Kaftrio - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg Filmtabletten

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg Filmtabletten

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 37,5 mg Ivacaftor, 25 mg Tezacaftor und 50 mg Elexacaftor.

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 75 mg Ivacaftor, 50 mg Tezacaftor und 100 mg Elexacaftor.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Filmtablette (Tablette)

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg Filmtabletten

Hellorangefarbene kapselförmige Tablette, auf der einen Seite mit der Prägung „T50" und auf der anderen Seite ohne Prägung (Größe 6,4 mm x 12,2 mm).

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg Filmtabletten

Orangefarbene kapselförmige Tablette, auf der einen Seite mit der Prägung „T100" und auf der anderen Seite ohne Prägung (Größe 7,9 mm x 15,5 mm).

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Kaftrio wird angewendet als Kombinationsbe­handlung mit Ivacaftor zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Patienten ab 6 Jahren, die mindestens eine F508del- Mutation im CFTR -Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator ) aufweisen (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 dosierung und art der anwendung

Kaftrio darf nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der zystischen Fibrose verordnet werden. Wenn der Genotyp des Patienten nicht bekannt ist, muss das Vorliegen von mindestens einer F508del- Mutation mithilfe einer Genotypisierun­gsmethode bestätigt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Dosierung

Erwachsene und Kinder ab 6 Jahren sollen entsprechend den Dosisangaben in Tabelle 1 behandelt werden.

Tabelle 1: Dosierungsempfeh­lung für Patienten ab 6 Jahren
Alter	Morgendosis	Abenddosis
6 bis <12 Jahre mit einem Körpergewicht <30 kg	Zwei Tabletten mit jeweils 37,5 mg Ivacaftor / 25 mg Tezacaftor / 50 mg Elexacaftor	Eine Tablette mit 75 mg Ivacaftor
6 bis <12 Jahre mit einem Körpergewicht >30 kg	Zwei Tabletten mit jeweils 75 mg Ivacaftor / 50 mg Tezacaftor / 100 mg Elexacaftor	Eine Tablette mit 150 mg Ivacaftor
>12 Jahre	Zwei Tabletten mit jeweils 75 mg Ivacaftor / 50 mg Tezacaftor / 100 mg Elexacaftor	Eine Tablette mit 150 mg Ivacaftor

Die Morgen- und Abenddosis sollen zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit im Abstand von ungefähr 12 Stunden eingenommen werden (siehe Art der Anwendung).

Versäumte Dosis

Wenn seit der letzten versäumten Morgen- oder Abenddosis höchstens 6 Stunden vergangen sind, soll der Patient die versäumte Dosis baldmöglichst einnehmen und die Einnahme nach dem ursprünglichen Behandlungsplan fortsetzen.

Wenn mehr als 6 Stunden vergangen sind seit:

der versäumten Morgendosis, soll der Patient die versäumte Dosis so bald wie möglich einnehmen und die Abenddosis nicht einnehmen. Die nächste geplante Morgendosis soll zur üblichen Zeit eingenommen werden. der versäumten Abenddosis, soll der Patient die versäumte Dosis nicht einnehmen. Die nächste geplante Morgendosis soll zur üblichen Zeit eingenommen werden.

Die Morgen- und die Abenddosis dürfen nicht gleichzeitig eingenommen werden.

Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren

Bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen CYP3A-Inhibitoren (z. B. Fluconazol, Erythromycin, Verapamil) oder starken CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin) ist die Dosis entsprechend den Angaben in Tabelle 2 zu reduzieren (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Tabelle 2: Dosierungsempfeh­lungen bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen oder starken CYP3A-Inhibitoren
Mä			ßige CYP3A-Inhibitoren
	Tag 1		Tag 2		Tag 3			Tag 4*
Morgendosis	Zwei IVA/TEZ/ELX-Tabletten		Eine IVA-Tablette		Zwei IVA/TEZ/ELX-Tabletten			Eine IVA-Tablette
Abend-dosisA	Keine Dosis
* Fortsetzung der Einnahme von zwei IVA/TEZ/ELX-Tabletten und einer IVA-Tablette an alternierenden Ta­gen. A Die Abenddosis mit der IVA-Tablette soll nicht eingenommen werden.
Starke CYP3A-Inhibitoren
		Tag 1		Tag 2		Tag 3	Tag 4 #
Morgendosis		Zwei IVA/TEZ/ELX-Tabletten		Keine Dosis		Keine Dosis	Zwei IVA/TEZ/ELX-Tabletten
Abenddosis a		Keine Dosis
# Fortsetzung d von etwa 3 bis a Die Abenddc		er Einnahme von zwei IVA/TEZ/ELX-Tabletten zweimal wöchentlich im Abstand 4 Tagen. asis mit der IVA-Tablette soll nicht eingenommen werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Behandlung wird bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) nicht empfohlen. Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion sollte die Anwendung von Kaftrio nur dann in Erwägung gezogen werden, wenn ein klarer medizinischer Bedarf vorliegt und erwartet wird, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. In solchen Fällen ist das Arzneimittel mit Vorsicht in einer niedrigeren Dosis anzuwenden (siehe Tabelle 3).

Es wurden keine Studien an Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) durchgeführt, aber es ist eine höhere Exposition als bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion zu erwarten. Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion sollen nicht mit Kaftrio behandelt werden.

Für Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) werden keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe Tabelle 3) (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.2).

Tabelle 3: Anwendungsempfeh­lungen für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
	Leicht eingeschränkt (Child-Pugh-Klasse A)	Mäßig eingeschränkt (Child-Pugh-Klasse B)	Stark eingeschränkt (Child-Pugh-Klasse C)
Morgens	Keine Dosisanpassung (zwei IVA/TEZ/ELX-Tabletten)	Anwendung nicht empfohlen Im Anwendungsfall: abwechseln zwischen zwei IVA/TEZ/ELX-Tabletten und einer IVA/TEZ/ELX-Tablette an alternierenden Ta­gen	Das Arzneimittel soll nicht angewendet werden.
Abends	Keine Dosisanpassung (eine IVA-Tablette)	Keine IVA-Tablette	Das Arzneimittel soll nicht angewendet werden
* Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter nur dann in Erwägung gezogen werden, we erwartet wird, dass der Nutzen der Behandl		Leberfunktion sollte die Anwend nn ein eindeutiger medizinischer ung die Risiken übersteigt.	ung von IVA/TEZ/ELX Bedarf vorliegt und

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz vor (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kaftrio in Kombination mit Ivacaftor bei Kindern im Alter unter 6 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.

Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.1).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen. Die Patienten sind anzuweisen, die Tabletten im Ganzen zu schlucken. Die Tabletten dürfen vor dem Schlucken nicht zerkaut, zerdrückt oder zerbrochen werden, weil derzeit keine klinischen Daten vorliegen, die für andere Anwendungsarten sprechen. Das Zerkauen oder Zerdrücken der Tablette wird nicht empfohlen.

Die Kaftrio-Tabletten sind zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit einzunehmen. Beispiele für fetthaltige Mahlzeiten oder Zwischenmahlzeiten sind mit Butter oder Öl zubereitete Speisen oder solche, die Eier, Käse, Nüsse, Vollmilch oder Fleisch enthalten (siehe Abschnitt 5.2).

Auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit enthalten, ist während der Behandlung mit Kaftrio zu verzichten (siehe Abschnitt 4.5).

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Transaminasenan­stiege und Leberschädigung

Bei einem Patienten mit Leberzirrhose und portaler Hypertonie wurde über Leberversagen mit daraus resultierender Lebertransplan­tation während der Behandlung mit Ivacaftor/Teza­caftor/Elexacaf­tor (IVA/TEZ/ELX) in Kombination mit Ivacaftor berichtet. Die Anwendung von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA bei Patienten mit bereits vorliegenden Lebererkrankungen im fortgeschrittenen Stadium (z. B. Leberzirrhose, portale Hypertonie) muss mit Vorsicht erfolgen und nur, wenn erwartet wird, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken überwiegt. Wenn diese Behandlung bei solchen Patienten angewendet wird, müssen sie nach Beginn der Behandlung engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2).

Erhöhte Transaminasenwerte sind bei CF-Patienten verbreitet und wurden auch bei manchen Patienten festgestellt, die mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA behandelt wurden. Bei Patienten, die IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA einnehmen, waren diese Anstiege manchmal von Anstiegen des Gesamtbilirubins begleitet. Kontrollen der Transaminasenwerte (ALT und AST) und des Gesamtbilirubins werden vor Beginn der Behandlung, alle 3 Monate im ersten Behandlungsjahr und danach jährlich empfohlen. Bei Patienten mit anamnestisch bekannter Lebererkrankung oder anamnestisch bekannten Transaminasenan­stiegen sind häufigere Kontrollen in Erwägung zu ziehen. Bei ALT oder AST-Werten >5 x Obergrenze des Normalbereichs (ULN, upper limit of normal ) oder ALT oder AST-Werten >3 x ULN und Bilirubin >2 x ULN ist die Behandlung zu unterbrechen und die Laborwerte sind engmaschig zu kontrollieren, bis sich die auffälligen Werte wieder normalisiert haben. Nach der Normalisierung der Transaminasenan­stiege sind Nutzen und Risiken der Wiederaufnahme der Behandlung gegeneinander abzuwägen (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Behandlung wird bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion nicht empfohlen. Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion sollte die Anwendung von IVA/TEZ/ELX nur dann in Erwägung gezogen werden, wenn ein klarer medizinischer Bedarf vorliegt und erwartet wird, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. In solchen Fällen ist das Arzneimittel mit Vorsicht in einer niedrigeren Dosis anzuwenden (siehe Tabelle 3).

Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion sollen nicht mit IVA/TEZ/ELX behandelt werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion / terminaler Niereninsuffizienz vor. Daher sollte die Anwendung bei dieser Patientenpopulation mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Patienten nach Organtransplan­tation

IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA wurde bei CF-Patienten nach Organtransplan­tation nicht untersucht. Die Anwendung bei Patienten, die sich einer Organtransplan­tation unterzogen haben, wird daher nicht empfohlen. Wechselwirkungen mit häufig angewendeten Immunsuppressiva siehe Abschnitt 4.5.

Hautausschläge

Die Häufigkeit von Hautausschlägen war bei Frauen höher als bei Männern, insbesondere bei Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva einnehmen. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass hormonelle Kontrazeptiva eine Rolle beim Auftreten von Hautausschlägen spielen. Bei Patientinnen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden und einen Hautausschlag entwickeln, ist eine Unterbrechung der Behandlung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA und der hormonellen Kontrazeptiva in Erwägung zu ziehen. Nach Abklingen des Hautausschlags sollte geprüft werden, ob eine Wiederaufnahme der Behandlung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA ohne hormonelle Kontrazeptiva angemessen ist. Wenn der Hautausschlag nicht zurückkehrt, kann auch die Wiederaufnahme der Anwendung von hormonellen Kontrazeptiva in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Ältere Patienten

In die klinischen Studien zu IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA war keine ausreichende Zahl von Patienten im Alter von 65 Jahren und älter eingeschlossen, um festzustellen, ob diese Patienten anders ansprechen als jüngere Erwachsene. Die Dosisempfehlungen beruhen auf dem pharmakokinetischen Profil und den Erkenntnissen aus klinischen Studien mit Tezacaftor/Iva­caftor in Kombination mit Ivacaftor und Ivacaftor-Monotherapie (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

CYP3A-Induktoren

Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A-Induktoren ist die Bioverfügbarkeit von IVA deutlich vermindert und es wird eine Abnahme der Bioverfügbarkeit von ELX und TEZ erwartet, was möglicherweise zu einem Wirksamkeitsverlust bei IVA/TEZ/ELX und IVA führt. Daher wird die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

CYP3A-Inhibitoren

Bei gleichzeitiger Anwendung von starken oder mäßigen CYP3A-Inhibitoren ist die Bioverfügbarkeit von ELX, TEZ und IVA erhöht. Die Dosis von IVA/TEZ/ELX und IVA muss angepasst werden, wenn sie gleichzeitig mit starken oder mäßigen CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Abschnitt 4.5 und Tabelle 2 in Abschnitt 4.2).

Katarakte

Bei Kindern und Jugendlichen wurde unter der Behandlung mit IVA enthaltenden Behandlungsregimen über Fälle von nicht kongenitaler Linsentrübung ohne Auswirkungen auf das Sehvermögen berichtet. Obgleich in manchen Fällen andere Risikofaktoren (z. B. die Anwendung von Kortikosteroiden, eine Strahlenexposition) vorhanden waren, kann ein mögliches, auf die Behandlung mit IVA zurückzuführendes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Bei Kindern und Jugendlichen, die eine Therapie mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA beginnen, werden vor Therapiebeginn sowie zur Verlaufskontrolle Augenuntersuchungen empfohlen (siehe Abschnitt 5.3).

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Arzneimittel mit Einfluss auf die Pharmakokinetik von ELX, TEZ und/oder IVA

CYP3A-Induktoren

ELX, TEZ und IVA sind Substrate von CYP3A (IVA ist ein sensitives Substrat von CYP3A). Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Induktoren kann unter Umständen zu einer reduzierten Bioverfügbarkeit und folglich zu einer verminderten Wirksamkeit von IVA/TEZ/ELX führen. Bei gleichzeitiger Anwendung von IVA und Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, kam es zu einer deutlichen Abnahme der Fläche unter der Kurve (AUC) von IVA um 89 %. Demnach ist auch zu erwarten, dass die Bioverfügbarkeit von ELX und TEZ bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren ebenfalls herabgesetzt sein wird; die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Beispiele für starke CYP3A-Induktoren sind:

Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut (Hypericum perforatum)

CYP3A-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, erhöhte die AUC von ELX um das 2,8-Fache und die AUC von TEZ um das 4,0– bis 4,5-Fache. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Itraconazol und Ketoconazol erhöhte sich die AUC von IVA um das 15,6-Fache bzw. das 8,5-Fache. Die Dosis von IVA/TEZ/ELX und IVA sollte reduziert werden, wenn diese gleichzeitig mit starken CYP3A-Inhibitoren angewendet werden (siehe Tabelle 2 in Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.4).

Beispiele für starke CYP3A-Inhibitoren sind:

Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol und Voriconazol Telithromycin und Clarithromycin

Simulationen deuteten darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung mit den mäßigen CYP3-Inhibitoren Fluconazol, Erythromycin und Verapamil die AUC von ELX und TEZ um das etwa 1,9-Fache bis 2,3-Fache erhöhen könnte. Die gleichzeitige Anwendung mit Fluconazol erhöhte die IVA-AUC um das 2,9-Fache. Die Dosis von IVA/TEZ/ELX und von IVA ist zu reduzieren, wenn die Kombination gleichzeitig mit mäßigen CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Tabelle 2 in Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.4).

Beispiele für mäßig starke CYP3A-Inhibitoren sind:

Fluconazol Erythromycin

Der gleichzeitige Verzehr von Grapefruitsaft, der einen oder mehrere Inhaltstoffe enthält, die mäßig starke CYP3A-Inhibitoren sind, kann die Bioverfügbarkeit von ELX, TEZ und IVA erhöhen. Während der Behandlung mit IVA/TEZ/ELX und IVA ist auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit enthalten, zu verzichten (siehe Abschnitt 4.2).

Wechselwirkun­gspotenzial mit Transportern

In-vitro- Studien haben gezeigt, dass ELX ein Substrat für die Efflux-Transporter P-gp

(P -Glykoprotein ) und BCRP (Breast Cancer Resistance Protein , Brustkrebsresis­tenzprotein ) ist, aber kein Substrat für OATP1B1 oder OATP1B3. Aufgrund seiner hohen intrinsischen Permeabilität und der geringen Wahrscheinlichkeit für eine intakte Ausscheidung wird nicht erwartet, dass die Bioverfügbarkeit von ELX durch die gleichzeitige Anwendung von P-gp- und BCRP-Inhibitoren maßgeblich beeinfluss wird.

In-vitro -Studien haben gezeigt, dass TEZ ein Substrat für den Aufnahme-Transporter OATP1B1 (Organo-Anion-Transporter B1 ) und die Efflux-Transporter P-gp und BCRP ist. TEZ ist kein Substrat von OATP1B3. Es ist aufgrund der hohen intrinsischen Permeabilität und der geringen Wahrscheinlichkeit einer Ausscheidung von intaktem TEZ mit keiner erheblichen Beeinträchtigung der Bioverfügbarkeit von Tezacaftor durch gleichzeitig angewendete Inhibitoren von OATP1B1, P-gp oder BCRP zu rechnen. Die Bioverfügbarkeit von M2-TEZ (einem TEZ-Metaboliten) kann jedoch durch P-gp-Inhibitoren erhöht werden. Bei der Anwendung von P-gp-Inhibitoren (wie z. B.

Ciclosporin) zusammen mit IVA/TEZ/ELX ist daher Vorsicht geboten.

In-vitro -Studien haben gezeigt, dass IVA kein Substrat von OATP1B1, OATP1B3 oder P-pg ist. IVA und seine Metaboliten sind in vitro -Substrate von BCRP. Aufgrund der hohen intrinsischen Permeabilität und der geringen Wahrscheinlichkeit einer Ausscheidung von intaktem Ivacaftor ist nicht damit zu rechnen, dass die gleichzeitige Anwendung von BCRP-Inhibitoren die Bioverfügbarkeit von IVA und M1-IVA verändert, während mögliche Veränderungen der Bioverfügbarkeit von M6-IVA voraussichtlich nicht klinisch relevant sind.

Arzneimittel, die von ELX, TEZ und/oder IVA beeinflusst werden

CYP2C9-Substrate

IVA kann CYP2C9 hemmen; daher wird bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin mit IVA/TEZ/ELX und IVA eine Überwachung der INR (International Normalized Ratio ) empfohlen. Andere Arzneimittel, bei denen es zu einem Anstieg der Bioverfügbarkeit kommen kann, sind Glimepirid und Glipizid; bei der Anwendung dieser Arzneimittel ist daher Vorsicht geboten.

Wechselwirkun­gspotenzial mit Transportern

Bei gleichzeitiger Anwendung von IVA oder TEZ/IVA mit Digoxin, einem sensitiven P-gp-Substrat, erhöhte sich die AUC von Digoxin um das 1,3-Fache, was mit einer schwachen Hemmung von P-gp durch IVA übereinstimmt. Die Anwendung von IVA/TEZ/ELX und IVA kann die systemische Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die sensitive Substrate von P-gp sind, erhöhen, wodurch ihre therapeutische Wirkung sowie ihre Nebenwirkungen verstärkt oder länger anhaltend auftreten können. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Digoxin oder anderen Substraten von P-gp mit einer geringen therapeutischen Breite, wie z. B. Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus und Tacrolimus, ist Vorsicht geboten und es muss eine angemessene Überwachung durchgeführt werden.

ELX und M23-ELX hemmen die Aufnahme durch OATP1B1 und OATP1B3 in vitro. TEZ/IVA erhöhten die AUC von Pitavastatin, einem OATP1B1-Substrat, um das 1,2-Fache. Bei Arzneimitteln, die Substrate dieser Transporter sind, wie z. B. Statine, Glibenclamid/Gly­burid, Nateglinid und Repaglinid, kann die gleichzeitige Anwendung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA die Bioverfügbarkeit dieser Arzneimittel erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Substraten von OATP1B1 oder OATP1B3 ist Vorsicht geboten und es muss eine angemessene Überwachung erfolgen. Bilirubin ist ein OATP1B1– und OATP1B3-Substrat. In Studie 445–102 wurden leichte Anstiege des mittleren Gesamtbilirubins beobachtet (Veränderung um bis zu 4,0 |amol/l gegenüber dem Ausgangswert). Dieser Befund stimmt überein mit der In-vitro- Hemmung der BilirubinTran­sporter OATP1B1 und OATP1B3 durch ELX und M23-ELX.

ELX und IVA sind BCRP-Inhibitoren. Die gleichzeitige Anwendung von IVA/TEZ/ELX und IVA kann die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln erhöhen, die BCRP-Substrate sind, wie z. B. Rosuvastatin. Bei gleichzeitiger Anwendung mit BCRP-Substraten ist eine entsprechende Überwachung erforderlich.

Hormonelle Kontrazeptiva

IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA wurden zusammen mit Ethinylestradi­ol/Levonorges­trel untersucht und hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit des oralen Kontrazeptivums. Es ist nicht zu erwarten, dass IVA/TEZ/ELX und IVA einen Einfluss auf die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva ha­ben.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine, oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als

300 Schwanger­schaftsausgänge) mit der Anwendung von ELX, TEZ oder IVA bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionsto­xizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen ist es vorzuziehen, eine Anwendung von IVA/TEZ/ELX während der Schwangerschaft zu vermeiden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob ELX, TEZ, IVA oder deren Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetis­chen/toxikolo­gischen Daten vom Tier zeigten, dass ELX, TEZ und IVA in die Milch von laktierenden weiblichen Ratten ausgeschieden werden (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für Neugeborene/Kinder kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit IVA/TEZ/ELX verzichtet werden soll/die Behandlung mit IVA/TEZ/ELX zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Es liegen keine Daten über die Wirkung von ELX, TEZ und IVA auf die Fertilität beim Menschen vor. Bei klinisch relevanten Expositionen hatte TEZ keinen Einfluss auf die Fertilität und Fortpflanzungsle­istungsindizes von männlichen und weiblichen Ratten. ELX und IVA hatten eine Wirkung auf die Fertilität von Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es liegen Berichte über Schwindelgefühl bei Patienten unter der Behandlung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA, TEZ/IVA in Kombination mit IVA und unter IVA-Monotherapie vor (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit Schwindelgefühl sind anzuweisen, so lange kein Fahrzeug zu führen bzw. keine Maschinen zu bedienen, bis die Symptome abklingen.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten ab 12 Jahren, die IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA erhielten, waren Kopfschmerz (17,3 %), Diarrhoe (12,9 %) und Infektion der oberen Atemwege (11,9 %).

Die schwerwiegende Nebenwirkung Hautausschlag wurde von 3 Patienten (1,5 %) berichtet, die mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA behandelt wurden, verglichen mit 1 Patienten (0,5 %) unter Placebo.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 4 zeigt Nebenwirkungen, die unter IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA, unter TEZ/IVA in Kombination mit IVA und unter IVA-Monotherapie beobachtet wurden. Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 4: Nebenwirkungen

MedDRA Systemorganklasse

Nebenwirkungen

Häufigkeit

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Infektion der oberen Atemwege*, Nasopharyngitis

Sehr häufig

Rhinitis*, Influenza*

Häufig

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörun­gen

Hypoglykämie*

Häufig

Erkrankungen des

Nervensystems

Kopfschmerz*, Schwindelgefühl*

Sehr häufig

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Ohrenschmerzen, Beschwerden im Ohr, Tinnitus, Trommelfellhy­perämie, Gleichgewichtsstörun­gen (vestibuläre Störungen)

Häufig

Verstopfte Ohren

Gelegentlich

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und

Oropharyngeale Schmerzen, verstopfte Nase*

Sehr häufig

Tabelle 4: Nebenwirkungen

MedDRA Systemorganklasse

Nebenwirkungen

Häufigkeit

Mediastinums

Rhinorrhoe*, verstopfte Nasennebenhöhlen, Rachenrötung, abnormale Atmung*

Häufig

Giemen*

Gelegentlich

Erkrankungen des

Gastrointesti­naltrakts

Diarrhoe*, Bauchschmerzen*

Sehr häufig

Übelkeit, Oberbauchschmer­zen*, Blähungen*

Häufig

Leber- und

Gallenerkrankun­gen

Transaminasenan­stiege

Sehr häufig

Alaninaminotran­sferase erhöht*, Aspartatamino­transferase erhöht*

Häufig

Leberschädigung*

Nicht bekannt

Anstiege des Gesamtbilirubins*

Nicht bekannt

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Hautausschlag*

Sehr häufig

Akne*, Pruritus*

Häufig

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Raumforderung in der Brust

Häufig

Brustentzündung, Gynäkomastie, Affektion der Brustwarzen, Brustwarzenschmer­zen

Gelegentlich

Untersuchungen

Bakterien im Sputum

Sehr häufig

Kreatinphospho­kinase im Blut erhöht*

Häufig

Erhöhter Blutdruck*

Gelegentlich

* Nebenwirkungen, die während klinischer Studien mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA beobachtet wurden.

* ALeberschädigung (Anstiege von ALT und AST sowie Gesamtbilirubin) wurde anhand von Daten nach der Markteinführung für IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA berichtet. Dies schloss auch Leberversagen mit daraus resultierender Lebertransplan­tation bei einem Patienten mit bereits vorliegender Leberzirrhose und portaler Hypertonie ein. Die Häufigkeit ist anhand der vorliegenden Daten nicht abschätzbar.

Die Sicherheitsdaten der folgenden Studien stimmten mit den in Studie 445–102 beobachteten Sicherheitsdaten überein.

Eine 4-wöchige, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Studie an 107 Patienten (Studie 445–103). Eine 96 wöchige, offene Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit (Studie 445–105) für Patienten, die aus Studie 445–102 und 445–103 übernommen wurden, mit einer Zwischenanalyse, die an 510 Patienten durchgeführt wurde, von denen 271 Patienten > 48 Wochen lang eine Behandlung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA erhielten. Eine 8-wöchige, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Studie an 258 Patienten (Studie 445–104). Eine 24-wöchige offene Studie (Studie 445–106) an 66 Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Transaminasenan­stiege

In Studie 445–102 betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) von > 8, > 5 oder > 3 x ULN bei den mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten 1,5 %, 2,5 % bzw. 7,9 % und bei den mit Placebo behandelten Patienten 1,0 %, 1,5 % bzw. 5,5 %. Die Inzidenz der Nebenwirkung Transaminasenan­stiege betrug bei den mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten 10,9 % und 4,0 % bei den mit Placebo behandelten Patienten.

Nach der Markteinführung wurde über Fälle von Behandlungsabbruch aufgrund erhöhter Transaminasenwerte berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Hautausschläge

In Studie 445–102 betrug die Inzidenz von Hautausschlägen (z. B. Hautausschlag, juckender Hautausschlag) 10,9 % bei den mit IVA/TEZ/ELX und 6.5 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Die Hautausschläge waren generell leicht bis mittelschwer. Die Inzidenz von Hautausschlägen nach Geschlecht des Patienten betrug 5,8 % bei Männern und 16,3 % bei Frauen unter den mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten und 4,8 % bei Männern sowie 8,3 % bei Frauen unter den mit Placebo behandelten Patienten. Unter den mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten lag die Inzidenz von Hautausschlägen bei Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva einnahmen, bei 20,5 % und bei Frauen, die keine hormonellen Kontrazeptiva einnahmen, bei 13,6 % (siehe Abschnitt 4.4).

Kreatinphospho­kinaseanstieg

In Studie 445–102 betrug die Inzidenz von maximalen Kreatinphospho­kinasespiegeln > 5 x ULN 10,4 % unter IVA/TEZ/ELX und 5,0 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Die beobachteten Kreatinphospho­kinaseanstiege waren im Allgemeinen vorübergehend und asymptomatisch und vielen ging eine körperliche Betätigung voraus. Keine der mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten brachen die Behandlung wegen eines Kreatinphospho­kinaseanstieg­s ab.

Blutdruckanstieg

In Studie 445–102 betrug der maximale Anstieg des mittleren systolischen und diastolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert 3,5 mmHg bzw. 1,9 mmHg bei den mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten (Ausgangswert: 113 mmHg systolisch und 69 mmHg diastolisch) und 0,9 mmHg bzw. 0,5 mmHg bei den mit Placebo behandelten Patienten (Ausgangswert: 114 mmHg systolisch und 70 mmHg diastolisch).

Der Anteil der Patienten, die mindestens zweimal einen systolischen Blutdruck > 140 mmHg oder einen diastolischen Blutdruck > 90 mmHg hatten, betrug 5,0 % bzw. 3,0 % bei den mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten, verglichen mit 3,5 % bzw. 3,5 % bei den mit Placebo behandelten Patienten.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheitsdaten von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA in den Studien 102, 103, 104 und 106 wurden bei 138 Patienten im Alter von 6 bis unter 18 Jahren ausgewertet. Das Sicherheitsprofil von Jugendlichen deckt sich im Allgemeinen mit dem von erwachsenen Patienten.

In Studie 445–106 bei Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) > 8, > 5 und > 3 x ULN 0 %, 1,5 % bzw. 10,6 %. Von den mit IVA/TEZ/ELX behandelten Patienten hatte keiner einen Transaminasenan­stieg > 3 x ULN, der mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins > 2 x ULN assoziiert war, und kein Patient brach die Behandlung wegen Transaminasenan­stiegen ab (siehe Abschnitt 4.4).

Andere besondere Patientengruppen

Mit Ausnahme der Geschlechtsun­terschiede beim Hautausschlag war das Sicherheitsprofil von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA im Allgemeinen in allen Subgruppen von Patienten ähnlich; dies gilt auch für die Auswertung nach Alter, nach dem Ausgangswert für das forcierte exspiratorische Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts (ppFEV1) und die geographische Region.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Bei einer Überdosierung mit IVA/TEZ/ELX steht kein spezifisches Antidot zur Verfügung. Die Behandlung einer Überdosierung besteht aus allgemeinen unterstützenden Maßnahmen, einschließlich Überwachung der Vitalparameter und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Andere Mittel für den Respirationstrakt, ATC-Code: R07AX32

Wirkmechanismus

ELX und TEZ sind CFTR-Korrektoren, die an verschiedene Stellen des CFTR-Proteins binden, so eine additive Wirkung auf die zelluläre Verarbeitung und den Transport von F508del-CFTR haben und dadurch die Menge von CFTR-Protein an der Zelloberfläche im Vergleich zu jedem der beiden Wirkstoffe allein erhöhen. IVA verstärkt die CFTR- Kanal-Öffnungswahrsche­inlichkeit (oder Gating-Aktivität) des CFTR-Proteins auf der Zelloberfläche.

Die kombinierte Wirkung von ELX, TEZ und IVA ist eine Zunahme der Menge und Funktion von F508del-CFTR an der Zelloberfläche, was zu einer erhöhten CFTR-Aktivität führt, die anhand des CFTR-vermittelten Chloridionentran­sports messbar ist. Im Hinblick auf die Nicht-F508del-CFTR-Varianten auf dem zweiten Allel ist nicht klar, ob und in welchem Umfang die Kombination von ELX, TEZ und IVA auch die Menge dieser mutierten CFTR-Varianten auf der Zelloberfläche erhöht und ihre Kanalöffnungswah­rscheinlichke­it (oder Gating-Aktivität) verstärkt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Wirkungen auf die Schweißchlorid­konzentration

In Studie 445–102 (Patienten mit einer F508del -Mutation auf einem Allel und einer Mutation auf dem zweiten Allel, für die entweder keine Produktion von CFTR-Protein vorhergesagt wird oder die zu einem CFTR-Protein führt, das kein Chlorid transportiert und in vitro nicht auf andere CFTR-Modulatoren [IVA und TEZ/IVA] anspricht) wurde eine Verringerung der Schweißchlorid­konzentration gegenüber dem Ausgangswert in Woche 4 beobachtet und über den 24-wöchigen Behandlungszeitraum aufrechterhalten. Der Behandlungsun­terschied von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA im Vergleich zu Placebo in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung der Schweißchlorid­konzentration gegenüber dem Ausgangswert bis zu einschließlich Woche 24 betrug –41,8 mmol/l (95 % KI: –44,4; –39,3; p <0,0001).

In Studie 445–103 (Patienten, die homozygot für die F508del- Mutation sind) betrug der Behandlungsun­terschied von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA im Vergleich zu TEZ/IVA in Kombination mit IVA für die mittlere absolute Veränderung der Schweißchlorid­konzentration gegenüber dem Ausgangswert in Woche 4 –45,1 mmol/l (95 % KI: –50,1; –40,1; p <0,0001).

In Studie 445–104 (Patienten waren heterozygot für die F508del -Mutation und hatten eine Mutation auf dem zweiten Allel, die mit einem Gating-Defekt oder mit CFTR- Restaktivität assoziiert ist) betrug die mittlere, absolute Veränderung der Schweißchlorid­konzentration von Baseline bis einschließlich Woche 8 für die Gruppe mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA –22,3 mmol/l (95 % KI: –24,5; –20,2; p <0,0001). Der Behandlungsun­terschied von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA im Vergleich zur Kontrollgruppe (IVA-Gruppe oder Gruppe mit TEZ/IVA in Kombination mit IVA) betrug –23,1 mmol/l (95 % KI: –26,1; –20,1; p <0,0001).

In Studie 445–106 (Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren, die homozygot für die F508del- Mutation oder heterozygot für die F508del -Mutation und eine Minimalfunkti­onsmutation sind) betrug die mittlere absolute Veränderung der Schweißchlorid­konzentration von Baseline (n=62) bis einschließlich Woche 24 (n=60) –60,9 mmol/l (95 % KI: –63,7; –58,2). Die mittlere absolute Veränderung der Schweißchlorid­konzentration von Baseline bis einschließlich Woche 12 (n=59) betrug –58,6 mmol/l (95 % KI: –61,1; –56,1).

Es standen nicht für alle in die Analysen einbezogenen Teilnehmer Daten von allen Nachbeobachtun­gsvisiten zur Verfügung; dies gilt insbesondere für den Zeitraum ab Woche 16. Die Möglichkeit zur Datenerfassung in Woche 24 wurde durch die COVID-19-Pandemie erschwert. Die Daten von Woche 12 sind von der Pandemie weniger betroffen.

Kardiovaskuläre Wirkungen

Wirkung auf das QT-Intervall

Bei Dosen bis zum Zweifachen der empfohlenen Höchstdosis von ELX und dem Dreifachen der empfohlenen Höchstdosis von TEZ und IVA wurde das QT/QTc-Intervall bei gesunden Probanden nicht in einem klinisch relevanten Ausmaß verlängert.

Herzfrequenz

In Studie 445–102 wurde bei Patienten, die mit IVA/TEZ/ELX behandelt wurden, eine mittlere Abnahme der Herzfrequenz um 3,7 bis 5,8 Schläge pro Minute (S/min) gegenüber dem Ausgangswert (76 S/min) beobachtet.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA bei CF-Patienten wurde in drei Phase-3-Studien nachgewiesen. Die in diese Studien eingeschlossenen Patienten waren homozygot für die F508del -Mutation oder heterozygot für die F508del -Mutation und hatten eine Minimalfunkti­onsmutation (MF), einen Gating-Defekt oder eine mit CFTR-Restaktivität assoziierte Mutation auf dem zweiten Allel. Es wurden nicht alle heterozygoten F508del -Mutationen mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA klinisch untersucht.

Bei Studie 445–102 handelte es sich um eine 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontro­llierte Studie an Patienten, die eine F508del -Mutation auf einem Allel und eine MF-Mutation auf dem zweiten Allel aufwiesen. CF-Patienten, die für diese Studie in Frage kamen, mussten entweder Klasse-I-Mutationen aufweisen, die voraussichtlich zu keiner Bildung von CFTR-Protein führen (einschließlich Nonsense-Mutationen, kanonische Spleißmutationen sowie kleiner (<3 Nukleotide) und nicht-kleiner (>3 Nukleotide) Insertions-/Deletions-Frameshift-Mutationen) oder Missense-Mutationen, die zu einem CFTR-Protein führen, das kein Chlorid transportiert und in vitro nicht auf IVA und TEZ/IVA anspricht. Die häufigsten Allele mit Minimalfunktion, die in der Studie untersucht wurden, waren G542X, W1282X, R553X und R1162X; 621-IG ^ T. 1717–1G ^ A und 1898+1G ^ A ; 3659delC und 394delTT; CFTRdele2,3 sowie N1303K. I507del, G85E. R347P und R560T. Insgesamt 403 Patienten ab 12 Jahren (mittleres Alter 26,2 Jahre) wurden randomisiert einer Behandlung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA oder Placebo zugewiesen. Die Patienten hatten beim Screening ein ppFEV1 zwischen 40 und 90 %. Der mittlere ppFEV1-Ausgangswert betrug 61,4 % (Bereich: 32,3 %; 97,1 %).

Studie 445–103 war eine 4-wöchige, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Studie an Patienten, die homozygot für die F508del -Mutation waren. Insgesamt 107 Patienten im Alter ab 12 Jahren (Durchschnittsalter 28,4 Jahre) erhielten während einer 4-wöchigen, offenen Einleitungsphase (, run-in ‘ Phase‘)TEZ/IVA in Kombination mit IVA und wurden dann auf eine Behandlung mit entweder IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA oder TEZ/IVA in Kombination mit IVA während einer 4-wöchigen, doppelblinden Behandlungsphase randomisiert. Die Patienten hatten beim Screening einen ppFEV1-Wert zwischen 40 % und 90 %. Der mittlere ppFEV1-Ausgangswert nach der Einleitungsphase betrug 60,9 % (Bereich: 35,0 %, 89,0 %).

Studie 445–104 war eine 8-wöchige, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Studie an Patienten, die heterozygot waren für die F508del -Mutation und eine Mutation auf dem zweiten Allel hatten, die mit einem Gating-Defekt (Gating) oder mit CFTR- Restaktivität (RF) assoziiert ist. In einer 4-wöchigen offenen Einleitungsphase (, run-in ‘ Phase) wurden insgesamt 258 Patienten ab 12 Jahren (mittleres Alter 37,7 Jahre) entweder mit IVA (F/Gating) oder TEZ/IVA in Kombination mit IVA (F/RF) behandelt und erhielten anschließend randomisiert eine Behandlung mit entweder IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA oder setzten die CFTR-Modulator-Therapie fort, die sie während der Einleitungsphase erhielten. Patienten mit dem F/R117H-Genotyp erhielten IVA während der Einleitungsphase. Das mittlere ppFEV1 bei Baseline, im Anschluss an die Einleitungsphase, betrug 67,6 % (Bereich: 29,7 %; 113,5 %).

Studie 445–106 war eine 24-wöchige offene Studie an 66 Patienten im Alter von 6 Jahren bis unter 12 Jahren (mittleres Alter bei Baseline 9,3 Jahre), die homozygot für die F508del -Mutation oder heterozygot für die F508del -Mutation und eine Minimalfunkti­onsmutation sind. Patienten mit einem Körpergewicht <30 kg bei Baseline erhielten zwei Tabletten IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg am Morgen und eine Tablette IVA 75 mg am Abend. Patienten mit einem Körpergewicht >30 kg bei Baseline erhielten zwei Tabletten IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg am Morgen und eine Tablette IVA 150 mg am Abend. Beim Screening hatten die Patienten einen ppFEV1-Wert von >40 % [mittlerer ppFEV1-Wert bei Baseline 88,8 % (Bereich: 39,0 %; 127,1 %)] und wogen >15 kg.

Die Patienten in diesen Studien setzten ihre CF-Therapien (z. B. Bronchodilatatoren, inhalierte Antibiotika, Dornase-alfa und hypertone Natriumchlori­dlösung) fort, während etwaige frühere CFTR-Modulator-Therapien, mit Ausnahme der Studienarznei­mittel, abgesetzt wurden. Die Patienten hatten eine bestätigte CF-Diagnose.

Patienten mit einer Lungeninfektion mit Mikroorganismen, die mit einer rascheren Abnahme der Lungenfunktion assoziiert sind, wie unter anderem Burkholderia cenocepacia , Burkholderia dolosa oder Mycobacterium abscessus , oder die beim Screening einen abnormalen Leberfunktionstest aufwiesen (ALT, AST, ALP oder GGT >3 x ULN oder Gesamtbilirubin >2 x ULN), waren ausgeschlossen. Patienten der Studien 445–102 und 445–103 konnten in eine 96-wöchige offene Verlängerungsstudie (Studie 445–105) übernommen werden. Die Patienten aus den Studien 445–104 und 445–106 waren für den Übertritt in gesonderte offene Verlängerungsstu­dien qualifiziert.

Studie 445–102

In Studie 445–102 war der primäre Endpunkt die mittlere absolute Veränderung des ppFEV1 von Baseline bis Woche 24. Die Behandlung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA führte im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1 von

14,3 Prozentpunkten (95 % KI: 12,7; 15,8; p <0,0001) (Tabelle 5). Die mittlere Verbesserung des ppFEV1 wurde bei der ersten Messung an Tag 15 festgestellt und hielt über den gesamten 24-wöchigen Behandlungszeitraum an. Verbesserungen des ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Baseline-ppFEV1, Geschlecht und geographischer Region beobachtet.

Insgesamt 18 Patienten, die IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA erhielten, hatten zu Studienbeginn ein ppFEV1 <40 Prozentpunkten. Die Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Untergruppe stimmten mit den im Gesamtkollektiv beobachteten Werten überein. Der durchschnittliche Behandlungsun­terschied von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA im Vergleich zu placebobehandelten Patienten in Bezug auf die absolute Veränderung des ppFEV1 bis einschließlich Woche 24 betrug in dieser Untergruppe 18,4 Prozentpunkte (95 % KI: 11,5; 25,3).

Eine Zusammenfassung der primären und wichtigsten sekundären Endpunkte ist Tabelle 5 zu entnehmen.

Tabelle 5: Primäre und wichtigste sekundäre Wirksamkeitsa­nalysen, vollständiges Analyseset (Studie 445–102)
Analyse	Statistik	Placebo N=203	IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA N=200
Primäre Wirksamkeitsa­nalysen
ppFEVi-Wert bei Baseline	Mittelwert (SD)	61,3 (15,5)	61,6 (15,0)
Absolute Veränderung des ppFEVi von Baseline bis einschließlich Woche 24 (Prozentpunkte)	Behandlungsun­terschied (95 % KI) p- Wert Veränderung innerhalb der Gruppe (SE)	NA –0,4 (0,5)	14,3 (12,7; 15,8) p <0,0001 13,9 (0,6)
Wichtigste sekundäre Wirksamkeitsa­nalysen
Absolute Veränderung des ppFEVi von Baseline bis Woche 4 (Prozentpunkte)	Behandlungsun­terschied (95 % KI) p- Wert Veränderung innerhalb der Gruppe (SE)	NA NA –0,2 (0,6)	13,7 (12,0; 15,3) p <0,0001 13,5 (0,6)
Anzahl der Lungenexazerba­tionen von Baseline bis einschließlich Woche 24%	Anzahl der Ereignisse (Ereignisrate pro Jahr1'1') Rate Ratio (95 % KI) p- Wert	113 (0,98) NA NA	41 (0,37) 0,37 (0,25; 0,55) p <0,0001
Schweißchlorid­konzentrati on bei Baseline (mmol/l)	Mittelwert (SD)	102,9 (9,8)	102,3 (11,9)
Absolute Veränderung der Schweißchlorid­konzentrati on von Baseline bis einschließlich Woche 24 (mmol/l)	Behandlungsun­terschied (95 % KI) p- Wert Veränderung innerhalb der Gruppe (SE)	NA NA –0,4 (0,9)	–41,8 (-44,4; –39,3) p <0,0001 –42,2 (0,9)
Absolute Veränderung der Schweißchlorid­konzentrati on von Baseline bis Woche 4 (mmol/l)	Behandlungsun­terschied (95 % KI) p- Wert Veränderung innerhalb der Gruppe (SE)	NA NA 0,1 (1,0)	–41,2 (-44,0; –38,5) p <0,0001 –41,2 (1,0)
Baseline-CFQ-R-Score für die respiratorische Domäne (Punkte)	Mittelwert (SD)	70,0 (17,8)	68,3 (16,9)
Absolute Veränderung des CFQ-R -Scores für die respiratorische Domäne von Baseline bis einschließlich Woche 24 (Punkte)	Behandlungsun­terschied (95 % KI) p- Wert Veränderung innerhalb der Gruppe (SE)	NA NA –2,7 (1,0)	20,2 (17,5; 23,0) p <0,0001 17,5 (1,0)
Absolute Veränderung des CFQ-R-Scores für die respiratorische Domäne von Baseline bis Woche 4 (Punkte)	Behandlungsun­terschied (95 % KI) p- Wert Veränderung innerhalb der Gruppe (SE)	NA NA –1,9 (1,1)	20,1 (16,9; 23,2) p <0,0001 18,1 (1,1)
Ausgangswert des BMI (kg/m2)	Mittelwert (SD)	21,31 (3,14)	21,49 (3,07)

Tabelle 5: Primäre und wichtigste sekundäre Wirksamkeitsa­nalysen, vollständiges Analyseset (Studie 445–102)
Analyse	Statistik	Placebo N=203	IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA N=200
Absolute Veränderung des BMI von Baseline bis Woche 24 (kg/m2)	Behandlungsun­terschied (95 % KI) p- Wert Veränderung innerhalb der Gruppe (SE)	NA NA 0,09 (0,07)	1,04 (0,85; 1,23) p <0,0001 1,13 (0,07)
ppFEVi: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; KI: Konfidenzintervall; SD: Standardabweichung; SE: Standardfehler; NA: nicht zutreffend; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised, überarbeiteter Fragebogen zu zystischer Fibrose; BMI: Körpermassenindex. J Eine Lungenexazerbation war definiert als eine Änderung der Antibiotikatherapie (i.v., inhaliert oder oral) als Folge von 4 oder mehr von 12 vorab definierten sinopulmonalen Anzeichen/Sym­ptomen. tt Die geschätzte Ereignisrate pro Jahr wurde auf der Grundlage von 48 Wochen pro Jahr berechnet.

Studie 445–103

In Studie 445–103 war der primäre Endpunkt die mittlere absolute Veränderung des ppFEV1 gegenüber Baseline in Woche 4 der doppelblinden Behandlungsphase. Die Behandlung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA führte zu einer statistisch signifikanten Besserung des ppFEV1 von 10,0 Prozentpunkten (95 % KI: 7,4; 12,6; p <0,0001) im Vergleich zu TEZ/IVA in Kombination mit IVA (Tabelle 6). Verbesserungen des ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Geschlecht, ppFEV1-Ausgangswert und geographischer Region beobachtet.

Tabelle 6 enthält eine Zusammenfassung der primären und wichtigsten sekundären Ergebnisse in der gesamten Studienpopulation.

In einer Post-hoc-Analyse von Patienten mit (N=66) und ohne (N=41) kürzliche Anwendung eines CFTR-Modulators wurde eine Verbesserung des ppFEV1 um 7,8 Prozentpunkte (95 %-KI: 4,8; 10,8) bzw. um 13,2 Prozentpunkte (95 %-KI: 8,5; 17,9) beobachtet.

Tabelle 6: Primäre und wichtigste sekundäre Wirksamkeitsa­nalysen, vollständiges Analyseset (Studie 445–103)
Analyse*	Statistik	TEZ/IVA in Kombination mit IVA N=52	IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA N=55
Primäre Wirksamkeitsa­nalysen
ppFEV 1 bei Baseline	Mittelwert (SD)	60,2 (14,4)	61,6 (15,4)
Absolute Veränderung des ppFEVi von Baseline bis Woche 4 (Prozentpunkte)	Behandlungsun­terschied (95 % KI) p -Wert Veränderung innerhalb der Gruppe (SE)	NA NA 0,4 (0,9)	10,0 (7,4; 12,6) p <0,0001 10,4 (0,9)
Wichtigste sekundäre Wirksamkeitsa­nalysen
Schweißchlorid­konzentra tion bei Baseline (mmol/l)	Mittelwert (SD)	90,0 (12,3)	91,4 (11,0)
Absolute Veränderung der Schweißchlorid­konzentra	Behandlungsun­terschied (95 % KI) p -Wert	NA NA 1,7 (1,8)	–45,1 (-50,1; –40,1) p <0,0001 –43,4 (1,7)

Tabelle 6: Primäre und wichtigste sekundäre Wirksamkeitsa­nalysen, vollständiges Analyseset (Studie 445–103)
Analyse*	Statistik	TEZ/IVA in Kombination mit IVA N=52	IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA N=55
tion von Baseline bis Woche 4 (mmol/l)	Veränderung innerhalb der Gruppe (SE)
Baseline-CFQ-R-Score für die respiratorische Domäne (Punkte)	Mittelwert (SD)	72,6 (17,9)	70,6 (16,2)
Absolute Veränderung des CFQ-R-Scores für die respiratorische Domäne von Baseline bis Woche 4 (Punkte)	Behandlungsun­terschied (95 % KI) p -Wert Veränderung innerhalb der Gruppe (SE)	NA NA –1,4 (2,0)	17,4 (11,8; 23,0) p <0,0001 16,0 (2,0)
ppFEVi: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; KI: Konfidenzintervall; SD: Standardabweichung; SE: Standardfehler; NA: nicht zutreffend; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised, überarbeiteter Fragebogen zu zystischer Fibrose. * Die Ausgangswerte für die primären und wichtigsten sekundären Endpunkte sind definiert als diejenigen am Ende der 4-wöchigen Einleitungsphase (, run-in ‘ Phase) mit TEZ/IVA in Kombination mit IVA

Study 445–104

In Studie 445–104 war der primäre Endpunkt die mittlere absolute Veränderung des ppFEV1 gegenüber dem Ausgangswert bis einschließlich Woche 8 innerhalb der Behandlungsgruppe mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA. Die Behandlung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1 von 3,7 Prozentpunkten gegenüber dem Ausgangswert (95 % KI: 2,8; 4,6; p <0,0001) (siehe Tabelle 7). Die Gesamtverbesse­rungen des ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Geschlecht, ppFEV1-Ausgangswert, geographischer Region und Genotyp-Gruppen (F/Gating oder F/RF) beobachtet.

Siehe Tabelle 7 für eine Zusammenfassung der primären und sekundären Ergebnisse bei der Gesamtpopulation der Studie.

In einer Subgruppenanalyse an Patienten mit einem F/Gating-Genotyp betrug der Behandlungsun­terschied von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA (N=50) im Vergleich zu IVA (N=45) in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung des ppFEV1 5,8 Prozentpunkte (95 % KI: 3,5; 8,0). In einer Subgruppenanalyse von Patienten mit einem F/RF-Genotyp betrug der Behandlungsun­terschied von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA (N=82) im Vergleich zu TEZ/IVA in Kombination mit IVA (N=81) in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung des ppFEV1 2,0 Prozentpunkte (95 % KI: 0,5; 3,4). Die Ergebnisse der Subgruppen mit dem F/Gating- und F/RF-Genotyp für die Verbesserung der Schweißchlorid­konzentration und des Scores der respiratorischen Domäne des CFQ-R stimmten mit den Gesamtergebnissen überein.

Tabelle 7: Primäre und sekundäre Wirksamkeitsa­nalysen, vollständiges Analyseset (Studie 445–104)
Analyse*	Statistik	Kontroll- # gruppe # N=126	IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA N=132
Primäre Wirksamkeitsa­nalyse
Ausgangswert ppFEVi	Mittelwert (SD)	68,1 (16,4)	67,1 (15,7)
Absolute Veränderung des ppFEVi vom Ausgangswert bis einschließlich Woche 8 (Prozentpunkte)	Veränderung innerhalb der Gruppe (95 % KI) p -Wert	0,2 (-0,7; 1,1) NA	3,7 (2,8; 4,6) p <0,0001
Wichtigste und andere sekundäre Wirksamkeitsa­nalysen
Absolute Veränderung des ppFEVi gegenüber dem Ausgangswert bis einschließlich Woche 8 im Vergleich zur Kontrollgruppe (Prozentpunkte)	Behandlungsun­terschied (95 % KI) p -Wert	NA NA	3,5 (2,2; 4,7) p <0,0001
Ausgangswert der Schweißchlorid­konzentration (mmol/l)	Mittelwert (SD)	56,4 (25,5)	59,5 (27,0)
Absolute Veränderung der Schweißchlorid­konzentration vom Ausgangswert bis einschließlich Woche 8 (mmol/l)	Veränderung innerhalb der Gruppe (95 % KI) p -Wert	0,7 (—1,4; 2,8) NA	–22,3 (-24,5; –20,2) p <0,0001
Absolute Veränderung der Schweißchlorid­konzentration vom Ausgangswert bis einschließlich Woche 8 im Vergleich zur Kontrollgruppe (mmol/l)	Behandlungsun­terschied (95 % KI) p- Wert	NA NA	–23,1 (-26,1; –20,1) p <0,0001
Baseline-CFQ-R-Score für die respiratorische Domäne (Punkte)	Mittelwert (SD)	77,3 (15,8)	76,5 (16,6)
Absolute Veränderung des CFQ-R -Scores für die respiratorische Domäne vom Ausgangswert bis einschließlich Woche 8 (Punkte)	Veränderung innerhalb der Gruppe (95 % KI)	1,6 (-0,8; 4,1)	10,3 (8,0; 12,7)
Absolute Veränderung des CFQ-R -Scores für die respiratorische Domäne vom Ausgangswert bis einschließlich Woche 8 (Punkte) im Vergleich zur Kontrollgruppe	Behandlungsun­terschied (95 % KI)	NA	8,7 (5,3; 12,1)
ppFEVi: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Konfidenzintervall; SD: Standardabweichung; NA: nicht zutre Questionnaire-Revised, überarbeiteter Fragebogen zu zystische * Die Ausgangswerte für die primären und sekundären Endpun am Ende der 4-wöchigen Einleitungsphase (, run-in ‘ Phase) mi Kombination mit IVA. # IVA-Gruppe oder Gruppe mit TEZ/IVA in Kombination mit		Prozent des Sollwerts; KI: ffend; CFQ-R: Cystic Fibrosis :r Fibrose. ikte sind definiert als diejenigen t IVA oder TEZ/IVA in IVA.

Studie 445–105

Eine noch laufende 96-wöchige offene Verlängerungsstudie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA wird derzeit an Patienten durchgeführt, die aus Studie 445–102 und Studie 445–103 übernommen wurden. In dieser offenen Verlängerungsstudie erhielten alle Patienten IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA. Bei Patienten, die aus Studie 445–102 (N=400) und Studie 445–103 (N=107) übernommen wurden, wurde nach Abschluss des Besuchstermins in Woche 24 von Studie 445–105 eine Zwischenanalyse durchgeführt.

Patienten, die homozygot für die F508del -Mutation waren und in Studie 445–103 IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA erhalten hatten und die gleiche Behandlung in Studie 445–105 fortsetzten, zeigten anhaltende Verbesserungen des ppFEV1, des Scores für die respiratorische Domäne des CFQ-R und der Schweißchlorid­konzentration bis einschließlich Woche 28 der kumulativen Behandlung (d. h. bis Woche 24 von Studie 445–105). Die Ergebnisse der annualisierten Lungenexazerba­tionsrate bis einschließlich Woche 28 der kumulativen Behandlung (d. h. bis einschließlich Woche 24 von Studie 445–105) und des BMI- und BMI-z-Scores nach 28 Wochen kumulativer Behandlung (in Woche 24 von Studie 445–105) stimmten mit denen überein, die bei Patienten mit den in Studie 445102 untersuchten Genotypen festgestellt wurden.

Kinder und Jugendliche

Kinder im Alter von 6 bis <12 Jahren

Studie 445–106

In Studie 445–106 wurde der primäre Endpunkt Sicherheit und Verträglichkeit über 24 Wochen bewertet. Sekundäre Endpunkte waren die Bewertung der Pharmakokinetik und Wirksamkeit.

Tabelle 8 fasst die wichtigsten sekundären Ergebnisse zur Wirksamkeit zusammen.

Table 8: Sekundäre Wirksamkeitsa­nalysen, vollständiges Analyseset (N=66) (Studie 445–106)
Analyse	Ausgangs-Mittelwert (SD)	Absolute Veränderung bis einschließlich Woche 12 Veränderung innerhalb der Gruppe (95 % KI)	Absolute Veränderung bis einschließlich Woche 24 Veränderung innerhalb der Gruppe (95 % KI)
ppFEVi (Prozentpunkte)	n=62 88,8 (17,7)	n=59 9,6 (7,3; 11,9)	n=59 10,2 (7,9; 12,.6)
Score der respiratorischen Domäne des CFQ-R (Punkte)	n=65 80,3 (15,2)	n=65 5,6 (2,9; 8,2)	n=65 7,0 (4,7; 9,2)
Z-Score des BMI für das Alter	n=66 –0,16 (0,74)	n=58 0,22 (0,13; 0,30)#	n=33 0,37 (0,26; 0,48)±
Z-Score für das Gewicht nach Alter	n=66 –0,22 (0,76)	n=58 0,13 (0,07; 0,18)#	n=33 0,25 (0,16; 0,33)±
Z-Score für die Körpergröße nach Alter	n=66 –0,11 (0,98)	n=58 –0,03 (-0,06; 0,00)#	n=33 –0,05 (-0,12; 0,01)±
Anzahl der pulmonalen Exazerbationen*	N.a.	N.a.	n=66 4 (0,12)
LCI2,5	n=53 9,77 (2,68)	n=48 –1,83 (-2,18; –1,49)	n=50 –1,71 (-2,11; –1,30)
SD: Standardabweichung; KI: Konfidenzintervall; ppFEVi: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised: überarbeiteter Fragebogen zu zystischer Fibrose; BMI: Body Mass Index, Körpermassenindex; N.a.: nicht anwendbar; LCI: Lung Clearance Index. J Eine pulmonale Exazerbation war definiert als eine Veränderung der antibiotischen Therapie (i.v., inhalativ oder oral) aufgrund von mindestens 4 von 12 im Voraus festgelegten sinopulmonalen Zeichen/Symptomen. ff Anzahl von Ereignissen und geschätzte Ereignisrate pro Jahr, berechnet anhand von 48 Wochen pro Jahr. # Bei der Beurteilung in Woche 12. ± Bei der Beurteilung in Woche 24. ** Es standen nicht für alle in die Analysen einbezogenen Teilnehmer Daten von allen Nachbeobachtun­gsvisiten zur Verfügung; dies gilt insbesondere für den Zeitraum ab Woche 16. Die Möglichkeit zur Datenerfassung in Woche 24 wurde durch die COVID-19-Pandemie erschwert. Die Daten von Woche 12 sind von der Pandemie weniger betroffen.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei zystischer Fibrose gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von ELX, TEZ und IVA ist bei gesunden erwachsenen Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Nach Beginn der einmal täglichen Anwendung von ELX und TEZ und der zweimal täglichen Anwendung von IVA erreichen die Plasmakonzentra­tionen von ELX, TEZ und IVA innerhalb von etwa 7 Tagen bei ELX, innerhalb von 8 Tagen bei TEZ und innerhalb von 35 Tagen bei IVA einen Steady-State. Nach der Anwendung von IVA/TEZ/ELX bis zum Erreichen des Steady-State liegt der Kumulationsquotient von ELX bei etwa 3,6, der von TEZ bei 2,8 und der von IVA bei 4,7. Die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter für ELX, TEZ und IVA im Steady-State bei CF-Patienten ab 12 Jahren sind in Tabelle 9 gezeigt.

Tabelle 9: Mittlere (SD) pharmakokinetische Parameter von ELX, TEZ und IVA im SteadyState bei Patienten mit CF ab 12 Jahren
Dosis	Wirkstoff	C max (gg/ml)	AUC ö-24h,ss oder AUC ö-12h,ss (gg^h/ml)*
IVA 150 mg alle 12 Std./TEZ 100 mg und ELX 200 mg einmal täglich	ELX	9,15 (2,09)	162 (47,5)
	TEZ	7,67 (1,68)	89,3 (23,2)
	IVA	1,24 (0,34)	11,7 (4,01)
*AUCo-24h für ELX und TEZ und AUCo—m für IVA SD: Standardabweichung; Cmax: gemessene Höchstkonzentra­tion; AUCss: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve im Steady-State

Resorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von ELX bei oraler Anwendung nach Nahrungsaufnahme liegt bei etwa 80 %. ELX wird mit einer medianen (Bereich) Zeitdauer bis zum Erreichen der Höchstkonzentration (tmax) von etwa 6 Stunden (4 bis 12 Stunden) resorbiert, während die mediane (Bereich) tmax von TEZ und IVA etwa 3 Stunden (2 bis 4 Stunden) bzw. 4 (3 bis 6 Stunden) beträgt.

Die Bioverfügbarkeit von ELX (AUC) erhöht sich um etwa das 1,9– bis 2,5-Fache, wenn es mit einer mäßig fetthaltigen Mahlzeit im Vergleich zum Nüchternzustand angewendet wird. Die Bioverfügbarkeit von IVA erhöht sich um etwa das 2,5– bis 4-Fache, wenn es mit fetthaltigen Mahlzeiten im Vergleich zum Nüchternzustand angewendet wird, wobei Nahrung keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von TEZ hat (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

ELX wird zu >99 % an Plasmaproteine gebunden und TEZ zu etwa 99 % ebenfalls an Plasmaproteine, in beiden Fällen in erster Linie an Albumin. IVA wird zu etwa 99 % an Plasmaproteine gebunden, in erster Linie an Albumin, aber auch an alpha 1-saures Glycoprotein und humanes Gamma-Globulin. Nach oraler Gabe von IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA betrug der Mittelwert (±SD) für das scheinbare Verteilungsvolumen von ELX 53,7 l (17,7), von TEZ 82,0 l (22,3) und von IVA 293 l (89,9). Weder ELX, TEZ noch IVA gehen bevorzugt in menschliche Erythrozyten über.

Biotransformation

ELX wird beim Menschen umfangreich metabolisiert, vorwiegend durch CYP3A4/5. Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 200 mg 14C-ELX an gesunde männliche Probanden trat M23-ELX als einziger im menschlichen Blut vorkommender Hauptmetabolit auf. M23-ELX hat eine ähnliche Wirkstärke wie ELX und gilt als pharmakologis­ch aktiv.

TEZ wird beim Menschen umfangreich metabolisiert, vorwiegend durch CYP3A4/5. Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 100 mg 14C-TEZ an gesunde männliche Probanden traten M1-TEZ, M2-TEZ und M5-TEZ als die 3 im menschlichen Blut vorkommenden Hauptmetaboliten von TEZ auf. M1-TEZ hat eine ähnliche Wirkstärke wie TEZ und gilt als pharmakologisch aktiv. M2-TEZ ist wesentlich weniger pharmakologisch aktiv als TEZ oder M1-TEZ, und M5-TEZ gilt nicht als pharmakologisch aktiv. Ein weiterer im Blut auftretender Metabolit von untergeordneter Bedeutung, M3-TEZ, wird durch direkte Glucuronidation von TEZ gebildet.

IVA wird beim Menschen ebenfalls umfangreich metabolisiert. In vitro und in vivo erhobenen Daten zufolge wird IVA primär durch CYP3A4/5 metabolisiert. M1-IVA und M6-IVA sind beim Menschen die beiden Hauptmetaboliten von IVA. M1-IVA besitzt ungefähr ein Sechstel der Wirkstärke von IVA und gilt als pharmakologisch aktiv. M6-IVA gilt nicht als pharmakologis­ch aktiv.

Die Wirkung des heterozygoten CYP3A4*22-Genotyps auf die Bioverfügbarkeit von TEZ, IVA und ELX entspricht der Wirkung der gleichzeitigen Anwendung eines schwachen CYP3A4-Inhibitors, welche klinisch nicht relevant ist. Eine Dosisanpassung von TEZ, IVA und ELX wird nicht für erforderlich gehalten. Es wird erwartet, dass die Wirkung bei Patienten mit dem homozygoten CYP3A4*22-Genotyp stärker ist. Es liegen jedoch keine Daten für solche Patienten vor.

Elimination

Nach Mehrfachgabe im Anschluss an Nahrungsaufnahme betrugen die mittleren (±SD) scheinbaren Clearance-Werte von ELX, TEZ und IVA im Steady-State 1,18 (0,29) l/h, 0,79 (0,10) l/h bzw. 10,2 (3,13) l/h. Die mittlere (SD) terminale Halbwertszeit von ELX, TEZ und IVA nach Anwendung der Fixdosis-Kombinationsta­bletten mit IVA/TEZ/ELX beträgt etwa 24,7 (4,87) Stunden, 60,3 (15,7) Stunden bzw. 13,1 (2,98) Stunden. Die mittlere (SD) effektive Halbwertszeit von TEZ nach Anwendung der Fixdosis-Kombinationsta­bletten mit IVA/TEZ/ELX beträgt 11,9 (3,79) Stunden.

Nach oraler Gabe von 14C-ELX allein wurde der größte Teil von ELX (87,3 %) in den Fäzes überwiegend in Form von Metaboliten ausgeschieden.

Nach oraler Gabe von 14C-TEZ allein wurde der größte Teil der Dosis (72 %) in den Fäzes (unverändert oder als M2-TEZ) ausgeschieden und etwa 14 % wurden im Urin wiedergefunden (überwiegend als M2-TEZ). Daraus ergab sich eine mittlere Gesamtwiederfindung von 86 % bis zu 26 Tage nach Gabe der Dosis.

Nach oraler Gabe von 14C-IVA allein wurde der größte Teil von IVA (87,8 %) nach Metabolisierung mit den Fäzes eliminiert.

ELX, TEZ und IVA wurden in vernachlässigbarem Umfang als unveränderte Muttersubstanzen mit dem Urin ausgeschieden.

Eingeschränkte Leberfunktion

ELX allein oder in Kombination mit TEZ und IVA wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse C, Score 10–15) untersucht. Nach mehrmaliger Anwendung von ELX, TEZ und IVA über einen Zeitraum von 10 Tagen zeigten Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7– 9) eine um etwa 25 % höhere AUC sowie eine um 12 % höhere Cmax für ELX, eine um 73 % höhere AUC und eine um 70 % höhere Cmax für M23-ELX, eine um 20 % höhere AUC, aber eine ähnliche Cmax für TEZ, eine um 22 % niedrigere AUC und eine um 20 % niedrigere Cmax für M1-TEZ sowie eine um das 1,5-Fache höhere AUC und eine um 10 % höhere Cmax für IVA im Vergleich zu gesunden Probanden mit merkmalsgleichen demographischen Daten. Die Auswirkung einer mäßig eingeschränkten Leberfunktion auf die Gesamtexposition (basierend auf den aufsummierten Werten von ELX und seinem M23-ELX-Metaboliten) bestand in einer um 36 % höheren AUC und einer um 24 % höheren Cmax im Vergleich zu gesunden Probanden mit gematchten demographischen Daten (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.8).

Tezacaftor und Ivacaftor

Nach wiederholter Gabe von TEZ und IVA über 10 Tage zeigten Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion eine um etwa 36 % höhere AUC sowie eine um 10 % höhere Cmax für TEZ und eine um das 1,5-Fache höhere AUC, aber eine ähnliche Cmax für IVA im Vergleich zu gesunden Probanden mit merkmalsgleichen demographischen Da­ten.

Ivacaftor

In einer Studie mit IVA allein hatten Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion eine ähnliche Cmax für IVA, aber eine um etwa das 2,0-Fache höhere AUCo.- für IVA im Vergleich zu gesunden Probanden mit merkmalsgleichen demographischen Da­ten.

Eingeschränkte Nierenfunktion

ELX allein oder in Kombination mit TEZ und IVA wurde bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion [geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) weniger als 30 ml/min] oder bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nicht untersucht.

In humanpharmako­kinetischen Studien mit ELX, TEZ und IVA wurde eine minimale Elimination von ELX, TEZ und IVA mit dem Urin festgestellt (lediglich 0,23 %, 13,7 % [0,79 % als unveränderte Muttersubstanz] bzw. 6,6 % der Gesamtradioak­tivität wurden wiedergefunden).

Eine populationsphar­makokinetische Analyse zeigte, dass die Bioverfügbarkeit von ELX bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (N=75, eGFR 60 bis unter 90 ml/min) vergleichbar war mit der Bioverfügbarkeit bei Personen mit normaler Nierenfunktion (N=341, eGFR 90 ml/min oder höher).

Eine populationsphar­makokinetische Analyse an 817 Patienten, die in klinischen Studien der

Phase 2/3 mit TEZ allein oder TEZ in Kombination mit IVA behandelt wurden, zeigte, dass eine leicht eingeschränkte Nierenfunktion (N=172; eGFR 60 bis unter 90 ml/min) und eine mäßig eingeschränkte Nierenfunktion (N=8; eGFR 30 bis unter 60 ml/min) keinen signifikanten Einfluss auf die Clearance von TEZ hatten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Geschlecht

Die pharmakokinetischen Parameter von ELX (244 Männer verglichen mit174 Frauen), TEZ und IVA sind bei männlichen und weiblichen Patienten vergleichbar.

Ethnie

Die Ethnie hatte laut einer populationsphar­makokinetischen Analyse keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von ELX bei weißhäutigen (N=373) und nicht weißhäutigen Patienten (N=45). Die nicht weißhäutigen Patienten setzen sich zusammen aus 30 Dunkelhäutigen oder Afroamerikanern, 1 Patient mit gemischtem ethnischem Hintergrund und 14 Patienten mit anderem ethnischen Hintergrund (keine Asiaten).

Die sehr begrenzten pharmakokinetischen Daten lassen auf eine vergleichbare Bioverfügbarkeit von TEZ bei weißhäutigen (N=652) und nicht weißhäutigen (N=8) Patienten schließen. Bei den nicht weißhäutigen Patienten handelte es sich um 5 Dunkelhäutige oder Afroamerikaner und 3 gebürtige Hawaiianer oder andere Bewohner pazifischer Inseln.

Laut einer populationsphar­makokinetischen Analyse hatte die ethnische Abstammung keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von IVA bei weißhäutigen (N=379) und nicht weißhäutigen (N=29) Patienten. Bei den nicht weißhäutigen Patienten handelte es sich um 27 Afroamerikaner und 2 Asiaten.

Ältere Patienten

In die klinischen Studien mit IVA/TEZ/ELX in Kombination mit IVA war keine ausreichende Zahl von Patienten im Alter von 65 Jahren und älter eingeschlossen, um festzustellen, ob diese Patienten anders ansprechen als jüngere Erwachsene (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die in Phase-3-Studien beobachtete Bioverfügbarkeit von ELX, TEZ und IVA, die mit Hilfe der populationsphar­makokinetischen Analyse ermittelt wurde, ist in Tabelle 10 nach Altersgruppen zusammengestellt. Die Bioverfügbarkeit von ELX, TEZ und IVA bei Patienten im Alter von 6 bis unter 18 Jahren liegt in dem bei Patienten ab 18 Jahren beobachteten Bereich.

Tabelle 10. Mittlere (SD) im Steady State beobachtete Bioverfügbarkeit von ELX, M23-ELX, TEZ, M1-TEZ und IVA nach Altersgruppe und angewendeter Dosis
Altersgruppe	Dosis	ELX AUC 0–24h , ss U^li/iiiO	M23-ELX AUC 0–24h,ss (gg^/ml)	TEZ AUC 0–24h , ss U^li/iiiO	M1-TEZ AUC 0–24h, ss (gg^/ml)	IVA AUC 0–12h , ss (gg^/ml)
Patienten im Alter von 6 bis <12 Jahren mit einem Körpergewicht von <30 kg (N=36)	IVA 75 mg alle 12 Std./ TEZ 50 mg 1 x tgl./ ELX 100 mg 1 x tgl.	116 (39,4)	45,4 (25,2)	67,0 (22,3)	153 (36,5)	9,78 (4,50)
Patienten im Alter von 6 bis <12 Jahren mit einem Körpergewicht von >30 kg (N=30)	IVA 150 mg alle 12 Std / TEZ 100 mg 1 x tgl./ ELX 200 mg 1 x tgl.	195 (59,4)	104 (52)	103 (23,7)	220 (37,5)	17,5 (4,97)
Jugendliche Patienten (12 to <18 Jahre) (N=72)	IVA 150 mg alle 12 Std./ TEZ 100 mg 1 x tgl./ ELX 200 mg 1 x tgl.	147 (36,8)	58,5 (25,6)	88,8 (21,8)	148 (33,3)	10,6 (3,35)
Erwachsene Patienten (>18 Jahre) (N=179)	IVA 150 mg alle 12 Std./ TEZ 100 mg 1 x tgl./ ELX 200 mg 1 x tgl.	168 (49,9)	64,6 (28,9)	89,5 (23,7)	128 (33,7)	12,1 (4,17)
SD: Standardabweichung; AUCss: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve im Steady-State

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Elexacaftor

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Die Bewertung des karzinogenen Potentials von ELX wird derzeit durchgeführt.

Fertilität und Trächtigkeit

Der NOAEL-Wert (No Observed Adverse Effect Level ) für Fertilitätsbefunde betrug bei männlichen Ratten 55 mg/kg/Tag (das Zweifache der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis (MRHD) basierend auf den aufsummierten AUCs von ELX und seinem Metaboliten) und bei weiblichen Ratten 25 mg/kg/Tag (das Vierfache der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von ELX und seinem Metaboliten). Bei Ratten korrelieren bei Dosen, die die maximal verträgliche Dosis (MTD) überschreiten, Degeneration und Atrophie der Samenkanälchen mit Oligo-/Aspermie und Zelltrümmern in den Nebenhoden. In den Hoden von Hunden lag bei Rüden, denen ELX in einer Dosis von 14 mg/kg/Tag (das 14-Fache der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von ELX und seinem Metaboliten) verabreicht wurde, eine minimale oder leichte, bilaterale Degeneration/A­trophie der Samenkanälchen vor, die sich während der Erholungsphase nicht zurückbildete, jedoch ohne weitere Folgeerscheinungen blieb. Die Relevanz dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.

ELX war in Dosen von 40 mg/kg/Tag bei Ratten und in Dosen von 125 mg/kg/Tag bei Kaninchen nicht teratogen (etwa das 9– bzw. 4-Fache der MRHD, basierend auf den aufsummierten AUCs von

ELX und seinen Metaboliten [bei Ratten] und der AUC von ELX [bei Kaninchen]), wobei sich die Entwicklungsbefunde bei einer Dosis von > 25 mg/kg/Tag auf ein niedrigeres durchschnittliches Körpergewicht bei Feten beschränkten.

Bei trächtigen Ratten wurde eine Plazentagängigkeit von ELX beobachtet.

Tezacaftor

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential und zur Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Bei trächtigen Ratten wurde eine Plazentagängigkeit von TEZ beobachtet.

Ivacaftor

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Fertilität und Trächtigkeit

Der NOAEL-Wert für Fertilitätsbefunde betrug bei männlichen Ratten 100 mg/kg/Tag (das 5-Fache der MRHD auf der Basis der aufsummierten AUCs von IVA und seinen Metaboliten) und bei weiblichen Ratten 100 mg/kg/Tag (das 3-Fache der MRHD auf der Basis der aufsummierten AUCs von IVA und seinen Metaboliten).

In der prä- und postnatalen Studie reduzierte IVA die Überlebens- und Laktationsindizes und führte zu einer Abnahme der Körpergewichte der Nachkommen. Der NOAEL für Lebensfähigkeit und Wachstum der Jungtiere liegt bei einer Expositionshöhe von etwa dem 3-Fachen der systemischen Exposition von IVA und seinen Metaboliten bei Erwachsenen in der MRHD. Bei trächtigen Ratten und Kaninchen wurde eine Plazentagängigkeit von IVA beobachtet.

Studien an juvenilen Tieren

Bei juvenilen Ratten, die vom 7. bis zum 35. Tag nach der Geburt mit IVA-Expositionen entsprechend dem 0,21-Fachen der MRHD, basierend auf der systemischen Exposition von IVA und seinen Metaboliten, dosiert wurden, wurden Kataraktbefunde festgestellt. Dieser Befund wurde bei Feten von Ratten, die vom 7. bis zum 17. Tag der Trächtigkeit mit IVA behandelt wurden, bei Jungtieren von Ratten, die durch Milchaufnahme bis zum 20. Tag nach der Geburt einer IVA Exposition unterlagen, bei 7 Wochen alten Ratten und auch bei 3,5 bis 5 Monate alten Hundewelpen, die mit IVA behandelt wurden, nicht beobachtet. Die mögliche Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Ivacaftor/Teza­caftor/Elexacaf­tor

Kombinationsstudien zur Toxizität nach wiederholter Gabe an Ratten und Hunden, die eine gleichzeitige Anwendung von ELX, TEZ und IVA beinhalteten, um das Potenzial für eine additive und/oder synergistische Toxizität zu untersuchen, ergaben keine unerwarteten Toxizitäten oder Interaktionen. Das Potenzial für eine synergistische Toxizität auf die männliche Fortpflanzung ist nicht untersucht worden.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Hypromellose (E464)

Hypromellosea­cetatsuccinat

Natriumdodecyl­sulfat (E487)

Croscarmellose-Natrium (E468)

Mikrokristalline Cellulose (E460(i))

Magnesiumstearat (Ph.Eur) [pflanzlich] (E470b)

Filmüberzug

Hypromellose (E464)

Hydroxypropyl­cellulose (Ph.Eur) (E463)

Titandioxid (E171)

Talkum (E553b)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg Filmtabletten

2 Jahre

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg Filmtabletten

3 Jahre

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Blisterpackung, bestehend aus PCTFE (Poly(chlortri­fluorethylen)/PVC (Polyvinylchlorid) mit papierbeschichteter Aluminiumfoli­enabdeckung.

Packungsgröße: 56 Tabletten (4 Blisterkarten zu jeweils 14 Tabletten).

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block F2, Northwood Court, Santry, Dublin 9, D09 T665,

Irland

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/20/1468/001

EU/1/20/1468/002

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 21. August 2020.