Ivabalan 7,5 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Ivabalan® 5 mg Filmtabletten

Ivabalan® 7,5 mg Filmtabletten

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE

Ivabalan 5 mg Filmtabletten:

Jede Filmtablette enthält 5 mg Ivabradin (als Ivabradinhydrochlo­rid).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede 5 mg Filmtablette enthält 45,36 mg Lactose.

Ivabalan 7,5 mg Filmtabletten:

Jede Filmtablette enthält 7,5 mg Ivabradin (als Ivabradinhydrochlo­rid).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede 7,5 mg Filmtablette enthält 68,04 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Filmtablette (Tablette)

Ivabalan 5 mg Filmtabletten:

Blassrosa-orangefarbene, rechteckige, leicht bikonvexe Filmtabletten mit einer Bruchkerbe auf einer Seite, Abmessungen 8 mm x 4,5 mm. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Ivabalan 7,5 mg Filmtabletten:

Blassrosa-orangefarbene, runde, leicht bikonvexe Filmtabletten mit abgerundeten Ecken, 7 mm im Durchmesser.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Symptomatische Behandlung der chronisch stabilen Angina pectoris

Ivabradin ist indiziert zur symptomatischen Behandlung der chronisch stabilen Angina pectoris bei Erwachsenen mit koronarer Herzkrankheit bei normalem Sinusrhythmus und einer Herzfrequenz von ≥ 70 Schlägen pro Minute (bpm). Ivabradin ist indiziert:

– bei Erwachsenen mit einer Unverträglichkeit für Betablocker, oder bei denen Betablocker kontraindizier­t sind

– oder in Kombination mit Betablockern bei Patienten, die mit einer optimalen Betablockerdosis unzureichend eingestellt sind.

Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz

Ivabradin ist indiziert bei chronischer Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II bis IV mit systolischer Dysfunktion, bei erwachsenen Patienten im Sinusrhythmus mit einer Herzfrequenz ≥ 75 Schlägen pro Minute (bpm), in Kombination mit Standardtherapie einschließlich Betablocker oder wenn Betablocker kontraindiziert sind oder eine Unverträglichkeit vorliegt (siehe Abschnitt 5.1).

4.2    dosierung und art der anwendung

forderlich. Vorsicht ist geboten, wenn Iva-bradin von Patienten mit mäßiger Leberfunktion­sstörung eingenommen wird. Iva-bradin ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung, da keine Daten für diese Patientengruppe vorliegen und mit einem starken Anstieg des Wirkstoffspiegels zu rechnen ist (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Iva-bradin bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.

Derzeit vorliegende Daten für die Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz werden in den Abschnitten 5.1 und 5.2 beschrieben, eine Dosierungsempfeh­lung kann jedoch nicht gegeben werden. Es sind keine Daten für die symptomatische Behandlung der chronischen stabilen Angina pectoris verfügbar.

Art der Anwendung

Die Tabletten müssen zweimal täglich eingenommen werden, d. h. einmal morgens und einmal abends während den Mahlzeiten (siehe Abschnitt 5.2).

4.3    gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

– Herzfrequenz im Ruhezustand unter 70 Schlägen pro Minute vor der Behandlung.

– Kardiogener Schock.

– Akuter Myokardinfarkt.

– Schwere Hypotonie (< 90/50 mmHg).

– Schwere Leberinsuffizienz.

– Sick-Sinus-Syndrom.

– SA-Block.

– Instabile oder akute Herzinsuffizienz.

– Herzschrittmacher-Abhängigkeit (Herzfrequenz wird ausschließlich durch den Schrittmacher erzeugt).

– Instabile Angina pectoris.

– AV-Block 3. Grades.

– Anwendung von starken Cytochrom P450 3A4-Hemmern wie Antimykotika vom Azoltyp (Ketoconazol, Itraconazol), Makrolidantibiotika (Clarithromycin, Erythromycin per os, Josamycin, Telithromycin), HIV-

Proteaseinhibitoren (Nelfinavir, Ritonavir) und Nefazodon (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

– Kombination mit Verapamil oder Diltiazem (moderate CYP3A4-Inhibitoren mit herzfrequenzsen­kenden Eigenschaften (siehe Abschnitt 4.5)).

– Schwangerschaft, Stillzeit und Frauen im gebärfähigen Alter, die keine angemessenen Methoden zur Empfängnis-

verhütung anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung besondere warnhinweise

terung der visuellen Funktion auftritt. Bei Patienten mit Retinitis pigmentosa ist Vorsicht angebracht.

Patienten mit Hypotonie

Da für Patienten mit leichter bis mäßiger Hypotonie nur begrenzt Studiendaten zur Verfügung stehen, sollte Ivabradin bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Ivabradin ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Hypotonie (Blutdruck < 90/50 mmHg) (siehe Abschnitt 4.3).

Vorhofflimmern – Herzrhythmusstörun­gen Wenn bei Patienten, die mit Ivabradin behandelt werden, eine medikamentöse Kardioversion durchgeführt wird, gibt es bei Rückkehr zum Sinusrhythmus keine Anzeichen des Risikos einer (ausgeprägten) Bradykardie. Da jedoch keine ausführlichen Studiendaten verfügbar sind, sollte eine nicht dringende elektrische Kardioversion erst 24 Stunden nach der letzten Ivabradin Gabe in Betracht gezogen werden.

Anwendung bei Patienten mit angeborenem QT-Syndrom oder bei Patienten in Behandlung mit QT-verlängernden Arzneimitteln Die Anwendung von Ivabradin bei Patienten mit angeborenem QT-Syndrom oder solchen, die mit QT-verlängernden Arzneimitteln behandelt werden, sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5). Wenn die Kombination notwendig erscheint, ist eine sorgfältige kardiale Überwachung erforderlich.

Eine Reduktion der Herzfrequenz, wie durch Ivabradin verursacht, kann eine QT-Verlängerung verstärken, was schwere Arrhythmien, insbesondere Torsade de pointes , zur Folge haben kann.

Hypertensive Patienten, die eine Änderung der Blutdruckbehandlung benötigen

In der SHIFT Studie traten bei Patienten während der Behandlung mit Ivabradin häufiger Episoden von erhöhtem Blutdruck (7,1 %) auf, als bei Patienten unter Placebo (6,1 %). Diese Episoden traten am häufigsten kurz nach einer Änderung der Blutdruckbehandlung auf, waren vorübergehend und beeinflussten den Effekt von Iva-bradin nicht. Wird eine Änderung der Therapie bei Herzinsuffizi­enzpatienten, die mit Ivabradin behandelt werden, vorgenommen, sollte der Blutdruck in angemessenen Abständen kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.8).

Sonstige Bestandteile

Ivabradin enthält Lactose. Patienten mit den seltenen hereditären Krankheiten Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

handlung mit Ivabradin eingeschränkt werden.

Sonstige Kombinationen

Spezifische Arzneimittel-Arzneimittel Interaktionsstudien haben keine klinisch relevante Auswirkung der folgenden Arzneimittel auf Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Ivabradin gezeigt: Protonenpumpen­hemmer (Omeprazol, Lansoprazol), Sildenafil, HMG CoA Reduktase-Hemmer (Simvastatin), Dihydropyridin

Calciumantagonisten (Amlodipin, Lacidipin), Digoxin und Warfarin. Weiterhin zeigten sich keine klinisch relevanten Effekte von Ivabradin auf die Pharmakokinetik von Simvastatin, Amlodipin, Lacidipin, auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Digoxin, Warfarin und auf die Pharmakodynamik von Acetylsalicylsäure. In pivotalen klinischen Studien der Phase III wurden folgende Arzneimittel durchgehend mit Ivabradin ohne Sicherheitsbedenken kombiniert: ACE-Hemmer, Angioten-sin-II-Rezeptor-Antagonisten, Betablocker, Diuretika, Aldosteron-Rezeptor

Antagonisten, kurz- und langwirksame Nitrate, HMG CoA Reduktase-Hemmer, Fibrate, Protonenpumpen­hemmer, orale Antidiabetika, Acetylsalicylsäure und sonstige Thrombozyten-Aggregationshemmer.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung angemessene Methoden zur Empfängnisverhütung anwenden (siehe Abschnitt 4.3).

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Daten hinsichtlich der Anwendung von Ivabradin bei schwangeren Frauen vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt. Diese Studien haben embryotoxische und teratogene Wirkungen aufgezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko beim Menschen ist unbekannt. Daher ist Ivabradin während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Tierstudien zeigen, dass Ivabradin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Daher ist Ivabradin während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Frauen, bei denen eine Behandlung mit Ivabradin erforderlich ist, sollten abstillen und eine alternative Ernährungsmethode für ihr Kind wählen.

Fertilität

Studien an Ratten haben keine Auswirkung auf die männliche und weibliche Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Ivabradin hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Eine spezifische Studie zur Untersuchung eines möglichen Einflusses von Ivabradin auf die Fahrtüchtigkeit bei gesunden Freiwilligen zeigte keine Veränderung der Fahrtüchtigkeit. Nach Markteinführung von Ivabradin wurde jedoch von Fällen beeinträchtigter Verkehrstüchtigkeit aufgrund visueller Symptome berichtet. Ivabradin kann vorübergehende lichtbedingte visuelle Symptome, größtenteils Phosphene, verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Das mögliche Auftreten dieser lichtbedingten Symptome sollte beim Fahren oder Bedienen von Maschinen in Situationen, in denen plötzliche Lichtstärkenverände­rungen auftreten können, speziell bei Nachtfahrten, berücksichtigt werden.

4.8    nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die häufigsten Nebenwirkungen mit Iva-bradin sind lichtbedingte visuelle Symptome (Phosphene) (14,5 %) und Bradykardie (3,3 %). Diese sind dosisabhängig und sind auf die pharmakologische Wirkung des Arzneimittels zurückzuführen.

Tabellarische Zusammenstellung der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden während den klinischen Studien berichtet und sind nach folgenden Häufigkeiten geordnet:

– sehr häufig (≥ 1/10)

– häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

– gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

– selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

– sehr selten (< 1/10.000)

– nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

MEMBER OF KRKA SHOUP

* Die Häufigkeit wurde anhand von Daten aus klinischen Studien fur unerwünschte Ereignisse aus Spontanberichten berechnet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Lichtbedingte visuelle Symptome (Phosphene) wurden von 14,5 % der Patienten berichtet und als vorübergehende verstärkte Helligkeit in einem begrenzten Bereich des Gesichtsfeldes beschrieben. Sie werden für gewöhnlich durch plötzliche Lichtstärkenverände­rungen ausgelöst. Phosphene können auch als Lichtkranz um eine Lichtquelle, Bildauflösung (stroboskopische oder kaleidoskopische Effekte), farbige, helle Lichter oder Mehrfachbilder (retinale Persistenz) beschrieben werden. Der Beginn des Auftretens der Phosphene ist üblicherweise innerhalb der ersten zwei Monate der Behandlung, danach können sie wiederholt auftreten. Die Intensität der Phosphene wurde in der Regel als leicht bis mäßig beschrieben. Alle Phosphene verschwanden während oder nach der Behandlung, der überwiegende Teil (77,5 %) verschwand während der Behandlung. Bei weniger als 1 % der Patienten führten die Phosphene zu einer Veränderung im Alltag oder zu einem Behandlungsabbruch.

Bradykardie wurde von 3,3 % der Patienten, insbesondere innerhalb der ersten 2 bis 3 Monate nach Behandlungsbeginn berichtet. Bei 0,5 % der Patienten trat eine schwere Bradykardie mit weniger oder gleich 40 bpm auf.

In der SIGNIFY Studie wurde Vorhofflimmern bei 5,3 % der Patienten, die Iva-bradin einnahmen, beobachtet im Vergleich zu 3,8 % in der Placebo-Gruppe. In einer gepoolten Analyse aller doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien der Pha-

sen II/III mit einer Mindestdauer von 3 Monaten, die insgesamt mehr als 40.000 Patienten einschließt, betrug die Inzidenz von Vorhofflimmern 4,86 % bei Patienten, die mit Ivabradin behandelt wurden, im Vergleich zu 4,08 % in den Kontrollgruppen, entsprechend einer Hazard-Ratio von 1,26, 95 % CI [1,15 – 1,39].

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovi-gilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Symptome

Eine Überdosierung kann zu einer schweren und anhaltenden Bradykardie führen (siehe Abschnitt 4.8).

Behandlung

Eine schwere Bradykardie sollte symptomatisch in einer spezialisierten Umgebung behandelt werden. Im Falle einer Bradykardie mit unzureichender hämody-namischer Toleranz sollte eine symptomatische Behandlung einschließlich intravenöser betastimulierender Arzneimittel wie

Isoprenalin in Betracht gezogen werden. Vorübergehend kann ein kardialer elektrischer Schrittmacher bei Bedarf verwendet werden.

5.

PHARMAKOLOGISCHE

EIGENSCHAFTEN

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

zweimal täglich bei den 3 – < 18jährigen ≥ 40 kg. Die Dosis wurde in Abhängigkeit vom therapeutischen Ansprechen unter Berücksichtigung der Maximaldosen von 0,2 mg/kg zweimal täglich, 0,3 mg/kg zweimal täglich und 15 mg zweimal täglich angepasst. In dieser Studie wurde Ivabradin als flüssige orale Formulierung oder als Tablette zweimal täglich verabreicht. Es besteht kein Unterschied in der Pharmakokinetik zwischen den beiden Formulierungen, was in einer offenen randomisierten, 2periodischen Cross-over-Studie an 24 erwachsenen und gesunden Freiwilligen gezeigt wurde.

Bei 69,9 % der Patienten in der Ivabradin-Gruppe wurde während der Titrationsperiode von 2 bis 8 Wochen eine Herzfrequenzre­duktion von 20 %, ohne Auftreten einer Bradykardie erreicht, im Vergleich zu 12,2 % in der Placebo-Gruppe (odds ratio: E = 17,24, 95 % Cl [5,91; 50,30]).

Die mittleren Ivabradin-Dosen, die zu einer 20 %-igen Herzfrequenzre­duktion führten, waren 0,13 ± 0,04 mg/kg zweimal täglich, 0,10 ± 0,04 mg/kg zweimal täglich und 4,1 ± 2,2 mg zweimal täglich in der Alterssubgruppe der 1 – < 3jährigen, 3 – < 18jährigen < 40 kg und der 3 – <18jährigen ≥ 40 kg.

Die mittlere LVEF stieg von 31,8 % auf 45,3 % im 12. Monat in der Ivabradin-Gruppe versus 35,4 % auf 42,3 % in der Placebo-Gruppe an. Die NYHA Klasse wurde bei 37,7 % der Ivabradin-Patienten versus 25,0 % der Patienten in der PlaceboGruppe verbessert. Diese Verbesserungen waren statistisch nicht signifikant.

Das Sicherheitsprofil über ein Jahr war ähnlich dem, welches bei erwachsenen Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz beschrieben wurde.

Sowohl die Langzeitwirkung von Ivabradin bei Wachstum, Pubertät und allgemeine Entwicklung, als auch die Langzeitwirkung einer Therapie mit Ivabradin während der Kindheit, um eine kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität zu reduzieren, wurden nicht untersucht.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Referenzrznei­mittel, das Ivabradin enthält, eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen für die Behandlung der Angina pectoris gewährt.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Referenzrznei­mittel, das Ivabradin enthält, eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Studienergebnissen bei Kindern im Alter von 0 bis < 6 Monaten für die Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz gewährt.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Hohe Expositionen von Ivabradin, die im Zusammenhang mit einer Ivabradin-Gabe in Kombination mit starken CYP3A4-Hemmern auftreten können, können zu einer übermäßigen Herzfrequenzsenkung führen, wohingegen dieses Risiko mit mäßigen CYP3A4-Hemmern geringer ist (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.5). Die PK/PD-Beziehung von Ivabradin bei Kindern und Jugendlichen mit chronischer Herzinsuffizienz im Alter zwischen 6 Monaten und < 18 Jahren ist ähnlich zu der PK/PD-Beziehung, die bei Erwachsenen beschrieben wird.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, und dem kanzerogenen Potential, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Reproduktionsto­xizitätsstudi­en zeigten keine Effekte von Ivabradin auf die Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten. Bei der Behandlung von trächtigen Tieren während der Organogenese mit Expositionswerten, die der therapeutischen Dosis weitgehend entsprachen, gab es ein erhöhtes Auftreten von Föten mit Herzfehlern bei der Ratte und eine geringe Anzahl von Föten mit Ectrodactylie beim Kaninchen.

Bei Hunden, die ein Jahr lang Ivabradin erhielten (Dosierungen von 2, 7 oder 24 mg/kg/Tag), wurden reversible Veränderungen der Netzhautfunktion beobachtet, die aber nicht zu einer Schädigung der okulären Strukturen führten. Diese Daten entsprechen der pharmakologischen Wirkung von Ivabradin, welches mit Hyperpolarisa-tions-aktivierten I h-Strömen in der Netzhaut interagiert, die weitgehende Homologie zum Herzschrittmacher­strom I f zeigen.

Sonstige Langzeitstudien mit wiederholter Gabe und zur Karzinogenität zeigten keine klinisch relevanten Veränderungen.

Beurteilung der Risiken für die Umwelt (Environmental Risk Assessment [ERA]) Die Beurteilung der Risiken für die Umwelt von Ivabradin wurde in Übereinstimmung mit der europäischen ERA-Richtlinie durchgeführt.

Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind die Abwesenheit eines Risikos für die Umwelt durch Ivabradin und dass Ivabradin keine Gefahr für die Umwelt darstellt.

6.    pharmazeutische angaben 6.1 liste der sonstigen bestandteile tablettenkern:

Maltodextrin

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) (pflanzlich)

Hypromellose

Filmüberzug:

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Talkum

Propylenglycol

Eisen(III)-hydroxid-oxid × H2O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Blisterpackungen (OPA/Al/PVCAl-Folie): 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100, 112 und 180 Filmtabletten, in einer Faltschachtel.

Perforierte Einzeldosis-Blisterpackungen (OPA/Al/PVCAl-Folie): 14 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 56 × 1, 60 × 1, 90 × 1, 98 × 1, 100 × 1, 112 × 1 und 180 × 1 Filmtablette, in einer Faltschachtel.

Blisterpackungen (OPA/Al/PVC//Al-Folie), Kalenderpackungen: 14, 28, 56 und 98 Filmtabletten, in einer Faltschachtel.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

27472 Cuxhaven

Tel.: (04721) 606–0

Fax: (04721) 606–333

E-Mail:

8.    zulassungsnummer

Ivabalan 5 mg Filmtabletten: 96554.00.00

Ivabalan 7,5 mg Filmtabletten: 96555.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 23.Mai 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 29. September 2021