Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - ISDN AL 60 retard
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
ISDN AL 20 retard
Jede retardierte Hartkapsel enthält: 20 mg Isosorbiddinitrat
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede retardierte Hartkapsel enthält 158,00 mg Sucrose.
ISDN AL 40 retard
Jede retardierte Hartkapsel enthält: 40 mg Isosorbiddinitrat
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede retardierte Hartkapsel enthält 188,60 mg Sucrose.
ISDN AL 60 retard
Jede retardierte Hartkapsel enthält: 60 mg Isosorbiddinitrat
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede retardierte Hartkapsel enthält 232,40 mg Sucrose.
ISDN AL 80 retard
Jede retardierte Hartkapsel enthält: 80 mg Isosorbiddinitrat
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede retardierte Hartkapsel enthält 322,30 mg Sucrose.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
ISDN AL 20 retard
Transparente Hartgelatinekapseln der Größe 3 mit weiß-grauen bis hell-gelben Pellets.
ISDN AL 40 retard
Transparente Hartgelatinekapseln der Größe 2 mit weiß-grauen bis hell-gelben Pellets.
ISDN AL 60 retard
Transparente Hartgelatinekapseln der Größe 1 mit weiß-grauen bis hell-gelben Pellets.
ISDN AL 80 retard
Transparente Hartgelatinekapseln der Größe 0 mit weiß-grauen bis hell-gelben Pellets.
4. klinische angaben
4.1 anwendungsgebiete
Prophylaxe und Langzeitbehandlung der Angina pectoris.
4.2 dosierung und art der anwendung
Dosierung
ISDN AL 20 retard
Soweit nicht anders verordnet:
Es wird 2-mal 1 Hartkapsel ISDN AL 20 retard (entspr. 40 mg Isosorbiddinitrat) pro Tag eingenommen. Bei höherem Nitratbedarf kann die Dosis auf 3-mal 1 Hartkapsel ISDN AL 20 retard (entspr. 60 mg Isosorbiddinitrat) täglich erhöht werden.
ISDN AL 40 retard
Soweit nicht anders verordnet:
Es wird 1-mal 1 Hartkapsel ISDN AL 40 retard (entspr. 40 mg Isosorbiddinitrat) pro Tag eingenommen. Bei höherem Nitratbedarf kann die Dosis auf 2-mal 1 Hartkapsel ISDN AL 40 retard (entspr. 80 mg Isosorbiddinitrat) täglich erhöht werden.
Um die volle Wirkung des Arzneimittels zu erhalten, soll bei einer täglichen Dosierung von 2-mal 1 Hartkapsel ISDN AL 40 retard die 2. Arzneimittelgabe nicht später als 6 Stunden nach der 1. Arzneimittelgabe erfolgen.
ISDN AL 60 retard
Soweit nicht anders verordnet:
Es wird 1-mal 1 Hartkapsel ISDN AL 60 retard (entspr. 60 mg Isosorbiddinitrat) pro Tag eingenommen.
Bei höherem Nitratbedarf kann die Dosis auf 2-mal 1 Hartkapsel ISDN AL 60 retard (entspr. 120 mg Isosorbiddinitrat) täglich erhöht werden.
Um die volle Wirkung des Arzneimittels zu erhalten, soll bei einer täglichen Dosierung von 2-mal 1 Hartkapsel ISDN AL 60 retard die 2. Arzneimittelgabe nicht später als 6 Stunden nach der 1. Arzneimittelgabe erfolgen.
ISDN AL 80 retard
Soweit nicht anders verordnet:
Es wird 1-mal 1 Hartkapsel ISDN AL 80 retard (entspr. 80 mg Isosorbiddinitrat) pro Tag eingenommen.
Ältere Patienten
Die zur Verfügung stehenden Daten geben keinen Hinweis darauf, dass die Dosis bei älteren Patienten angepasst werden müsste.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Isosorbiddinitrat bei Kindern ist bisher noch nicht erwiesen.
Art der Anwendung
Die Hartkapseln sind unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (z.B. 1 Glas Wasser) einzunehmen.
Die Behandlung sollte mit niedriger Dosierung begonnen und langsam bis zur erforderlichen Höhe gesteigert werden.
Dauer der Anwendung
Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt.
4.3 gegenanzeigen
Isosorbiddinitrat darf nicht eingenommen werden bei:
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Nitratverbindungen oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile, akutem Kreislaufversagen (Schock, Kreislaufkollaps) kardiogenem Schock, sofern nicht durch intraaortale Gegenpulsation oder positiv inotrope Pharmaka ein ausreichend hoher linksventrikulärer, enddiastolischer Druck gewährleistet ist, ausgeprägter Hypotonie (systolischer Blutdruck unter 90 mmHg), gleichzeitiger Einnahme von Phosphodiesterase-5-Hemmern, z.B. Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil, weil es in diesem Fall zu einem erheblichen blutdrucksenkenden Effekt kommen kann, schwere Anämie, schwere Hypovolämie, während einer Nitrattherapie darf Riociguat, ein Stimulator der löslichen Guanylatcyclase, nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Eine besonders sorgfältige Überwachung ist erforderlich bei:
hypertropher, obstruktiver Kardiomyopathie, konstriktiver Perikarditis und Perikardtamponade, niedrigen Füllungsdrücken z.B. bei akutem Herzinfarkt, eingeschränkter Funktion der linken Herzkammer (Linksherzinsuffizienz). Eine Blutdrucksenkung unter 90 mmHg systolisch sollte vermieden werden. Aorten- und/oder Mitralstenose. Neigung zu orthostatischen Kreislaufregulationsstörungen, Erkrankungen, die mit einem erhöhten Schädelinnendruck (intrakraniellen Druck) einhergehen (bisher wurde nur bei hochdosierter i.v.-Gabe von Glyceroltrinitrat eine weitere Drucksteigerung beobachtet).Hinweis:
ISDN AL ist nicht geeignet zur Behandlung des akuten Angina-pectoris-Anfalls.
Diese Arzneimittel enthalten Sucrose (Saccharose). Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose- Malabsorption oder Sucrase-Isomaltase-Mangel sollten ISDN AL nicht einnehmen.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Folgende Wechselwirkungen dieser Arzneimittel müssen beachtet werden:
Die gleichzeitige Einnahme von anderen Vasodilatatoren, Antihypertensiva (z.B., Beta-Rezeptorenblockern, Diuretika, Kalziumantagonisten, ACE-Hemmer),Sapropterin, Neuroleptika oder trizyklischen Antidepressiva und Alkohol kann die blutdrucksenkende Wirkung von Isosorbiddinitrat verstärken.
Die blutdrucksenkende Wirkung von ISDN AL steigt insbesondere bei der gleichzeitigen Anwendung von Phosphodiesterase-5-Hemmern, z.B. Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil (siehe Abschnitt 4.3). Dies kann zu lebensbedrohlichen kardiovaskulären Komplikationen führen. Patienten unter einer Therapie mit ISDN dürfen daher keine Phosphodiesterase-5-Hemmer (wie z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) einnehmen.
Die Einnahme von ISDN AL zusammen mit Riociguat, einem Stimulator der löslichen Guanylatcyclase, ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3), da bei gleichzeitiger Anwendung eine Hypotension hervorgerufen werden kann.
Isosorbiddinitrat kann bei gleichzeitiger Anwendung von Dihydroergotamin zum Anstieg des DHE-Spiegels führen und damit dessen blutdrucksteigernde Wirkung verstärken.
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Schwangerschaft
In der Schwangerschaft sollte aus Gründen besonderer Vorsicht ISDN AL nur auf ausdrückliche Anordnung des Arztes eingenommen werden, da über die Anwendung bei Schwangeren keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen. Tierexperimentelle Untersuchungen haben keinen Hinweis auf Fruchtschädigungen ergeben (siehe Abschnitt 5.3).
Stillzeit
In der Stillzeit sollte aus Gründen besonderer Vorsicht ISDN AL nur auf ausdrückliche Anordnung des Arztes eingenommen werden, da über die Anwendung bei Stillenden keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen und nicht bekannt ist, ob ISDN AL in die Muttermilch übergeht. Bei einer Einnahme von ISDN AL in der Stillzeit ist beim Säugling auf mögliche Arzneimittelwirkungen zu achten.
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Diese Arzneimittel können auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.
4.8 nebenwirkungen
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: bei Behandlungsbeginn Kopfschmerzen („Nitratkopfschmerzen“), die erfahrungsgemäß meistens nach einigen Tagen bei weiterer Einnahme abklingen.
Häufig: bei Erstanwendung, aber auch bei Dosiserhöhung Abfall des Blutdrucks und/oder orthostatische Hypotonie, die mit einer reflektorischen Erhöhung der Pulsfrequenz, Benommenheit sowie einem Schwindel- und Schwächegefühl einhergehen können.
Gelegentlich: Starker Blutdruckabfall mit Verstärkung der Angina pectoris-Symptomatik, Kollapszustände, auch mit bradykarden Herzrhythmusstörungen und Synkopen.
Über schwerwiegende Hypotonie, einschließlich Übelkeit, Erbrechen, Ruhelosigkeit, Blässe und starkem Schwitzen wurde bei der Behandlung mit organischen Nitraten berichtet.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen.
Nicht bekannt: Sodbrennen.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: flüchtige Hautrötungen (Flush) und allergische Hautreaktionen. Sehr selten: exfoliative Dermatitis/Stevens-Johnson-Syndrom oder Angioödem.
Eine Toleranzentwicklung sowie das Auftreten einer Kreuztoleranz gegenüber anderen Nitroverbindungen wurden beschrieben. Zur Vermeidung einer Wirkungsabschwächung oder eines Wirkungsverlustes sollten hohe kontinuierliche Dosierungen vermieden werden.Erhöhung der Dosis und/oder Veränderung des Einnahmeintervalls können zu Wirkungsabschwächung oder Wirkungsverlust führen.
Hinweise:
Bei der Gabe von Isosorbiddinitrat kann, bedingt durch eine relative Umverteilung des Blutflusses in hypoventilierte Alveolargebiete, eine vorübergehende Hypoxämie auftreten und bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit eine myokardiale Hypoxie auslösen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website:
anzuzeigen.
4.9 überdosierung
Symptome einer Überdosierung
Blutdruckabfall mit orthostatischen Regulationsstörungen, reflektorische Tachykardie und Kopfschmerzen, Schwächegefühl, Schwindel, Benommenheit, Flush, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall können auftreten.
Bei hohen Dosen (größer 20 mg/kg Körpergewicht) ist infolge des beim ISDNAbbau entstehenden Nitrit-Ions mit Methämoglobinbildung, Zyanose, Atemnot und Tachypnoe zu rechnen.
Bei sehr hohen Dosen kann es zur Erhöhung des intrakraniellen Druckes mit cerebralen Symptomen kommen.
Bei chronischer Überdosierung wurden erhöhte Methämoglobinspiegel gemessen, deren klinische Relevanz umstritten ist.
Therapiemaßnahmen bei Überdosierung
Neben allgemeinen Maßnahmen wie Magenspülung und Horizontallage des Patienten mit Hochlegen der Beine müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die vitalen Parameter überwacht und ggf. korrigiert werden. Bei ausgeprägter Hypotonie und/oder Schock sollte eine Volumensubstitution erfolgen; in Ausnahmefällen kann zur Kreislauftherapie Dobutamin infundiert werden.
Die Gabe von Epinephrin und verwandter Substanzen ist kontraindiziert.
Je nach Schweregrad bieten sich bei Methämoglobinämie folgende Antidote an: 1. Vitamin C: 1g p.o. oder als Natriumsalz i.v.
2. Methylenblau: Bis zu 50 ml einer 1%-igen Methylenblaulösung i.v.
3. Toluidinblau: Initial 2–4 mg/kg Körpergewicht streng intravenös; falls erforderlich mehrfache Wiederholung in einstündigem Abstand mit 2 mg/kg Körpergewicht möglich.
4. Sauerstoffbehandlung, Hämodialyse, Blutaustausch.
5. pharmakologische eigenschaften
5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Klassifizierung: Bei Herzerkrankungen eingesetzte Vasodilatatoren, Organisches Nitrat
ATC-Code: C01DA08
Wirkmechanismus
Isosorbiddinitrat wirkt direkt relaxierend auf die glatte Gefäßmuskulatur und führt zu einer Vasodilatation.
Die postkapillären Kapazitätsgefäße und die großen Arterien – insbesondere die noch reagiblen Teile von Koronararterien – sind hierbei stärker betroffen als die Widerstandsgefäße. Die Vasodilatation in der Strombahn führt zur Zunahme der venösen Kapazität („pooling“), der Rückstrom zum Herzen wird vermindert, Ventrikelvolumina und Füllungsdrücke sinken („preload“-Senkung).
Verkleinerter Ventrikelradius und ver-minderte systolische Wandspannung senken den myokardialen Energie- bzw. O2-Bedarf.
Die Abnahme der kardialen Füllungsdrücke begünstigt die Perfusion ischämiegefährdeter, subendokardialer Wandschichten, regionale Wandbewegung und Schlagvolumen können verbessert werden.
Die Dilatation der großen herznahen Arterien führt zu einer Abnahme sowohl des systemischen („afterload-Senkung“) als auch des pulmonalen Auswurfswiderstandes.
Isosorbiddinitrat bewirkt eine Relaxation der Bronchialmuskulatur, der ableitenden Harnwege, der Muskulatur der Gallenblase, des Gallenganges sowie des Ösophagus, des Dünn- und Dickdarmes einschließlich der Sphinkteren.
Auf molekularer Ebene wirken die Nitrate sehr wahrscheinlich über die Bildung von Stickoxid (NO) und zyklischem Guanosylmonophosphat (cGMP), das als Mediator der Relaxation gilt.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption und Verteilung
Isosorbiddinitrat wird über die Mundschleimhaut rasch [Wirkungseintritt 1–2 (-5) min., Plasmaspiegelmaximum 6–10 (-15) min.], vom Magen-Darm-Trakt jedoch langsamer absorbiert (Wirkungseintritt 15–30 min., Plasmaspiegelmaximum 15 min bis 1–2 h).
ISDN unterliegt einem „First-pass-Effekt", der bei oraler Applikation stärker ausgeprägt ist als bei sublingualer Gabe. In der Leber, aber auch in vielen anderen Geweben, z.B. in den Erythrozyten, erfolgt stufenweise eine reduktive Denitrierung mittels Glutathion-S-transferase. Es entstehen als ebenfalls pharmakologisch aktive Metaboliten: zu ca. 60% das Isosorbid-5-nitrat (IS-5-N) und zu 20–25% das Isosorbid-2-nitrat (IS-2-N), der Rest wird vermutlich simultan zum Isosorbid denitriert. Die Isosorbidmononitrate werden wesentlich langsamer abgebaut (HWZ für IS-5-N: 4–6 h, für IS-2-N: 1,5–2 h) als ISDN (HWZ: 30–60 min).
Endprodukte des ISDN-Metabolismus sind u.a. das Glucuronid von IS-5-N, Isosorbid und Sorbit, die Ausscheidung erfolgt zu 99% renal. Bei eingeschränkter Nierenfunktion erfolgt eine unveränderte Elimination von ISDN und seinen wirksamen Metaboliten, bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen kann die Plasmakonzentration von ISDN erhöht und die des Metaboliten IS-5-N erniedrigt sein.
Toleranz
Trotz gleichbleibender Dosierung und bei konstanten Nitratspiegeln wurde ein Nachlassen der Wirksamkeit beobachtet. Eine bestehende Toleranz klingt nach Absetzen der Therapie innerhalb von 24 h ab.
Bei entsprechend intermittierender Verabreichung wurden keine Toleranzentwicklungen beobachtet.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Akute Toxizität
Untersuchungen zur akuten Toxizität haben keine besondere Empfindlichkeit ergeben (s. Abschnitt 4.9 „Überdosierung“).
Chronische Toxizität
In Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Ratten und Hunden traten bei extrem hohen Dosierungen (Ratte 480 mg/kg Körpergewicht pro Tag, Hund 90 mg/kg Körpergewicht pro Tag) toxische Effekte im Sinne von ZNS-Symptomen und Lebervergrößerungen auf. Die Lebervergrößerung kann auf den pharmakodynamischen Effekt von Isosorbiddinitrat zurückgeführt werden.
Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial
Eine Langzeituntersuchung an der Ratte ergaben keinen Hinweis auf ein tumorerzeugendes Potenzial von Isosorbiddinitrat.
Untersuchungen in mehreren Mutagenitätstests (in vitro und in vivo) verliefen negativ.
Reproduktionstoxizität
Aus Untersuchungen am Tier ergaben sich keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung von Isosorbiddinitrat.
6. pharmazeutische angaben
6.1 liste der sonstigen bestandteile
Gelatine, Maisstärke, Schellack, Sucrose, Talkum.
Hinweis für Diabetiker:
1 retardierte Hartkapsel entspr. ≤ 0,03 BE.)
6.2 inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 dauer der haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30 °C lagern.6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackung
ISDN AL 20 retard
OP mit 30 retardierte Hartkapseln
OP mit 50 retardierte Hartkapseln
OP mit 100 retardierte Hartkapseln
ISDN AL 40 retard
OP mit 50 retardierte Hartkapseln
OP mit 98 retardierte Hartkapslen
OP mit 100 retardierte Hartkapseln
ISDN AL 60 retard
OP mit 50 retardierte Hartkapseln
OP mit 98 retardierte Hartkapslen
OP mit 100 retardierte Hartkapseln
ISDN AL 80 retard
OP mit 50 retardierte Hartkapseln
OP mit 98 retardierte Hartkapslen
OP mit 100 retardierte Hartkapseln
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. inhaber der zulassung
ALIUD PHARMA® GmbH
Gottlieb-Daimler-Straße 19
D-89150 Laichingen
Telefon: 07333/9651–0
Telefax: 07333/9651–6004
8. zulassungsnummern
ISDN AL 20 retard 10209.00.00
ISDN AL 40 retard 10209.01.00
ISDN AL 60 retard 10209.02.00
ISDN AL 80 retard 10209.03.00
9. datum der erteilung der zulassung/ verlängerung der zulassung
Datum der Erteilung der Zulassung: 25. Januar 1989
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 29. April 2004