Irinotecan Hikma 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1.        

Irinotecan Hikma 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2.        

1 ml des Konzentrates enthält 20 mg Irinotecanhydrochlo­rid 3 H2O, entsprechend 17,33 mg/ml Irinotecan.

Jede 2 ml enthält 40 mg Irinotecanhydrochlo­rid 3 H2O.

Jede 5 ml enthält 100 mg Irinotecanhydrochlo­rid 3 H2O.

Jede 15 ml enthält 300 mg Irinotecanhydrochlo­rid 3 H2O.

Jede 25 ml enthält 500 mg Irinotecanhydrochlo­rid 3 H2O.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

45 mg/ml Sorbitol (E 420)

0,138 mg/ml Natrium

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.       

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung zur intravenösen Anwendung. Irinotecan Hikma ist eine klare gelbe Lösung mit einem pH-Wert von 3,0 – 4,0. Osmolalität: 265 – 350 mosmol/kg.

4.        klinische angaben

4.1        

Irinotecan Hikma ist zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem kolorektalem Karzinom angezeigt:

– in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure bei Patienten ohne vorausgegangene Chemotherapie einer fortgeschrittenen Erkrankung

– als Monotherapie bei Patienten, die auf ein etabliertes, 5-Fluorouracil enthaltendes Behandlungsregime nicht angesprochen haben.

Irinotecan in Kombination mit Cetuximab ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit EGFR (epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor)-exprimierendem metastasiertem kolorektalem Karzinom vom RAS Wildtyp, die zuvor keine Behandlung der metastasierten Erkrankung erhalten haben oder nach Versagen einer Irinotecan einschließenden zytotoxischen Therapie (siehe Abschnitt 5.1).

Irinotecan in Kombination mit 5-Fluorouracil, Folinsäure und Bevacizumab ist angezeigt zur First-Line -Behandlung von Patienten mit metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums.

In Kombination mit Capecitabin mit oder ohne Bevacizumab wird Irinotecan als Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Krebs angewendet.

4.2        

Nur für Erwachsene.

Dieses Arzneimittel wird nach Verdünnung in eine periphere oder zentrale Vene infundiert.

Dosierung

Monotherapie (bei vorbehandelten Patienten)

Die empfohlene Dosierung von Irinotecan Hikma beträgt 350 mg/m2

Körperoberfläche, verabreicht als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 bis 90 Minuten alle drei Wochen (siehe Abschnitte 4.4 und 6.6).

Kombinationsthe­rapie (bei nicht vorbehandelten Patienten)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Irinotecan in Kombination mit 5-Fluorouracil (5-FU) und Folinsäure (FA) wurden anhand des folgenden Schemas beurteilt (siehe auch Abschnitt 5.1):

Die empfohlene Dosis von Irinotecan Hikma beträgt 180 mg/m2, einmal alle 2 Wochen als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 bis 90 Minuten verabreicht, gefolgt von einer Infusion mit Folinsäure und 5-Fluorouracil.

Zur Dosierung und Art der Verabreichung einer begleitenden Gabe von Cetuximab wird auf die Produktinformation für dieses Arzneimittel verwiesen.

In der Regel wird die gleiche Irinotecan-Dosis angewendet, die in den letzten Zyklen des vorherigen Irinotecan enthaltenden Regimes verabreicht wurde. Irinotecan darf nicht früher als 1 Stunde nach Ende der Cetuximab-Infusion verabreicht werden.

Zur Dosierung und Art der Verabreichung von Bevacizumab wird auf die Fachinformation von Bevacizumab verwiesen.

Zur Dosierung und Art der Anwendung in Kombination mit Capecitabin siehe Abschnitt 5.1 und die entsprechenden Abschnitte der Fachinformation von Capecitabin.

Irinotecan darf erst nach angemessener Erholung von allen Nebenwirkungen auf Grad 0 oder 1 gemäß NCI-CTC-Klassifizierung (National Cancer Institute -Common Toxicity Criteria) und nach vollständigem Abklingen einer behandlungsbe­dingten Diarrhö verabreicht werden.

Zu Beginn einer nachfolgenden Infusionstherapie muss die Dosis von Irinotecan Hikma und gegebenenfalls von 5-FU dem schlimmsten unter der vorausgegangenen Infusion beobachteten Grad an Nebenwirkungen entsprechend verringert werden. Die Behandlung muss um 1 bis 2 Wochen verschoben werden, um eine Erholung von behandlungsbe­dingten Nebenwirkungen zu ermöglichen.

Bei den folgenden Nebenwirkungen sollte eine Dosisreduktion von 15 bis 20 % für Irinotecan Hikma und/oder gegebenenfalls 5-FU erfolgen:

Den Empfehlungen zur Dosismodifikation von Cetuximab, wenn in Kombination mit Irinotecan Hikma verabreicht, ist der Produktinformation dieses Arzneimittels entsprechend nachzukommen.

Bei Kombination mit Capecitabin bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter wird gemäß Fachinformation für Capecitabin eine Reduzierung der Anfangsdosis von Capecitabin auf 800 mg/m2 zweimal täglich empfohlen. Siehe auch die in der Fachinformation zu Capecitabin gegebenen Empfehlungen zur Dosisanpassung bei Anwendung als Kombinationsthe­rapie.

Die Behandlung mit Irinotecan Hikma sollte fortgesetzt werden bis eine objektive Progression der Grunderkrankung oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Bei Monotherapie: Bei Patienten mit einem Performance Status ≤ 2 richtet sich die Anfangsdosis von Irinotecan Hikma nach dem Bilirubin-Spiegel im Blut (bis zum 3fachen des oberen Normalwertes (ULN)). Bei diesen Patienten mit Hyperbilirubinämie und einer Prothrombinzeit größer als 50 % ist die Clearance von Irinotecan vermindert (siehe Abschnitt 5.2) und dadurch das Risiko einer Hämatotoxizität erhöht.

Deshalb ist bei dieser Patientenpopulation eine wöchentliche Kontrolle des kompletten Blutbildes durchzuführen.

Es sind keine Daten verfügbar zu Patienten mit Leberfunktion­seinschränkun­g, die mit Irinotecan in der Kombinationsthe­rapie behandelt wurden.

Irinotecan wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion empfohlen, da in dieser Population keine Studien durchgeführt wurden (siehe Abschnitte 4.4. und 5.2).

Bei älteren Patienten sind keine spezifischen Pharmakokinetik-Studien durchgeführt worden. Jedoch sollte die Dosierung in dieser Population aufgrund der größeren Häufigkeit verminderter biologischer Funktionen sorgfältig gewählt werden. Diese Population bedarf einer intensiveren Überwachung (siehe Abschnitt 4.4).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Irinotecan bei Kindern ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Vorsichtsmaßnahmen vor der Handhabung oder Anwendung des Arzneimittels: Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3        

– Überempfindlichke­itsreaktionen gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

– Chronisch entzündliche Darmerkrankungen und/oder intestinale Obstruktion (siehe Abschnitt 4.4)

– Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6 und 4.4)

– Bilirubinwerte über dem 3-fachen des oberen Normalwertes (siehe Abschnitt 4.4)

– Schwere Knochenmarkin­suffizienz

– WHO Performance Status > 2

– Gleichzeitige Anwendung von Johanniskrautpräpa­raten (siehe Abschnitt 4.5)

– Attenuierte Lebendimpfstoffe (siehe Abschnitt 4.5)

Zu zusätzlichen Gegenanzeigen von Cetuximab oder Bevacizumab oder Capecitabin wird auf die Produktinforma­tionen dieser Arzneimittel verwiesen.

4.4       

Die Anwendung von Irinotecan Hikma ist auf Einrichtungen zu beschränken, die auf die Verabreichung zytotoxischer Chemotherapien spezialisiert sind, und darf nur unter der Aufsicht eines für die Anwendung von Chemotherapien zur Behandlung von Krebserkrankungen qualifizierten Arztes erfolgen.

Angesichts der Art und der Inzidenz unerwünschter Ereignisse darf Irinotecan Hikma in folgenden Fällen nur verordnet werden, nachdem der erwartete Nutzen gegen die möglichen therapeutischen Risiken abgewägt wurde:

– Bei Patienten, die einen Risikofaktor aufweisen, insbesondere solchen mit einem WHO Performance Status = 2.

– In den wenigen seltenen Fällen, in denen es für unwahrscheinlich gehalten wird, dass die Patienten die Empfehlungen bezüglich der Handhabung unerwünschter Ereignisse befolgen (Notwendigkeit einer sofortigen und anhaltenden antidiarrhoischen Behandlung zusammen mit einer hohen

Flüssigkeitszufuhr zu Beginn einer verzögert einsetzenden Diarrhö). Für solche Patienten wird eine strenge stationäre Überwachung empfohlen.

Wenn Irinotecan Hikma als Monotherapie angewendet wird, wird es im Allgemeinen mit dem dreiwöchigen Dosierungsschema verordnet. Jedoch kann bei Patienten, die einer engmaschigeren Verlaufskontrolle bedürfen oder ein besonderes Risiko für eine schwere Neutropenie aufweisen, das wöchentliche Dosierungsschema in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 5).

Die Patienten sind auf das Risiko einer verzögert einsetzenden Diarrhö, die mehr als 24 Stunden nach der Verabreichung von Irinotecan und zu jeder Zeit vor dem nächsten Zyklus auftreten kann, hinzuweisen. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten flüssigen Stuhlgangs war bei der Monotherapie Tag 5 nach der Infusion von Irinotecan. Die Patienten müssen ihren Arzt schnell über das Auftreten einer Diarrhö informieren und sofort mit der entsprechenden Therapie beginnen.

Patienten mit erhöhtem Diarrhö-Risiko sind jene, die eine vorhergehende Strahlenbehandlung des Abdomens/Beckens erhalten haben, jene mit Hyperleukozytose vor Behandlungsbeginn, jene mit einem Performance-Status von > 2 und Frauen. Eine Diarrhö kann, wenn nicht richtig behandelt, lebensbedrohlich sein, besonders wenn der Patient begleitend neutropenisch ist.

Sobald der erste flüssige Stuhl auftritt, soll der Patient beginnen, große Mengen elektrolythaltiger Getränke zu trinken, und eine geeignete anti diarrhöische Therapie muss sofort eingeleitet werden. Diese anti diarrhöische Therapie wird von der Fachabteilung verordnet, in der Irinotecan verabreicht wurde. Die Patienten sollten die verordneten Arzneimittel nach der Entlassung aus dem Krankenhaus erhalten, so dass sie die Diarrhö behandeln können, sobald diese auftritt. Außerdem müssen sie ihren Arzt oder die Fachabteilung, die Irinotecan verabreicht hat, informieren, wenn/falls eine Diarrhö auftritt.

Die gegenwärtig empfohlene anti diarrhöische Behandlung besteht aus hohen Dosen von Loperamid (4 mg für die erste Einnahme und dann 2 mg alle 2 Stunden). Diese Behandlung muss nach dem letzten flüssigen Stuhl für 12 Stunden fortgesetzt und darf nicht abgeändert werden. Wegen des Risikos eines paralytischen Ileus darf Loperamid in dieser Dosierung in keinem Fall länger als 48 aufeinander­folgende Stunden verabreicht werden, aber auch nicht weniger als 12 Stunden.

Neben der anti diarrhöischen Behandlung sollte prophylaktisch ein BreitbandAnti­biotikum gegeben werden, wenn die Diarrhö mit einer schweren Neutropenie (Neutrophilenzahl < 500 Zellen/mm3) verbunden ist.

Neben der antibiotischen Behandlung wird für die Handhabung der Diarrhö in den folgenden Fällen eine stationäre Aufnahme empfohlen:

– Diarrhö verbunden mit Fieber

– Schwere Diarrhö (die eine intravenöse Hydratation erfordert)

– Diarrhö, die nach Beginn einer hochdosierten Loperamid-Therapie über 48 Stunden hinaus fortbesteht

Loperamid sollte nicht prophylaktisch gegeben werden, auch nicht bei Patienten, die in vorherigen Behandlungszyklen eine verzögert einsetzende Diarrhö hatten.

Bei Patienten, die eine schwere Diarrhö hatten, wird für nachfolgende Behandlungszyklen eine Reduktion der Dosis empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

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In klinischen Studien war die Häufigkeit von Neutropenie Grad 3 und 4 laut NCI-CTC Standard signifikant höher bei Patienten, die vorher eine Strahlenbehandlung im Becken-/Bauchbereich erhalten hatten, als bei Patienten, die keine solche Strahlenbehandlung erhalten hatten. Patienten mit Gesamtbilirubin­spiegeln von 1,0 mg/dl oder mehr vor Behandlungsbeginn hatten im ersten Zyklus auch eine signifikant höhere Wahrscheinlichkeit einer Neutropenie Grad 3 oder 4 als solche, die Bilirubinspiegel unter 1,0 mg/dl aufwiesen.

Während der Irinotecan-Behandlung wird eine wöchentliche Kontrolle des großen Blutbilds empfohlen. Die Patienten sollten Kenntnis über das Risiko einer Neutropenie und die Bedeutung von Fieber haben. Eine febrile Neutropenie (Temperatur > 38 °C und Neutrophilenzahl < 1.000 Zellen/mm3) ist dringend im Krankenhaus mit intravenösen Breitband-Antibiotika zu behandeln.

Bei Patienten mit schweren hämatologischen Auswirkungen wird für nachfolgende Behandlungszyklen eine Dosisreduktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit schwerer Diarrhö besteht ein erhöhtes Risiko für Infektionen und hämatologische Toxizität. Bei Patienten mit schwerer Diarrhö muss das große Blutbild bestimmt werden.

Patienten, die langsame UGT1A1-Metabolisierer sind, wie z. B. Patienten mit dem Gilbert-Syndrom (z. B. homozygot für UGT1A1*28– oder *6-Varianten), haben nach einer Irinotecan-Behandlung ein erhöhtes Risiko für schwere Neutropenie und Diarrhö. Dieses Risiko steigt mit der Dosis von Irinotecan.

Obwohl eine genaue Reduktion der Anfangsdosis nicht festgelegt wurde, sollte eine geringere Irinotecan-Anfangsdosis bei Patienten mit verringerter UGT1A1-Aktivität in Betracht gezogen werden. Dies gilt insbesondere für Patienten, denen Dosen von über 180 mg/m² verabreicht werden, oder die geschwächt sind. Für Dosisempfehlungen bei dieser Patientenpopulation sollten die geltenden klinischen Richtlinien berücksichtigt werden. Spätere Dosen können je nach individueller Verträglichkeit der Behandlung erhöht werden. Eine UGT1A1-Genotypisierung kann zur Identifizierung von Patienten mit erhöhtem Risiko für schwere Neutropenie und Diarrhö eingesetzt werden. Der klinische Nutzen einer Genotypisierung vor der Behandlung ist jedoch ungewiss, da der UGT1A1-Polymorphismus nicht die gesamte Toxizität einer Irinotecan-Therapie bestimmt. (siehe Abschnitt 5.2).

Vor Behandlungsbeginn und vor jedem Behandlungszyklus müssen Leberfunktionstests durchgeführt werden.

Bei Patienten mit Bilirubinwerten, die vom 1,5– bis zum 3-fachen des oberen Normalwertes (ULN) reichen, ist, aufgrund der Abnahme der Clearance von Irinotecan (siehe Abschnitt 5.2) und des dadurch erhöhten Risikos einer Hämatotoxizität in dieser Patientengruppe, eine wöchentliche Kontrolle des großen Blutbilds durchzuführen. Bei Patienten mit einem Bilirubinwert über dem 3-fachen des oberen Normalwertes (ULN) darf Irinotecan Hikma nicht eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Vor jeder Behandlung mit Irinotecan wird eine prophylaktische Behandlung mit Antiemetika empfohlen. Über Übelkeit und Erbrechen ist häufig berichtet worden.

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Patienten mit Erbrechen, verbunden mit verzögert einsetzender Diarrhö, sollten zur Behandlung so bald wie möglich stationär aufgenommen werden.

Wenn ein akutes cholinerges Syndrom auftritt (definiert als früh einsetzende Diarrhö und verschiedene andere Signale und Symptome wie Schwitzen, Bauchkrämpfe, Miosis und erhöhter Speichelfluss) sollte Atropinsulfat (250 µg subkutan) verabreicht werden, sofern nicht klinisch kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.8).

Diese Symptome können während oder kurz nach einer Irinotecan-Infusion beobachtet werden. Es wird angenommen, dass sie mit der cholinesterase­hemmenden Wirkung der Muttersubstanz Irinotecan verbunden sind, und sie werden bei höheren Irinotecan-Dosen erwartungsgemäß häufiger auftreten.

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Asthma. Bei Patienten, bei denen ein akutes und schweres cholinerges Syndrom auftrat, wird bei nachfolgenden Dosen von Irinotecan die prophylaktische Anwendung von Atropinsulfat empfohlen.

Unter der Therapie mit Irinotecan kann es gelegentlich zu einer interstitiellen Lungenerkrankung kommen, die sich in Form von Lungeninfiltraten darstellt. Eine interstitielle Lungenerkrankung kann tödlich verlaufen. Risikofaktoren, die möglicherweise mit der Entwicklung einer interstitiellen Lungenerkrankung verbunden sind, schließen die Anwendung lungentoxischer Arzneimittel, einer Strahlenbehandlung und koloniestimuli­erender Faktoren ein. Patienten mit Risikofaktoren müssen vor und während der Irinotecan-Therapie engmaschig auf respiratorische Symptome überwacht werden.

Obwohl Irinotecan kein bekannt gewebsnekroti­sierendes Arzneimittel ist, ist Vorsicht geboten, um Extravasation zu vermeiden. Die Infusionsstelle sollte auf Anzeichen für Entzündung überwacht werden. Sollte Extravasation auftreten, werden eine Spülung der Stelle und die Anwendung von Eis empfohlen.

Aufgrund der bei älteren Patienten größeren Häufigkeit verminderter biologischer Funktionen, insbesondere der Leberfunktion, sollte die Wahl der Dosis von Irinotecan Hikma in dieser Patientengruppe mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.2).

Chronisch entzündliche Darmerkrankung und/oder Darmverschluss Die Patienten dürfen bis zur Beseitigung des Darmverschlusses nicht mit Irinotecan Hikma behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Es wurden Erhöhungen der Serumkreatinin- bzw. Blut-Harnstoff-Stickstoffwerte beobachtet. Es gab Fälle von akutem Nierenversagen. Diese Ereignisse wurden im Allgemeinen auf die Komplikationen einer Infektion oder auf eine Dehydrierung im Zusammenhang mit Übelkeit, Erbrechen oder Diarrhö zurückgeführt. Seltene Fälle einer Nierenfunktion­sstörung aufgrund eines Tumorlyse-Syndroms wurden ebenfalls berichtet.

Bei Patienten mit einer vorausgegangenen Strahlenbehandlung des Becken-/Bauchbereichs ist das Risiko einer Myelosuppression nach der Verabreichung

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von Irinotecan erhöht. Bei der Behandlung von Patienten mit einer ausgedehnten vorangegangenen Strahlenbehandlung (z. B. Bestrahlung von > 25 % des Knochenmarks und innerhalb von 6 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Irinotican) ist Vorsicht geboten. Eine Dosisanpassung kann bei dieser Population notwendig sein (siehe Abschnitt 4.2).

Myokardiale ischämische Ereignisse wurden nach Irinotecan-Therapie überwiegend bei Patienten berichtet, die an Herzerkrankungen, anderen bekannten Risikofaktoren für Herzerkrankungen litten oder zuvor eine zytotoxische Chemotherapie erhielten (siehe Abschnitt 4.8).

Folglich sollten Patienten mit bekannten Risikofaktoren engmaschig überwacht werden und Maßnahmen sollten ergriffen werden, um eine Minimierung aller modifizierbaren Risikofaktoren (z. B. Rauchen, Hypertonie und Hyperlipidämie) zu versuchen.

In seltenen Fällen wurde Irinotecan bei Patienten mit multiplen Risikofaktoren zusätzlich zur neoplastischen Grunderkrankung mit thromboembolischen Ereignissen (Lungenembolie, Venenthrombose und arterielle Thromboembolie) in Zusammenhang gebracht.

Die gleichzeitige Verabreichung von Irinotecan und einem starken Inhibitor (z. B. Ketoconazol) oder Induktor (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Apalutamid) von CYP3A4 kann den Metabolismus von Irinotecan verändern und sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

In seltenen Fällen wurde bei Patienten, bei denen Dehydratation im Zusammenhang mit Durchfall und/oder Erbrechen oder Sepsis auftrat, Niereninsuffizienz, Hypotonie oder Herz-Kreislauf-Versagen beobachtet.

Empfängnisver­hütung bei Frauen im gebärfähigen Alter/Männern

Aufgrund der möglichen Genotoxizität sind weibliche Patienten im gebärfähigen Alter anzuweisen, während der Behandlung und bis 6 Monate nach der letzten Dosis von Irinotecan eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.

Aufgrund der möglichen Genotoxizität sind männliche Patienten mit weiblichen Partnerinnen im gebärfähigen Alter anzuweisen, während der Behandlung und bis 3 Monate nach der letzten Dosis von Irinotecan eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Stillzeit

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält Sorbitol (siehe Abschnitt 2). Sorbitol ist eine Quelle für Fructose. Patienten mit hereditärer Fructose-Intoleranz (HIF) dürfen dieses Arzneimittel nicht erhalten, es sei denn, es ist zwingend erforderlich.

Bei Babys und Kleinkindern (unter 2 Jahren) wurde eine hereditäre Fructoseintoleranz (HFI) möglicherweise noch nicht diagnostiziert. Intravenös angewendete Arzneimittel (die Fructose enthalten) können lebensbedrohlich sein und sind bei dieser Personengruppe kontraindiziert, es sei denn, es besteht eine zwingende klinische Notwendigkeit und es sind keine Alternativen verfügbar.

Vor Anwendung dieses Arzneimittels ist bei jedem Patienten eine detaillierte Anamnese im Hinblick auf Symptome einer HFI zu erheben.

Dieses Arzneimittel enthält 45 mg Sorbitol in jedem Milliliter Lösung, entsprechend 90 mg/2 ml, 225 mg/5 ml, 675 mg/15 ml und 1125 mg/25 ml.

Dieses Arzneimittel enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5        

Gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3) Johanniskraut : Verringerung der Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten von Irinotecan (SN-38). In einer kleinen pharmakokinetischen Studie (n = 5), in der 350 mg/m2 Irinotecan gleichzeitig mit 900 mg Johanniskraut (Hypericum perforatum) verabreicht wurde, wurde eine Verringerung der Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten von Irinotecan (SN-38) um 42 % beobachtet. Demzufolge darf Johanniskraut nicht zusammen mit Irinotecan verabreicht werden.

Attenuierte Lebendimpfstoffe (z. B. Gelbfieber-Impfstoff): Risiko einer potenziell letalen Allgemeinerkran­kung. Die Inokulation mit einem Lebendimpfstoff ist bei Patienten unter Irinotecan-Behandlung und in den 6 Monaten nach dem Absetzen der Chemotherapie zu vermeiden. Vakzine mit abgetöteten oder inaktivierten Erregern können angewendet werden, das Ansprechen auf solche Impfstoffe kann allerdings herabgesetzt sein.

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4) Die gleichzeitige Verabreichung von Irinotecan und einem starken Inhibitor oder Induktor von Cytochrom-P450 3A4 (CYP3A4) kann den Metabolismus von Irinotecan verändern und sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4):

Starke CYP3A4– und/oder UGT1A1-Induktoren : (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin oder Apalutamid):

Risiko einer reduzierten Exposition gegenüber Irinotecan, SN-38 und SN-38-Glucuronid und einer verringerten pharmakodynamischen Wirkung. Verschiedene Studien haben gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A-induzierenden Antikonvulsiva zu einer reduzierten Exposition gegenüber Irinotecan, SN-38 und SN-38-Glucuronid führt und die pharmakodynamische Wirkung verringert. Der Einfluss solcher Antikonvulsiva zeigte sich in einer Abnahme der AUC von SN-38 und SN-38-Glucuronid um 50 % oder mehr. Neben der Induktion von Cytochrom P450 3A4-Enzymen könnte eine verstärkte Glucuronidierung sowie eine verstärkte biliäre Exkretion bei der reduzierten Exposition gegenüber Irinotecan und seinen Metaboliten eine Rolle spielen. Außerdem mit Phenytoin: Risiko der Exacerbation von Krampfanfällen, die aus verminderter digestiver Phenytoin-Absorption resultieren, verursacht durch zytotoxische Arzneimittel.

Starke CYP3A4-Inhibitoren : (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Proteasehemmer, Clarithromycin, Erythromycin, Telithromycin) Eine Studie hat gezeigt, dass die gleichzeitige Gabe von Ketoconazol im Vergleich zur alleinigen Gabe von Irinotecan zu einer Verminderung der AUC von APC um 87 % und einer Erhöhung der AUC von SN-38 um 109 % führte.

UGT1A1-Inhibitoren: (z. B. Atazanavir, Ketoconazol, Regorafenib)

Risiko einer erhöhten systemischen Exposition von SN-38, dem aktiven Metaboliten von Irinotecan. Behandelnde Ärzte sollten dies beachten, wenn die Kombination unvermeidlich ist.

Andere CYP3A4-Inhibitoren : (z. B. Crizotinib, Idelalisib)

Risiko für einen Anstieg der Irinotecan-Toxizität aufgrund einer Verminderung des Stoffwechsels von Irinotecan durch Crizotinib oder Idelalisib.

Vorsicht bei der Anwendung

Vitamin-K-Antagonisten : Erhöhtes Risiko für Blutungen und thrombotische Ereignisse bei Tumorerkrankungen. Wenn Vitamin-K-Antagonisten angezeigt sind, wird eine häufigere Überwachung der INR (International Normalised Ratio) notwendig.

Zu beachtende gleichzeitige Anwendung

Immunsuppressiva (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus): Exzessive Immunsuppression mit dem Risiko einer Lymphproliferation

Neuromuskulär blockierende Wirkstoffe : Eine Wechselwirkung zwischen Irinotecan und neuromuskulär blockierenden Wirkstoffen kann nicht ausgeschlossen werden. Da Irinotecan Anticholinesterase-Aktivität aufweist, kann die neuromuskulär blockierende Wirkung von Suxamethonium verlängert und die neuromuskuläre Blockade von nicht depolarisierenden Arzneimitteln antagonisiert werden.

Andere Kombinationsthe­rapien 5-Fluorouracil/Fo­linsäure : Die gleichzeitige Verabreichung von 5-Fluorouracil/Fo­linsäure in einem Kombinationsregime verändert die Pharmakokinetik von Irinotecan nicht.

Bevacizumab : Wie die Ergebnisse einer diesbezüglichen Interaktionsstudie zeigten, hat Bevacizumab keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Irinotecan und dessen aktiven Metaboliten SN-38. Jedoch schließt dies nicht einen Anstieg der Toxizitäten aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften aus.

Cetuximab : Es gibt keine Hinweise darauf, dass das Sicherheitsprofil von Irinotecan durch Cetuximab beeinflusst wird oder umgekehrt.

Antineoplastische Wirkstoffe (einschließlich Flucytosin als Prodrug für 5-Fluorouracil) : Nebenwirkungen von Irinotecan, wie z. B. Myelosuppression, können durch andere antineoplastische Wirkstoffe mit ähnlichem Nebenwirkungsprofil verstärkt werden.

4.6         

Aufgrund der möglichen Genotoxizität sind weibliche Patienten im gebärfähigen Alter anzuweisen, während der Behandlung und bis 6 Monate nach der letzten Dosis von Irinotecan eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Aufgrund der möglichen Genotoxizität sind männliche Patienten mit weiblichen Partnerinnen im gebärfähigen Alter anzuweisen, während der Behandlung und bis 3 Monate nach der letzten Dosis von Irinotecan eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden (siehe Abschnitt 4.4).

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Es liegen keine Informationen über die Anwendung von Irinotecan bei Schwangeren vor. Irinotecan erwies sich bei Tieren als embryotoxisch und teratogen (siehe Abschnitt 5.3). Basierend auf den Ergebnissen der Tierstudien und dem Wirkmechanismus von Irinotecan darf daher dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist unbedingt notwendig.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter darf eine Behandlung mit Irinotecan nur nach Ausschluss einer Schwangerschaft eingeleitet werden. Eine Schwangerschaft ist zu vermeiden, wenn einer der Partner Irinotecan erhält.

Die vorliegenden Erfahrungen sind begrenzt, deuten aber darauf hin, dass Irinotecan und dessen Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Aufgrund möglicher unerwünschter Wirkungen beim Säugling ist das Stillen für die Dauer der Behandlung mit Irinotecan zu unterbrechen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen keine Informationen für den Menschen bezüglich des Effekts von Irinotecan auf die Fertilität vor. Bei Tieren wurden Nebenwirkungen von Irinotecan auf die Fertilität des Nachwuchses dokumentiert (siehe Abschnitt 5.3). Vor Beginn der Anwendung von Irinomedac ist zu erwägen, die Patienten auf eine Konservierung von Keimzellen hinzuweisen.

4.7        

Irinotecan hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollten vor der Möglichkeit von Schwindel oder Sehstörungen, die innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung von Irinotecan Hikma auftreten können, gewarnt und angewiesen werden, nicht Auto zu fahren und keine Maschinen zu bedienen, wenn diese Symptome auftreten.

4.8        nebenwirkungen

Informationen zu Nebenwirkungen entstammen in hohem Maße Studien bei metastasiertem Kolonkarzinom; die Häufigkeiten sind unten angegeben. Es ist davon auszugehen, dass die Nebenwirkungen bei anderen Indikationen ähnlich denen bei Kolonkarzinom sind.

Die häufigsten (≥ 1/10) dosislimitierenden Nebenwirkungen von Irinotecan sind verzögert einsetzende Diarrhö (mehr als 24 Stunden nach Verabreichung) und Störungen des Blutsystems, einschließlich Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie.

Neutropenie ist ein dosislimitierender toxischer Effekt. Neutropenie war reversibel und nicht kumulativ; die mediane Dauer bis zum Nadir betrug 8 Tage, egal ob bei Anwendung als Monotherapie oder als Kombinationsthe­rapie.

Sehr häufig wurde ein schweres transientes akutes cholinergisches Syndrom beobachtet.

Die hauptsächlichen Symptome wurden definiert als frühe Diarrhö und verschiedene andere Symptome wie Abdominalschmerz, Schwitzen, Myosis und vermehrter Speichelfluss, die während der Infusion von CAMPTO oder innerhalb der ersten 24 Stunden danach auftraten. Diese Symptome verschwinden nach Gabe von Atropin (siehe Abschnitt 4.4).

Die folgenden Nebenwirkungen, für die ein möglicher oder wahrscheinlicher Zusammenhang mit der Gabe von Irinotecan gesehen wird, wurden von 765 Patienten bei der empfohlenen Dosis von 350 mg in der Monotherapie berichtet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000).

Schwere Diarrhö wurde bei 20 % der Patienten, die den Empfehlungen für den Umgang mit Diarrhö Folge leisteten, beobachtet. In 14 % der auswertbaren Zyklen trat schwere Diarrhö auf. Im Median erfolgte das Einsetzen des ersten flüssigen Stuhls an Tag 5 nach der Infusion von Irinotecan.

Übelkeit und Erbrechen waren bei etwa 10 % der Patienten, die mit Antiemetika behandelt wurden, schwerwiegend.

Obstipation wurde bei weniger als 10 % der Patienten beobachtet.

Neutropenie wurde bei 78,7 % der Patienten beobachtet und war bei 22,6 % schwer (Neutrophile < 500 Zellen/mm³). In den auswertbaren Zyklen traten in 18 % Neutrophilenzahlen unter 1.000 Zellen/mm³ auf, darunter 7,6 % mit Neutrophilenzahlen unter 500 Zellen/mm³. An Tag 22 war gewöhnlich eine vollständige Erholung erreicht.

Febrile Neutropenie wurde bei 6,2 % der Patienten und bei 1,7 % der Zyklen beobachtet.

Infektionen traten bei etwa 10,3 % der Patienten auf (2,5 % der Zyklen).

Sie standen bei etwa 5,3 % der Patienten (1,1 % der Zyklen) im

Zusammenhang mit schwerer Neutropenie, in 2 Fällen nahmen sie einen tödlichen Ausgang.

Über eine Anämie wurde bei etwa 58,7 % der Patienten berichtet (8 % mit Hämoglobinwerten < 8 g/100 ml und 0,9 % mit Hämoglobinwerten < 6,5 g/100 ml).

Thrombozytopenie (< 100.000 Zellen/mm3) wurde bei 7,4 % der

Patienten und 1,8 % der Zyklen beobachtet. Dabei wiesen 0,9 % der

Patienten in 0,2 % der Zyklen Thrombozytenzahlen < 50.000 Zellen/mm3 auf. Fast alle Patienten zeigten an Tag 22 eine Rekonstitution.

Ein vorübergehendes schweres akutes cholinerges Syndrom wurde bei 9 % der Patienten beobachtet.

Asthenie war bei weniger als 10 % der Patienten in der Monotherapie schwerwiegend. Ein kausaler Zusammenhang zu Irinotecan konnte nicht klar belegt werden.

Pyrexier ohne Infektion oder begleitende schwere Neutropenie traten bei 12 % der Patienten in der Monotherapie auf.

Vorübergehendes, leichtes bis mittelschweres Ansteigen der Serumtransaminasen, der alkalischen Phosphatase oder des Bilirubins wurde bei 9,2 % bzw. 8,1 % und 1,8 % der Patienten in der Monotherapie ohne progrediente Lebermetastasen beobachtet.

Vorübergehendes und mildes bis mäßiges Ansteigen des SerumKreatinin­spiegels wurde bei 7,3 % der Patienten beobachtet.

KOMBINATIONSTHE­RAPIE

Die in diesem Abschnitt aufgeführten Nebenwirkungen beziehen sich auf

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Irinotecan.

Es gibt keinen Hinweis darauf, dass das Sicherheitsprofil von Irinotecan durch Cetuximab oder umgekehrt beeinflusst wird. Die bei Kombination mit Cetuximab zusätzlich beobachteten Nebenwirkungen entsprachen den für Cetuximab erwarteten Effekten (z. B. 88 % akneiforme Dermatitis). Über die Nebenwirkungen der Kombination von Irinotecan mit Cetuximab informieren Sie sich bitte ausschließlich in der Fachinformation.

Bei mit Capecitabin in Kombination mit Irinotecan behandelten Patienten berichtete Nebenwirkungen schließen, zusätzlich zu den unter einer Capecitabin-Monotherapie oder verglichen mit einer Capecitabin-Monotherapie mit größerer Häufigkeit gesehenen, ein:

Sehr häufig, Nebenwirkungen aller Schweregrade: Thrombose/Embolie.

Häufig, Nebenwirkungen aller Schweregrade: Überempfindlichke­itsreaktion, myokardiale Ischämie/Herzin­farkt.

Häufig, Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4: febrile Neutropenie.

Zur vollständigen Information über die Nebenwirkungen von Capecitabin informieren Sie sich bitte in der Fachinformation von Capecitabin.

Bei mit Capecitabin in Kombination mit Irinotecan und Bevacizumab behandelten Patienten berichtete Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4 schließen, zusätzlich zu den unter einer Capecitabin-Monotherapie oder verglichen mit einer Capecitabin-Monotherapie mit größerer Häufigkeit gesehenen, ein:

Häufig, Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4:

Neutropenie, Thrombose/Embolie, Hypertonie und kardiale Ischämie/Herzin­farkt.

Zur vollständigen Information über die Nebenwirkungen von Capecitabin und Bevacizumab informieren Sie sich bitte in der jeweiligen Fachinformation von Capecitabin und Bevacizumab.

Hypertonie mit Schweregrad 3 war das hauptsächliche bedeutende Risiko im Zusammenhang mit der zusätzlichen Gabe von Bevacizumab zu einem Bolus Irinotecan/5-Fluorouracil/Fo­linsäure. Zusätzlich gab es einen geringen Anstieg Chemotherapie-Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4 von Diarrhö und Leukopenie bei diesem Regime verglichen mit Patienten, die eine Bolusdosis Irinotecan/5-Fluorouracil/Fo­linsäure alleine erhielten. Weitere Information über die Nebenwirkungen in Kombination mit Bevacizumab entnehmen Sie bitte der jeweiligen Fachinformation von Bevacizumab.

Irinotecan wurde in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure bei metastasiertem Kolorektalkrebs untersucht.

Sicherheitsdaten zu Nebenwirkungen aus klinischen Studien zeigen sehr häufig beobachtete NCI der Grade 3 oder 4, möglicherweise oder wahrscheinlich zusammenhängende Nebenwirkungen des Blutes und Lymphsystems, Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts sowie Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes.

Die folgenden Nebenwirkungen, welche möglicherweise oder

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wahrscheinlich auf die Gabe von Irinotecan zurückzuführen sind, wurden bei 145 Patienten berichtet, die mit Irinotecan in Kombination mit 5-Fluorouracil/Fo­linsäure alle 2 Wochen mit der empfohlenen Dosierung von 180 mg/m2 behandelt wurden.

Systemorganklasse nach MedDRA

Häufigkeitsgruppe

Nebenwirkung

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig

Infektion

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig

Thrombozytopenie

Sehr häufig

Neutropenie

Sehr häufig

Anämie

Häufig

febrile Neutropenie

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Sehr häufig

verminderter Appetit

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig

Cholinerges Syndrom

Erkrankungen des

Gastrointesti­naltrakts

Sehr häufig

Diarrhö

Sehr häufig

Erbrechen

Sehr häufig

Übelkeit

Häufig

Bauchschmerzen

Häufig

Verstopfung

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Sehr häufig

Alopezie (reversibel)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig

Schleimhauten­tzündung

Sehr häufig

Asthenie

Häufig

Pyrexie

Untersuchungen

Sehr häufig

Transaminasen (ALT und AST) erhöht

Sehr häufig

Bilirubin im Blut erhöht

Sehr häufig

alkalische Phosphatase im Serum erhöht

Es wurde eine geringere Häufigkeit von schwerer Übelkeit (2,1 %) und Erbrechen (2,8 %) bei den Patienten beobachtet.

Verstopfung wurde in Verbindung mit Irinotecan und/oder Loperamid bei 3,4 % der Patienten beobachtet.

Neutropenie wurde bei 82,5 % der Patienten beobachtet und war bei 9,8 % der Patienten schwer (Neutrophile < 500 Zellen/mm³). In den auswertbaren Zyklen traten in 67,3 % Neutrophilenzahlen unter 1.000

Zellen/mm³ auf, darunter 2,7 % mit Neutrophilenzahlen unter 500

Zellen/mm³. Innerhalb von 7 bis 8 Tagen war gewöhnlich eine vollständige Erholung erreicht.

Febrile Neutropenie wurde bei 3,4 % der Patienten und bei 0,9 % der Zyklen beobachtet.

Infektionen traten bei etwa 2 % der Patienten auf (0,5 % der Zyklen). Sie standen bei etwa 2,1 % der Patienten (0,5 % der Zyklen) im

Zusammenhang mit schwerer Neutropenie, in einem Fall mit tödlichem Ausgang.

Über eine Anämie wurde bei etwa 97,2 % der Patienten berichtet (2,1 % mit Hämoglobinwerten < 8 g/100 ml).

Thrombozytopenie (< 100.000 Zellen/mm³) wurde bei 32,6 % der

Patienten und 21,8 % der Zyklen beobachtet. Es wurden keine schweren Thrombozytopenien (< 50.000 Zellen/mm3) beobachtet.

Ein vorübergehendes schweres akutes cholinerges Syndrom wurde bei 1,4 % der Patienten in der Kombinationsthe­rapie beobachtet.

Asthenie war bei 6,2 % der Patienten in der Kombinationsthe­rapie schwerwiegend. Ein kausaler Zusammenhang zu Irinotecan konnte nicht klar belegt werden.

Pyrexie ohne Infektion oder begleitende schwere Neutropenie traten bei 6,2 % der Patienten in der Kombinationsthe­rapie auf.

Vorübergehendes Ansteigen (Grad 1 und 2) der Serumtransaminasen, der alkalischen Phosphatase oder des Bilirubins bei fehlenden progredienten Lebermetastasen wurde bei 15 %, 11 %, 11 % bzw. 10 % der Patienten beobachtet. Vorübergehende Grade 3 wurden bei 0 %, 0 %,0 % bzw. 1 % der Patienten beobachtet. Kein Grad 4 wurde beobachtet.

Anstiege von Amylase und/oder Lipase wurden sehr selten berichtet. Seltene Fälle von Hypokaliämie und Hyponatriämie wurden zumeist in Verbindung mit Diarrhö und Erbrechen berichtet.

Die folgenden zusätzlichen arzneimittelbe­zogenen Ereignisse wurden in klinischen Studien mit Irinotecan berichtet: Schmerz, Sepsis, Rektalstörung, gastrointestinaler Candida-Befall, Hypomagnesiämie, Hautausschlag, kutane Zeichen, anormaler Gang, Verwirrtheit, Kopfschmerz, Synkope, Hitzewallung, Bradykardie, Harnwegsinfektion, Brustschmerzen, erhöhte GammaGlutamyl­transferase, Extravasation, Tumorlyse-Syndrom, kardiovaskuläre Störungen (Angina pectoris, Herzstillstand, Myokardinfarkt, myokardiale Ischämie, periphere Gefäßstörung, Gefäßstörung), thrombembolische Ereignisse (arterielle Thrombose, zerebraler Infarkt, zerebrovaskulärer Insult, tiefe Venenthrombose, periphere Embolie, Lungenembolie, Thrombophlebitis, Seite 16 von 30

Thrombose und plötzlicher Tod) (siehe Abschnitt 4.4).

ERFAHRUNGEN NACH MARKTEINFÜHRUNG

Die Häufigkeiten der Erfahrungen nach Markteinführung sind nicht bekannt (können aus den verfügbaren Daten nicht bestimmt werden).

a. z.B. Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie, bronchopulmonale Aspergillose, systemische Candidiasis

b. z.B. Herpes zoster, Influenza, Reaktivierung einer Hepatitis B und Kolitis durch Zytomegalievirus

* Unregelmäßige Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotonie oder Herz-Kreislauf-Versagen wurden bei Patienten beobachtet, die Episoden von Dehydrierung, verbunden mit Diarrhö und/oder Erbrechen, oder Sepsis entwickelten.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinproduk­te, Abt.

Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: , anzuzeigen.

4.9

Symptome

Es gibt Berichte von Überdosierungen nach Dosen von bis zu etwa dem Zweifachen der empfohlenen therapeutischen Dosis, die tödlich sein können. Die signifikantesten Nebenwirkungen waren schwere Neutropenie und schwere Diarrhö.

Behandlung

Ein Antidot für Irinotecan ist nicht bekannt. Es sollten maximal unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden, um einer Dehydratation infolge einer Diarrhö vorzubeugen und infektiöse Komplikationen zu behandeln.

5.

5.1

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Topoisomerase-1 (TOP-1) Inhibitoren

ATC Code: L01CE02

Wirkmechanismus

Experimentelle Daten:

Irinotecan ist ein halbsynthetisches Derivat von Camptothecin. Es ist ein antineoplastischer Wirkstoff, der als spezifischer Inhibitor der DNA-Topoisomerase I agiert. Es wird in den meisten Geweben durch die Carboxylesterase zu SN-38 metabolisiert, das sich in gereinigter Topoisomerase I als aktiver als Irinotecan und gegen verschiedene murine und humane Tumorzelllinien als zytotoxischer als Irinotecan erwies. Die Hemmung der DNA-Topoisomerase I durch Irinotecan oder SN-38 induziert Einzelstrang-DNA-Läsionen, die die Replikationsgabel der DNA blockieren und für die Zytotoxizität verantwortlich sind. Diese zytotoxische Aktivität erwies sich als zeitabhängig und war spezifisch für die S-Phase.

In vitro wurden Irinotecan und SN-38 durch das P-Glycoprotein MDR nicht signifikant beeinflusst und zeigten zytotoxische Aktivitäten gegen Doxorubicin- und Vinblastin-resistente Zelllinien.

Zudem besitzt Irinotecan eine breite Antitumoraktivität gegen murine Tumormodelle (P03 Adenokarzinom am Ductus pancreaticus, MA16/C MammaAdenokarzinom, C38 und C51 Kolon-Adenokarzinome) und gegen humane Xenotransplantate (Co-4-Kolon-Adenokarzinom, Mx-1 Mamma-Adenokarzinom, ST-15 und SC-16 Gastro-Adenokarzinome). Irinotecan ist auch aktiv gegen Tumoren, die das P-Glycoprotein MDR aufweisen (Vincristin- und Doxorubicinre­sistente P388-Leukämien).

Neben der Antitumoraktivität von Irinotecan ist der wichtigste pharmakologische Effekt von Irinotecan die Hemmung der Acetylcholines­terase.

Klinische Daten

Bei der Kombinationsthe­rapie als Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Dickdarm- oder Mastdarmkrebs

Eine Phase-III-Studie wurde mit 385 nicht vorbehandelten Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom durchgeführt, die entweder mit dem 2wöchentlichen oder dem wöchentlichen Dosierungsschema behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.2). Bei dem 2-wöchentlichen Schema folgte an Tag 1 der Verabreichung von Irinotecan 180 mg/m² einmal alle 2 Wochen eine Infusion von Folinsäure (200 mg/m² als 2-stündige intravenöse Infusion) und mit 5-Fluorouracil (400 mg/m² als intravenöser Bolus, gefolgt von 600 mg/m² als 22-stündige intravenöse Infusion). An Tag 2 werden Folinsäure und 5-Fluorouracil in gleicher Dosierung und nach dem gleichen Schema wiederholt. Bei dem wöchentlichen Schema folgte der Verabreichung von 80 mg/m2 Irinotecan eine Infusion mit Folinsäure (500 mg/m2 als 2-stündige intravenöse Infusion) und anschließend mit 5-Fluorouracil (2.300 mg/m² als 24-stündige intravenöse Infusion) über 6 Wochen.

In der Studie zur Kombinationsthe­rapie mit den beiden oben beschriebenen Regimen wurde die Wirksamkeit von Irinotecan bei 198 behandelten Patienten beurteilt:

5-FU: 5-Fluorouracil

FA: Folinsäure

NS: Nicht signifikant

: Gemäß Analyse der per-Protokoll-Population

Bei dem wöchentlichen Schema betrug die Inzidenz einer schweren Diarrhö 44,4 % bei den mit Irinotecan in Kombination mit 5-FU/FA behandelten Patienten und 25,6 % bei den mit 5-FU/FA allein behandelten Patienten. Die Inzidenz einer schweren Neutropenie (Neutrophilenzahl < 500 Zellen/mm³) betrug 5,8 % bei den mit Irinotecan in Kombination mit 5-FU/FA behandelten Patienten und 2,4 % bei den mit 5-FU/FA allein behandelten Patienten.Zusätzlich war die mediane Zeit bis zu einer definitiven Verschlechterung des Performance Status in der IrinotecanKom­binationsgrup­pe signifikant länger als in der Gruppe, die 5-FU/FA allein erhielt (p = 0,046).

Die Lebensqualität wurde in dieser Phase-III-Studie anhand des EORTC QLQ-C30 Fragebogens beurteilt. Der Zeitpunkt bis zu einer definitiven Verschlechterung trat in den Irinotecan-Gruppen konstant später auf. Die Entwicklung des allgemeinen Gesundheitszus­tands/der Lebensqualität verlief, obgleich nicht signifikant, in der Irinotecan-Kombinationsgruppe geringfügig besser, was zeigt, dass die Wirksamkeit von Irinotecan in Kombination erreicht werden konnte, ohne die Lebensqualität zu beeinträchtigen.

Bei Kombinationsthe­rapie mit Bevacizumab:

Eine randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte klinische Phase-III-Studie bewertete Bevacizumab in Kombination mit Irinotecan/5-FU/FA als First-Line-Behandlung beim metastasierten Karzinom des Kolons oder Rektums (Studie AVF2107g).

Die Zugabe von Bevacizumab zur Kombination von Irinotecan/5-FU/FA resultierte in einer statistisch signifikanten Verlängerung des Gesamtüberlebens. Der klinische Nutzen, gemessen anhand des Gesamtüberlebens, wurde in allen zuvor festgelegten Patienten-Untergruppen gesehen, einschließlich derer, die durch Alter, Geschlecht, Performance-Status, Lokalisierung des Primärtumors, Anzahl betroffener Organe und Dauer der metastasierten Erkrankung definiert waren. Es wird auf die Fachinformation zu Bevacizumab verwiesen. Die Wirksamkeitser­gebnisse aus Studie AVF2107g sind in untenstehender Tabelle zusammengefasst.

a: 5 mg/kg alle 2 Wochen

b: Im Vergleich zum Kontrollarm

Bei Kombinationsthe­rapie mit Cetuximab:

EMR 62202–013: In dieser randomisierten Studie bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom ohne Vorbehandlung der metastasierten Erkrankung wurde die Kombination von Cetuximab mit Irinotecan plus 5-Fluorouracil-/Folinsäure-Infusionen (5-FU/FS) (599 Patienten) mit der entsprechenden Chemotherapie allein (599 Patienten) verglichen. Innerhalb der für den KRAS-Status auswertbaren Patientengruppe betrug der Anteil der Patienten mit KRAS-Wildtyp-Tumoren 64 %.

Die in dieser klinischen Studie erhobenen Daten zur Wirksamkeit sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst:

KI = Konfidenzintervall; FOLFIRI = Irinotecan plus intravenöses 5-FU/FA; ORR = Objektive Response-Rate (Patienten mit komplettem Ansprechen oder teilweisem Ansprechen), PFS = Progressionsfreies Überleben

Bei Kombinationsthe­rapie mit Capecitabin

Die Daten einer randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie (CAIRO) stützen die Anwendung von Capecitabin in einer Anfangsdosierung von 1.000 mg/m² über 2 Wochen alle 3 Wochen in Kombination mit Irinotecan in der First-line-Behandlung des metastasierten Kolorektalkar­zinoms. 820 Patienten wurden randomisiert entweder einer sequentiellen Therapie (n = 410) oder einer Kombinationsthe­rapie (n = 410) zugeteilt. Die sequentielle Therapie bestand aus einer First-line-Behandlung mit Capecitabin (1.250 mg/m² zweimal täglich über 14 Tage), einer Second-line-Behandlung mit Irinotecan (350 mg/m² an Tag 1) und einer Third-line-Behandlung mit Capecitabin (1.000 mg/m² zweimal täglich über 14 Tage) in Kombination mit Oxaliplatin (130 mg/m² an Tag 1). Die Kombinationsthe­rapie bestand aus einer First-line-Behandlung mit Capecitabin (1.000 mg/m² zweimal täglich über 14 Tage) in Kombination mit Irinotecan (250 mg/m² an Tag 1) (XELIRI) und einer Second-line-Behandlung mit Capecitabin (1.000 mg/m² zweimal täglich über 14 Tage) in Kombination mit Oxaliplatin (130 mg/m² an Tag 1). Alle Behandlungszyklen wurden in Intervallen von 3 Wochen verabreicht. In der First-line-Behandlung betrug das mediane progressionsfreie Überleben in der Intent-to-treat-Population 5,8 Monate (95%-KI: 5,1 bis 6,2 Monate) bei Capecitabin-Monotherapie und 7,8 Monate (95%-KI: 7,0 bis 8,3 Monate) bei XELIRI (p = 0,0002).

Die Daten einer Zwischenauswertung einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-II-Studie (AIO KRK 0604)) stützen die Anwendung von Capecitabin in einer Anfangsdosis von 800 mg/m² über 2 Wochen alle 3 Wochen in Kombination mit Irinotecan und Bevacizumab in der First-line-Behandlung des metastasierten Kolorektalkar­zinoms.115 Pa­tienten wurden randomisiert einer Behandlung mit Capecitabin in Kombination mit Irinotecan (XELIRI) und Bevacizumab zugeteilt: Capecitabin (800 mg/m² zweimal täglich über 14 Tage gefolgt von 7 Tagen Therapiepause), Irinotecan (200 mg/m² als Infusion über 30 Minuten an Tag 1 alle 3 Wochen) und Bevacizumab (7,5 mg/kg als Infusion über 30 bis 90 Minuten an Tag 1 alle 3 Wochen). Insgesamt 118 Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin und Bevacizumab zugeteilt: Capecitabin (1.000 mg/m² zweimal täglich über 14 Tage gefolgt von 7 Tagen Therapiepause), Oxaliplatin (130 mg/m² als Infusion über 2 Stunden an Tag 1 alle 3 Wochen) und Bevacizumab (7,5 mg/kg als Infusion über 30 bis 90 Minuten an Tag 1 alle 3 Wochen). Das progressionsfreie Überleben betrug nach 6 Monaten in der Intent-to-treat- Population 80 % für XELIRI plus Bevacizumab gegenüber 74 % bei XELOX plus Bevacizumab. Die Gesamtansprechrate (vollständiges Ansprechen plus teilweises Ansprechen) betrug 45 % für XELOX plus Bevacizumab gegenüber 47 % bei XELIRI plus Bevacizumab.

Bei der Monotherapie als Zweitlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Dickdarm- oder Mastdarmkrebs:

Klinische Studien der Phasen II/III wurden mit mehr als 980 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Krebs durchgeführt, die in dreiwöchentlichem Abstand behandelt wurden und auf eine vorangegangene 5-FU-Therapie nicht angesprochen haben. Die Wirksamkeit von Irinotecan wurde bei 765 Patienten mit bei Studieneintritt unter 5-FU dokumentiert progredienter Erkrankung ermittelt.

NE: nicht ermittelt

*: Statistisch signifikante Differenz

Bei Phase-II-Studien, die mit 455 Patienten durchgeführt wurden, die alle 3 Wochen behandelt wurden, war die progressionsfreie Überlebensrate nach 6 Monaten 30 % und die mediane Überlebenszeit betrug 9 Monate. Die mediane Zeit bis zur Progression der Erkrankung betrug 18 Wochen.

Zusätzlich wurden nicht vergleichende Phase-II-Studien an 304 Patienten durchgeführt, die mit einem wöchentlichen Dosierungsregime mit einer Dosierung von 125 mg/m² als intravenöse Infusion über 90 Minuten behandelt wurden. Die Behandlung erfolgte über 4 aufeinander folgende Wochen, gefolgt von einer zweiwöchigen Behandlungspause. In diesen Studien betrug die mediane Zeit bis zur Progression der Erkrankung 17 Wochen und die mediane Überlebenszeit 10 Monate. Beim Vergleich des wöchentlichen Dosierungsregimes, bei dem 193 Patienten mit einer Eingangsdosierung von 125 mg/m² behandelt wurden, und dem 3-wöchentlichen Dosierungsregime wurde ein vergleichbares Nebenwirkungsprofil beobachtet. Die mediane Dauer bis zum Auftreten des ersten flüssigen Stuhls betrug 11 Tage.

Bei der Kombinationsthe­rapie mit Cetuximab nach dem Versagen einer Irinotecanhaltigen Zytostatikabe­handlung:

Die Wirksamkeit einer Kombination von Cetuximab mit Irinotecan wurde in zwei klinischen Studien untersucht. Insgesamt erhielten 356 Patienten mit EGFR-exprimierendem, metastasierten Dickdarm-/Mastdarmkrebs und einem Karnofsky-Index von mindestens 60 (bei der Mehrzahl der Patienten lag ein Karnofsky-Index von ≥ 80 vor), die auf eine vorangegangene Irinotecan-haltige Chemotherapie nicht mehr angesprochen hatten, die Kombinationsthe­rapie.

EMR 62 202–007: In dieser randomisierten Studie wurde die Kombination von Cetuximab und Irinotecan (218 Patienten) mit einer Cetuximab-Monotherapie (111 Patienten) verglichen.

IMCL CP02–9923: In dieser einarmigen, offenen Studie wurde die Kombinationsbe­handlung bei 138 Patienten untersucht.

Die Wirksamkeitsdaten dieser Studien sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

KI = Konfidenzintervall; DCR = Disease control rate (Patienten mit komplettem Ansprechen, partiellem Ansprechen oder stabilem Krankheitsverlauf über mindestens 6 Wochen); ORR = Objektive Response-Rate (Patienten mit komplettem Ansprechen oder partiellem Ansprechen); OS = Overall survival time (Gesamtüberle­benszeit); PFS = Progression-free survival (Progressionsfreies Überleben)

In der Wirksamkeit war die Kombinationsthe­rapie mit Cetuximab und Irinotecan der Monotherapie mit Cetuximab hinsichtlich der objektiven Ansprechrate (ORR), der Krankheits-Kontrollrate (DCR) und dem progressionsfreien Überleben (PFS) überlegen. In der randomisierten Studie konnten keine Auswirkungen auf das Gesamtüberleben gezeigt werden (Hazard Ratio 0,91; p = 0,48).

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5.2

Resorption

Am Ende der Infusion der empfohlenen Dosis von 350 mg/m² betrugen die mittleren Plasmahöchstkon­zentrationen von Irinotecan und SN-38 7,7 μg/ml bzw. 56 ng/ml und die mittleren AUC-Werte 34 μg*h/ml bzw. 451 ng*h/ml. Eine große interindividuelle Variabilität pharmakokinetischer Parameter wird allgemein bei SN-38 beobachtet.

Verteilung

In einer Phase-I-Studie an 60 Patienten, die alle 3 Wochen eine 30-minütige intravenöse Infusion von 100–750 mg/m2 erhielten, betrug das Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) 157 l/m2.

In vitro betrug die Plasmaprotein­bindung für Irinotecan und SN-38 etwa 65 % bzw. 95 %.

Biotransformation

Untersuchungen mit 14C-markiertem Wirkstoff zur Mengenbilanzierung und zum Metabolismus zeigten, dass mehr als 50 % einer intravenös verabreichten Irinotecan-Dosis unverändert ausgeschieden werden, wobei 33 % in den Faeces, hauptsächlich aus der Galle stammend, und 22 % im Urin gefunden werden.

Über zwei Abbauwege werden jeweils 12 % einer Dosis metabolisiert:

– Hydrolyse durch eine Carboxylesterase in den aktiven Metaboliten SN-38. SN-38 wird hauptsächlich durch Glucuronidierung und weiter durch biliäre und renale Elimination ausgeschieden (weniger als 0,5 % der Irinotecan-Dosis). Das SN-38-Glucuronid wird wahrscheinlich im Darm anschließend hydrolysiert.

– Von Cytochrom P450 3A enzym-abhängige Oxidation mit Öffnung des äußeren Piperidin-Rings, wodurch APC (ein Aminopentansäu­rederivat) und NPC (ein primäres Aminderivat) entstehen (siehe Abschnitt 4.5).

Unverändertes Irinotecan ist die hauptsächlich im Plasma vorliegende Verbindung, gefolgt von APC, SN-38-Glucuronid und SN-38. Nur SN-38 besitzt eine signifikante zytotoxische Aktivität.

Elimination

In einer Phase-I-Studie mit 60 Patienten mit einem Dosierungsregime bestehend aus einer 30-minütigen intravenösen Infusion von 100 bis 750 mg/m² alle 3 Wochen zeigte Irinotecan ein zwei- oder dreiphasiges Eliminationsprofil. Die mittlere Plasma-Clearance betrug 15 l/h/m² und das Verteilungsvolumen im Steady State (Vss) 157 l/m². Die mittlere Plasma-Halbwertszeit der ersten Phase des dreiphasigen Modells betrug 12 Minuten, die der zweiten Phase 2,5 Stunden, und die Halbwertszeit der terminalen Phase betrug 14,2 Stunden. SN-38 zeigte ein zweiphasiges Eliminationsprofil mit einer mittleren terminalen Eliminationshal­bwertszeit von 13,8 Stunden.

Bei Patienten mit einer Bilirubinämie zwischen dem 1,5– und 3-Fachen des oberen Normalwertes ist die Irinotecan-Clearance um ca. 40 % reduziert. Bei diesen Patienten führt eine Irinotecan-Dosis von 200 mg/m² zu einer vergleichbaren Plasmaexposition gegenüber dem Wirkstoff wie eine Dosis von 350 mg/m² bei Krebspatienten mit normalen Leberparametern.

Linearität/Nicht-Linearität

Eine populationsphar­makokinetische Analyse von Irinotecan wurde bei 148 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom durchgeführt, die in

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Phase-II-Studien mit unterschiedlichen Schemata und mit verschiedenen Dosen behandelt wurden.

Die pharmakokinetischen Parameter, die mittels eines 3-Kompartiment-Modells berechnet wurden, waren den in Phase-I-Studien beobachteten ähnlich. Alle Studien zeigten, dass die Exposition gegenüber Irinotecan (CPT-11) und SN-38 proportional mit der verabreichten CPT-11-Dosis ansteigt; ihre Pharmakokinetik ist unabhängig von der Anzahl der vorausgegangenen Zyklen und dem Verabreichungssche­ma.

Pharmakokinetis­che/pharmakody­namische Zusammenhänge

Die Intensität der bei Irinotecan hauptsächlich anzutreffenden Toxizitäten (z. B. Leukoneutropenie und Diarrhö) steht im Zusammenhang mit der Exposition (AUC) gegenüber Muttersubstanz und Metabolit SN-38. Es wurden signifikante Korrelationen zwischen der hämatologischen Toxizität (Abnahme der weißen Blutzellen und Neutrophilen zum Zeitpunkt des Nadir) oder des Schweregrades der Diarrhö und sowohl der AUC-Werte von Irinotecan als auch des aktiven Metaboliten SN-38 bei der Monotherapie beobachtet.

Patienten mit verringerter UGT1A1-Aktivität Uridin-Diphosphat-Glucuronosyl-Transferase 1A1 (UGT1A1) ist an der metabolischen Deaktivierung von SN-38, dem aktiven Metaboliten von Irinotecan, zum inaktiven SN-38– Glucoronid (SN-38G) beteiligt. Das UGT1A1-Gen ist hoch polymorph, was zu einer Variabilität der metabolischen Kapazität der einzelnen Personen führt. Die am besten charakterisierten genetischen Varianten von UGT1A1 sind UGT1A1*28 und UGT1A1*6. Diese Varianten und andere angeborene Defekte der UGT1A1-Expression (wie das Gilbert-Syndrom und Crigler-Najjar) sind mit einer verminderten Aktivität dieses Enzyms verbunden. Bei Patienten, die langsame UGT1A1– Metabolisierer sind (z. B. homozygot für UGT1A1*28– oder *6-Varianten), besteht ein erhöhtes Risiko für schwere Nebenwirkungen wie Neutropenie und Durchfall nach Verabreichung von Irinotecan als Folge der SN-38-Akkumulation. Nach Daten aus mehreren MetaAnalysen ist das Risiko bei Patienten, die Irinotecan-Dosen von >180 mg/m² erhalten, höher (siehe Abschnitt 4.4).

Zur Identifizierung von Patienten mit erhöhtem Risiko für schwere Neutropenie und Diarrhö kann eine UGT1A1-Genotypisierung durchgeführt werden. Die homozygote UGT1A1*28-Variante kommt mit einer Häufigkeit von 8–20 % in der europäischen, afrikanischen, nahöstlichen und lateinamerika­nischen Bevölkerung vor. Die *6-Variante ist in diesen Populationen fast nicht vorhanden. In der ostasiatischen Bevölkerung beträgt die Häufigkeit von 28/28 etwa 1–4%, 3–8% für6/28 und 2–6% für 6/6. In der zentral- und südasiatischen Bevölkerung liegt die Häufigkeit von 28/28 bei etwa 17 %, 4 % für 6/28 und 0,2 % für 6/6.

5.3         

Die Mutagenität von Irinotecan und SN-38 wurde in vitro im ChromosomenAbe­rrationstest an CHO-Zellen und in vivo im Mikronukleustest an Mäusen gezeigt. Im Ames-Test zeigte sich jedoch kein mutagenes Potenzial.

Bei Ratten, die einmal wöchentlich über 13 Wochen mit einer Maximaldosis von 150 mg/m² (das ist weniger als die Hälfte der für den Menschen empfohlenen Dosis) behandelt wurden, sind 91 Wochen nach Beendigung der Behandlung keine behandlungsbe­dingten Tumoren festgestellt worden.

6.1

Sorbitol (Ph.Eur.) (E 420)

Milchsäure

Natriumhydroxid-Lösung und Salzsäure (zur Einstellung des pH-Wertes auf 3,5)

Wasser für Injektionszwecke

6.2

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden (siehe auch Abschnitt 4.2).

6.3

3 Jahre

Zur einmaligen Anwendung.

Irinotecan Hikma muss unmittelbar nach Anbruch entsprechend verdünnt und verbraucht werden.

Nach Verdünnung mit 5 % Glucoselösung konnte eine chemische und physikalische Stabilität bei einer Aufbewahrung bei 2°C – 8°C für 24 Stunden und bei einer Aufbewahrung bei 25°C ± 2°C für 12 Stunden unter Lichtschutz gezeigt werden.

Nach Verdünnung mit 0.9 % Natriumchlori­dlösung konnte eine chemische und physikalische Stabilität bei einer Aufbewahrung bei 2°C – 8°C für 24 Stunden und bei einer Aufbewahrung bei 25°C ± 2°C für 12 Stunden unter Lichtschutz gezeigt werden.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte Irinotecan Hikma nach Verdünnung sofort verwendet werden, es sei denn Öffnungs- und Verdünnungsmethode schließen das Risiko einer mikrobiologischen Kontamination aus.

Falls das Arzneimittel nicht sofort angewendet wird, liegt die Verantwortung für Aufbewahrungszeit und -bedingungen vor der Anwendung beim Anwender. Das zubereitete Arzneimittel sollte normalerweise nicht mehr als 24 Stunden bei 2°C – 8°C aufbewahrt werden, es sei denn, die Verdünnung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

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Nicht über 25ºC lagern.

Durchstechflasche in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Lagerbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung, siehe Abschnitt 6.3.

6.5

Durchstechflasche aus Braunglas mit Flurotec-Gummistopfen oder vergleichbarem Stopfen und Aluminium flip-off Kappe.

Durchstechflasche mit 2 ml

Durchstechflasche mit 5 ml

Durchstechflasche mit 15 ml

Durchstechflasche mit 25 ml

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6

Handhabung

Wie bei allen antineoplastis­chen/zytotoxis­chen Wirkstoffen muss auch Irinotecan Hikma mit Vorsicht gehandhabt werden. Die Verwendung von Schutzbrille, Schutzmaske und Handschuhen ist verpflichtend.

Es müssen Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung von Kontakt mit Haut und Schleimhäuten getroffen werden. Bei einem Hautkontakt mit dem Konzentrat oder der verdünnten Infusionslösung sind die betroffenen Stellen unverzüglich und gründlich mit fließendem Wasser abzuspülen und dann mit Wasser und Seife zu waschen. Bei einem Kontakt des Konzentrates oder der verdünnten Infusionslösung mit Schleimhäuten sind diese unverzüglich mit Wasser zu spülen (s.a. Vorsichtsmaßnahmen bei der Herstellung der Lösung).

Zubereitung der Infusionslösung

Die Verdünnung von Irinotecan Hikma Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss wie bei allen Injektions-/Infusionslösungen unter sterilen Bedingungen erfolgen. Wenn in der Durchstechflasche oder nach Rekonstitution ein Niederschlag zu sehen ist, sollte das Arzneimittel den üblichen Standards für zytostatische Wirkstoffe entsprechend entsorgt werden.

Die benötigte Menge Irinotecan Hikma Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wird mit einer kalibrierten Spritze unter aseptischen Bedingungen aus der Durchstechflasche entnommen und in eine(n) 250 ml Infusionsbeutel/-Infusionsflasche mit entweder 0,9 % Natriumchlori­dlösung zur Infusion oder 5 % Glucoselösung zur Infusion injiziert. Die Infusionslösung muss durch manuelles Bewegen gründlich gemischt werden.

Vorsichtsmaßnahmen bei der Herstellung von Irinotecan Hikma Infusionslösung Die Verdünnung muss an einem speziell dafür vorgesehenen Platz erfolgen. Es soll ein Schutzraum (vertical laminar flow) verwendet werden, der mit absorbierendem Einmalpapier und Folie ausgelegt ist. Schutzkleidung wie Brille, Kopfbedeckung, Kittel, Handschuhe und Mundschutz müssen getragen werden.

Geöffnete Packungen wie Injektionsflaschen und Infusionsbeutel sowie benutzte Kanülen, Spritzen, Katheter, Röhrchen und Reste von Zytostatika müssen als

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Sondermüll angesehen werden und unterliegen den lokalen Richtlinien zur Handhabung von GEFAHRSTOFFEN.

Im Falle eines Verschüttens von Lösungen sind die nachstehenden Anweisungen zu befolgen:

– es ist Schutzkleidung zu tragen.

– zerbrochenes Glas muss in einem Abfallbehälter für Gefahrstoffe gesammelt werden.

– kontaminierte Oberflächen müssen mit reichlich kaltem Wasser gründlich abgespült und gereinigt werden.

– die zur Reinigung verwendeten Materialien müssen als Gefahrstoffabfall entsorgt werden.

Sollte Irinotecan Hikma mit der Haut in Kontakt kommen, ist diese sofort mit viel fließendem Wasser und anschließend mit Wasser und Seife zu waschen. Im Falle eines Kontaktes mit den Schleimhäuten sofort gründlich mit Wasser waschen.

Wenn Sie irgendwelche Beschwerden haben, suchen Sie einen Arzt auf.

Sollte Irinotecan Hikma mit den Augen in Kontakt kommen, spülen Sie diese mit reichlich Wasser. Suchen Sie umgehend einen Augenarzt auf.

Entsorgung

Alle Materialien, die zur Verdünnung oder Verabreichung verwendet wurden, sollten entsprechend den üblichen lokalen Standards für zytostatische Wirkstoffe entsorgt werden.

7.        

Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A.

Estrada do Rio da Mó nº 8, 8A – 8B

Fervença

2705 – 906 Terrugem SNT

Portugal

Mitvertrieb:

Hikma Pharma GmbH

Lochhamer Str. 13

82152 Martinsried

Deutschland

8.       

78516.00.00

9.       

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. Oktober 2009

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 01. August 2014

10.       

04.2023

11.