Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Jetrea
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
JETREA 0,375 mg/0,3 ml Injektionslösung
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Jede Durchstechflasche enthält 0,375 mg Ocriplasmin* in 0,3 ml Lösung (1,25 mg/ml).
Die Lösung ist gebrauchsfertig und dient zur Einmalanwendung von 0,1 ml mit 0,125 mg Ocriplasmin.
*Ocriplasmin ist eine verkürzte Form des humanen Plasmins und wird mittels DNARekombinationstechnik in einem Pichia pastoris -Expressionssystem hergestellt.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Injektionslösung (Injektion).
Klare und farblose Lösung.
4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete
JETREA wird zur Behandlung der vitreomakulären Traktion (VMT), auch im Zusammenhang mit einem Makulaloch kleiner oder gleich 400 Mikrometer Durchmesser (siehe Abschnitt 5.1), bei Erwachsenen angewendet.
4.2 dosierung und art der anwendung
JETREA darf nur von einem qualifizierten Ophthalmologen verabreicht werden, der mit intravitrealen Injektionen vertraut ist. Die Diagnose einer vitreomakulären Traktion (VMT) sollte das vollständige klinische Krankheitsbild einbeziehen einschließlich Patientenvorgeschichte, klinischer Untersuchung und der Untersuchung mit derzeit anerkannten diagnostischen Verfahren wie der optischen Kohärenztomographie (OCT).
Dosierung
JETREA 0,375 mg/0,3 ml Injektionslösung ist eine gebrauchsfertig verdünnte Lösung. Eine weitere Verdünnung ist nicht erforderlich. Die empfohlene Dosis beträgt 0,125 mg in 0,1 ml Lösung, die nur einmal als intravitreale Einzeldosis in das betroffene Auge injiziert wird. Jede Durchstechflasche sollte nur einmal und nur zur Behandlung eines einzigen Auges verwendet werden. Eine Behandlung mit JETREA am anderen Auge zum gleichen Zeitpunkt oder innerhalb von 7 Tagen nach der anfänglichen Injektion wird nicht empfohlen, um den Verlauf nach der Injektion inklusive der Möglichkeit einer Sehverschlechterung am behandelten Auge beobachten zu können. Eine wiederholte Anwendung im selben Auge wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Siehe Abschnitt 4.4 zu Hinweisen für die Überwachung nach der Injektion.
Besondere Patientengruppen
Nierenfunktionsstörung
Es wurden keine formalen Studien mit JETREA bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Eine Dosisanpassung oder spezielle Vorsichtsmaßnahmen sind für Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht vorgesehen (siehe Abschnitt 5.2).
Leberfunktionsstörung
Es wurden keine formalen Studien mit JETREA bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt. Eine Dosisanpassung oder spezielle Vorsichtsmaßnahmen sind für Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht vorgesehen (siehe Abschnitt 5.2).
Ältere Patienten
Es wurden klinische Studien mit älteren Patienten durchgeführt. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit Indikation vitreomakuläre Traktion (VMT), auch im Zusammenhang mit einem Makulaloch kleiner oder gleich 400 Mikrometer Durchmesser findet JETREA keine relevante Anwendung. Die aktuell vorliegenden Daten zur Anwendung bei Kindern sind in Abschnitt 5.1 beschrieben.
Art der Anwendung
Durchstechflasche zum einmaligen Gebrauch. Nur zur intravitrealen Anwendung.
Nach Ermessen des behandelnden Ophthalmologen können präoperativ Antibiotika-haltige Tropfen gegeben werden.
Vorsichtsmaßnahmen vor der Handhabung bzw. vor der Anwendung des Arzneimittels
Die intravitreale Injektion muss unter kontrollierten aseptischen Bedingungen durchgeführt werden. Dies beinhaltet die Verwendung chirurgischer Händedesinfektion, steriler Handschuhe, eines sterilen Abdecktuchs, eines sterilen Augenlidspekulums (oder Ähnlichem) sowie der Verfügbarkeit einer sterilen Parazentese (falls erforderlich). Entsprechend der allgemeinen ärztlichen Praxis sollten Augenlid, Augenoberfläche und der periokulare Bereich desinfiziert und vor der Injektion eine angemessene Anästhesie sowie ein topisches Mikrobiozid mit breitem Wirkspektrum angewendet werden.
Nur 0,1 ml der Gesamtmenge (0,3 ml), die in der Durchstechflasche enthalten sind, dürfen angewendet werden. Das überschüssige Volumen ist vor der Injektion zu entfernen, da nur eine einmalige Dosis von 0,1 ml mit 0,125 mg Ocriplasmin zu injizieren ist.
Siehe Abschnitt 6.6 zu Hinweisen für die Anwendung des Arzneimittels.
Die Injektionskanüle sollte 3,5–4,0 mm posterior zum Limbus und in Richtung Glaskörpermitte eingeführt werden. Dabei sollte der horizontale Meridian ausgespart werden. Das Injektionsvolumen von 0,1 ml wird dann in die Mitte des Glaskörpers eingebracht.
4.3 gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Bestehende okulare oder periokulare Infektionen oder wenn ein Verdacht darauf besteht.
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Überwachung nach der Injektion
JETREA darf nur durch intravitreale Injektion verabreicht werden. Intravitreale Injektionen wurden mit intraokularen Entzündungen/Infektionen, intraokularen Blutungen und einer Zunahme des intraokularen Drucks (IOD) in Verbindung gebracht. Es sollten immer einwandfreie aseptische Injektionstechniken angewandt werden. Im Anschluss an die intravitreale Injektion sind Patienten auf Nebenwirkungen hin zu überwachen, wie z. B intraokulare Entzündungen/Infektionen oder eine Zunahme des IOD. Vorübergehende Zunahmen des IOD, inklusive einer vorübergehenden Erblindung und einer Durchblutungsstörung des Sehnervs, wurden innerhalb von 60 Minuten nach der Injektion von JETREA beobachtet. Die Überwachung einer IOD-Erhöhung kann darin bestehen, unmittelbar nach der Injektion die Perfusion des Sehnervenkopfes zu kontrollieren sowie 30 Minuten nach der
Injektion tonometrisch zu untersuchen. 2 bis 7 Tage nach der Injektion kann mittels Biomikroskopie auf eine intraokulare Entzündung/Infektion hin untersucht werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, mögliche Symptome einer intraokularen Entzündung/Infektion oder alle sonstigen visuellen oder okularen Symptome unverzüglich zu melden. Falls eines der oben erwähnten Ereignisse eintritt, sollte der Patient gemäß medizinischer Standardpraxis versorgt werden.
Anwendung an beiden Augen
Da die Sicherheit und Wirksamkeit einer gleichzeitigen Anwendung von JETREA an beiden Augen bisher nicht untersucht wurde, wird die gleichzeitige Anwendung an beiden Augen nicht empfohlen.
Wiederholte Anwendung
Eine wiederholte Anwendung von JETREA am selben Auge wurde nicht ausreichend untersucht und wird daher nicht empfohlen.
Patientengruppen, für die nur begrenzte oder keine Daten vorliegen
JETREA wurde nicht untersucht bei Patienten mit großen Makulalöchern (Durchmesser
> 400 Mikrometer), bei starker Myopie (sphärische Korrektur > 8 Dioptrien oder axiale Länge > 28 mm), Aphakie, zurückliegender rhegmatogener Netzhautablösung, instabilen Zonulafasern, kürzlich durchgeführter Augenoperation bzw. intraokularer Injektion (u. a. Laserbehandlung), proliferativer diabetischer Retinopathie, ischämischen Retinopathien, retinalem Venenverschluss, exsudativer altersbedingter Makuladegeneration (AMD) und Glaskörperblutung. Bei diesen Patienten wird die Behandlung nicht empfohlen.
Es gibt nur begrenzte Erfahrungen bei Patienten mit nichtproliferativer diabetischer Retinopathie, zurückliegender Uveitis (einschließlich akuter schwerer Entzündung) oder signifikantem Augentrauma. Diese Patienten sollten daher mit Vorsicht behandelt werden.
Sonstiges
Das Auftreten einer Linsenluxation oder einer Phakodonesis kann nicht ausgeschlossen werden. Wenn diese auftritt, sollte gemäß der gängigen medizinischen Praxis behandelt werden. Patienten sollten angemessen überwacht werden (siehe Abschnitte 4.8 und 5.3).
Bei Patienten mit einer epiretinalen Membran (ERM) oder einem VMA-
Durchmesser > 1500 Mikrometern ist die Wirkung von Ocriplasmin (insbesondere hinsichtlich der Auflösung vitreomakulärer Adhäsion und der Glaskörperablösung) herabgesetzt (siehe Abschnitt 5.1).
Während der ersten Woche nach der Injektion besteht ein Risiko eines signifikanten Verschlechterung der Sehschärfe. Die Patienten sollten entsprechend überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).
Nach Verabreichung von JETREA können die Ergebnisse ophthalmologischer Untersuchungen Anomalien aufweisen. Dies kann folgende Untersuchungen betreffen: Optische Kohärenztomografie (OCT, optical coherence tomography), Ophthalmoskopie (Foveareflex), Roth 28-hue-Farbtest und das Ganzfeld Elektroretinogramm (ERG). Dies sollte bei der Durchführung dieser Untersuchungen zur Diagnose oder Überwachung anderer Erkrankungen beachtet werden (siehe Abschnitt 4.8).
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
Ocriplasmin ist ein proteolytisches Enzym mit Serinprotease-Aktivität, das auch nach der intravitrealen Injektion noch einige Tage im Auge präsent sein kann (siehe Abschnitt 5.2). Die Verabreichung anderer Arzneimittel in dasselbe Auge mit geringem zeitlichem Abstand kann die Aktivität beider Arzneimittel beeinflussen und wird daher nicht empfohlen.
Es liegen keine klinischen Daten zur gleichzeitigen Anwendung von Ocriplasmin und VEGF-Hemmern (vascular endothelial growth factor) vor, weshalb eine gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen wird.
Es sind keine systemischen Wechselwirkungen zu erwarten.
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine Daten zur Anwendung von JETREA bei Schwangeren vor. Es wurden keine Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt. Es ist zu erwarten, dass die systemische Exposition von JETREA nach intravitrealer Injektion sehr gering ist. JETREA sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der klinische Nutzen die potentiellen Risiken übersteigt.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob JETREA in die Muttermilch übergeht. JETREA sollte während der Stillzeit nur angewendet werden, wenn der klinische Nutzen die potentiellen Risiken übersteigt.
Fertilität
Zur Wirkung von JETREA auf die Fertilität liegen keine Daten vor.
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Die intravitreale Injektion von JETREA kann aufgrund von möglichen zeitweiligen Sehstörungen (siehe Abschnitt 4.8) einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. In diesen Fällen sollten Patienten erst wieder am Verkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen, wenn die Sehstörungen abgeklungen sind.
4.8 nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In interventionellen klinischen Studien wurden über 1400 Patienten mit der empfohlenen Dosierung von 0,125 mg JETREA behandelt.
Alle Nebenwirkungen waren okularer Natur. In 3 klinischen Studien mit einem Nachbeobachtungszeitraum von 6 Monaten (TG-MV-006 und TG-MV-007) und bis zu 24 Monaten (TG-MV-014) waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen „fliegende Mücken", Augenschmerzen, Photopsie und Chromatopsie, sowie durch das Injektionsverfahren ausgelöste Bindehautblutungen. Die meisten Nebenwirkungen traten innerhalb der ersten Woche nach der Injektion auf. Die Mehrzahl dieser Nebenwirkungen war nicht schwerwiegend, von leichter bis moderater Intensität und klang innerhalb von 2 bis 3 Wochen wieder ab. Informationen zur Rückbildung spezifischer Ereignisse wie Chromatopsie und ERG-Veränderungen können dem entsprechenden Absatz in der „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ entnommen werden.
Die häufigsten klinisch relevanten Nebenwirkungen umfassen vorübergehende Blindheit, Netzhautabriss, Netzhautablösung, Subluxation der Linse und Progression des Makulalochs.
Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen
In der nachfolgenden Tabelle sind die Nebenwirkungen zusammengefasst, über die in den klinischen Studien und/oder nach der Markteinführung am behandelten Auge berichtet wurde.
Es wurde auch über die Wahrnehmung visueller Symptome im kontralateralen Auge oder in beiden Augen berichtet.
Nebenwirkungen mit einer hinreichenden Wahrscheinlichkeit eines kausalen Zusammenhangs mit dem Injektionsverfahren oder JETREA sind nach MedDRA-Systemorganklassen und nach Häufigkeit aufgelistet und werden wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100 < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000 < 1/100); selten (> 1/10.000 < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt
(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmender Bedeutung aufgeführt.
| Augenerkrankungen | Sehr häufig „Fliegende Mücken", Augenschmerzen, Bindehautblutung, Chromatopsie*. Häufig Verminderte Sehschärfe*, Verschlechterung des Sehens1), Beeinträchtigung des Gesichtsfeldes2), verschwommenes Sehen; Netzhautblutung, Glaskörperblutung, Makulaloch*, Makuladegeneration, Netzhautdegeneration, Makulaödem3), Ödem der Retina4), Pigmentepithelerkrankung der Retina, Metamorphopsie, Bindehautödem, Augenlidödem, Vitritis, Zellen in der vorderen Augenkammer, Vorderkammerflackern, Iritis, Photopsie, Bindehauthyperämie, okulare Hyperämie, Glaskörperablösung, Augenreizung, trockenes Auge, Fremdkörpergefühl im Auge, Augenjucken, Augenbeschwerden, Photophobie, verstärkter Tränenfluss. Gelegentlich Vorübergehende Blindheit, Subluxation der Linse*, Netzhautabriss*5), Netzhautablösung*5), Nachtblindheit, gestörter Pupillenreflex, Diplopie, Hyphäma, Miosis, ungleiche Pupillen, Hornhautabschürfung, Entzündung der vorderen Augenkammer, Augenentzündung, Bindehautreizung. |
| Untersuchungen | Sehr häufig Anomales Retinogramm*, anomaler Farbtest' Häufig Erhöhter Augeninnendruck, anomaler Makulareflex, anomale optische Kohärenztomographie (OTC) |
siehe „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ 1) einschließlich dunkler sehen als normal (dim vision) 2) einschließlich Skotom
3) einschließlich des zystoiden Makulaödems
4) einschließlich subretinaler Flüssigkeit
5) aufgetreten vor Vitrektomie
''Anwendung des Roth 28-hue-Farbtests. Siehe auch Abschnitt 4.4.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Verschlechterung der Sehschärfe
In den Placebo-kontrollierten pivotalen Phase-III-Studien (TG-MV-006 und TG-MV-007) hatten 7,7 % der mit JETREA und 1,6 % der mit Placebo behandelten Patienten innerhalb der ersten Woche nach Injektion eine akute Verschlechterung um > 2 Zeilen (> 10 ETDRS Buchstaben) der Sehschärfe mit bestmöglicher Korrektur (BCVA). Hierfür gibt es keine andere Erklärung.
Die Verschlechterung der Sehschärfe hatte sich bis zum Abschluss der Studien bei den meisten der mit JETREA behandelten Patienten (80,6 %) zurückgebildet, aber bei einigen Patienten kam es trotz Vitrektomie nicht zu einer Rückbildung. Die durchschnittliche Dauer bis zur Rückbildung betrug 22 Tage. In der Studie TG-MV-014 hatten 2,8 % der mit JETREA behandelten Patienten und 1,4 % der Patienten in der Sham-Kontrollgruppe in der ersten Woche nach der Injektion eine akute Verschlechterung um > 2 Zeilen im BCVA-Test. Von den 4 JETREA-Patienten mit akuter Verschlechterung der Sehschärfe erlangten 3 die Sehschärfe nach Vitrektomie wieder. Siehe Abschnitt 4.4 bezüglich der Überwachungsempfehlungen.
Chromatopsie(einschließlich Dyschromatopsie und anomaler Farbtest)
ei Patienten, denen JETREA injiziert wurde, traten als sehr häufige Nebenwirkungen Veränderungen des Farbsehens (einschließlich gelbliches Sehen und anomaler Roth 28-hue-Farbtest) auf. Die Mehrzahl dieser Ereignisse war nicht schwerwiegend, leicht und bildete sich spontan zurück. Im Mittel betrug die Zeit bis zur Rückbildung 3 Monate.
Anomales Retinogramm
Elektroretinographische (ERG) Veränderungen (verringerte Amplitude der a- und b-Wellen) wurden als sehr häufige Nebenwirkung bei Patienten, denen JETREA injiziert wurde, berichtet. In den meisten Fällen traten auch Sehstörungen und Chromatopsie auf.
In der Studie TG-MV-014 wurde bei einer Untergruppe von 40 Patienten, die JETREA erhielten, systematisch eine ERG durchgeführt. Die Veränderungen im ERG, die sich bei 16 von den 40 Patienten entwickelt hatten, bildeten sich bei den meisten dieser Patienten zurück (bei 13 von 16). Im Mittel betrug die Zeit bis zur Rückbildung 6 Monate. Die ERG-Veränderungen erlaubten keine Vorhersage hinsichtlich einer negativen Entwicklung der Sehschärfe. Bei 15 von den 16 Patienten besserte sich die Sehschärfe im Vergleich zu den Ausgangswerten, oder sie blieb erhalten.
Netzhautabriss (Einrisse und Ablösungen)
In den pivotalen Placebo-kontrollierten Phase-III-Studien (TG-MV-006 und TG-MV-007) traten bei 1,9% der Patienten, denen JETREA injiziert wurde, Netzhautabrisse (Einrisse und Ablösungen) auf, verglichen mit 4,3% unter Placebo. Die meisten dieser Ereignisse traten in beiden Gruppen während oder nach der Vitrektomie auf. Die Inzidenz von Netzhautablösungen, die vor der Vitrektomie auftraten, betrug in der JETREA-Gruppe 0,4% gegenüber keiner in der Placebo-Gruppe.
In der Studie TG-MV-014 wurde bei 1,4 % der Patienten, denen JETREA injiziert wurde, und bei 6,8 % der Patienten in der Sham-Kontrollgruppe ein Netzhautabriss berichtet. Die Inzidenz einer Netzhautablösung betrug in beiden Studienarmen 1,4 %. In der Sham-Kontrollgruppe traten vor der Vitrektomie keine Ereignisse auf. In der JETREA-Gruppe entwickelte 1 Patient (0,7 %) zwischen Tag 0 und Tag 7 nach der Injektion einen Netzhautabriss und eine Netzhautablösung.
Makulaloch
In den pivotalen Placebo-kontrollierten Phase-III-Studien (TG-MV-006 und TG-MV-007) trat bei 6,7% aller Patienten, denen JETREA injiziert wurde, ein Makulaloch (einschließlich Progression und Neubeginn) auf, verglichen mit 9,6% im 6. Monat unter Placebo.
In der Studie TG-MV-014 trat bei 15,8 % der mit JETREA behandelten Patienten ein Makulaloch (einschließlich Progression und Neubeginn) auf, verglichen mit 13,5 % im 24. Monat in der Sham-Kontrollgruppe.
Bei den mit JETREA behandelten Patienten wurden im Vergleich zur Sham-Kontrollgruppe oder Placebo höhere frühe Progressionsraten eines durchgreifenden Makulalochs (bis Tag 7 nach der Injektion) am RPE (Retinapigmentepithel) beobachtet. Nach dem 6. Monat waren die Progressionsraten jedoch in der Sham-Kontrollgruppe und bei Placebo höher als bei den mit JETREA behandelten Patienten. Jegliche Persistenz oder Progression eines Makulalochs sollte entsprechend der üblichen Praxis behandelt werden.
Subluxation der Linse/ Phakodonesis
Klinische Studien mit Erwachsenen berichten über einen Fall von Subluxation/Phakodonesis, der möglicherweise mit der JETREA-Behandlung in Verbindung steht. Eine pädiatrische Studie mit JETREA als Zusatz bei einer Vitrektomie berichtet über einen Fall von Subluxation bei einem Frühgeborenen, das einmalig eine intravitreale Injektion von 0,175 mg JETREA erhalten hatte. Bei 3 Tierarten wurde unter Ocriplasmin-Konzentrationen, die höher als die vorgesehenen klinischen Konzentrationen waren, eine Subluxation der Linse beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).
Auf Grund der proteolytischen Aktivität von Ocriplasmin sowie der präklinischen und klinischen Ergebnisse kann die Möglichkeit einer Subluxation der Linse oder einer Phakodonesis nicht ausgeschlossen werden. Sollte ein derartiges Ereignis auftreten, ist eine Behandlung nach allgemeinem medizinischen Standard durchzuführen.
Anomale optische Kohärenztomographie
In der StudieTG-MV-014 lag bei Baseline im zentralen Bereich sehr häufig ein unvollständiges Innensegment/Außensegment-Band (Inner Segment/Outer Segment band, IS/OS), auch als ellipsoide Zone bezeichnet, vor (bei 65,8 % in der JETREA-Gruppe und bei 62,2 % in der Sham-Kontrollgruppe). Nach der Behandlung zeigte jedoch ein höherer Anteil an Patienten in der JETREA-Gruppe, die zu Beginn ein intaktes IS/OS-Band hatten, zu einem späteren Zeitpunkt eine Veränderung hin zu einem unvollständigen IS/OS-Band im zentralen Bereich im Vergleich zur Sham-Kontrollgruppe (7,7 % bzw. 2,8 % am Tag 28). Außerhalb des zentralen Bereichs wurden anomale Erscheinungen des IS/OS-Bandes, die JETREA zugeschrieben wurden, bei bis zu 10 % der Patienten beschrieben.
Von einer Unterbrechung der ellipsoiden Zone innerhalb und außerhalb des zentralen Bereichs wurde in nicht-interventionellen Studien und nach der Markteinführung berichtet. In den meisten Fällen bildete sich dieser bis zum 6. Monat zurück. Im Zusammenhang mit diesen Ereignissen wurde über subretinale Flüssigkeit sowie über Anzeichen und Symptome einer beeinträchtigten Fotorezeptorfunktion einschließlich verschlechterter Sehschärfe (in einigen Fällen schwerwiegend) berichtet.
Siehe Abschnitt 4.4 für Empfehlungen zur Überwachung. In allen oben beschriebenen Situationen wird eine routinemäßige Überwachung empfohlen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das im aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 überdosierung
Es liegen nur begrenzte klinische Daten zu Auswirkungen einer Überdosierung von JETREA vor. Ein Fall einer versehentlichen Überdosierung mit 0,250 mg Ocriplasmin (zweifache Menge der empfohlenen Dosis) wurde berichtet. Die Sehschärfe mit bestmöglicher Korrektur (Best Corrected Visual Acuity, BCVA) nahm bei diesem Patienten im Vergleich zum Ausgangswert um 21 Buchstaben ab. Am Ende der Studie war der Wert auf 9 Buchstaben im Vergleich zum Ausgangswert zurückgegangen. Der Patient entwickelte auch eine leichte Hyperämie der Bindehaut, Augenentzündung und Miosis, die sich nach Anwendung Corticosteroid-haltiger Augentropfen zurückbildeten.
Im Falle einer Überdosierung wird eine engmaschige Überwachung empfohlen. Sollte eine Nebenwirkung auftreten, ist eine Behandlung nach allgemeiner ärztlicher Praxis durchzuführen.
5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Ophthalmika, andere Ophthalmika, , ATC-Code: S01XA22.
Wirkmechanismus
Ocriplasmin wirkt proteolytisch auf Proteinbestandteile des Glaskörpers und der vitreoretinalen Grenzschicht (vitreoretinal interface, VRI) (z. B. Laminin, Fibronektin und Kollagen). Hiermit wird die Auflösung der Proteinmatrix, die für die abnorme vitreomakuläre Adhäsion (VMA) verantwortlich ist, angestrebt. Die enge Bindung der Proteinbestandteile innerhalb des Makulabereichs des VRI trägt zur vitreomakulären Traktion (VMT) bei und führt zu Beeinträchtigungen des Sehvermögens bzw. zu Makulalöchern.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von JETREA zur Behandlung der vitreomakulären Traktion (VMT) wurden in 3 doppelblinden Studien geprüft.
Studien TG-MV-006 und TG-MV-007
Die Wirksamkeit von JETREA wurde in zwei pivotalen 6-monatigen multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo kontrollierten Studien bei Patienten mit VMT untersucht. Es wurden insgesamt 652 Patienten (464 JETREA und 188 Placebo) in diesen 2 Studien randomisiert.
In beiden pivotalen Studien war der Anteil an Patienten, bei denen an Tag 28 eine VMA-Auflösung erzielt wurde (primärer Endpunkt) in der JETREA-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe signifikant höher (p < 0,003). In beiden Studien war diese Differenz auch nach 6 Monaten noch statistisch signifikant (p < 0,024).
In integrierten Daten erreichten 26,5% in der JETREA-Gruppe im Vergleich zu 10,1% in der PlaceboGruppe an Tag 28 eine VMA-Auflösung (p < 0,001). Die Differenz wurde von Tag 7 bis zum 6. Monat aufrechterhalten (Abbildung 1).
Abbildung 1: Anteil der Patienten mit VMA-Auflösung bis Tag 180 (6. Monat)
(TG-MV-006, TG-MV-007 und integrierte Daten)
An allen Tagen nach der Injektion, p < 0,024 in TG-MV-006, p < 0,009 in TG-MV-007, p < 0,001 bei den integrierten Daten
□ TG-MV-006 JETREA
O TG-MV-007 JETREA
A Kombiniert JETREA
□ TG-MV-006 Placebo
T TG-MV-007 Placebo
K Kombiniert Placebo
Patienten, die zu Studienbeginn keine epiretinale Gliose (ERM) aufwiesen, hatten am Tag 28 eher eine VMA-Auflösung als solche mit ERM. Die integrierten Daten ergeben eine höhere VMA-Auflösungsrate an Tag 28 bei mit JETREA behandelten Patienten als in den Placebo-Gruppen, und zwar für beide Untergruppen, die ohne ERM (37,4% vs. 14,3%, p< 0,001) und die mit ERM (8,7% vs. 1,5%, p=0,046).
Patienten, deren VMA-Durchmesser zu Studienbeginn kleiner war (< 1500 Mikrometer) erreichten eher eine VMA-Auflösung an Tag 28 als solche mit einem Durchmesser > 1500 Mikrometer. Die integrierten Daten ergeben bei Patienten, die mit JETREA behandelt wurden, eine höhere VMA-Auflösungsrate an Tag 28 als bei den Placebogruppen. Dies gilt sowohl für die Untergruppe mit VMA < 1500 Mikrometer zu Studienbeginn (34,7% vs. 14,6%, p<0,001) als auch für diejenige mit VMA > 1500 Mikrometer zu Studienbeginn (5,9% vs. 0%, p=0,113).
Zu Studienbeginn hatten gemäß der integrierten Daten 106/464 Patienten der JETREA-Gruppen (22,8%) bzw. 47/188 der Placebogruppen (25%) ein durchgreifendes Makulaloch (Full Thickness Macular Hole, FTMH). Der Anteil der Patienten dieser Gruppe, die an Tag 28 ohne Vitrektomie einen FTMH-Verschluss erreichten, war in der JETREA-Gruppe höher als in der PlaceboGruppe (40,6% vs. 10,6%; p < 0,001). Eine Differenz blieb bis zum Studienende nach 6 Monaten erhalten.
Der Anteil der mit JETREA behandelten Patienten, die an Tag 28 eine vollständige PVD erreichten, war verglichen mit Placebo signifikant höher (integrierte Daten: 13,4% vs. 3,7%; p < 0,001).
Während der Studien lag es im Ermessen des Prüfers, eine Vitrektomie durchzuführen. Bei Patienten, die mit JETREA behandelt wurden, wurden bis Studienende (6 Monate) weniger Vitrektomien durchgeführt als bei mit Placebo behandelten Patienten (integrierte Daten: 17,7% vs. 26,6%; p = 0,016).
Ein größerer Anteil der mit JETREA behandelten Patienten verbesserte im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten nach 6 Monaten ihre BCVA (unabhängig von der Durchführung einer Vitrektomie) um > 2 oder > 3 Zeilen (28,0% bzw. 12,3% vs. 17,1% bzw. 6,4%) (p = 0,003 bzw.
p = 0,024). Auch der Anteil an Patienten, die ohne Vitrektomie nach 6 Monaten eine Verbesserung der BCVA um > 2 oder > 3 Zeilen erreichten, spricht für JETREA (23,7% vs.11,2%, p < 0,001 für Verbesserung um > 2 Zeilen bzw. 9,7% vs. 3,7%, p = 0,008 für > 3 Zeilen).
Die integrierte Analyse des Fragebogens vom National Eye Institute zur Ermittlung der Sehfähigkeit (VFQ-25) zeigt in den einzelnen Subskalen sowie in dem aufaddierten Summenscore einen zahlenmäßigen Unterschied zugunsten von JETREA gegenüber Placebo. Die Verbesserung in der Subskala zur allgemeinen Sehfähigkeit zeigte einen statistisch signifikanten Unterschied (6,1 JETREA vs. 2,1 Placebo, p = 0,024).
Studie TG-MV-014
Die Wirksamkeit von JETREA wurde weiterhin in einer randomisierten, doppelblinden, Sham-kontrollierten, 24-monatigen Studie bei Patienten mit VMT bestätigt, die nach der erstmaligen Zulassung von Jetrea abgeschlossen wurde. Insgesamt 220 Patienten (146 unter JETREA, 74 Sham-Injektion) wurden in diese Studie randomisiert.
Der Anteil an Patienten, bei denen sich am Tag 28 die vitreomakuläen Adhäsion (VMA) gelöst hatte (primärer Endpunkt), betrug 41,7 % in der JETREA-Gruppe im Vergleich zu 6,2 % in der Sham-Kontrollgruppe (p < 0,001). Dieser Effekt blieb im Verlauf der Zeit erhalten, und die Ablösungsrate der VMA war bei jedem Studienbesuch nach Injektion in der JETREA-Gruppe gleichbleibend größer im Vergleich zur Sham-Kontrollgruppe.
Zu Beginn dieser Studie war bei 50/145 (34,5 %) und 26/73 (35,6 %) Patienten in der JETREA-Gruppe bzw. in der Sham-Kontrollgruppe ein FTMH (Full Thickness Macular Hole) vorhanden. Dabei kam es bei 30 % der mit JETREA behandelten und bei 15,4 % der Patienten in der Sham-Kontrollgruppe bis Monat 24 zu einem nicht operativen Verschluss des FTMH. Bei allen Patienten war dies bis Monat 3 der Fall.
Der Anteil der Patienten, die sich einer Vitrektomie unterzogen, war bei allen Studienbesuchen in der JETREA-Gruppe kleiner als in der Sham-Kontrollgruppe. Im Monat 24 betrug das Verhältnis 48/145 (33,3 %) bzw. 32/73 (43 %). Der häufigste Grund für eine Vitrektomie war ein FTMH (bei 24,8 % der Patienten unter JETREA und bei 23,3 % der Patienten aus der Sham-Kontrollgruppe). Der Anteil der Patienten, die sich wegen einer VMA/VMT einer Vitrektomie unterzogen, betrug 8,3 % in der JETREA-Gruppe im Vergleich zu 19,2 % in der Sham-Kontrollgruppe.
Der Anteil an Patienten, der sich ungeachtet einer Vitrektomie im Monat 6 um > 2 oder > 3 Zeilen im BCVA-Test verbessert hatte, war in der JETREA-Gruppe etwas höher (36,2 %, 18,6 %) als in der Sham-Kontrollgruppe (28,6 %, 13,1 %). Im Monat 24 war der Anteil an Patienten mit einer Verbesserung um > 2 Zeilen im BCVA-Test im Vergleich zum Beginn der Studie in der JETREA-Gruppe größer als in der Sham-Kontrollgruppe (50,5 % gegenüber 39,1 %). Der Anteil an Patienten mit einer Verbesserung um > 3 Zeilen im Vergleich zum Beginn der Studie war nur in der JETREA-Subgruppe, die bei Beginn der Studie kein FTMH aufwies, größer (23,4 % gegenüber 12,8 %). Die Verbesserung im Monat 6 ohne Vitrektomie um > 2 oder > 3 Zeilen im BCVA-Test zeigt ein für
JETREA im Vergleich zu den Kontrollen günstigeres Ergebnis (26,8 % bzw. 14,0 % gegenüber 15,62 % bzw. 6,2 %), ebenso im Monat 24 (31,9 % bzw. 16,8 % gegenüber 11,7 % bzw. 4,1 %).
Ein größerer Anteil an Patienten in der JETREA-Gruppe zeigte ungeachtet einer Vitrektomie bei allen Studienbesuchen eine Verbesserung um > 5 Punkte im VFQ-25– composite score und in den Sub-scale Testergebnissen. Im Monat 24 zeigten 51,4 % der Patienten in der JETREA-Gruppe eine Verbesserung um > 5 Punkte im VFQ-25-composite score im Vergleich zu 30,1 % in der Kontrollgruppe.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat JETREA von der Verpflichtung frei gestellt, für alle Untergruppen der betreffenden pädiatrischen Population Studienergebnisse für die Behandlung der vitreomakulären Traktion (VMT), auch bei Anwesenheit eines Makulalochs kleiner oder gleich 400 Mikrometer Durchmesser, vorzulegen (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
Die Studie TG-MV-009 untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von Ocriplasmin bei Kindern und Jugendlichen, die für eine Vitrektomie vorgesehen waren. 24 Augen von Kindern im Alter zwischen 0 und 16 Jahren wurde 30 bis 60 Minuten vor der geplanten Vitrektomie einmalig 0,175 mg Ocriplasmin (höhere Menge als die empfohlene Dosis) oder Placebo mittig in den Glaskörper injiziert. Die Hauptgründe für die Vitrektomie waren Netzhautablösung und Frühgeborenenretinopathie. Die Behandlung mit Ocriplasmin zeigte keine Auswirkung auf die Häufigkeit posteriorer Netzhautablösungen, den Grad der Glaskörperverflüssigung, die unmittelbare postoperative Wiederanheftungsrate, die Entwicklung einer proliferativen Vitreoretinopathie oder den Grad der Frühgeborenenretinopathie. Die Ergebnisse der Studie TG-MV-009 zur Sicherheit waren im Einklang mit dem bekannten Sicherheitsprofil von JETREA. Auf Basis dieser Studienergebnisse wird die Anwendung von JETREA als Zusatz bei einer Vitrektomie bei Kindern und Jugendlichen zur leichteren Ablösung und Entfernung des Glaskörpers nicht empfohlen.
Ethnische Herkunft
Die Erfahrungen mit anderen Gruppen als Kaukasiern sind begrenzt.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Ocriplasminspiegel im Glaskörper sinken nach der intravitrealen Verabreichung rasch ab. In einer klinischen Studie mit Patienten, die für eine Vitrektomie vorgesehen waren und 0,125 mg JETREA erhielten (dies entspricht einer theoretischen Ausgangskonzentration von 29 pg/ml Glaskörper), betrug die Ocriplasmin-Aktivität 2–4 Stunden nach der Injektion 9% der theoretischen Ausgangskonzentration. Nach 7 Tagen lag sie unterhalb der Nachweisgrenze.
Wegen der geringen verabreichten Menge (0,125 mg) werden nach der intravitrealen Injektion keine nachweisbaren Ocriplasminspiegel im systemischen Kreislauf erwartet.
Bei intravenöser Verabreichung unterliegt Ocriplasmin dem Abbau durch den endogenen Proteinkatabolismus. Es erfolgt eine rasche Inaktivierung durch Interaktion mit dem Protease-Inhibitor a2-Antiplasmin oder a2-Makroglobulin. Der inaktivierte Ocriplasmin/a2-Antiplasmin-Komplex wird mit einer Halbwertszeit (t1/2) von einigen Stunden aus dem Kreislauf eliminiert.
Nierenfunktionsstörung
Da die erwartete systemische Exposition nach intravitrealer Verabreichung sehr gering ist, wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Ocriplasmin bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt.
Leberfunktionsstörung
Da die erwartete systemische Exposition nach intravitrealer Verabreichung sehr gering ist, wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Ocriplasmin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Die intravitreale Toxizität von Ocriplasmin wurde an Kaninchen, Affen und Minischweinen untersucht. Während Ocriplasmin bei Kaninchen und Affen zu einer Entzündungsreaktion sowie zu vorübergehenden ERG-Veränderungen führte, traten bei Minischweinen weder Entzündungen noch ERG-Veränderungen auf. Mit der Zeit ging die Inzidenz von Glaskörper-Zellinfiltraten bei Kaninchen und Affen tendenziell zurück. Bei Affen kam es nach der Gabe von 125 pg/Auge (68 pg/ml Glaskörper) innerhalb von 55 Tagen zu einer vollständigen Erholung des ERG. Bei allen 3 Tierarten wurde eine Subluxation der Linse bei Ocriplasminkonzentrationen im Glaskörper von 41 pg/ml oder darüber beobachtet, einer Konzentration, die über der vorgesehenen klinischen Konzentration von 29 pg/ml liegt. Dieser Effekt erscheint dosisabhängig und wurde in allen Tieren beobachtet, denen Ocriplasmin öfter als einmal intravitreal gegeben worden war. Bei Kaninchen und Affen traten pathologische Veränderungen aufgrund intraokularer Blutungen auf. Es ist noch nicht geklärt, ob diese Blutung mit dem Injektionsvorgang selbst zusammenhängt oder mit der Ocriplasmingabe. Es wurde keine systemische Toxizität nach der intravitrealen Anwendung von Ocriplasmin beobachtet.
Die systemische Toxizität von Ocriplasmin wurde bei Ratten und Hunden untersucht. Eine intravenöse Gabe von 10 mg/kg wurde generell von Ratten und Hunden gut vertragen, sowohl als Einzeldosis als auch bei wiederholter Gabe.
Es liegen keine Daten zur Karzinogenität, Mutagenität, Reproduktions- oder Entwicklungstoxizität vor.
6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile
Natriumchlorid (NaCl)
Mannitol (Ph.Eur.)
Citronensäure
Natriumhydroxid (NaOH) (zur pH-Einstellung) Salzsäure (HCl) (zur pH-Einstellung) Wasser für Injektionszwecke
6.2 inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 dauer der haltbarkeit
3 Jahre bei Lagerung im Gefrierschrank (-20 °C ± 5 °C).
Nach dem Auftauen :
Die ungeöffnete Durchstechflasche kann bis zu einer Woche im Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) gelagert werden, wenn sie vor Licht geschützt im Originalkarton bleibt.
Bevor die Durchstechflasche in den Kühlschrank gestellt wird, sollte das neue Verfalldatum berechnet und auf der Packung notiert werden.
Nach der Entnahme aus dem Gefrierschrank oder Kühlschrank kann das Arzneimittel bis zu 8 Stunden bei Temperaturen unter 25 °C aufbewahrt werden. Am Ende dieser Zeitspanne muss das Arzneimittel verwendet werden oder es ist zu verwerfen.
Die Durchstechflasche nach dem Auftauen nicht wieder einfrieren.
Nach dem Öffnen:
Aus mikrobiologischer Sicht muss dieses Arzneimittel sofort nach dem Öffnen verwendet werden. Nach der Einzelanwendung müssen die Durchstechflasche und jegliche Restmengen der Lösung entsorgt werden.
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Im Gefrierschrank lagern (-20 °C ± 5 °C). Siehe Abschnitt 6.3 zu Aufbewahrungsbedingungen nach Auftauen und Öffnen dieses Arzneimittels.
6.5 art und inhalt des behältnisses
0,3 ml Lösung in einer Durchstechflasche (Glastyp I), verschlossen mit einem Stopfen aus Chlorbutylkautschuk und einer blauen Flip-off-Schutzkappe aus Polypropylen. Eine Packung enthält 1 Durchstechflasche.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung
Die Durchstechflaschen sind nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.
JETREA 0,375 mg/0,3 ml Injektionslösung ist eine gebrauchsfertig verdünnte Lösung. Eine weitere Verdünnung ist nicht erforderlich. Nur 0,1 ml der Gesamtmenge (0,3 ml), die in der Durchstechflasche enthalten sind, dürfen angewendet werden. Das überschüssige Volumen ist vor der Injektion zu entfernen, da nur eine einmalige Dosis von 0,1 ml mit 0,125 mg Ocriplasmin zu injizieren ist.
Anwendungshinweise
1. Nehmen Sie die Durchstechflasche aus dem Gefrierschrank und lassen Sie sie bei Raumtemperatur auftauen (Dauer ungefähr 2 Minuten).
JETREA 0,375 mg/0,3 ml Injektionslösung
JETREA 0,375 mg/0,3 ml Injektionslösung
2. Entfernen Sie nach dem vollständigen Auftauen die blaue Flip-off-Schutzkappe aus Polypropylen von der Durchstechflasche.
3.
Desinfizieren Sie die Oberseite der Durchstechflasche mit einem Alkoholtupfer.
4. Untersuchen Sie die Durchstechflasche auf Partikelfreiheit. Die Lösung sollte nur verwendet werden, wenn sie klar und farblos ist und keine sichtbaren Teilchen aufweist.
5.
6.
Entnehmen Sie mit einer geeigneten sterilen Kanüle mittels aseptischer Technik die gesamte verdünnte Lösung (halten Sie dabei die Durchstechflasche leicht geneigt, um die Entnahme zu erleichtern). Entsorgen Sie die Kanüle nach Entnahme des Inhalts der Durchstechflasche. Verwenden Sie diese Kanüle nicht zur intravitrealen Injektion.
Ersetzen Sie die Kanüle durch eine geeignete sterile Kanüle, entfernen Sie durch langsames Drücken des Stempels vorsichtig das überschüssige Volumen aus der Spritze und stellen die Dosis auf die 0,1 ml-Markierung der Spritze ein (entsprechend 0,125 mg Ocriplasmin).
JETREA 0,375 mg/0,3 ml Injektionslösung
7. Injizieren Sie 0,1 ml der Lösung sofort mittig in den Glaskörper.
8. Entsorgen Sie nach der Einmalanwendung die Durchstechflasche zusammen mit der nicht verbrauchten Lösung.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. inhaber der zulassung
Inceptua AB
Gustavslundsv. 143
16751 Bromma
Schweden
8. zulassungsnummer(n)
EU/1/13/819/002
9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung
Datum der Erteilung der Zulassung: 13. März 2013
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 8. Dezember 2017