Itraconazol dura 100 mg Hartkapseln - Zusammengefasste Informationen

1.   bezeichnung des arzneimittels

Itraconazol dura 100 mg Hartkapseln

2.   qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Hartkapsel enthält 100 mg Itraconazol.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Hartkapsel enthält bis zu 179,4 mg Sucrose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.   darreichungsform

Hartkapsel

Längliche, rote, undurchsichtige Hartgelatinekap­seln.

4.   klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Die offiziellen Richtlinien zum angemessenen Gebrauch von Antimykotika sind zu beachten.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche

o Intervallthe­rapie:

Ein Behandlungszyklus besteht aus 200 mg zweimal täglich (400 mg/Tag) über 1 Woche, gefolgt von einer Einnahmepause von 3 Wochen.

Bei Infektionen der Fußnägel werden insgesamt 3 Behandlungszyklen angewendet, bei Infektionen der Fingernägel werden 2 Behandlungszyklen empfohlen.

o Kontinuierliche Behandlung:

200 mg einmal täglich über 3 Monate.

o Das Behandlungsergebnis wird sich auch nach Beendigung der Behandlung fortsetzen, wenn der Nagel nachwächst.

* Die angegebenen Behandlungszeiten sind Durchschnittswerte, die abhängig von der Schwere der Beschwerde oder der klinischen und mykologischen Heilung variieren können.

Eine optimale klinische Wirkung wird bei Hautinfektionen 2–4 Wochen und bei Nagelinfektionen 6–9 Monate nach Abschluss der Behandlung erzielt. Der Grund hierfür ist, dass Itraconazol langsamer aus der Haut und aus den Nägeln als aus dem Plasma eliminiert wird.

Patienten mit eingeschränkter gastrointestinaler Motilität

Bei der Behandlung von Patienten mit schweren Pilzinfektionen oder bei der Anwendung zur Prophylaxe von Pilzinfektionen bei Patienten mit gestörter gastrointestinaler Motilität sollten die Patienten sorgfältig überwacht und gegebenenfalls ein therapeutisches Drug-Monitoring in Betracht gezogen werden, sofern verfügbar.

Kinder und Jugendliche (unter 12 Jahren)

Klinische Daten zur Anwendung von Itraconazol bei Kindern und Jugendlichen sind begrenzt. Die Anwendung von Itraconazol bei Kindern und Jugendlichen wird nicht empfohlen, es sei denn, dass der potenzielle Nutzen die potenziellen Risiken überwiegt (siehe Abschnitt 4.4).

Ältere Patienten

Da zur Behandlung von älteren Patienten mit Itraconazol nur begrenzt klinische Daten vorliegen, sollten ältere Patienten nur mit Itraconazol behandelt werden, wenn der potenzielle Nutzen die potenziellen Risiken überwiegt. Im Allgemeinen wird empfohlen, bei der Wahl der Dosierung für einen älteren Patienten das häufigere Auftreten einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion, von Begleiterkrankungen oder von weiteren Arzneimittelthe­rapien zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 4.4).

Leberfunktion­sstörungen

Itraconazol wird überwiegend in der Leber metabolisiert. Bei Patienten mit Leberzirrhose wurde ein leichter, statistisch nicht signifikanter Rückgang der oralen Bioverfügbarkeit beobachtet. Die terminale Halbwertszeit war nur geringfügig, aber statistisch signifikant verlängert. Bei Bedarf sollte die Dosis angepasst werden. Eine Überwachung der Plasmaspiegel kann notwendig sein (siehe Abschnitt 4.4).

Nierenfunktion­sstörungen

Zur Anwendung von oralem Itraconazol bei Patienten mit Niereninsuffizienz liegen nur begrenzt Daten vor. Die Exposition gegenüber Itraconazol kann bei einigen Patienten mit Niereninsuffizienz geringer sein und große interindividuelle Schwankungen wurden beobachtet, wenn diese Patienten Itraconazol in Form von Kapseln einnahmen (siehe Abschnitt 5.2). Deshalb sollte dieses Arzneimittel bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht gegeben werden. Eine Anpassung der Dosis oder die Umstellung auf ein anderes Antimykotikum kann nach Beurteilung der klinischen Wirksamkeit in Betracht gezogen werden.

Verringerte Magenazidität

Die Resorption von Itraconazol wird durch eine verringerte Magenazidität eingeschränkt. Für Informationen zu Patienten mit Achlorhydrie und Patienten, die mit Protonenpumpe­ninhibitoren oder mit Antazida behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die eingeschränkte Resorption von Itraconazol bei AIDS-Patienten und bei neutropenischen Patienten kann zu erniedrigten Blutspiegeln von Itraconazol und fehlender Wirksamkeit führen. In diesen Fällen ist eine Überwachung der Blutspiegel und, falls erforderlich, eine Dosisanpassung angezeigt.

Art der Anwendung

Itraconazol Hartkapseln sind zum Einnehmen. Die Hartkapseln sind während oder direkt nach einer Mahlzeit einzunehmen. Die Hartkapseln sind unzerkaut einzunehmen.

4.3    gegenanzeigen

o über CYP3A4 metabolisierte Substrate, die das QT-Intervall verlängern können, z. B. Astemizol, Bepridil, Cisaprid, Dofetilid, Levacetylmethadol (Levomethadyl), Mizolastin, Pimozid, Chinidin, Sertindol und Terfenadin. Die gleichzeitige Behandlung mit Itraconazol kann zu erhöhten Plasmaspiegeln dieser Substrate und somit zu Verlängerungen des QT-Intervalls und in seltenen Fällen zu Torsade de pointes führen.

o über CYP3A4 metabolisierte HMG-CoA-Reduktaseinhi­bitoren wie Atorvastatin, Lovastatin und Simvastatin.

o Triazolam und orale Darreichungsformen von Midazolam

o Ergotalkaloide wie Dihydroergotamin, Ergometrin (Ergonovin), Ergotamin und Methylergometrin (Methylergonovin)

o Eletriptan

o Nisoldipin

Frauen im gebärfähigen Alter, die Itraconazol einnehmen, müssen geeignete Verhütungsmethoden anwenden. Ein wirksamer Empfängnisschutz muss bis zum Einsetzen der ersten Menstruation nach Abschluss der Behandlung mit Itraconazol fortgesetzt werden.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter gastrointestinaler Motilität

Bei der Behandlung von Patienten mit schweren Pilzinfektionen oder bei der Anwendung zur Prophylaxe von Pilzinfektionen bei Patienten mit gestörter gastrointestinaler Motilität sollten die Patienten sorgfältig überwacht und gegebenenfalls ein therapeutisches Drug-Monitoring in Betracht gezogen werden, sofern verfügbar.

Kreuzallergien

Es liegen keine Informationen bezüglich Kreuzallergien zwischen Itraconazol und anderen AzolAntimykotika vor. Bei der Verordnung von Itraconazol an Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber anderen Azolen ist deshalb Vorsicht geboten.

Kardiale Wirkungen

In einer Studie mit gesunden Probanden führte die intravenöse Anwendung von Itraconazol zu einer vorübergehenden, asymptomatischen Einschränkung der linksventrikulären Auswurfleistung, die bis zur Anwendung der nächsten Infusion verschwand. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung für die Anwendung oraler Darreichungsformen ist nicht bekannt.

Itraconazol scheint einen negativ inotropen Effekt zu haben. Die Anwendung von Itraconazol ist mit Berichten über dekompensierte Herzinsuffizienz verbunden. Herzinsuffizienz wurde häufiger in Spontanberichten bei einer Tagesgesamtdosis von 400 mg dokumentiert als bei niedrigeren Tagesdosen. Dies legt die Vermutung nahe, dass das Risiko einer Herzinsuffizienz mit der Tagesgesamtdosis von Itraconazol steigen könnte.

Itraconazol darf bei Patienten mit bestehender dekompensierter Herzinsuffizienz oder dekompensierter Herzinsuffizienz in der Krankengeschichte nicht angewendet werden, außer wenn der Nutzen der Behandlung die Risiken deutlich überwiegt. Bei der Abwägung des Nutzens und der Risiken der Behandlung für den einzelnen Patienten sind Faktoren wie die Schwere der Indikation, Dosierung (z. B. Tagesgesamtdosis) und individuelle Risikofaktoren für eine dekompensierte Herzinsuffizienz zu berücksichtigen. Zu den Risikofaktoren zählen Herzerkrankungen wie ischämische Herzerkrankungen und Herzklappener­krankungen, bedeutende Lungenerkrankungen wie chronisch obstruktive Lungenerkrankungen sowie Nierenversagen und andere Erkrankungen, die zu Ödemen führen können. Betroffene Patienten sollten über die Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz informiert werden, mit besonderer Vorsicht behandelt und während der Behandlung auf Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz überwacht werden. Treten während der Behandlung derartige Symptome auf, ist Itraconazol abzusetzen.

Calciumkanalblocker können negativ inotrope Effekte haben, die additiv zu den Effekten von Itraconazol sein können. Itraconazol kann zudem die Metabolisierung von Calciumkanalbloc­kern hemmen. Deshalb ist bei gleichzeitiger Behandlung mit Itraconazol und Calciumkanalbloc­kern aufgrund des erhöhten Risikos einer dekompensierten Herzinsuffizienz Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Wirkungen auf die Leber

In sehr seltenen Fällen kam es unter Behandlung mit Itraconazol zu schweren hepatotoxischen Reaktionen, darunter einige Fälle von akutem Leberversagen mit tödlichem Verlauf. In den meisten Fällen betraf dies Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung, Patienten, die wegen systemischer Indikationen behandelt wurden, andere schwerwiegende Erkrankungen hatten und/oder andere hepatotoxische Arzneimittel einnahmen. Bei einigen Patienten gab es keine bedeutenden Risikofaktoren für eine Lebererkrankung. Einige der Fälle wurden während des ersten Behandlungsmonats beobachtet, manche davon bereits in der ersten Woche. Bei Patienten, die mit Itraconazol behandelt werden, ist eine Überwachung der Leberfunktion in Betracht zu ziehen. Die

Patienten sind auch anzuweisen, ihren Arzt umgehend über Anzeichen und Symptome einer Hepatitis wie Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Bauchschmerzen und dunkel gefärbter Urin zu informieren. Bei diesen Patienten ist die Behandlung umgehend abzusetzen und eine Leberfunktion­sprüfung durchzuführen.

Erniedrigte Azidität des Magens

Die Resorption von Itraconazol aus Itraconazol Hartkapseln wird durch ein Absinken des pH-Wertes im Magen beeinflusst. Bei Patienten, die gleichzeitig mit säureneutrali­sierenden Mitteln (z. B. Aluminiumhydroxid) behandelt werden, sind diese Mittel frühestens 2 Stunden nach Einnahme von Itraconazol anzuwenden. Patienten mit Achlorhydrie wie manche AIDS-Patienten und Patienten, die mit Arzneimitteln zur Hemmung der Magensäuresekretion (z. B. H2-Antagonisten, Protonenpumpe­ninhibitoren) behandelt werden, wird geraten, Itraconazol dura mit einem kohlensäurehaltigen Getränk mit niedrigem pH-Wert einzunehmen.

Kinder und Jugendliche

Es liegen nur begrenzte klinische Daten zur Anwendung von Itraconazol bei Kindern vor. Itraconazol Hartkapseln sollten bei Kindern nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen die möglichen Risiken überwiegt.

Ältere Patienten

Da zur Behandlung von älteren Patienten mit Itraconazol nur begrenzt klinische Daten vorliegen, sollten ältere Patienten nur mit Itraconazol behandelt werden, wenn der potenzielle Nutzen die potenziellen Risiken überwiegt. Im Allgemeinen wird empfohlen, bei der Wahl der Dosierung für einen älteren Patienten das häufigere Auftreten einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion, von Begleiterkrankungen oder von weiteren Arzneimittelthe­rapien zu berücksichtigen.

Leberfunktion­sstörungen

Zur Anwendung von oralem Itraconazol bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen nur begrenzt Daten vor. Deshalb sollte dieses Arzneimittel bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht gegeben werden. Es wird empfohlen, Patienten mit Leberinsuffizienz während der Einnahme von Itraconazol sorgfältig zu überwachen. Bei der Entscheidung über einen Therapiebeginn mit anderen Arzneimitteln, die über CYP3A4 metabolisiert werden, wird empfohlen, die verlängerte Eliminationshal­bwertzeit von Itraconazol zu beachten, die in einer klinischen Studie mit oralen Einzeldosen von Itraconazol Kapseln bei Patienten mit Zirrhose beobachtet wurde.

Bei Patienten mit erhöhten oder auffälligen Leberenzymwerten oder aktiver Lebererkrankung oder bei Patienten, bei denen es mit anderen Arzneimitteln zu einer hepatotoxischen Reaktion gekommen ist, wird von einer Behandlung mit Itraconazol dringend abgeraten, es sei denn, es liegt eine schwerwiegende oder lebensbedrohliche Situation vor, in welcher der erwartete Nutzen das Risiko übersteigt. Bei Patienten mit vorbestehenden auffälligen Leberfunktion­swerten sowie bei Patienten, bei denen mit anderen Arzneimitteln eine hepatotoxische Reaktion aufgetreten ist, wird eine Überwachung der Leberfunktion empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktion­sstörungen

Zur Anwendung von oralem Itraconazol bei Patienten mit Niereninsuffizienz liegen nur begrenzt Daten vor. Die Exposition gegenüber Itraconazol kann bei einigen Patienten mit Niereninsuffizienz geringer sein. Große interindividuelle Schwankungen wurden beobachtet, wenn diese Patienten Itraconazol in Form von Kapseln einnahmen (siehe Abschnitt 5.2). Deshalb sollte dieses Arzneimittel dieser Patientengruppe mit Vorsicht gegeben werden. Eine Anpassung der Dosis oder die Umstellung

auf ein anderes Antimykotikum kann nach Beurteilung der klinischen Wirksamkeit in Betracht gezogen werden.

Hörverlust

Unter Behandlung mit Itraconazol wurde über vorübergehenden und dauerhaften Hörverlust berichtet. Bei einigen dieser Berichte wurde Itraconazol zusammen mit Chinidin angewendet. Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Der Hörverlust geht gewöhnlich vorüber, sobald die Behandlung abgesetzt wird, kann aber in manchen Fällen auch anhalten.

Immungeschwächte Patienten

Bei manchen immungeschwächten Patienten (z. B. Neutropenie, AIDS-Patienten und organtransplan­tierte Patienten), die aggressiv mit Chemotherapeutika und Antibiotika behandelt wurden, kann die Bioverfügbarkeit von Itraconazol herabgesetzt sein. Daher wird empfohlen, die Plasmakonzentration von Itraconazol in diesen Patienten zu beobachten und die Dosis bei Bedarf zu erhöhen.

Patienten mit akut lebensbedrohlichen systemischen Pilzinfektionen

Aufgrund der pharmakokinetischen Eigenschaften (siehe Abschnitt 5.2) wird Itraconazol nicht zur Einleitung der Behandlung bei Patienten mit akut lebensbedrohlichen systemischen Pilzinfektionen empfohlen.

AIDS-Patienten

Bei AIDS-Patienten, die wegen einer systemischen Pilzinfektion wie Sporotrichose, Blastomykose, Histoplasmose oder Kryptokokkose (meningeal und nicht-meningeal) behandelt wurden und bei denen ein Rezidivrisiko besteht, sollte der behandelnde Arzt beurteilen, ob eine Erhaltungstherapie notwendig ist.

Neuropathie

Bei Auftreten einer Neuropathie, die möglicherweise auf die Behandlung mit Itraconazol zurückzuführen ist, ist die Behandlung abzusetzen.

Kreuzresistenz

Bei Vorliegen einer systemischen Candidose und bei Verdacht auf Fluconazol-resistente Stämme der Candida- Spezies kann nicht davon ausgegangen werden, dass sie Itraconazol-empfindlich sind. Vor Beginn der Behandlung mit Itraconazol ist daher ein Empfindlichke­itstest durchzuführen.

Wechselwirkun­gspotential

Itraconazol kann klinisch bedeutsame Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln haben (siehe Abschnitt 4.5).

Itraconazol sollte nicht innerhalb von 2 Wochen nach Absetzen einer Behandlung mit CYP 3A4-Induktoren (Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin, Hypericum perforatum [Johanniskraut]) angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol mit diesen Arzneimitteln kann zu subtherapeutischen Plasmaspiegeln von Itraconazol und so zu Behandlungsversagen führen.

Austauschbarkeit

Es wird nicht empfohlen, Itraconazol Kapseln und Itraconazol Lösungen zum Einnehmen gegeneinander auszutauschen, da bei gleicher Dosierung die Arzneimittelex­position bei Einnahme der oralen Lösung größer ist als bei Einnahme der Kapseln.

Langzeitbehandlung (länger als 6 aufeinander folgende Monate oder insgesamt länger als 6 Monate) wird nicht empfohlen, es sei denn, es stehen keine anderen therapeutischen Alternativen zur Verfügung.

Störungen des Kohlenhydratstof­fwechsels

Itraconazol dura enthält Sucrose. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, GlucoseGalactose-Malabsorption oder Sucrase-Isomaltase-Mangel sollten Itraconazol dura nicht einnehmen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Arzneimittel, die die Magenazidität reduzieren, beeinträchtigen die Resorption von Itraconazol aus Itraconazol Hartkapseln (siehe Abschnitt 4.4).

2.     

Itraconazol wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert.

Es wurden Wechselwirkun­gsstudien mit Rifampicin, Rifabutin und Phenytoin durchgeführt, die wirksame CYP3A4-Induktoren sind. Die Bioverfügbarkeit von Itraconazol und Hydroxy-Itraconazol war in diesen Studien so stark verringert, dass die Wirksamkeit deutlich herabgesetzt sein könnte. Eine Kombination von Itraconazol mit wirksamen Enzyminduktoren wird nicht empfohlen. Es liegen keine formellen Studiendaten für andere Enzyminduktoren wie Carbamazepin, Hypericum perforatum (Johanniskraut), Phenobarbital und Isoniazid vor, aber es sind auch für diese Enzyminduktoren ähnliche Wirkungen zu erwarten. Wirksame CYP3A4-Induktoren wie Ritonavir, Indinavir, Clarithromycin und Erythromycin können die Bioverfügbarkeit von Itraconazol erhöhen.

3.     

3.1    itraconazol kann den metabolismus von arzneimitteln hemmen, die über cyp3a–enzyme verstoffwechselt werden. dies kann zu verstärkten und/oder verlängerten wirkungen, einschließlich der nebenwirkungen, dieser arzneimittel führen. bei der gleichzeitigen anwendung anderer arzneimittel ist die jeweilige fachinformation hinsichtlich der metabolisierungswege zu konsultieren. nach beendigung der behandlung nehmen die plasmakonzentrationen von itraconazol abhängig von der dosis und der dauer der behandlung allmählich ab (siehe abschnitt 5.2). hieran ist bei der hemmenden wirkung von itraconazol auf gleichzeitig angewendete arzneimittel zu denken.

Beispiele:

Folgende Arzneimittel sind bei gleichzeitiger Anwendung mit Itraconazol kontraindiziert:

Aufgrund des erhöhten Risikos für eine dekompensierte Herzinsuffizienz ist Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Itraconazol mit Calciumkanalbloc­kern. Neben möglichen pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit dem Stoffwechselenzym CYP3A4 können Calciumkanalblocker negativ inotrope Effekte haben, die additiv zu den Effekten von Itraconazol sein können.

Die folgenden Arzneimittel sollten mit Vorsicht angewendet und ihre Plasmakonzentra­tionen, Wirkungen und Nebenwirkungen überwacht werden. Die Dosis dieser Arzneimittel sollte bei gleichzeitiger Anwendung mit Itraconazol ggf. gesenkt werden:

Disopyramid, Ebastin, Fentanyl, Halofantrin, intravenöses Midazolam, Reboxetin, Repaglinid, Rifabutin.

Die gleichzeitige Verabreichung von Itraconazol und Loperamid, ein CYP3A4, CYP2C8 und P-Glykoprotein Substrat, führte zu einer 3 bis 4-fachen Erhöhung der Loperamid-Plasmalevel. Da diese Erhöhung nicht mit messbaren Auswirkungen auf das zentrale Nervensystem einherging, ist die klinische Relevanz dieser pharmakokinetischen Wechselwirkung unbekannt.

3.2    es wurden keine wechselwirkungen zwischen itraconazol und zidovudin (azt) und fluvastatin beobachtet. itraconazol hatte keine induzierende wirkung auf den metabolismus von ethinylestradiol und norethisteron. eine pharmakokinetische interaktionsstudie mit itraconazol (200 mg/tag über 16 tage) und einer einzelnen einnahme (an tag 15) eines oralen kontrazeptivums mit 1 mg norethisteron und 0,035 mg ethinylestradiol zeigte, dass die cmax dieser bestandteile nicht signifikant erhöht waren; die auc stieg um ungefähr 37 % bzw. 25 %. das heißt, dass keine veränderung der wirkung von oralen kontrazeptiva, die norethisteron und ethinylestradiol enthalten, bei gleichzeitiger anwendung mit itraconazol erwartet wird.

4.     

In-vitro -Studien haben gezeigt, dass es zwischen Itraconazol und Imipramin, Propranolol, Diazepam, Cimetidin, Indomethacin, Tolbutamid und Sulfamethazin keine Wechselwirkungen hinsichtlich der Plasmaprotein­bindung gibt.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Itraconazol darf nur in lebensbedrohlichen Fällen, wenn der potentielle Nutzen für die Mutter den potentiellen Schaden für das Kind überwiegt, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Itraconazol bei Schwangeren vor. Nach Markteinführung wurden Fälle von Missbildungen berichtet. Diese Fälle umfassten Fehlbildungen des

Skeletts, des Urogenitaltraktes, des Herz-Kreislauf-Systems und der Augen sowie multiple chromosomale Fehlbildungen. Ein ursächlicher Zusammenhang mit der Behandlung mit Itraconazol wurde nicht nachgewiesen.

Epidemiologische Daten zur Gabe von Itraconazol während des ersten Trimenons – meistens bei Patientinnen zur Kurzzeitbehandlung der vulvovaginalen Candidose – zeigten im Vergleich zu Kontrollpatien­tinnen ohne Exposition gegenüber bekannten teratogenen Substanzen kein erhöhtes Fehlbildungsrisiko.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter, die Itraconazol einnehmen, müssen geeignete Verhütungsmethoden anwenden. Ein wirksamer Empfängnisschutz muss bis zum Einsetzen der ersten Menstruation nach Abschluss der Behandlung mit Itraconazol fortgesetzt werden.

Stillzeit

Itraconazol wird in sehr geringen Mengen in die menschliche Muttermilch ausgeschieden. Der erwartete Nutzen der Behandlung mit Itraconazol muss daher gegen das potentielle Risiko des Stillens abgewogen werden. Im Zweifelsfall sollte die Patientin nicht stillen.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Beim Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen ist zu berücksichtigen, dass es zu unerwünschten Wirkungen wie Schwindel, Sehstörungen und Hörverlust (siehe Abschnitt 4.8) kommen kann.

4.8    nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die unter der Behandlung mit Itraconazol Kapseln am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und/oder anhand von Spontanberichten identifiziert wurden, waren Kopfschmerzen, Bauchschmerzen und Übelkeit. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen waren schwere allergische Reaktionen, Herzversagen/kon­gestive Herzinsuffizi­enz/Lungenödem, Pankreatitis, schwere Hepatotoxizität (einschließlich einiger Fälle von akutem Leberversagen mit letalem Ausgang) und schwere Hautreaktionen. Hinsichtlich Häufigkeiten und anderer beobachteter Nebenwirkungen siehe den Unterabschnitt Tabellarische Liste der Nebenwirkungen. Für zusätzliche Informationen zu anderen schwerwiegenden Nebenwirkungen siehe Abschnitt 4.4 („Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen in der folgenden Tabelle stammen aus offenen und doppelblinden klinischen Studien mit Itraconazol Kapseln, in denen 8.499 Patienten gegen Dermato- oder Onychomykosen behandelt wurden, sowie aus Spontanberichten.

Die untenstehende Tabelle zeigt die unerwünschten Arzneimittelwir­kungen nach Systemorganklasse. Innerhalb der einzelnen Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwir­kungen nach Häufigkeit mithilfe der folgenden Klassifizierung dargestellt:

Sehr häufig (≥1/10); Häufig (≥1/100 bis <1/10); Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100); Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000); Sehr selten (<1/10.000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich \

Sinusitis, Infektion der oberen Atemwege, Rhinitis

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten

Leukopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich

Hypersensitivität*

Selten

Serumkrankheit, angioneurotisches Ödem, anaphylaktische Reaktion

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Selten

Hypertriglyce­ridämie

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig

Kopfschmerzen

Selten

Parästhesie, Hypästhesie, Dysgeusie

Augenerkrankungen

Selten \

Sehstörungen (einschließlich Verschwommensehen und Diplopie)

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Selten

Vorübergehender oder dauerhafter Hörverlust*, Tinnitus

Herzerkrankungen

Selten

kongestive Herzinsuffizienz*

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten \

Dyspnoe

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Häufig

Bauchschmerzen, Übelkeit

Gelegentlich

Diarrhö, Erbrechen, Obstipation, Dyspepsie, Blähungen

Selten

Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich

anomale Leberfunktion

Selten

schwere Hepatotoxizität (einschließlich einiger Fälle von akutem Leberversagen mit letalem Ausgang), Hyperbilirubinämie

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Häufig

Hautausschlag

Gelegentlich

Urtikaria, Pruritus

Selten

Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, akute generalisierte exanthematöse Pustulose (AGEP), Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis, leukozytoklastische Vaskulitis, Alopezie, Photosensitivität

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten \

Pollakisurie

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

siehe Abschnitt 4.4

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Die folgende Liste enthält weitere mit Itraconazol assoziierte Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Itraconazol Lösung zum Einnehmen und Itraconazol Infusionslösung berichtet wurden, mit Ausnahme der Nebenwirkung „Entzündung an der Injektionsstelle“, die für die intravenöse Art der Anwendung spezifisch ist.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Granulozytopenie, Thrombozytopenie Erkrankungen des Immunsystems: Anaphylaktoide Reaktion

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen: Hyperglykämie, Hyperkaliämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie

Psychiatrische Erkrankungen: Verwirrtheitszus­tand

Erkrankungen des Nervensystems: Periphere Neuropathie*, Schwindel, Somnolenz, Tremor Herzerkrankungen: Herzversagen, linksventrikuläre Insuffizienz, Tachykardie

Gefäßerkrankun­gen: Hypertonie, Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Lungenödem, Dysphonie, Husten

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts: Gastrointestinale Störung

Leber- und Gallenerkrankun­gen: Leberversagen*, Hepatitis, Gelbsucht

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes: Erythematöser Hautausschlag, Hyperhidrose

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen: Myalgie, Arthralgie Erkrankungen der Nieren und Harnwege: eingeschränkte Nierenfunktion, Harninkontinenz Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Generalisiertes Ödem, Gesichtsödem, Schmerzen im Brustkorb, Fieber, Schmerzen, Fatigue, Schüttelfrost Untersuchungen: Erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, erhöhte Lactatdehydrogenase im Blut, erhöhte Blutharnstoffwerte, erhöhte Gamma-Glutamyltransfe­rase, erhöhte Leberenzymwerte, auffällige Harnanalyse

* siehe Abschnitt 4.4

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Itraconazol Kapseln wurde anhand von 165 pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren, die an 14 klinischen Studien (4 doppelblinde, placebokontro­llierte Studien, 9 offene Studien und 1 Studie mit einer offenen Phase gefolgt von einer doppelblinden Phase) teilnahmen, ausgewertet. Diese Patienten erhielten mindestens eine Dosis Itraconazol Kapseln zur Behandlung von Pilzinfektionen und lieferten die Sicherheitsdaten.

Basierend auf den gepoolten Sicherheitsdaten aus diesen klinischen Studien waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten Kopfschmerzen (3,0%), Erbrechen (3,0%), Abdominalschmerz (2,4%), Diarrhö (2,4%), anomale Leberfunktion (1,2%), Hypotonie (1,2%), Übelkeit (1,2%) und Urtikaria (1,2 %). Die Ausprägung der Nebenwirkungen ist bei pädiatrischen Patienten ähnlich wie sie bei Erwachsenen beobachtet wurden, die Inzidenz ist bei pädiatrischen Patienten jedoch höher.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: , anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Symptome

Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Überdosierungen waren im Allgemeinen übereinstimmend mit den Nebenwirkungen, die bei normaler Anwendung von Itraconazol aufgetreten sind (siehe Abschnitt 4.8).

Behandlung

Im Fall einer Überdosierung sollten unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden. In der ersten Stunde nach der Überdosierung kann eine Magenspülung durchgeführt werden. Bei Bedarf kann Aktivkohle gegeben werden.

Itraconazol kann nicht durch Hämodialyse eliminiert werden. Ein spezifisches Antidot steht nicht zur Verfügung.

5.   pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung, Triazol-Derivate. ATC-Code: J02A C02

Itraconazol ist eine synthetisch hergestellte Triazolverbindung mit fungizider Wirkung gegen Dermatophyten, Hefen, Aspergillus spp. und andere pathogene Pilze.

Wirkmechanismus

Itraconazol hemmt die Biosynthese von Ergosterol, dem wichtigsten Sterol in der Zellmembran von Hefen und Pilzen, in Konzentrationen von gewöhnlich ≤ 0,025 bis 0,8 µg/ml. Dies resultiert in Änderungen der Permeabilität und Lipidzusammen­setzung der Zellmembran.

Pharmakokinetis­che/pharmakody­namische Zusammenhänge

Die Pharmakokinetis­che/pharmakody­namische-Beziehung von Itraconazol und der Triazole im Allgemeinen ist wenig verstanden und wird durch das begrenzte Verständnis der antimykotischen Pharmakokinetik noch verkompliziert.

Resistenzmecha­nismen

Eine Resistenz der Pilze gegen Azole scheint sich langsam zu entwickeln und ist häufig das Ergebnis mehrerer genetischer Mutationen. Folgende Mechanismen sind bisher beschrieben worden:

Grenzwerte (Breakpoints)

Mit der EUCAST-Methode wurden zu Pilzen bisher keine Grenzwerte für Itraconazol etabliert.

Mit der Methode des CLSI wurden bisher nur für Candida -Arten aus oberflächlichen Pilzinfektionen Grenzwerte für Itraconazol etabliert. Die CLSI-Grenzwerte sind: für empfindlich ≤ 0,125 mg/l und für resistent ≥ 1 mg/l.

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz kann örtlich und im Verlauf der Zeit für selektierte Spezies variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation wünschenswert. Sollte auf Grund der lokalen Prävalenz der Resistenz die Anwendung des Wirkstoffs zumindest bei einigen Infektionen bedenklich erscheinen, sollte eine Beratung durch Experten angestrebt werden.

Die In-vitro -Empfindlichkeit der Pilze gegen Itraconazol hängt von der Inokulationsmenge, der Inkubationstem­peratur und der Wachstumsphase der Pilze ab sowie vom eingesetzten Kulturmedium. Aus diesem Grund kann die minimale Hemmstoffkonzen­tration von Itraconazol weit variieren. Die Empfindlichkeiten in der Tabelle unten basieren auf einer MHK90 < 1 mg Itraconazol/l. Es besteht keine Korrelation zwischen In-vitr o-Empfindlichkeit und klinischer Wirksamkeit.

Aspergillus spp.2

Blastomyces dermatitidis1

Candida albicans

Candida parapsilosis

Cladosporium spp.

Coccidioides immitis1

Cryptococcus neoformans

Epidermophyton floccosum

Fonsecaea spp.1

Geotrichum spp.

Histoplasma spp.

Malassezia (früher Pityrosporum ) spp.

Microsporum spp.

Paracoccidioides brasiliensis1

Penicillium marneffei1

Pseudallescheria boydii

Sporothrix schenckii

Trichophyton spp.

Trichosporon spp.

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem darstellen könnten

Candida glabrata3

Candida krusei

Candida tropicalis3

Von Natur aus resistente Spezies

Absidia spp.

Fusarium spp.

Mucor spp.

Rhizomucor spp.

Rhizopus spp.

Scedosporium proliferans

Scopulariopsis spp.

2 Über Itraconazol-resistente Stämme von Aspergillus fumigatus wurde berichtet.

3 Natürliche intermediäre Empfindlichkeit.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Plasmaspiegel zeigen sowohl bei Einmal- als auch Mehrfachgabe große interindividuelle Unterschiede.

Allgemeine pharmakokinetische Merkmale

Die maximalen Itraconazol-Plasmaspiegel werden innerhalb von 2–5 Stunden nach oraler Einnahme (Kapsel) erreicht. In Konsequenz einer nicht-linearen Pharmakokinetik akkumuliert Itraconazol im Plasma bei Mehrfachgabe. Steady-state-Konzentrationen werden innerhalb von rund 15 Tagen erreicht, wobei die Cmax-Werte nach 100 mg 1x/Tag 0,5 μg/ml, nach 200 mg 1x/Tag 1,1 μg/ml und nach 200 mg 2x/Tag 2,0 μg/ml erreichen. Die terminale Halbwertszeit von Itraconazol variiert im Allgemeinen zwischen 16 und 28 Stunden nach Einzelgabe und steigert sich auf 34 bis 42 Stunden bei wiederholter Gabe. Wird die Behandlung beendet, sinken die Plasmakonzentra­tionen von Itraconazol innerhalb von 7 bis 14 Tagen fast bis unter die Nachweisgrenze ab, dies in Abhängigkeit von Dosierung und Dauer der Behandlung. Die mittlere Itraconazol-Plasma-Clearance nach intravenöser Anwendung beträgt 278 ml/Min. Aufgrund eines gesättigten hepatischen Metabolismus fällt die Itraconazol-Clearance bei höherer Dosierung.

Resorption

Nach oraler Einnahme wird Itraconazol schnell resorbiert. Spitzenplasma­konzentrationen des unveränderten Wirkstoffes werden innerhalb von 2 bis 5 Stunden nach Einnahme einer Kapsel erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Itraconazol beträgt ungefähr 55%. Eine maximale orale Bioverfügbarkeit wird erreicht, wenn die Kapseln direkt nach einer Mahlzeit eingenommen werden.

Die Resorption von Itraconazol aus Itraconazol Kapseln ist bei Patienten mit erniedrigter Azidität des Magens beeinträchtigt, wie z. B. bei Patienten, die Arzneimittel zur Verminderung der Magensekretion einnehmen (wie z. B. H2-Rezeptorantago­nisten, Protonenpumpe­ninhibitoren) oder bei Patienten mit Achlorhydrie verursacht durch bestimmte Erkrankungen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Die Resorption von Itraconazol kann bei Patienten durch Nüchterneinnahme gesteigert werden, wenn Itraconazol Kapseln mit einem säurehaltigen Getränk, wie ein nicht-diätetisches Cola-Getränk, eingenommen werden. Als Itraconazol Kapseln als 200 mg Einzelgabe nüchtern mit einer nichtdiätetischen Cola nach Ranitidin-Vorbehandlung (einem H2-Rezeptorantago­nisten) eingenommen wurden, war die Itraconazol Resorption vergleichbar mit der Resorption bei der alleinigen Einnahme von Itraconazol Kapseln (siehe Abschnitt 4.5).

Verteilung

Der Großteil von Itraconazol wird an Plasmaproteine gebunden (99,8%) mit Albumin als Hauptbindungspro­tein (99,6% für den Hydroxymetabo­liten). Es hat zudem eine ausgeprägte Affinität zu Lipiden. Itraconazol liegt nur zu 0,2% als freie Substanz im Plasma vor. Itraconazol hat ein großes scheinbares Verteilungsvolumen (> 700 l), was eine extensive Gewebeverteilung vermuten lässt. Die gefundenen Konzentrationen in Lunge, Nieren, Leber, Knochen, Magen, Milz und Muskeln waren zwei-bis dreimal höher als die entsprechenden Plasmakonzentra­tionen und die Aufnahme in keratinöses Gewebe, besonders in die Haut, bis zu viermal höher. Die Konzentrationen in der Zerebrospinal­flüssigkeit sind um einiges niedriger als im Plasma, aber die Wirksamkeit gegenüber Infektionen in der Zerebrospinal­flüssigkeit konnte gezeigt werden.

Biotransformation

Itraconazol wird extensiv in der Leber metabolisiert, wobei eine Vielzahl von Metaboliten entsteht. In-vitro -Studien haben gezeigt, dass CYP3A4 das wesentliche Enzym bei der Metabolisierung von Itraconazol ist. Der Haupt-Metabolit ist Hydroxy-Itraconazol, welcher in-vitro eine vergleichbare

antimykotische Aktivität wie Itraconazol besitzt. Die Plasmakonzentra­tionen des Metaboliten sind ungefähr zweimal höher als die von Itraconazol.

Elimination

Itraconazol wird hauptsächlich als inaktive Metaboliten über den Urin (35%) und mit den Fäzes (54%) innerhalb einer Woche nach Gabe einer Dosis der oralen itraconazolhaltigen Lösung ausgeschieden. Die renale Ausscheidung von Itraconazol und dem aktiven Metaboliten Hydroxy-Itraconazol beträgt weniger als 1% einer intravenösen Dosis. Bezogen auf eine orale, radioaktiv markierte Dosis variiert die fäkale Ausscheidung der unveränderten Substanz zwischen 3 und 18% der Dosis.

Da die Rückverteilung von Itraconazol aus keratinösem Gewebe vernachlässigbar zu sein scheint, geht die Elimination von Itraconazol aus diesen Geweben mit der epidermalen Regeneration einher. Im Gegensatz zum Plasma bleibt die Konzentration in der Haut für 2 bis 4 Wochen nach Beendigung einer 4-wöchigen Behandlung und im Keratin des Nagels, in dem Itraconazol frühestens 1 Woche nach Behandlungsbeginn nachgewiesen werden kann, für mindestens 6 Monate nach Ende einer 3-monatigen Behandlungszeit bestehen.

Spezielle Patientengruppen

Eingeschränkte Leberfunktion

Itraconazol wird überwiegend in der Leber metabolisiert. Eine pharmakokinetische Studie wurde an 6 gesunden Probanden und 12 zirrhotischen Patienten durchgeführt, in der eine 100-mg-Einzeldosis Itraconazol in Form einer Kapsel gegeben wurde. Bei den zirrhotischen Patienten wurde im Vergleich zu den gesunden Probanden eine statistisch signifikante Reduktion der mittleren Cmax (47 %) und ein zweifacher Anstieg der Eliminationshal­bwertszeit (37 ± 17 versus 16 ± 5 Stunden) von Itraconazol beobachtet. Die Gesamtexposition von Itraconazol, gemessen an der AUC, war jedoch bei zirrhotischen Patienten und gesunden Probanden gleich. Daten zur Langzeitanwendung von Itraconazol bei zirrhotischen Patienten liegen nicht vor (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Zur Anwendung von oralem Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion liegen nur begrenzt Daten vor. Eine pharmakokinetische Studie, in der eine 200-mg-Einzeldosis Itraconazol (4 Kapseln zu 50 mg) gegeben wurde, wurde bei drei Patientengruppen mit eingeschränkter Nierenfunktion (Urämie: n = 7; Hämodialyse: n = 7 und kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse: n = 5) durchgeführt. Bei den urämischen Patienten mit einer mittleren Kreatinin-Clearance von 13 ml/min x 1,73 m2 war die Exposition, gemessen an der AUC, im Vergleich zu Patienten mit normalen Parametern geringfügig reduziert. Diese Studie zeigte keinen signifikanten Effekt der Hämodialyse oder der kontinuierlichen ambulanten Peritonealdialyse auf die Pharmakokinetik von Itraconazol (Tmax, Cmax und AUC0–8h). Die Plasmakonzentra­tions-Zeit-Kurven zeigten in allen drei Gruppen eine große interindividuelle Variabilität.

Nach einer intravenösen Einzeldosis waren die durchschnittlichen terminalen Halbwertszeiten von Itraconazol bei Patienten mit leichter (in dieser Studie definiert als CrCl 50–79 ml/min), mäßiger (in dieser Studie definiert als CrCl 20–49 ml/min) und schwerer eingeschränkter Nierenfunktion (in dieser Studie definiert als CrCl < 20 ml/min) vergleichbar mit jenen von gesunden Probanden (mittlerer Bereich von 42–49 Stunden versus 48 Stunden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bzw. gesunden Probanden). Die Gesamtexposition von Itraconazol, gemessen an der AUC war bei Patienten mit mäßiger und schwerer eingeschränkter Nierenfunktion um ungefähr 30% bzw. 40% vermindert verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Es sind keine Daten bezüglich einer Langzeitanwendung von Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verfügbar. Eine Dialyse hat keine Auswirkung auf die Halbwertszeit oder die Clearance von Itraconazol oder Hydroxy-Itraconazol (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Kinder und Jugendliche

Zur Anwendung von Itraconazol bei Kindern und Jugendlichen liegen nur begrenzt pharmakokinetische Daten vor. Klinische pharmakokinetische Studien mit Kindern und Jugendlichen zwischen 5 Monaten und 17 Jahren wurden mit Itraconazol Kapseln, oraler Lösung und intravenöser Formulierung durchgeführt. Die individuelle Dosierung der Kapsel und der oralen Lösung variiert zwischen 1,5 und 12,5 mg/kg KG/Tag, einmal oder zweimal täglich angewendet. Die intravenöse Formulierung wurde entweder als 2,5 mg/kg KG Einzelinfusion oder als 2,5 mg/kg KG-Infusion, einmal oder zweimal täglich angewendet. Es wurde keine signifikante Altersabhängigkeit für die Itraconazol AUC sowie die gesamte Körperclearance beobachtet, wohingegen schwache Assoziation zwischen Alter und Itraconazol Verteilungsvolumen, Cmax und terminale Eliminationsrate bemerkt wurden. Die apparente Itraconazol Clearance und das Verteilungsvolumen scheinen vom Körpergewicht abhängig zu sein.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

In Studien zur subakuten und chronischen Toxizität wurden Nebenwirkungen in Nebennieren, Leber und Ovarien weiblicher Ratten beobachtet. Bei Ratten kam es zu Fettstoffwechsel­störungen. Nicht klinische Studien ergaben keinen Hinweis auf die Entwicklung genetischer Mutationen. Die toxischen Effekte traten unter klinisch relevanten Plasmaspiegeln auf. Die klinische Bedeutung dieser in Tierstudien beobachteten Wirkungen ist nicht bekannt.

In präklinischen Studien zeigte sich bei männlichen Ratten nach einer 2-jährigen Behandlung eine höhere Inzidenz von Weichteilsarkomen. Das potentielle Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.

Es gibt keinen Hinweis auf einen primären Einfluss von Itraconazol auf die Fertilität. In hohen Dosen führte Itraconazol bei Ratten und Mäusen zu einer erhöhten, dosisabhängigen maternalen Toxizität, Embryotoxizität und Teratogenität. Bei Ratten zeigte sich die Teratogenität in Form schwerer Skelettanomalien; bei Mäusen in Form von Enzephalozelen und Makroglossie.

6    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Kapselinhalt:

Zucker-Stärke-Pellets (Sucrose, Maisstärke)

Hypromellose

Sorbitanstearat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Kapsel (Ober-/Unterteil):

Gelatine

Eisen(III)-oxid (E 172) Titandioxid (E 171)

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

4 Jahre

6.4   Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 ºC lagern.

6.5    art und inhalt des behältnisses

PVC/PVdC/Aluminium-Blisterpackungen

Blisterpackungen mit 4, 7, 14, 15, 28 oder 30 Hartkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.   inhaber der zulassung

Mylan Germany GmbH

Lütticher Straße 5

53842 Troisdorf

Mitvertrieb:

Viatris Healthcare GmbH

Lütticher Straße 5

53842 Troisdorf

8.   zulassungsnummer

63158.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 14. Februar 2006

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 14. Mai 2012

10.    stand der information

Juni 2022