Kepivance - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Kepivance 6,25 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Durchstechflasche enthält 6,25 mg Palifermin.

Palifermin ist ein humaner Keratinozyten­wachstumsfaktor (KGF), der mit Hilfe rekombinanter DNATechnologie in Escherichia coli hergestellt wird.

Sobald Kepivance rekonstituiert wurde, enthält es 5 mg/ml Palifermin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung (Pulver zur Herstellung einer Injektionszube­reitung).

Weißes lyophilisiertes Pulver.

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4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Kepivance ist angezeigt zur Reduktion der Häufigkeit, der Dauer und des Schweregrades oraler Mukositis bei erwachsenen Patienten mit hämatologischen malignen Erkrankungen, die myeloablative Radiochemotherapien erhalten, welche mit einer hohen Inzidenz schwerer Mukositis assoziiert sind und den Einsatz von autologen hämatopoetischen Stammzellen erfordern.

4.2 dosierung und art der anwendung

Eine Behandlung mit Kepivance sollte unter der Aufsicht von Ärzten erfolgen, die in der Onkologie erfahren sind.

Dosierung 4

Erwachsene

Die empfohlene Dosierung von Kepivance ist 60 Mikrogramm/kg/Tag. Die Anwendung erfolgt als intravenöse Bolusinjektion an jeweils drei aufeinanderfol­genden Tagen vor und nach einer myeloablativen Radiochemotherapie, insgesamt somit sechs Mal. Zwischen der letzten Kepivance-Dosis vor der myeloablativen Radiochemotherapie und der ersten Kepivance-Dosis nach der myeloablativen Radiochemotherapie sollten mindestens sieben Tage liegen.

Vor der myeloablativen Radiochemothe­rapie:

Die ersten drei Dosen sollten vor der myeloablativen Therapie angewendet werden, wobei die dritte Anwendung 24 – 48 Stunden vor der myeloablativen Radiochemotherapie erfolgen sollte.

Nach myeloablativer Radiochemothe­rapie:

Die letzten drei Dosen sollten nach der myeloablativen Radiochemotherapie angewendet werden. Die erste dieser Dosen sollte nach der Infusion hämatopoetischer Stammzellen, jedoch am selben Tag erfolgen. Es sollten mindestens sieben Tage zwischen der erneuten Gabe und der letzten Anwendung von Kepivance liegen (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Kepivance bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren sind bisher noch nicht nachgewiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfeh­lung kann jedoch nicht gegeben werden.

Nierenfunktion­sstörung

Eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist nicht notwendig (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktion­sstörung

Wirksamkeit und Unbedenklichkeit wurden bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2). Daher ist bei der Dosierung des Arzneimittels bei Patienten mit einer Leberfunktion­sstörung Vorsicht geboten.

Ältere Personen

Wirksamkeit und Unbedenklichkeit wurden bei älteren Personen nicht untersucht. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfeh­lung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Intravenöse Anwendung.

Aufgrund der schlechten lokalen Verträglichkeit sollte Kepivance nicht subkutan angewendet werden.

Rekonstituiertes Kepivance darf nicht länger als eine Stunde bei Raumtemperatur aufbewahrt werden und muss vor Licht geschützt werden. Vor der Anwendung muss die Lösung visuell auf Verfärbungen und Partikel untersucht werden, siehe Abschnitt 6.6.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder aus Escherichia coli hergestellte Proteine.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Verwendung bei Chemotherapie

Kepivance sollte nicht innerhalb von 24 Stunden vor, während oder innerhalb von 24 Stunden nach Anwendung eines zytotoxischen Chemotherapeutikums angewendet werden. In einer klinischen Studie hatte die Anwendung von Kepivance innerhalb von 24 Stunden vor oder nach Chemotherapie eine Erhöhung von Schweregrad und Dauer der oralen Mukositis zur Folge.

Heparin als Begleittherapie

Falls Heparin zur Aufrechterhaltung eines intravenösen Zugangs verwendet wird, sollte dieser vor und nach der Kepivance-Anwendung mit Kochsalzlösung gespült werden (siehe Abschnitt 6.2).

Sehschärfe

Es ist bekannt, dass KGF-Rezeptoren in der Augenlinse exprimiert werden. Eine kataraktogene Wirkung von Palifermin kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 5.1). Es sind noch keine Langzeitwirkungen bekannt.

Langzeitsicher­heit

Die Langzeitsicherheit von Kepivance wurde in Bezug auf Gesamtüberleben, progressionsfreies Überleben und sekundäre maligne Erkrankungen noch nicht hinreichend untersucht.

Nicht-hämatologische maligne Erkrankungen

Kepivance ist ein Wachstumsfaktor, der die Proliferation von KGF-Rezeptor exprimierenden Epithelzellen stimuliert. Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Kepivance wurden bei Patienten mit KGF-Rezeptor exprimierenden, nicht-hämatologischen malignen Erkrankungen noch nicht hinreichend untersucht. Palifermin sollte daher nicht bei Patienten mit bekannten nicht-hämatologischen malignen Erkrankungen bzw. Verdacht auf diese Erkrankungen gegeben werden.

Mangelnde Wirksamkeit und Infektionsrisiko bei Konditionierun­gsregime mit hochdosiertem Melphalan

In einer nach der Zulassung durchgeführten klinischen Studie an Patienten, deren multiples Myelom mit 200 mg/m2 Melphalan als Konditionierun­gsregime behandelt wurde, zeigte die Verabreichung von Palifermin innerhalb von vier Tagen zwischen der Vordosierung und der ersten Nachdosierung im Vergleich zu Placebo keine positive Auswirkung auf die Häufigkeit und Dauer von schwerwiegender oraler Mukositis.

Zudem kam es bei Patienten, denen Palifermin vor und nach der Chemotherapie verabreicht wurde, zu einer höheren Inzidenz an Infektionen (49,5%) im Vergleich zu Patienten, die Placebo (24,6%) erhielten. Im Vergleich zur Placebo-Gruppe wurde in der prä-/post-Chemotherapie-Gruppe eine höhere Inzidenz an Herpesvirusin­fektion (9% im Vgl. zu 0%), Mundsoor (7% im Vgl. zu 2%) sowie Sepsis/septischem Schock (12% im Vgl. zu 2%) festgestellt.

Die Wirksam und Sicherheit von Palifermin wurde nur im Zusammenhang mit Konditionierun­gsregimes zur Unterstützung einer autologen Stammzelltran­splantation bestimmt, die Gesamtkörperbes­trahlung und hochdosierte Chemotherapie (Cyclophosphamid und Etoposid) umfasst (siehe Abschnitt 5.1). Palifermin sollte daher nicht zusammen mit einer myeloablativen Chemotherapie zur Konditionierung verwendet werden.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Das Risiko einer Wechselwirkung von Kepivance mit anderen Arzneimitteln ist gering, da es sich um ein Proteintherape­utikum handelt.

In-vitro – und In-vivo- Daten weisen darauf hin, dass Palifermin an unfraktioniertes Heparin sowie an niedermolekulares Heparin bindet. In zwei Studien an gesunden Freiwilligen führte die gleichzeitige Verabreichung von Kepivance und Heparin zu einer ca. 5 Mal höheren systemischen Exposition gegenüber Palifermin aufgrund eines niedrigeren Distributionsvo­lumens. Die pharmakodynamische Wirkung von Palifermin, gemessen an der Änderung der Ki67-Expression, war bei einer gemeinsamen Verabreichung mit Heparin eher geringer, die klinische Relevanz dieser Daten ist jedoch unklar. Die Verabreichung von Palifermin wirkte sich unter den Studienbedingungen (Einzeldosis, subtherapeutische Dosis) in keinem Falle auf die gerinnungshemmende Wirkung von Heparin aus. Aufgrund der begrenzten Datenverfügbarkeit sollte Heparin bei Patienten, die Palifermin erhalten, mit Vorsicht verabreicht werden. Des Weiteren sollten angemessene Blutgerinnungstests zur Überwachung der Behandlung durchgeführt werden.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine adäquaten Daten für die Anwendung von Kepivance bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den menschlichen Embryo oder Fötus ist unbekannt.

Kepivance darf während der Schwangerschaft nicht verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Kepivance in die Muttermilch übertritt; daher darf Kepivance in der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

In Studien mit Rattenmodellen wurden bei einer Dosierung von 100 Mikrogram­m/kg/Tag keine Beeinträchtigungen der Fortpflanzungs-/Fertilitätspa­rameter festgestellt. Bei einer Dosierung von > 300 Mikrogram­m/kg/Tag (das fünffache der empfohlenen Dosis beim Menschen) kam es zu einer systemischen Toxizität (klinische Anzeichen und/oder Veränderungen des Körpergewichts).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

xßr

Nicht zutreffend.

4.8 nebenwirkungen

Die Sicherheitsdaten basieren auf Patienten mit hämatologischen malignen Erkrankungen, die in randomisierte, placebokontro­llierte klinische Studien inklusive einer Pharmakokinetik­studie eingeschlossen wurden, sowie auf Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen des Arzneimittels.

Bei den am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwir­kungen (berichtet

in > 1/10 Patienten) handelt es sich um Reaktionen, die der pharmakologischen Wirkung von Kepivance auf die Haut und die Mundschleimhaut entsprechen, wie z. B. Ödem, einschließlich peripheres Ödem und Hypertrophie oraler Strukturen. Diese Reaktionen waren vorwiegend mild bis moderat im Schweregrad und reversibel. Nach Anwendung der ersten von drei täglich aufeinanderfol­genden Dosen betrug der Median der Zeit bis zum Auftreten der Nebenwirkungen ungefähr sechs Tage, der Median der Dauer der Nebenwirkungen ungefähr fünf Tage. Schmerzen und Gelenkschmerzen sind andere häufige Nebenwirkungen entsprechend dem Umstand, dass die mit Kepivance behandelten Patienten weniger Opioidanalgetika erhielten als die mit Placebo behandelten Patienten (siehe Tabelle 2). Überempfindlichke­it, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen, werden ebenfalls mit Palifermin assoziiert.

Tabelle 1: Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Spontanberichten

Die unten aufgelistete Häufigkeit ist nach dem folgenden Grundsatz definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), unbekannt (die Häufigkeit ist nicht aus den bestehenden Daten ersichtlich).

Organsystem

Häufigkeit

Nebenwirkungen

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt:

Anaphylaktische

Reaktion/Überem­pfindlichkeit

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig:

Häufig:

Geschmacksstörung

Orale Parästhesie

Erkrankungen des

Gastrointesti­naltraktes

Sehr häufig:

Nicht bekannt:

Mundschleimhau­thypertrophie/ hypertrophierte Zungenpapillen, Mundschleimhau­tverfärbung/ Zungenverfärbung

Erkrankung der Zunge (z. B. Rötung, Bläschen), Zungenödem

Organsystem

Häufigkeit

Nebenwirkungen

Erkrankungen der Haut und des

Sehr häufig:

Ausschlag, Pruritus und Erytheme

Unterhautzellge­webes

Häufig:

Nicht bekannt:

Hyperpigmentation der Haut Palmar-plantare Erythrodysästhesie (Dysästhesie, Erythem, Ödem an den Handinnenflächen und Fußsohlen)

Skelettmuskulatur- und

Bindegewebser­krankungen

Sehr häufig:

Arthralgie

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Nicht bekannt:

Vaginales Ödem und vulvovaginales Erythem

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden ander Einstichstelle

Sehr häufig:

Häufig: Unbekannt:

Ödem, peripheres Ödem, Schmerzen und Fieber

Geschwollene Lippen, Ödem des Augenlids Ödem des Gesichts und des Mundes

Untersuchungen

Sehr häufig

Erhöhte Amylase und Lipase im Blut1

1 Kepivance kann bei einigen Patienten zu erhöhten Lipase- und Amylasewerten, mit oder ohne Abdominal- oder Rückenschmerzen, führen. In dieser Patientenpopulation wurden keine offenkundigen Fälle einer Pankreatitis berichtet. Eine Fraktionierung der erhöhten Amylasewerte zeigte, dass die Amylase überwiegend aus dem Speichel stammte.

Die hämatopoetische Erholung nach PBPC-Infusion war vergleichbar bei Patienten, die Kepivance oder Placebo erhielten, und es wurden keine Unterschiede im Fortschreiten der Erkrankung oder im Überleben beobachtet.

Bei 36 % (5 von 14) der Patienten, welche 6 Dosen von 80 Mikrogramm/kg/Tag intravenös über einen Zeitraum von zwei Wochen erhielten (drei Dosen vor und drei Dosen nach der myeloablativen Therapie), wurden dosislimitierende Toxizitäten beobachtet. Die Ereignisse entsprachen den Ereignissen, die bei der empfohlenen Dosierung beobachtet wurden, waren jedoch im Allgemeinen ausgeprägter im Schweregrad.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten vor, die mehr als 80 Mikrogramm/kg/Tag (drei Dosen vor und drei Dosen nach myeloablativer Therapie) Kepivance intravenös innerhalb von zwei Wochen erhalten haben.

Zu Informationen über dosislimitierende Toxizitäten siehe Abschnitt 4.8.

Bei acht gesunden Probanden wurde eine einzelne Dosis von 250 Mikrogramm/kg ohne schwere oder schwerwiegende unerwünschte Wirkungen intravenös angewendet.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Entgiftungsmittel für die Behandlung mit Zytostatika, ATC-Code: V03AF08.

Palifermin ist ein Protein bestehend aus 140 Aminosäuren und einem Molekulargewicht von 16,3 kDa. Es unterscheidet sich vom endogenen humanen KGF dadurch, dass die ersten 23 N-terminalen Aminosäuren deletiert wurden, um die Proteinstabilität zu erhöhen.

Wirkmechanismus

KGF ist ein Protein, welches durch Bindung an spezifische Oberflächenre­zeptoren der Epithelzellen die Proliferation, Differenzierung und Hochregulierung von zytoprotektiven Mechanismen, z. B. Induktion von Antioxidation­senzymen, stimuliert. Endogener KGF ist ein spezifischer

Wachstumsfaktor für Epithelzellen, der von mesenchymalen Zellen produziert und als Antwort auf eine Verletzung der Epithelzellen hochreguliert wird.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Proliferation der Epithelzellen wurde durch immunohistoche­mische Färbungen mit Ki67 bei gesunden Probanden untersucht. Bei drei von sechs gesunden Probanden, welche an drei

Tagen 40 Mikrogramm/kg/Tag Kepivance intravenös erhalten hatten, wurde bei Bukkal-

Biopsien 24 Stunden nach der dritten Dosis eine 3-fache oder noch höhere Intensivierung der Ki67-Färbung gemessen. Bei gesunden Probanden wurde 48 Stunden nach Anwendung einer intravenösen

Einzeldosis von 120 bis 250 Mikrogramm/kg eine dosisabhängige Proliferation der Epithelzellen beobachtet.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Das klinische Studienprogramm zu Palifermin bei myelotoxischer Therapie mit hämatopoetischer Stammzellunter­stützung schloss 650 Patienten mit hämatologischen malignen Erkrankungen in drei randomisierten, placebokontro­llierten klinischen Studien und einer Pharmakokinetik­studie ein.

Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Palifermin wurden in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten Studie geprüft. Die Patienten erhielten in dieser Studie eine myelotoxische Hochdosistherapie, die aus fraktionierter Ganzkörperbes­trahlung (12 Gy Gesamtdosis; Tag –8 bis –5), hochdosiertem Etoposid (60 mg/kg; Tag –4) und hochdosiertem Cyclophosphamid (100 mg/kg; Tag –2) bestand, gefolgt von PBPC-Transplantation zur Behandlung von hämatologischen malignen Erkrankungen (Non-Hodgkin Lymphome (NHL), Morbus Hodgkin, akute myeloische Leukämie (AML), akute lymphatische Leukämie (ALL), chronische myeloische Leukämie (CML), chronische lymphatische Leukämie (CLL) oder multiples Myelom (MM)). In dieser Studie wurden 212 Patienten randomisiert und erhielten entweder Palifermin oder Placebo. Vor Beginn der zytotoxischen Therapie und nach der Blutstammzellin­fusion wurde Palifermin als tägliche intravenöse Injektion von 60 Mikrogramm/kg an jeweils drei aufeinanderfol­genden Tagen verabreicht, wobei neun Tage zwischen der letzten prä-Dosis und der ersten post-Dosis lagen.

Der primäre Endpunkt der Studie hinsichtlich der Wirksamkeit war die Anzahl der Tage, an denen die Patienten unter schwerer oraler Mukositis litten (Grad 3/4 der Skala der World Health Organization (Weltgesundhe­itsorganisati­on, WHO)).

Weitere Endpunkte waren Inzidenz, Dauer und Schweregrad der oralen Mukositis und der Bedarf an Opioidanalgetika. Es gab keinen Hinweis darauf, dass die hämatopoetische Erholung bei Patienten die Palifermin erhalten hatten, zeitlich verzögert war, verglichen mit Patienten, die Placebo erhalten hatten. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: Orale Mukositis und damit verbundene klinische Folgeerscheinungen – HSC-Transplantati­onsstudie

	Placebo n = 106	Palifermin (60 Mikrogramm/ kg/Tag) n = 106	p-Wert*
Median (25., 75. Perzentil) Anzahl der Tage mit oraler Mukositis** WHO-Grad 3/4	9 (6, 13)	3 (0, 6)	< 0,001
Inzidenz oraler Mukositis WHO-Grad 3/4 bei Patienten	98 %	63 %	< 0,001
Median (25., 75. Perzentil) Anzahl der Tage mit oraler Mukositis WHO-Grad 3/4 bei betroffenen Patienten	9 (6, 13) (n = 104)	6 (3, 8) (n = 67)
Inzidenz oraler Mukositis WHO Grad 4 bei Patienten	62 %	20 % < 0,001
Median (25., 75. Perzentil) Anzahl der Tage mit oraler Mukositis WHO-Grad 2/3/4	14 (11, 19)	8 (4, 12) < 0,001
Opioidanalgetika zur Behandlung der oralen Mukositis Median (25., 75. Perzentil) der Anzahl der Tage Median (25., 75. Perzentil) der kumulativen Dosis (Morphin mg Äquivalente)	11 (8, 14) 535 (269, 1429)	7 (1, 10) 212 (3, 558)	< 0,001 < 0,001
Inzidenz der kompletten parenteralen Ernährung (Total Parental Nutrition, „TPN“) bei Patienten	55 %	31 %	< 0,001
Inzidenz febriler Neutropenie bei Patienten	92 %	75 %	< 0,001

Unter Verwendung des Cochrane-Mantel-Haenszel (CMH)-Tests, klassifiziert nach Studienzentrm.

**

WHO-Skala der oralen Mukositis, Einteilung: Grad 1 = Wundschmerzen/E­rytheme;

Grad 2 = Erytheme, Geschwüre, kann feste Nahrung zu sich nehmen; Grad 3 = Geschwüre, flüssige Ernährung erforderlich; Grad 4 = Ernährung nicht möglich.

In dieser klinischen Studie der Phase III zeigten die mit Palifermin behandelten Patienten einen signifikanten Vorteil hinsichtlich der von Patienten berichteten Ergebnisse zu Mund- und Halsschmerzen und deren Auswirkungen auf das Schlucken, Trinken, Essen und Sprechen. Diese von Patienten berichteten Ergebnisse korrelierten hochgradig mit dem klinischen Schweregrad der oralen Mukositis gemäß der WHO-Einteilung.

Eine randomisierte, placebokontro­llierte, doppelblinde Studie wurde nach der Zulassung durchgeführt um die Wirksamkeit von Palifermin vor oder vor und nach der Chemotherapie (CT) zu beurteilen. Diese Studie umfasste drei Behandlungsarme und beide Palifermin Arme (vor und vor/nach der Chemotherapie) wurden mit Placebo verglichen.

In dieser Studie (n = 281) erhielten Patienten mit multiplem Myelom vor der autologen hämatopoietischen Stammzelltran­splantation eine Konditionierung mit Melphalan (200 mg/m2).

Das Auftreten einer ulcerativen oralen Mukositis lag bei 57.9% im Placeboarm, 68.7% in der vor/nach-Chemotherapie Gruppe und bei 51.4% in der vor-Chemotherapie Gruppe. Bei keinem der beiden Dosisregimes traten statistisch signifikante Ergebnisse gegenüber Placebo auf. Das Auftreten von schwerer (Grad 3 und 4) oraler Mukositis in den 3 Gruppen lag bei jeweils 36.8%, 38.3% und 23.9% in der Placebogruppe, vor/nach CT und vor-CT Gruppe, ohne statistische Signifikanz.

Eine katarktogene Wirkung von Palifermin kann nach den Ergebnissen einer ophthalmologischen Untersuchung an einer Untergruppe von Patienten (n = 66; 14 in der Placebogruppe und 52 in der Palifermin-Gruppe), die im Anschluss an die o. g. Zulassungsstudie für 12 Monate weiterbeobachtet wurden, nicht ausgeschlossen werden. Im Hinblick auf den primären Endpunkt der Studie (definiert als einen Anstieg von > 0,3 des LOCS III Scores) zeigte sich in der Palifermin-Gruppe bei einem größeren Anteil von Patienten eine Kataraktentwicklung als in der Placebogruppe (Placebo: 28,6 % versus Palifermin 48,1 %). Dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant. Die Sehschärfe war in keiner der Behandlungsgruppen nach 6 oder 12 Monaten beeinträchtigt. Es bestand ein Ungleichgewicht in der Altersverteilung mit einer größeren Anzahl älterer Patienten (> 65 Jahre) in der Palifermin-Gruppe.

Pädiatrische Population

Eine Phase-I-Dosiseskalati­onsstudie wurde bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 16 Jahren durchgeführt. Insgesamt wurden 27 pädiatrische Patienten mit Leukämie auf 40, 60 bzw.

80 Mikrogramm/kg Palifermin pro Tag für 3 Tage vor und nach einer hämatopoetischen Stammzellentran­splantation (HSZT) randomisiert. Die Konditionierun­gstherapie bestand aus einer Gesamtkörperbes­trahlung (TBI), Etoposid und Cyclophosphamid. Bei Patienten mit

80 Mikrogramm/kg/Tag wurde eine geringere Inzidenz an akuter oraler Mukositis, jedoch keine Wirkung auf die Inzidenz akuter Graft-Versus-Host-Reaktionen (GvHR) beobachtet. Palifermin erwies sich zwar bei allen getesteten Dosierungen als sicher, das Auftreten von Hautreaktionen verstärkte sich jedoch mit steigender Dosis.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Palifermin wurde bei Probanden und Patienten mit hämatologischen malignen Erkrankungen untersucht. Nach einer einmaligen intravenösen Dosis von 20 –250 Mikrogramm/kg (Probanden) und 60 Mikrogramm/kg (Tumorpatienten) zeigte Palifermin eine schnelle extravaskuläre Verteilung. Das durchschnittliche Verteilungsvolumen (Vss) bei Patienten mit hämatologischen malignen Erkrankungen war 5 l/kg, und die durchschnittliche Clearance lag bei etwa 1.300 ml/Stunde/kg mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von 4,5 Stunden.

Nach Gabe einer Einzeldosis von bis zu 250 Mikrogramm/kg wurde bei Probanden eine annähernd dosislineare Pharmakokinetik beobachtet. Es erfolgte keine Akkumulation von Palifermin nach Gabe von 20 und 40 Mikrogramm/kg (Probanden) oder 60 Mikrogramm/kg (erwachsene Patienten) oder 40 bis 80 Mikrogramm/kg (pädiatrische Patienten) an drei aufeinanderfol­genden Tagen. Die individuelle Schwankungsbreite ist mit einem Variationskoef­fizienten (coefficient of variation, CV%) von etwa 50 % bei CL und 60 % bei Vss hoch.

Es wurden keine geschlechtsspe­zifischen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Palifermin beobachtet. Eine leichte bis moderate Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 –

80 ml/min) beeinflusste die Pharmakokinetik von Palifermin nicht. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) war die Clearance um 22 % (n = 5) vermindert. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, welche dialysepflichtig waren, war die Palifermin-Clearance um 10 % (n = 6) reduziert. Das pharmakokinetische Profil bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurde nicht untersucht.

Ältere Personen

In einer Einzeldosisstudie war die Clearance von Palifermin bei 8 gesunden Personen im Alter von 6673 Jahren na ch einer Dosis von 90 Mikrogramm/kg um ca. 30 % geringer als bei jüngeren Personen (< 65 Jahre) nach einer Dosis von 180 Mikrogramm/kg. Auf der Basis von diesen begrenzten Daten können keine Empfehlungen zur Dosisanpassung gegeben werden.

Pädiatrische Population

In einer Studie mit kleinen Mehrfachdosierungen bei pädiatrischen Patienten (1 bis 16 Jahre) mit Verabreichung von 40, 60 bzw. 80 Mikrogramm/kg/Tag 3 Tage vor und nach einer HSZT wurden keinerlei Auswirkungen des Alters auf die Pharmakokinetik von Palifermin festgestellt. Es wurden jedoch signifikante Abweichungen bei den geschätzten Parametern beobachtet. Die systemische Exposition nahm mit steigender Dosis offenbar nicht zu.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Die wichtigsten Ergebnisse der toxikologischen Studien an Ratten und Affen entsprachen im Allgemeinen der pharmakologischen Aktivität von Palifermin, besonders bezüglich der Proliferation des Epithelgewebes.

In Toxizitätsstudien zur Fertilität/allge­meinen Reproduktion an Ratten war die Behandlung mit Palifermin in Dosen größer oder gleich 300 Mikrogram­m/kg/Tag mit systemischer Toxizität (klinische Anzeichen und/oder Änderungen des Körpergewichtes) und mit unerwünschten Wirkungen auf männliche und weibliche Reproduktions- und Fertilitätspa­rameter verbunden. Bei Dosierungen bis zu 100 Mikrogram­m/kg/Tag wurden keine unerwünschten Wirkungen auf Reproduktions- und Fertilitätspa­rameter beobachtet. Diese Dosen ohne beobachtete Nebenwirkungen (No observed adverse effect level, „NOAEL“) wurden mit systemischen Expositionen assoziiert, welche bis zu 2,5fach höher waren als die zu erwartende klinische Exposition.

In Toxizitätsstudien zur embryonalen/fetalen Entwicklung bei Ratten und Kaninchen wurde die Behandlung mit Palifermin mit Dosen von 500 bzw. 150 Mikrogram­m/kg/Tag mit Entwicklungsto­xizität (erhöhter Post-Implantationsver­lust, verringerte Wurfgröße und/oder reduziertes fötales Gewicht) assoziiert. Die Behandlung mit solchen Dosen wurde auch mit Auswirkungen auf das Muttertier (klinische Symptome und/oder Veränderungen an Körpergewicht/Fut­teraufnahme) assoziiert, was nahe legt, dass Palifermin in beiden Spezies nicht selektiv entwicklungstoxisch ist. Bei Dosen bis zu 300 bzw. 60 Mikrogramm/kg/Tag wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Entwicklung bei Ratten und Kaninchen beobachtet. Diese NOAEL-Dosen waren mit systemischen Expositionen (basierend auf AUC) assoziiert, welche bis zu 9,7– bzw. 2,1-fach höher waren als die zu erwartende klinische Exposition. Die peri- und postnatale Entwicklung wurden nicht untersucht. Palifermin ist ein Wachstumsfaktor, der primär die Epithelzellen über die KGF-Rezeptoren stimuliert. Hämatologische maligne Erkrankungen exprimieren keine KGF-Rezeptoren. Für mit Chemotherapie und/oder Strahlentherapie behandelte Patienten besteht jedoch ein höheres Risiko zur Entwicklung sekundärer Tumoren. Einige dieser Tumoren können KGF-Rezeptoren exprimieren und theoretisch durch Liganden des KGF-Rezeptors stimuliert werden. In einer Studie zur Beurteilung der potentiellen Kanzerogenität bei transgenen rasH2-Mäusen wurde im Zusammenhang mit der Behandlung keine Erhöhung der Inzidenz neoplastischer Läsionen beobachtet.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Histidin

Mannitol (Ph.Eur.)

Sucrose

Polysorbat 20

6.2 inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Wenn Heparin zur Aufrechterhaltung eines intravenösen Zugangs angewendet wird, sollte dieser vor und nach der Kepivance-Anwendung mit Kochsalzlösung gespült werden, da gezeigt wurde, dass Palifermin in vitro an Heparin bindet.

6.3 dauer der haltbarkeit 6 jahre.

Nach Rekonstitution: 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C vor Licht geschützt aufbewahren.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C)

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

6,25 mg Pulver in einer Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit einem Gummistopfen, einem Aluminiumverschluss und einer Plastikkappe.

Ein Umkarton enthält sechs Durchstechflaschen.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Kepivance ist ein steriles, aber nicht konserviertes Arzneimittel und ist nur zum Einmalgebrauch bestimmt.

Kepivance sollte mit 1,2 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden. Das Lösungsmittel sollte langsam in die Kepivance-Durchstechflasche injiziert werden. Der Inhalt sollte während des Lösevorganges vorsichtig aufgewirbelt werden. Die Durchstechflasche nicht schütteln oder heftig bewegen.

Im Allgemeinen dauert der Löseprozess von Kepivance weniger als fünf Minuten. Prüfen Sie die Lösung visuell, um Verfärbungen und Partikel vor der Anwendung zu erkennen.

Kepivance darf nicht angewendet werden, wenn Verfärbungen oder Partikel erkennbar sind.

Vor der Injektion kann Kepivance für maximal eine Stunde außerhalb des Kühlschranks gelagert werden, um Raumtemperatur zu erreichen. Es muss jedoch weiterhin vor Licht geschützt werden.

Kepivance, welches länger als eine Stunde bei Raumtemperatur gelagert wurde, muss verworfen werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)

112 76 Stockholm

Schweden

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/05/314/001

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 25. Oktober 2005

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 23. September 2010