmakokinetischen Studien zur Einmalgabe mit asthmatischen Kindern im Alter von 5 bis 11 Jahren wurden zwei nur für Studienzwecke eingesetzte Fixdosis-Formulierungen mit den gleichen extrafeinen Wirkstoffen wie Inuvair Nexthaler, jedoch mit niedrigerer Stärke (A: 50 µg BDP und 6 µg FF = 50/6; B: 35 µg BDP und 4 µg FF = 35/4), eingesetzt. Diese Formulierungen wurden mit äquivalenten Dosen von zugelassenen Produkten freier Kombinationen von BDP und FF verglichen. Durch die Abwesenheit von Aktivkohle wurde nur die systemische Exposition als Sicherheitspa­rameter bestimmt. Im Vergleich zur freien Kombination, führte BDP/FF 50/6 zu einer höheren systemischen Exposition (AUC0t) und Konzentration­sspitzen (Cmax) von BDP, des aktiven Metaboliten Beclometason-17-monopropionat (B17MP) und Formoterol. Eine anschließende Reduktion der Stärke um etwa 30 % auf BDP/FF 35/4 führte weiterhin zu einer deutlich höheren AUC0t von B17MP (152.5, 90%CI [141.1 164.8]) sowie der Ausgangsverbindung BDP (188.6, 90%CI [163.8 217.1]). Die AUC0 von Formoterol lag innerhalb der Bioäquivalenzgrenze von 80 –125 % und Cmax überschritt geringfügig diese Grenze.

Klinische Erfahrungen

Verglichen wurde die systemische Exposition von Beclometasondi­propionat und Formoterol in Kombination und als Einzelkomponenten. Es gab keinen Hinweis für pharmakokinetis­che oder

pharmakodynamische (systemische) Wechselwirkungen zwischen Beclometasondi­propionat und Formoterol.

Die Pharmakokinetik von Inuvair Nexthaler Pulver zur Inhalation wurde mit der von Inuvair Druckgasinhalation, Lösung verglichen. Die Analyse konzentrierte sich auf die Steroidkomponente Beclometason-17-Monopropionat, den hauptsächlichen aktiven Metaboliten von Beclometasondi­propionat.

Die systemische Resorption und der Metabolismus von Beclometasondi­propionat erfolgten schnell. Cmax wurde bei beiden Behandlungen 5 min nach der Dosis erreicht, war aber mit Inuvair Nexthaler Pulver zur Inhalation höher (+ 68 %). Im Vergleich zu Inuvair Druckgasinhalation, Lösung war die AUCt nach der Inhalation von Inuvair Nexthaler ungefähr dreimal größer. Für Beclometason-17-Monopropionat, dem wichtigsten aktiven Metaboliten, der ungefähr 82 % des Gesamtgehalts im Blut ausmacht, wurde Cmax durchschnittlich nach 30 min mit dem Inuvair Nexthaler und nach 15 min mit Inuvair Druckgasinhalation, Lösung erreicht. Nach der Inhalation des Pulvers zur Inhalation war die Plasmakonzentration von Beclometason-17-Monopropionat niedriger (Cmax – 49 % und AUCt – 29 %) als nach Inuvair Druckgasinhalation, Lösung. Nach Inhalation von Inuvair Nexthaler wurde die Maximalkonzen­tration (Cmax) von Formoterol innerhalb von 5 min erreicht und war beim Pulver zur Inhalation höher (+ 47 %), während die Gesamtexposition (AUCt) bei beiden Behandlungen vergleichbar war.

In einer Studie wurde die relative Verfügbarkeit über die Lunge untersucht. Dabei wurde eine Arzneistoffre­sorption über den Gastrointesti­naltrakt durch eine Blockade mit Aktivkohle verhindert. Das Referenzprodukt (Druckgasinha­lation, Lösung) wurde dabei mit einem zugelassenen Spacer, dem Aerochamber Plus®, angewendet. Bei diesem Vorgehen erwiesen sich der Inuvair Nexthaler und Inuvair Druckgasinhalation, Lösung hinsichtlich der AUCt sowohl von Beclometason-17-Monopropionat als auch von Formoterol als äquivalent. (Das Verhältnis von Pulver zur Inhalation/ Druckgasinhalation, Lösung und die 90 %-Konfidenzintervalle lagen im Bereich 80–125 %.) Allerdings war Cmax von Beclometason-17-Monopropionat nach der Inhalation mit dem Inuvair Nexthaler niedriger (- 38 %).

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Nicht klinische Daten der einzelnen Komponenten von Inuvair Nexthaler lassen auf der Grundlage konventioneller Studien zur Sicherheitsphar­makologie und zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung keine besondere Gefahr für den Menschen erkennen. Das Toxizitätsprofil der Kombination spiegelt das der Einzelkomponenten wider, ohne Anstieg der Toxizität oder unerwartete Ereignisse.

In Studien zur Reproduktionsto­xikologie bei Ratten traten dosisabhängige Effekte auf. Das Vorliegen von Beclometasondi­propionat in hohen Dosen war mit reduzierter Fruchtbarkeit bei weiblichen Tieren, reduzierter Anzahl von Implantationen und embryofetaler Toxizität verbunden. Es ist bekannt, dass Kortikosteroide in hohen Dosierungen bei trächtigen Tieren zu Abnormitäten bei der fetalen Entwicklung einschließlich Gaumenspalte und intrauteriner Wachstumsverzöge­rung führen und es ist wahrscheinlich, dass die mit der Kombination aus Beclometasondi­propionat und Formoterol beobachteten Wirkungen auf Beclometasondi­propionat zurückzuführen waren. Diese Wirkungen waren nur bei hoher systemischer Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten Beclometason-17-Monopropionat zu beobachten (mehr als das 200-Fache der erwarteten Plasmaspiegel bei den Patienten). Außerdem wurde in Tierstudien eine Verlängerung der Trächtigkeit und des Geburtsvorgangs beobachtet, was auf die bekannte wehenhemmende Wirkung von Beta-2-Sympathomimetika

zurückzuführen ist. Diese Wirkungen waren sichtbar, wenn die Plasmaformote­rolspiegel des Muttertiers unter den bei mit Inuvair Nexthaler behandelten Patienten zu erwartenden Werten lagen.

Genotoxizitätsstu­dien, die mit einer Kombination aus Beclometasondi­propionat und Fomoterol durchgeführt wurden, deuten nicht auf ein mutagenes Potenzial hin. Mit der vorliegenden Kombination wurden keine Kanzerogenitätsstu­dien durchgeführt. Die Daten, die für die einzelnen Bestandteile aus Tierstudien vorliegen, weisen jedoch nicht auf ein mögliches Kanzerogenitätsri­siko beim Menschen hin.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

α-Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre.

Nach dem ersten Öffnen des Schutzbeutels sollte das Arzneimittel nicht länger als 6 Monate verwendet werden.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Entnehmen Sie den Inhalator erst unmittelbar vor der ersten Anwendung aus seiner Folienverpackung.

Vor dem erstmaligen Öffnen des Schutzbeutels:

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

Nach dem erstmaligen Öffnen des Schutzbeutels:

Nicht über 25 °C lagern.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Jede Packung enthält 1, 2 oder 3 Inuvair Nexthaler Inhalatoren, gefüllt mit entweder 1,50 g oder 2,22 g Pulver zur Inhalation um jeweils 120 Inhalationen bzw. 180 Inhalationen zu liefern. Jede Klinikpackung enthält 1 Inuvair Nexthaler Inhalator mit 1,50 g Pulver zur Inhalation für 120 Inhalationen. Jeder Inhalator befindet sich in einem verschweißten Schutzbeutel (Folienverpackung) aus PET/Al/PE (Polyethylente­rephthalat/Alu­minium/Polyet­hylen) oder PA/AL/PE

(Polyamid/Alu­minium/Polyet­hylen).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Inuvair Nexthaler ist ein Mehrfachdosis-Inhalator. Das Gerät besteht aus einem Gehäuse, dessen unterer Teil ein Fenster zur Anzeige der verbliebenen Dosen enthält, und einer integrierten Abdeckung. Beim Öffnen der Abdeckung, die auch am Dosiszählmecha­nismus beteiligt ist, wird ein Mundstück sichtbar, über welches das Arzneimittel inhaliert wird. Der untere Gehäuseteil und das Mundstück bestehen aus Acrylnitril-Butadien-Styrol und die Abdeckung aus Polypropylen.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo 26/A

43100 Parma

Italien

8.    zulassungsnummer

85308.00.00

9.    DATUM DER ZULASSUNGSERTEILUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 13. Juli 2012

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 26. Juli 2017

10.    stand der information

Mai 2020