Kisplyx - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Kisplyx 4 mg Hartkapseln

Kisplyx 10 mg Hartkapseln

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Kisplyx 4 mg Hartkapseln

Eine Hartkapsel enthält 4 mg Lenvatinib (als Mesilat).

Kisplyx 10 mg Hartkapseln

Eine Hartkapsel enthält 10 mg Lenvatinib (als Mesilat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Hartkapsel.

Kisplyx 4 mg Hartkapseln

Gelblich-rotes Unterteil und gelblich-rotes Oberteil, Länge ca. 14,3 mm; das Oberteil ist mit „C” in schwarzer Farbe und das Unterteil mit „LENV 4 mg” gekennzeichnet.

Kisplyx 10 mg Hartkapseln

Gelbes Unterteil und gelblich-rotes Oberteil, Länge ca. 14,3 mm; das Oberteil ist mit „C” in schwarzer Farbe und das Unterteil mit „LENV 10 mg” gekennzeichnet.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Kisplyx ist indiziert zur Behandlung von Erwachsenen mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (renal cell carcinoma , RCC):

in Kombination mit Pembrolizumab als Erstlinientherapie (siehe Abschnitt 5.1). in Kombination mit Everolimus nach einer gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) gerichteten vorangegangenen Behandlung (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Behandlung sollte von einem qualifizierten Arzt eingeleitet und überwacht werden, der Erfahrung in der Tumorbehandlung besitzt.

Dosierung

Kisplyx in Kombination mit Pembrolizumab als Erstlinientherapie

Die empfohlene Dosis von Lenvatinib beträgt 20 mg (zwei 10 mg Kapseln) oral einmal täglich in Kombination mit Pembrolizumab entweder 200 mg alle 3 Wochen oder 400 mg alle 6 Wochen, verabreicht als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten. Die Tagesdosis von Lenvatinib ist dem Bedarf entsprechend gemäß dem Dosis-/Toxizitäts-Managementplan anzupassen. Die Behandlung mit Lenvatinib ist fortzusetzen, bis eine

Krankheitspro­gression oder eine inakzeptable Toxizität auftritt. Die Behandlung mit Pembrolizumab ist fortzusetzen, bis eine Krankheitspro­gression oder eine inakzeptable Toxizität auftritt oder die für Pembrolizumab festgelegte maximale Behandlungsdauer erreicht ist.

Für vollständige Informationen zur Dosierung von Pembrolizumab siehe Fachinformation zu Pembrolizumab. Kisplyx in Kombination mit Everolimus als Zweitlinienthe­rapie

Die empfohlene Tagesdosis von Lenvatinib beträgt 18 mg (eine 10 mg Kapsel und zwei 4 mg Kapseln) oral einmal täglich in Kombination mit 5 mg Everolimus einmal täglich. Die Tagesdosis von Lenvatinib und, falls erforderlich, von Everolimus ist dem Bedarf entsprechend gemäß dem Dosis-/Toxizitäts-Managementplan anzupassen.

Für vollständige Informationen zur Dosierung von Everolimus siehe Fachinformation zu Everolimus.

Wenn ein Patient eine Dosis von Lenvatinib vergisst und diese nicht innerhalb von 12 Stunden eingenommen werden kann, sollte diese Dosis ausgelassen und die nächste Dosis dann zum üblichen Einnahmezeitpunkt eingenommen werden.

Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen zu beobachten ist oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Dosisanpassung und Absetzen der Lenvatinib-Therapie

Die Behandlung von Nebenwirkungen kann eine Therapieunter­brechung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Lenvatinib-Therapie erforderlich machen (siehe Abschnitt 4.4). Leichte bis mittelschwere Nebenwirkungen (z. B. Grad 1 oder 2) erfordern im Allgemeinen keine Unterbrechung der Lenvatinib-Therapie, es sei denn, sie sind für den Patienten trotz eines optimalen Behandlungsma­nagements nicht tolerierbar. Schwere (z. B. Grad 3) oder nicht tolerierbare Nebenwirkungen erfordern eine Unterbrechung der Lenvatinib-Therapie bis zur Besserung der Nebenwirkung auf Grad 0 – 1 oder bis zur Rückkehr zum Ausgangszustand.

Bevor die Lenvatinib-Therapie unterbrochen oder Dosisreduktionen vorgenommen werden, ist ein optimales medizinisches Management (d. h. Behandlung oder Therapie) von Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe einzuleiten; gastrointestinale Toxizitäten sind aktiv zu behandeln, um das Risiko für das Auftreten von Nierenfunktion­sstörungen oder Nierenversagen zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Toxizitäten, bei denen man davon ausgeht, dass sie in Zusammenhang mit Lenvatinib stehen (siehe Tabelle 2), muss nach Abklingen/Besserung einer Nebenwirkung auf Grad 0 bis 1 oder bis zur Rückkehr zum Ausgangszustand die Behandlung mit einer reduzierten Lenvatinib-Dosis gemäß den Empfehlungen in Tabelle 1 fortgesetzt werden.

Tabelle 1 Dosisanpassungen der empfohlenen Lenvatinib-Tagesdosisa

	Lenvatinib-Dosis in Kombination mit Pembrolizumab	Lenvatinib-Dosis in Kombination mit Everolimus
Empfohlene Tagesdosis	20 mg oral einmal täglich (zwei 10 mg Kapseln)	18 mg oral einmal täglich (eine 10 mg Kapsel und zwei 4 mg Kapseln)
Erste Dosisreduktion	14 mg oral einmal täglich (eine 10 mg Kapsel und eine 4 mg Kapsel)	14 mg oral einmal täglich (eine 10 mg Kapsel und eine 4 mg Kapsel)
Zweite Dosisreduktion	10 mg oral einmal täglich (eine 10 mg Kapsel)	10 mg oral einmal täglich (eine 10 mg Kapsel)
Dritte Dosisreduktion	8 mg oral einmal täglich (zwei 4 mg Kapseln)	8 mg oral einmal täglich (zwei 4 mg Kapseln)
a Es liegen nur wenige Daten für Dosen unter 8 mg vor.

Bei Anwendung in Kombination mit Pembrolizumab muss die Einnahme eines oder beider Arzneimittel gegebenenfalls unterbrochen werden. Gegebenenfalls ist die Behandlung mit Lenvatinib zu unterbrechen, die Dosis zu reduzieren oder die Behandlung abzusetzen. Die Unterbrechung oder das Absetzen der Pembrolizumab-Behandlung müssen gemäß den Anweisungen in der Fachinformation zu Pembrolizumab erfolgen. Für Pembrolizumab werden keine Dosisreduktionen empfohlen.

Bei Toxizitäten, bei denen man davon ausgeht, dass sie in Zusammenhang mit Everolimus stehen, muss die Behandlung unterbrochen werden, auf jeden zweiten Tag reduziert oder beendet werden (siehe Fachinformation zu Everolimus für Empfehlungen zu Dosisanpassungen im Hinblick auf spezifische Nebenwirkungen).

Bei Toxizitäten, bei denen man davon ausgeht, dass sie in Zusammenhang mit Lenvatinib und Everolimus stehen, muss zuerst die Lenvatinib-Dosis reduziert werden (siehe Tabelle 1), bevor die Everolimus-Dosis reduziert wird.

Bei Auftreten von lebensbedrohlichen Reaktionen (z. B. Grad 4) müssen alle Behandlungen abgesetzt werden, außer bei Laborwertabwe­ichungen, die als nicht lebensbedrohlich eingestuft werden. In diesem Fall sollten die Reaktionen wie eine schwere Nebenwirkung (z. B. Grad 3) eingestuft und behandelt werden.

Die Schweregrade basieren auf den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institute (NCI).

Tabelle 2     Nebenwirkungen, die eine Anpassung d

er Lenvatinib-Dosis erfordern

Nebenwirkung

Schweregrad

Maßnahme

Dosisreduktion und Fortsetzung der

Lenvatinib-Behandlung

Hypertonie

Grad 3

(trotz optimaler antihypertensiver Therapie)

Unterbrechung der Behandlung

Abklingen auf Grad 0, 1 oder 2. Siehe detaillierte Hinweise in Tabelle 3 in Abschnitt 4.4.

Grad 4

Beenden der Behandlung

Keine Wiederaufnahme der Behandlung

Proteinurie

> 2 g / 24 Stunden

Unterbrechung der Behandlung

Abklingen auf weniger als 2 g / 24 Stunden.

Nephrotisches Syndrom

Beenden der Behandlung

Keine Fortsetzung der Behandlung

Nierenfunktion­sstörungen oder Niereninsuffizienz

Grad 3

Unterbrechung der Behandlung

Abklingen auf Grad 0 – 1 oder Rückbildung zum Ausgangszustand.

Grad 4*

Beenden der Behandlung

Keine Fortsetzung der Behandlung

Herzinsuffizienz

Grad 3

Unterbrechung der Behandlung

Abklingen auf Grad 0 – 1 oder Rückbildung zum Ausgangszustand

Grad 4

Beenden der Behandlung

Keine Fortsetzung der Behandlung

PRES/RPLS

Jeder Grad

Unterbrechung der Behandlung

Bei Abklingen auf Grad 0 – 1 ist eine Fortsetzung der Behandlung mit reduzierter Dosis zu erwägen.

Hepatotoxizität

Grad 3

Unterbrechung der Behandlung

Abklingen auf Grad 0 – 1 oder Rückbildung zum Ausgangszustand

Grad 4*

Beenden der Behandlung

Keine Fortsetzung der Behandlung

Arterielle

Thromboembolien

Jeder Grad

Beenden der Behandlung

Keine Fortsetzung der Behandlung

Blutungen

Grad 3

Unterbrechung der Behandlung

Abklingen auf Grad 0 – 1

Grad 4

Beenden der Behandlung

Keine Fortsetzung der Behandlung

Gastrointestinale Perforation oder Fistel

Grad 3

Unterbrechung der Behandlung

Abklingen auf Grad 0 – 1 oder Rückbildung zum Ausgangszustand.

Grad 4

Beenden der Behandlung

Keine Fortsetzung der Behandlung

Nichtgastroin­testinale Fistel

Grad 4

Beenden der Behandlung

Keine Fortsetzung der Behandlung

QT-Zeit-

Verlängerung

> 500 ms

Unterbrechung der Behandlung

Abklingen auf <480 ms oder Rückbildung zum Ausgangszustand

Diarrhoe

Grad 3

Unterbrechung der Behandlung

Abklingen auf Grad 0 – 1 oder Rückbildung zum Ausgangszustand.

Grad 4 (trotz medikamentöser Behandlung)

Beenden der Behandlung

Keine Fortsetzung der Behandlung

Nebenwirkung

Schweregrad

Maßnahme

Dosisreduktion und Fortsetzung der Lenvatinib-Behandlung

*Laborwertabwe­ichungen (Grad 4), die als nicht lebensbedrohlich eingestuft werden, können wie schwere Nebenwirkungen (z. B. Grad 3) behandelt werden.

Spezielle Patientengruppen

Für Informationen zur klinischen Erfahrung mit der Kombinationsbe­handlung von Lenvatinib und Pembrolizumab, siehe Abschnitt 4.8.

Patienten im Alter im Alter von > 65 Jahren mit Hypertonie zum Behandlungsbeginn oder Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen scheinen eine geringere Verträglichkeit gegenüber Lenvatinib aufzuweisen (siehe Abschnitt 4.8).

Für die meisten speziellen Patientengruppen liegen keine Daten für die Kombination von Lenvatinib und Everolimus vor. Die folgenden Angaben leiten sich aus den klinischen Erfahrungen mit Lenvatinib als Einzelwirkstoff bei Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkar­zinom (DTC; siehe Fachinformation zu Lenvima) ab.

Außer Patienten mit schweren Leber- und/oder Nierenfunktion­sstörungen (siehe unten) sollten alle Patienten die Behandlung mit der empfohlenen Dosis von 20 mg Lenvatinib täglich mit Pembrolizumab oder18 mg Lenvatinib mit 5 mg Everolimus einmal täglich gemäß Indikation beginnen. Die Dosis sollte auf Basis der individuellen Verträglichkeit weiter angepasst werden.

Patienten mit Hypertonie

Der Blutdruck sollte vor der Behandlung mit Lenvatinib gut eingestellt sein und während der Behandlung regelmäßig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Patienten mit Leberfunktion­sstörungen

Es liegen nur begrenzte Daten zur Kombination von Lenvatinib mit Pembrolizumab bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen vor. Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) oder mittelschwerer (Child-Pugh B) Leberfunktion­sstörung ist keine Anpassung der Anfangsdosis der Kombination basierend auf der Leberfunktion erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh C) beträgt die empfohlene Lenvatinib-Anfangsdosis 10 mg einmal täglich. Informationen zur Dosierung bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen sind der Fachinformation zu Pembrolizumab zu entnehmen. Je nach individueller Verträglichkeit können weitere Dosisanpassungen erforderlich sein. Die Kombination sollte bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen das Risiko überwiegt (siehe Abschnitt 4.8).

Für Patienten mit Leberfunktion­sstörungen liegen keine Daten für die Kombination von Lenvatinib mit Everolimus vor. Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) oder mittelschwerer (Child-Pugh B) Leberfunktion­sstörung ist keine Anpassung der Anfangsdosis der Kombination erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh C) beträgt die empfohlene Lenvatinib-Anfangsdosis 10 mg einmal täglich in Kombination mit der in der Fachinformation zu Everolimus empfohlenen Everolimus-Dosis für Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung. Je nach individueller Verträglichkeit können weitere Dosisanpassungen erforderlich sein. Die Kombination sollte bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen das Risiko überwiegt (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktion­sstörung ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung beträgt die empfohlene Anfangsdosis 10 mg Lenvatinib einmal täglich. Informationen zur Dosierung bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen sind den Fachinformationen zu Pembrolizumab oder Everolimus zu entnehmen. Je nach individueller Verträglichkeit können weitere Dosisanpassungen erforderlich sein. Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz wurden nicht untersucht, sodass die Anwendung von Lenvatinib bei diesen Patienten nicht empfohlen wird (siehe Abschnitt 4.8).

Ältere Patienten

Es ist keine Anpassung der Anfangsdosis auf Grund des Alters erforderlich. Über die Anwendung bei Patienten > 75 Jahre liegen nur begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 4.8).

Kinder und Jugendliche

Lenvatinib darf bei Kindern im Alter unter 2 Jahren nicht angewendet werden, da Bedenken hinsichtlich der Sicherheit aus Tierstudien abzuleiten sind (siehe Abschnitt 5.3). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lenvatinib bei Kindern im Alter von 2 bis < 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.1). Es liegen keine Daten vor.

Ethnische Abstammung

Es ist keine Anpassung der Anfangsdosis aufgrund der ethnischen Abstammung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die aktuell verfügbaren Daten sind in Abschnitt 4.8 beschrieben.

Körpergewicht unter 60 kg

Eine Anpassung der Anfangsdosis auf der Grundlage des Körpergewichts ist nicht erforderlich. Zur Behandlung mit Lenvatinib in Kombination mit Everolimus bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 60 kg und RCC liegen bisher nur begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 4.8)).

Leistungsstatus

Patienten mit einem ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Leistungsstatus von 2 oder höher waren von RCC-Studie 205 ausgeschlossen (siehe Abschnitt 5.1). Patienten mit einem KPS (Karnofsky Performance Status [Karnofsky-Leitungsstatus]) von < 70 waren von Studie 307 (CLEAR) ausgeschlossen. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis dieser Patienten wurde nicht bewertet.

Art der Anwendung

Lenvatinib ist zum Einnehmen. Die Kapseln sollen jeden Tag etwa zur gleichen Tageszeit, mit einer Mahlzeit oder unabhängig von den Mahlzeiten, eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Die Kapseln können unzerkaut mit Wasser geschluckt werden. Pflegepersonen dürfen die Kapseln nicht öffnen, um den wiederholten Kontakt mit dem Kapselinhalt zu vermeiden.

Alternativ können die Lenvatinibkapseln, ohne sie zu brechen oder zu zerkleinern, in ein kleines Glas mit einem Esslöffel Wasser oder Apfelsaft gegeben werden, um eine Suspension herzustellen. Die Kapseln müssen mindestens 10 Minuten in der Flüssigkeit belassen und mindestens 3 Minuten gerührt werden, damit sich die Kapselhüllen auflösen. Die Suspension muss dann getrunken werden. Anschließend muss die gleiche Menge Wasser oder Apfelsaft (ein Esslöffel) in das Glas gegeben und das Glas einige Male damit geschwenkt werden. Die zusätzliche Flüssigkeit ist ebenfalls zu trinken.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Hypertonie

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über eine in der Regel früh im Behandlungsverlauf auftretende Hypertonie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Der Blutdruck sollte vor der Behandlung mit Lenvatinib gut eingestellt werden und Patienten mit bekannter Hypertonie sollten vor Beginn der Lenvatinib-Behandlung für mindestens 1 Woche eine antihypertensive Behandlung in stabiler Dosierung erhalten haben. Es wurde über schwere Komplikationen einer schlecht eingestellten Hypertonie, darunter Aortendissektion, berichtet. Die frühzeitige Erkennung und wirksame Behandlung der Hypertonie sind wichtig, um Behandlungsun­terbrechungen oder Dosisreduktionen von Lenvatinib möglichst zu vermeiden. Die Behandlung mit Antihypertensiva sollte begonnen werden, sobald das Vorliegen einer Hypertonie bestätigt ist. Der Blutdruck sollte nach der ersten Behandlungswoche mit Lenvatinib kontrolliert werden, anschließend in den ersten 2 Monaten alle 2 Wochen und dann sollte die Kontrolle monatlich erfolgen. Die Wahl der antihypertensiven Behandlung sollte individuell auf die klinische Situation des Patienten abgestimmt werden und sich an dem medizinischen Standard orientieren. Bei bisher normotensiven Patienten sollte eine Monotherapie mit einem Standard-Antihypertensivum begonnen werden, sobald eine Hypertonie festgestellt wird. Bei denjenigen Patienten, die bereits ein Antihypertensivum erhalten, kann die Dosis des angewendeten Arzneimittels erhöht werden, wenn es angemessen ist, oder es können zusätzlich ein oder mehrere Arzneimittel einer anderen Klasse von Antihypertensiva gegeben werden. Sofern erforderlich, sollte die Behandlung der Hypertonie nach den Empfehlungen in Tabelle 3 durchgeführt werden.

Tabelle 3 _____ Empfohlene Hypertonie-Behandlung

Blutdruckwerte (BD)	Empfohlene Maßnahme
Systolischer BD > 140 mmHg bis < 160 mmHg oder diastolischer BD > 90 mmHg bis < 100 mmHg	Weiterbehandlung mit Lenvatinib und Beginn einer antihypertensiven Therapie, sofern diese nicht bereits erfolgt ODER Weiterbehandlung mit Lenvatinib und Erhöhung der Dosis der aktuellen antihypertensiven Therapie oder Gabe einer zusätzlichen antihypertensiven Therapie.
Systolischer BD > 160 mmHg oder diastolischer BD > 100 mmHg trotz optimaler antihypertensiver Therapie	1. Vorübergehendes Absetzen von Lenvatinib 2. Wenn der systolische BD < 150 mmHg, der diastolische BD < 95 mmHg ist und der Patient mindestens 48 Stunden lang eine konstante Dosis einer antihypertensiven Therapie erhalten hat, kann die Behandlung mit Lenvatinib mit reduzierter Dosis fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2)
Lebensbedrohliche Folgen (maligne Hypertonie, neurologisches Defizit oder hypertensive Krise)	Eine Notfallbehandlung ist indiziert. Lenvatinib absetzen und eine adäquate medizinische Behandlung durchfuhren.

Aneurysmen und Arteriendissek­tionen

Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissek­tionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlung mit Lenvatinib sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.

Gebärfähige Frauen

Gebärfähige Frauen müssen während der Einnahme von Lenvatinib sowie einen Monat lang nach Therapieende eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden (siehe Abschnitt 4.6). Es ist bisher nicht bekannt, ob Lenvatinib das Risiko für thromboembolische Ereignisse erhöht, wenn es in Kombination mit oralen Kontrazeptiva angewendet wird.

Proteinurie

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über eine in der Regel früh im Behandlungsverlauf auftretende Proteinurie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Der Urin sollte regelmäßig auf Proteine kontrolliert werden. Wenn mit dem Urin-Teststreifen eine Proteinurie von > 2+ festgestellt wird, ist möglicherweise eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fälle von nephrotischem Syndrom berichtet. Bei Auftreten eines nephrotischen Syndroms muss Lenvatinib abgesetzt werden.

Nierenversagen und Nierenfunktion­sstörung

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Nierenfunktion­sstörungen und Nierenversagen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Als Hauptrisikofaktor wurde eine Dehydrierung und/oder Hypovolämie aufgrund von gastrointestinaler Toxizität ermittelt. Die gastrointestinale Toxizität muss aktiv behandelt werden, um das Risiko einer Nierenfunktion­sstörung oder eines Nierenversagens zu reduzieren. Bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, welche auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirken, ist Vorsicht geboten, da die Kombinationsbe­handlung möglicherweise mit einem erhöhten Risiko für akutes Nierenversagen verbunden ist. Möglicherweise ist eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Bei schwerer Nierenfunktion­sstörung muss die Anfangsdosis von Lenvatinib angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2).

Herzinsuffizienz

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über eine Herzinsuffizienz (< 1 %) und eine reduzierte linksventrikuläre Ejektionsfraktion berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten hinsichtlich klinischer Symptome und Anzeichen für eine kardiale Dekompensation überwacht werden, da eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich sein könnte (siehe Abschnitt 4.2).

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)/ reversibles posteriores Leukoenzephalo­pathie-Syndrom (RPLS)

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über das Auftreten eines PRES, auch bekannt als RPLS, berichtet (< 1 %; siehe Abschnitt 4.8). PRES ist eine neurologische Störung, die mit Kopfschmerzen, Krampfanfällen, Lethargie, Verwirrtheit, veränderter mentaler Funktion, Blindheit und anderen Sehstörungen oder neurologischen Störungen einhergehen kann. Es kann eine leichte bis schwere Hypertonie vorliegen. Die Diagnose eines PRES muss durch eine Magnetresonan­ztomographie bestätigt werden. Es sollten geeignete Maßnahmen zur Blutdruckeinste­llung getroffen werden (siehe Abschnitt 4.4, Hypertonie). Bei Patienten mit Anzeichen oder Symptomen eines PRES ist möglicherweise eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Hepatotoxizität

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde am häufigsten über einen Anstieg von Alaninaminotran­sferase, Aspartatamino­transferase und Bilirubin im Blut als die Leber betreffende Nebenwirkungen berichtet. Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fälle von Leberversagen und akute Hepatitis berichtet (< 1 %; siehe Abschnitt 4.8). Die Fälle von Leberversagen wurden im Allgemeinen bei Patienten mit fortgeschrittenen Lebermetastasen berichtet. Die Leberfunktionswerte sollten vor Beginn der Behandlung kontrolliert werden, anschließend sollte die Kontrolle in den ersten 2 Monaten alle 2 Wochen und danach monatlich während der Behandlung erfolgen. Bei einer Hepatotoxizität ist möglicherweise eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz muss die Anfangsdosis von Lenvatinib angepasst werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Arterielle Thromboembolien

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fälle von arteriellen Thromboembolien (Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke und Myokardinfarkt) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Lenvatinib wurde bei Patienten, bei denen in den vergangenen 6 Monaten eine arterielle Thromboembolie aufgetreten war, nicht untersucht. Lenvatinib sollte daher bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Die Behandlungsen­tscheidung sollte auf Basis des individuellen Nutzen-Risiko-Verhältnisses für den jeweiligen Patienten getroffen werden. Nach dem Auftreten einer arteriellen Thromboembolie muss Lenvatinib abgesetzt werden.

Blutungen

In klinischen Studien sind schwerwiegende tumorbedingte Blutungen, einschließlich tödlich verlaufener Blutungen, aufgetreten und wurden auch aus Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Im Rahmen 8

der Marktüberwachung wurden schwerwiegende und tödlich verlaufene Karotis-Blutungen bei Patienten mit anaplastischem Schilddrüsenkar­zinom (ATC) häufiger beobachtet als bei Patienten mit DTC oder anderen Tumorarten. Der Grad der Tumorinvasion/-infiltration von wichtigen Blutgefäßen (wie z. B. der Arteria carotis) sollte berücksichtigt werden, weil durch Schrumpfen/Nekrose des Tumors infolge der Lenvatinib-Behandlung ein Risiko für schwere Blutungen bestehen kann. Infolge des Schrumpfens des Tumors und Fistelbildung, wie z. B.

Ösophagotrache­alfisteln, kam es zu einigen Blutungsfällen. Fälle von tödlich verlaufenen intrakranialen Blutungen wurden bei einigen Patienten mit oder ohne Hirnmetastasen gemeldet. Es liegen auch Berichte über Blutungen in anderen Körperregionen außer dem Gehirn vor (z. B. in der Trachea, innerhalb des Abdomens oder in der Lunge).

Bei Auftreten von Blutungen kann eine Behandlungsun­terbrechung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 2).

Gastrointestinale Perforation oder Fistelbildung

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fälle von gastrointestinalen Perforationen oder Fisteln berichtet (siehe Abschnitt 4.8). In den meisten Fällen traten gastrointestinale Perforation oder Fisteln bei Patienten mit Risikofaktoren wie einer vorausgegangenen Operation oder einer Strahlentherapie auf. Bei einer gastrointestinalen Perforation oder Fistel ist möglicherweise eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Nichtgastroin­testinale Fisteln

Die Patienten können während der Behandlung mit Lenvatinib einem erhöhten Risiko für die Bildung von Fisteln ausgesetzt sein. In klinischen Studien und gemäß Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen wurden Fälle von Fistelbildung oder Fistelvergrößerung in anderen Körperregionen außer dem Magen oder Darm beobachtet (z. B. Trachealfisteln, Ösophagotrache­alfisteln, Ösophagusfisteln, Hautfisteln, Fisteln im weiblichen Genitaltrakt). Außerdem wurde über Pneumothorax mit und ohne eindeutigen Nachweis einer Bronchopleural­fistel berichtet. Einige berichtete Fälle von Fisteln und Pneumothorax traten im Zusammenhang mit einer Tumorregression oder -nekrose auf. Frühere Operationen oder Radiotherapien können Risikofaktoren sein, die hierzu beitragen. Lungenmetastasen können ebenfalls das Risiko eines Pneumothorax erhöhen. Bei Patienten mit Fisteln sollte keine Behandlung mit Lenvatinib begonnen werden, um eine Verschlimmerung der Fisteln zu vermeiden; bei Patienten mit Beteiligung der Speiseröhre oder des Tracheobronchi­altrakts und Fisteln jeglicher Art von Grad 4 (siehe Abschnitt 4.2) muss die Behandlung mit Lenvatinib dauerhaft abgesetzt werden. Über den Nutzen einer Behandlungsun­terbrechung oder Dosisreduktion zur Kontrolle von anderen Ereignissen stehen nur begrenzte Informationen zur Verfügung, aber in manchen Fällen wurde eine Zustandsverschlechte­rung beobachtet und es ist daher Vorsicht geboten. Wie andere Wirkstoffe der gleichen Klasse, kann auch Lenvatinib die Wundheilung ungünstig beeinflussen.

QT -Zeit-V erlängerung

Eine Verlängerung der QT-/QTc-Zeit wurde häufiger bei Patienten berichtet, die mit Lenvatinib behandelt wurden, als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8). Bei allen Patienten, unter besonderer Berücksichtigung derjenigen mit kongenitalem Long-QT-Syndrom, Myokardinsuffizienz und Bradyarrhythmien, und bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie die QT-Zeit verlängern (z. B. Antiarrhythmika der Klasse Ia und III), sollten regelmäßig Elektrokardiogramme durchgeführt werden. Lenvatinib sollte vorübergehend abgesetzt werden, wenn sich QT-Zeit-Verlängerungen von über 500 ms entwickeln. Nach Rückbildung der QTc-Zeit-Verlängerung auf < 480 ms oder zum Ausgangswert kann die Lenvatinib-Behandlung mit einer reduzierten Dosis fortgesetzt werden.

Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie können das Risiko für eine QT-Zeit-Verlängerung erhöhen und daher sollten Elektrolytabwe­ichungen bei allen Patienten vor dem Beginn der Behandlung überwacht und korrigiert werden. Ferner sollten während der Behandlung regelmäßige EKG-Kontrollen und Untersuchungen der Elektrolyte (Magnesium, Kalium und Kalzium) erwogen werden. Die Kalziumspiegel im Blut sollten mindestens einmal monatlich kontrolliert werden und bei Bedarf sollte während der Lenvatinib-Behandlung eine Kalziumsupple­mentierung erfolgen. Je nach Schwere der Elektrolytstörungen und bei EKG-Veränderungen oder persistierender Hypokalzämie sollte die Lenvatinib-Behandlung unterbrochen oder die Dosis gegebenenfalls angepasst werden.

Störung der Suppression des Thyreoidea-stimulierenden Hormons/Schil­ddrüsenfehlfun­ktion

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Hypothyreose berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Schilddrüsenfun­ktion muss vor Einleitung und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung mit Lenvatinib überwacht werden. Eine Hypothyreose ist entsprechend der gängigen medizinischen Praxis zu behandeln, um den euthyreoten Zustand aufrecht zu erhalten.

Lenvatinib stört die exogene Schilddrüsensup­pression (siehe Abschnitt 4.8). Die Spiegel des Thyreoidea-stimulierenden Hormons (TSH) sollten regelmäßig kontrolliert werden und die Schilddrüsenhor­montherapie sollte angepasst werden, um angemessene TSH-Spiegel entsprechend dem therapeutischen Ziel des Patienten zu erzielen.

Diarrhoe

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde häufig über Diarrhoe berichtet, die in der Regel bereits zu einem frühen Zeitpunkt während der Behandlung auftrat (siehe Abschnitt 4.8). Zur Vermeidung einer Dehydrierung sollte umgehend eine medizinische Behandlung der Diarrhoe eingeleitet werden. Bei Fortbestehen einer Diarrhoe von Grad 4 trotz medizinischer Behandlung muss Lenvatinib abgesetzt werden.

Wundheilungsstörun­gen

Zur Wirkung von Lenvatinib auf die Wundheilung wurden keine formellen Studien durchgeführt. Es wurde über verzögerte Wundheilung bei Patienten unter Lenvatinib berichtet. Bei größeren operativen Eingriffen an Patienten, die Lenvatinib erhalten, sollte in Erwägung gezogen werden, Lenvatinib vorübergehend zu pausieren. Es liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen mit dem Zeitpunkt der Wiederaufnahme der Behandlung mit Lenvatinib nach einem größeren operativen Eingriff vor. Die Entscheidung zur Wiederaufnahme der Lenvatinib-Behandlung nach einem größeren operativen Eingriff sollte daher nach klinischem Ermessen angesichts eines angemessenen Wundheilungsver­laufs erfolgen.

Kieferosteone­krose

Bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde über Fälle von Kieferosteonekrose berichtet. In manchen berichteten Fällen handelte es sich um Patienten, die eine vorherige oder gleichzeitige antiresorptive Knochentherapie und/oder andere Angiogenese-Hemmer wie z. B. Bevacizumab, TKI oder mTOR-Inhibitoren erhalten hatten. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Lenvatinib entweder gleichzeitig mit oder im Anschluss an antiresorptive Medikamente und/oder Angiogenese-Hemmer verabreicht wird.

Invasive Dentaleingriffe stellen einen bekannten Risikofaktor dar. Vor der Behandlung mit Lenvatinib sollten eine zahnärztliche Untersuchung und eine angemessene Zahnvorsorge in Betracht gezogen werden. Bei Patienten, die zuvor intravenöse Bisphosphonate erhalten haben oder diese derzeit erhalten, sollten invasive Dentaleingriffe nach Möglichkeit vermieden werden (siehe Abschnitt 4.8).

Spezielle Patientengruppen

Über die Anwendung bei Patienten anderer ethnischer Abstammung als der kaukasischen oder asiatischen sowie bei Patienten > 75 Jahre liegen bisher nur begrenzte Daten vor. Lenvatinib sollte angesichts der herabgesetzten Verträglichkeit bei Asiaten und älteren Patienten in dieser Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Über die Anwendung von Lenvatinib unmittelbar nach einer Behandlung mit Sorafenib oder anderen Krebsmitteln liegen keine Daten vor und es kann ein potenzielles Risiko für additive Toxizitäten bestehen, wenn zwischen diesen Behandlungen kein ausreichend langer Auswaschzeitraum eingehalten wird. In klinischen Prüfungen betrug der Auswaschzeitraum mindestens 4 Wochen.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Auswirkung anderer Arzneimittel auf Lenvatinib

Chemotherapeutika

Die gleichzeitige Anwendung von Lenvatinib, Carboplatin und Paclitaxel hat keine signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik dieser 3 Wirkstoffe. Darüber hinaus wurde die Pharmakokinetik von Lenvatinib bei Patienten mit RCC durch die gleichzeitige Anwendung von Everolimus nicht wesentlich beeinträchtigt.

Auswirkung von Lenvatinib auf andere Arzneimittel

CYP3A4-Substrate

Eine klinische Studie zu Arzneimittelwechsel­wirkungen (DDI-Studie) mit Krebspatienten hat ergeben, dass die Plasmakonzentra­tionen von Midazolam (ein empfindliches CYP3A- und Pgp-Substrat) durch den Einfluss von Lenvatinib nicht verändert wurden. Darüber hinaus wurde die Pharmakokinetik von Everolimus bei Patienten mit RCC durch die gleichzeitige Anwendung von Lenvatinib nicht wesentlich beeinträchtigt. Es wird daher keine signifikante Arzneimittelwechsel­wirkung zwischen Lenvatinib und anderen CYP3A4/Pgp-Substraten erwartet.

Orale Kontrazeptiva

Es ist bisher nicht bekannt, ob Lenvatinib die Wirksamkeit von hormonalen Kontrazeptiva herabsetzen kann, und deshalb müssen Frauen, die orale hormonale Kontrazeptiva anwenden, zusätzlich eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Gebärfähige Frauen/Empfängnis­verhütung bei Frauen

Gebärfähige Frauen sollten während der Behandlung mit Lenvatinib sowie mindestens bis zu einem Monat nach Therapieende nicht schwanger werden und eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden. Es ist bisher nicht bekannt, ob Lenvatinib die Wirksamkeit von hormonalen Kontrazeptiva herabsetzen kann, und deshalb sollen Frauen, die orale hormonale Kontrazeptiva anwenden, zusätzlich eine Barrieremethode verwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Lenvatinib bei Schwangeren vor. Bei der Anwendung an Ratten und Kaninchen zeigte Lenvatinib eine embryotoxische und teratogene Wirkung (siehe Abschnitt 5.3).

Während der Schwangerschaft darf Lenvatinib nicht angewendet werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich. Dabei ist der Nutzen für die Mutter gegen das Risiko für den Fetus sorgfältig abzuwägen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Lenvatinib beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Bei Ratten werden Lenvatinib und seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden (siehe Abschnitt 5.3).

Da ein Risiko für Neugeborene oder Säuglinge nicht ausgeschlossen werden kann, ist Lenvatinib während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Es sind keine humanen Daten bekannt. Jedoch wurde bei Ratten, Hunden und Affen eine Toxizität an Hoden und Eierstöcken beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Lenvatinib hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, da es Nebenwirkungen wie Müdigkeit und Schwindel hervorrufen kann. Patienten, bei denen diese Symptome auftreten, sollten beim Fahren oder Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Sicherheitsprofil von Lenvatinib basiert auf zusammengefassten Daten zu 497 RCC-Patienten, die mit Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab behandelt wurden, einschließlich Studie 307 (CLEAR), 62 RCC-Patienten, die in Studie 205 mit Lenvatinib in Kombination mit Everolimus behandelt wurden, sowie 458 DTC-Patienten und 496 HCC-Patienten, die mit Lenvatinib als Monotherapie behandelt wurden.

Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab bei RCC

Das Sicherheitsprofil von Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab basiert auf Daten von 497 RCC-Patienten. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (bei > 30 % der Patienten) waren Diarrhoe (61,8 %), Hypertonie (51,5 %), Fatigue (47,1 %), Hypothyreose (45,1 %), verminderter Appetit (42,1 %), Übelkeit (39,6 %), Stomatitis (36,6 %), Proeinurie (33,0 %), Dysphonie (32,8 %) und Arthralgie (32,4 %).

Die häufigsten schweren (Grad > 3) Nebenwirkungen (> 5 %) waren Hypertonie (26,2 %), erhöhte Lipase (12,9 %), Diarrhoe (9,5 %), Proteinurie (8,0 %), erhöhte Amylase (7,6 %), Gewichtsverlust (7,2 %) und Fatigue(5,2 %).

Bei 33,4 % der Patienten wurden Lenvatinib, Pembrolizumab oder beide Arzneimittel aufgrund einer Nebenwirkung abgesetzt. Bei 23,7 % wurde Lenvatinib und bei 12,9 % wurden beide Arzneimittel abgesetzt. Die häufigsten Nebenwirkungen (> 1 %), die zum Absetzen von Lenvatinib, Pembrolizumab oder beiden Arzneimitteln führten, waren Myokardinfarkt (2,4 %), Diarrhoe (2,0 %), Proteinurie (1,8 %) und Hautausschlag (1,4 %). Die Nebenwirkungen, die am häufigsten zum Absetzen von Lenvatinib führten (> 1 %), waren Myokardinfarkt (2,2 %), Proteinurie (1,8 %) und Diarrhoe (1,0 %).

Behandlungsun­terbrechungen von Lenvatinib, Pembrolizumab oder beiden Arzneimitteln aufgrund einer Nebenwirkung erfolgten bei 80,1 % der Patienten; Lenvatinib wurde bei 75,3 % und beide Arzneimittel bei 38,6 % der Patienten unterbrochen. Bei 68,4 % der Patienten wurde die Lenvatinib-Dosis reduziert. Die häufigsten Nebenwirkungen (> 5 %), die zu einer Dosisreduktion oder zu einer Unterbrechung von Lenvatinib führten, waren Diarrhoe (25,6 %), Hypertonie (16,1 %), Proteinurie (13,7 %), Fatigue (13,1 %), verminderter Appetit (10,9 %), palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (PPE) (10,7 %), Übelkeit (9,7 %), Asthenie (6,6 %), Stomatitis (6,2 %), erhöhte Lipase (5,6 %) und Erbrechen (5,6 %).

Lenvatinib in Kombination mit Everolimus bei RCC

Das Sicherheitsprofil von Lenvatinib in Kombination mit Everolimus basiert auf Daten von 62 Patienten, was nur eine Charakterisierung von häufigen Nebenwirkungen bei Patienten mit RCC aus Studie 205 ermöglicht. Die in diesem Abschnitt aufgeführten Nebenwirkungen basieren auf den kombinierten Sicherheitsdaten von 62 RCC-Patienten aus Studie 205 (siehe Abschnitt 5.1) und 458 DTC-Patienten (siehe Fachinformation zu Lenvima).

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in der RCC-Patientenpopulation aus Studie 205 und DTC-Patientenpopulation (bei > 30 % der Patienten) waren Diarrhoe (80,6 %), Hypertonie (70,1 %), Fatigue (59,7 %), verminderter Appetit (53,7 %), Gewichtsverlust (52,6 %), Erbrechen (48,4 %), Übelkeit (45,2 %), Proteinurie (38,9 %), Stomatitis (36,9 %), Kopfschmerzen (35,8 %), Dysphonie (35,6 %), palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom(34,1 %), peripheres Ödem (33,9 %) und Hypercholeste­rinämie (30,6 %). Hypertonie und Proteinurie treten tendenziell zu einem frühen Zeitpunkt der Behandlung mit Lenvatinib auf (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8; die mit einem Sternchen () gekennzeichneten Häufigkeiten stammen aus der DTC-Patientenpopu­lation).

Die wichtigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren unter anderem Nierenversagen und Nierenfunktion­sstörungen (11,3 %), arterielle Thromboembolien (3,9 %), Herzinsuffizienz (1,6 %), Hirnblutung (1,6 %), intrakraniale Tumorblutungen (0,7 %), PRES / RPLS (0,2 %)* und Leberversagen (0,2 %)* (die mit einem Sternchen (*) gekennzeichneten Häufigkeiten stammen aus der DTC-Patientenpopu­lation).

In RCC-Studie 205 (siehe Abschnitt 5.1) führten Nebenwirkungen bei 67,7 % der Patienten zu Dosisreduzierungen und 18 (29,0 %) der Patienten brachen die Behandlung ab. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (> 5 %), die in der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Gruppe zu Dosisreduzierungen führten, waren Diarrhoe (21,0 %), Thrombozytopenie (6,5 %) und Erbrechen (6,5 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen in den RCC-, DTC- und HCC-Studien

In den klinischen Studien zu RCC und DTC wurden ähnliche Nebenwirkungen beobachtet. Nebenwirkungen, die häufiger bei der Kombinationsthe­rapie mit Lenvatinib und Everolimus auftreten als bei der Lenvatinib-Monotherapie, sind Hypothyreose (einschließlich erhöhter Werte des Thyreoidea-stimulierenden Hormons im Blut), Hypercholeste­rinämie und schwere Diarrhoe.

Nebenwirkungen, die bei der Kombinationsthe­rapie mit Lenvatinib und Pembrolizumab häufiger auftraten als bei der Lenvatinib-Monotherapie, waren Hypothyreose (einschließlich erhöhter Werte des Thyroidea-stimulierenden Hormons im Blut), Hypercholeste­rinämie, Diarrhoe ,erhöhte Lipase, erhöhte Amylase, Hautausschlag (einschließlich makulopapulöser Hautausschlag) und erhöhtes Kreatinin im Blut.

Die in klinischen Studien sowie nach der Markteinführung von Lenvatinib beobachteten Nebenwirkungen sind in Tabelle 4 aufgeführt. Nebenwirkungen, die bekanntermaßen im Zusammenhang mit Lenvatinib oder mit allein verabreichten Komponenten der Kombinationsthe­rapie auftreten, können während der Kombinationsbe­handlung mit diesen Arzneimitteln auftreten, selbst wenn diese Nebenwirkungen in klinischen Studien mit der Kombinationsthe­rapie nicht berichtet wurden.

Weitere Sicherheitsin­formationen bei Anwendung von Lenvatinib im Rahmen einer Kombinationsthe­rapie sind den Fachinformationen zu den jeweiligen Komponenten der Kombinationsthe­rapie zu entnehmen.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:

Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt

(>1/10)

(>1/100, <1/10)

(>1/1.000, <1/100)

(> 1/10.000, < 1/1.000)

(< 1/10.000)

(Häufigkeit auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

In jeder Häufigkeitska­tegorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 4 Berichtete Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Lenvatinib behandelt wurden§

Systemorganklasse (MedDRA-Terminologie)	Monotherapie/Kom­bination mit Everolimus	Kombination mit Pembrolizumab
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig	Hamwegsinfektion
Häufig		Hamwegsinfektion
Gelegentlich	Perinealabszess	Perinealabszess
Erkrankungen des B	utes und des Lymphsystems
Sehr häufig	Thrombozytopeniea Leukopeniea Neutropeniea
Häufig	Lymphopeniea	Thrombozytopeniea Leukopeniea Neutropeniea Lymphopeniea
Gelegentlich	Milzinfarkt
Endokrine Erkrankungen
Sehr häufig	Hypothyreose* Thyreoidea-stimulierendes Hormon im Blut erhöht*,	Hypothyreose Thyreoidea-stimulierendes Hormon im Blut erhöht*,

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen
Sehr häufig	Hypokalzämie Hypercholeste­rinämieb, * Hypokaliämie Verminderter Appetit Gewichtsverlust	Verminderter Appetit Gewichtsverlust Hypercholeste­rinämieb,
Häufig	Dehydrierung Hypomagnesiämieb	Hypokalzämie Hypokaliämie Dehydrierung Hypomagnesiämieb
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig	Insomnie	Insomnie
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig	Schwindel Kopfschmerzen Dysgeusie	Schwindel Kopfschmerzen Dysgeusie
Häufig	Apoplektischer Insult
Gelegentlich	Posteriores reversibles Enzephalopathie syndrom Monoparese Transitorische ischämische Attacke	Apoplektischer Insult Posteriores reversibles Enzephalopathi­esyndrom Transitorische ischämische Attacke
Herzerkrankungen
Häufig	Myokardinfarktc, * Herzinsuffizienz Verlängerte QT-Zeit im EKG Reduzierte Ejektionsfraktion	Myokardinfarktc, * Verlängerte QT-Zeit im EKG
Gelegentlich		Herzinsuffizienz* Reduzierte Ejektionsfraktion
Gefäßerkrankungen
Sehr häufig	Blutungd, , * Hypertonie6, Hypotonie	Blutungd, , * Hypertoniee, ,
Häufig		Hypotonie
Nicht bekannt	Aneurysmen und Arteriendissek­tionen	Aneurysmen und Arteriendissek­tionen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig	Dysphonie	Dysphonie
Häufig	Lungenembolie	Lungenembolie
Gelegentlich	Pneumothorax	Pneumothorax
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts
Sehr häufig	Diarrhoe*, * Gastrointestinale und abdominale Schmerzenf Erbrechen Übelkeit Orale Entzündungg Schmerzen im Mundbereichh Verstopfung Dyspepsie Mundtrockenheit	Diarrhoe*, * Gastrointestinale und abdominale Schmerzenf Erbrechen Übelkeit Orale Entzündungg Schmerzen im Mundbereichh Verstopfung Dyspepsie Mundtrockenheit Lipase erhöht* Amylase erhöht*
Häufig	Analfistel Flatulenz Lipase erhöht	Pankreatitisi Flatulenz

	Amylase erhöht
Gelegentlich	Pankreatitis1	Analfistel
Leber-und Gallenerkrankungen
Sehr häufig	Bilirubin im Blut erhöhtj, * Hypoalbuminämie * Aspartatamino­transferase erhöht* Alaninaminotran­sferase erhöht*	Aspartatamino­transferase erhöht * Alaninaminotran­sferase erhöht
Häufig	Leberversagenk, , * Hepatische Enzephalopathie , * Cholezystitis Alkalische Phosphatase im Blut erhöht Leberfunktion­sstörung Gamma-Glutamyltransfe­rase erhöht	Cholezystitis Leberfunktion­sstörung Hypoalbuminämie * Bilirubin im Blut erhöhtj, * Alkalische Phosphatase im Blut erhöht Gamma-Glutamyltransfe­rase erhöht
Gelegentlich	Hepatozelluläre Schädigung/He­patitism	Leberversagenk, , * Hepatische Enzephalopathie * Hepatozelluläre Schädigung/He­patitism
Erkrankungen der H	aut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig	Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom Palmarerythem Hautausschlag Alopezie	Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom Hautausschlag
Häufig	Hyperkeratose	Alopezie Hyperkeratose
Gelegentlich		Palmarerythem
Skelettmuskulatur-,	Jindegewebs- und Knochenerkran­kungen
Sehr häufig	Rückenschmerzen Arthralgie Myalgie Schmerzen derExtremitäten Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems	Rückenschmerzen Arthralgie Myalgie Schmerz der Extremitäten Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems
Gelegentlich	Kieferosteonekrose
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig	Proteinurie*	Proteinurie* Kreatinin im Blut erhöht*,
Häufig	Nierenversagenn, , * Nierenfunktion­sstörungen Kreatinin im Blut erhöht Harnstoff im Blut erhöht	Nierenversagenn Harnstoff im Blut erhöht
Gelegentlich	Nephrotisches Syndrom	Nierenfunktion­sstörungen Nephrotisches Syndrom
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig	Fatigue Asthenie Peripheres Ödem	Fatigue Asthenie Peripheres Ödem
Häufig	Unwohlsein	Unwohlsein
Gelegentlich	Verzögerte Heilung	Nichtgastroin­testinale Fistelno Verzögerte Heilung
Nicht bekannt	Nichtgastroin­testinale Fisteln0

§: Die in Tabelle 4 aufgeführten Häufigkeiten von Nebenwirkungen sind möglicherweise nicht vollständig Lenvatinib allein zuzuschreiben, sondern können auch einfließende Faktoren von Grunderkrankungen oder von in Kombination angewendeten Arzneimitteln enthalten.

*: Diese Nebenwirkungen treten bei der Kombinationsthe­rapie häufiger auf als bei der Lenvatinib-Monotherapie.

**: Erkenntnisse nach der Markteinführung von Lenvatinib.

t: Beinhaltet Fälle mit tödlichem Ausgang.

j: siehe abschnitt 4.8., beschreibung ausgewählter nebenwirkungen für weitere beschreibungen.

Die folgenden Begriffe wurden zusammengefasst:

a: Thrombozytopenie umfasst Thrombozytopenie und verminderte Thrombozytenzahl. Neutropenie umfasst Neutropenie und erniedrigte Neutrophilenzahl. Leukopenie umfasst Leukopenie und erniedrigte Leukozytenzahl. Lymphopenie umfasst Lymphopenie und erniedrigte Lymphozytenzahl.

b: Hypomagnesiämie umfasst Hypomagnesiämie und erniedrigtes Magnesium im Blut. Hypercholeste­rinämie umfasst Hypercholeste­rinämie und erhöhtes Cholesterin im Blut.

c:

Myokardinfarkt umfasst Myokardinfarkt und akuten Myokardinfarkt.

d: Umfasst alleBlutungen betreffende Begriffe:

Blutungen betreffende Begriffe, die bei mindestens 5 Patienten mit RCC in den mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Gruppen auftraten, waren: Epistaxis, Hämaturie, Kontusion, Zahnfleischbluten, Rektalblutung, Hämoptyse, Ekchymose und Hämatochezie.

e: Hypertonie umfasst: Hypertonie, hypertensive Krise, erhöhter diastolischer Blutdruck, orthostatische Hypertonie und erhöhten Blutdruck.

f: Gastrointestinale und abdominale Schmerzen umfassen: abdominale Beschwerden, Abdominalschmerz, Schmerzen im Unterbauch, Schmerzen im Oberbauch, abdominaler Druckschmerz, epigastrische Beschwerden und gastrointestinale Schmerzen. g: Entzündung umfasst: Stomatitis aphthosa, aphthöses Ulkus, Zahnfleischerosion, Zahnfleischulkus, Mundschleimhau­tbläschen, Stomatitis, Glossitis, Mundulzeration und Schleimhauten­tzündung.

h: Schmerzen im Mundbereich umfasst: Mundschmerzen, Glossodynie, Zahnfleischschmer­zen, oropharyngeale Beschwerden, oropharyngeale Schmerzen und Zungenbeschwerden.

i: Pankreatitis umfasst: Pankreatitis und akute Pankreatitis.

j: Bilirubin im Blut erhöht umfasst: Hyperbilirubinämie, erhöhtes Bilirubin im Blut, Ikterus und erhöhtes konjugiertes Bilirubin

. Hypoalbuminämie umfasst Hypoalbuminämie und vermindertes Albumin im Blut.

k: Leberversagen umfasst: Leberversagen, akutes Leberversagen und chronisches Leberversagen.

l: Hepatische Enzephalopathie umfasst: hepatische Enzephalopathie, hepatisches Koma, metabolische Enzephalopathie und

Enzephalopathie.

m: Hepatozelluläre Schädigung und Hepatitis umfassen: arzneimittelin­duzierte Leberschädigung, hepatische Steatose und cholestatische Leberschädigung.

n: Nierenversagen umfasst: akute prärenale Insuffizienz, Nierenversagen, Nierenversagen akut, akute Nierenschädigung und Nierentubulus­nekrose.

o: Nichtgastroin­testinale Fisteln umfasst Fälle von Fisteln, die außerhalb des Magens und des Darms auftreten, wie z. B. Trachealfisteln, Ösophagotrache­alfisteln, Ösophagusfisteln, Hautfisteln und Fisteln im weiblichen Genitaltrakt.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hypertonie (siehe Abschnitt 4.4)

In der CLEAR-Studie (siehe Abschnitt 5.1) wurde Hypertonie bei 56,3 % der Patienten in der mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Gruppe und bei 42,6 % der Patienten in der mit Sunitinib behandelten Gruppe berichtet. Die expositionsbe­reinigte Häufigkeit von Hypertonie betrug 0,65 Episoden pro Patientenjahr in der mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Gruppe und 0,73 Episoden pro Patientenjahr in der mit Sunitinib behandelten Gruppe. Die mediane Zeit bis zum Eintritt der Hypertonie bei mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Patienten betrug 0,7 Monate. Reaktionen von Grad 3 oder höher traten bei 28,7 % der Patienten in der mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Gruppe auf, verglichen mit 19,4 % der Patienten in der mit Sunitinib behandelten Gruppe. Bei 16,8 % der Patienten mit Hypertonie wurden Dosisanpassungen von Lenvatinib (9,1 % Dosisunterbrechung und 11,9 % Dosisreduktion) vorgenommen. Bei 0,9 % der Patienten führte Hypertonie zu einem dauerhaften Absetzen der Behandlung mit Lenvatinib.

In RCC-Studie 205 (siehe Abschnitt 5.1) wurde Hypertonie von 41,9 % der Patienten in der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Gruppe (die Inzidenz von Hypertonien von Grad 3 oder Grad 4 war 12,9 %) und von 10,0 % der Patienten in der mit Everolimus behandelten Gruppe (die Inzidenz von Hypertonien von Grad 3 oder Grad 4 war 2,0 %) berichtet. Die mediane Zeit bis zum Eintritt der Hypertonie betrug 4,9 Wochen (alle Grade) und 6,9 Wochen (Grad > 3) bei der mit Lenvatinib und mit Everolimus behandelten Gruppe.

In DTC-Studie 303 (siehe Fachinformation zu Lenvima) wurde bei 72,8 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten und bei 16,0 % der Patienten in der Placebo-Gruppe über Hypertonie (einschließlich Hypertonie, hypertensive Krise, Anstieg des diastolischen Blutdrucks und Blutdruckanstieg) berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der

Nebenwirkungen betrug bei den mit Lenvatinib behandelten Patienten 16 Tage. Nebenwirkungen von Grad 3 oder höher (einschließlich 1 Nebenwirkung von Grad 4) traten bei 44,4 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten im Vergleich zu 3,8 % der Patienten unter Placebo auf. In den meisten Fällen erholten sich die Patienten nach Unterbrechung der Behandlung oder Reduzierung der Dosis, was auf 13,0 % bzw. 13,4 % der Patienten zutraf. Bei 1,1 % der Patienten führte Hypertonie zum dauerhaftenAbsetzen der Behandlung.

Proteinurie (siehe Abschnitt 4.4)

In RCC-Studie 205 (siehe Abschnitt 5.1) wurde von 30,6 % der Patienten in der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Gruppe (8,1 % waren Grad > 3) und von 14,0 % der Patienten in der mit Everolimus behandelten Gruppe (2,0 % waren Grad > 3) eine Proteinurie gemeldet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Proteinurie betrug 6,1 Wochen (alle Grade) und 20,1 Wochen (Grad > 3) bei der mit Lenvatinib und mit Everolimus behandelten Gruppe. Proteinurie führte bei 4,8 % der Patienten zum dauerhaften Absetzen der Behandlung.

In der DTC-Studie (siehe Fachinformation zu Lenvima) wurde bei 33,7 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten und bei 3,1 % der Patienten unter Placebo über Proteinurie berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Nebenwirkung betrug 6,7 Wochen. Nebenwirkungen von Grad 3 traten bei 10,7 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten, aber bei keinem Patienten der Placebo-Gruppe auf. In den meisten Fällen war das Behandlungsergebnis nach Unterbrechung der Behandlung oder Reduzierung der Dosis eine Erholung oder ein Abklingen der Proteinurie. Dies traf auf 16,9 % bzw. 10,7 % der Patienten zu. Bei 0,8 % der Patienten führte die Proteinurie zum dauerhaften Absetzen der Behandlung.

Nierenversagen und Nierenfunktion­sstörung (siehe Abschnitt 4.4)

In RCC-Studie 205 (siehe Abschnitt 5.1) kam es bei 8,1 % der Patienten in der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Gruppe zu Nierenversagen und bei 3,2 % zu einer Nierenfunktion­sstörung (9,7 % der Patienten hatten Nierenversagen oder Nierenfunktion­sstörungen von Grad 3). In der Gruppe mit Everolimus-Monotherapie kam es bei 2,0 % der Patienten zu Nierenversagen (2,0 % waren Grad 3).

In der DTC-Studie (siehe Fachinformation zu Lenvima) entwickelten 5,0 % der Patienten Nierenversagen und 1,9 % Nierenfunktion­sstörungen, (3,1 % der Patienten hatte Nierenversagen oder Nierenfunktion­sstörungen von Grad > 3). In der Placebo-Gruppe entwickelten 0,8 % der Patienten Nierenversagen oder Nierenfunktion­sstörungen (0,8 % waren Grad > 3).

Herzinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.4)

In RCC-Studie 205 (siehe Abschnitt 5.1) wurde bei 4,8 % der Patienten in der mit Lenvatinib plus Everolimus behandelten Gruppe über eine reduzierte Ejektionsfrak­tion/Herzinsuf­fizienz (3,2 % waren Grad > 3) und bei 4,0 % in der Everolimus-Gruppe (2,0 % waren Grad > 3) berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der reduzierten Ejektionsfraktion und Herzinsuffizienz betrug in der mit Lenvatinib plus Everolimus behandelten Gruppe 15,7 Wochen (alle Grade) bzw. 32,8 Wochen (Grad > 3).

In der DTC-Studie (siehe Fachinformation zu Lenvima) wurde bei 6,5 % der Patienten in der mit Lenvatinib behandelten Gruppe über eine reduzierte Ejektionsfrak­tion/eine Herzinsuffizienz (1,5 % waren Grad > 3) und bei 2,3 % in der Placebo-Gruppe (darunter keine Fälle von Grad > 3) berichtet.

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)/ reversibles posteriores Leukoenzephalo­pathie-Syndrom (RPLS) (siehe Abschnitt 4.4)

In RCC-Studie 205 (siehe Abschnitt 5.1) trat 1 PRES (Grad 3) in der mit Lenvatinib behandelten Gruppe nach 18,4 Wochen Behandlung auf. Aus den Gruppen mit Lenvatinib plus Everolimus oder Everolimus-Monotherapie liegen keine solchen Meldungen vor.

In der DTC-Studie (siehe Fachinformation zu Lenvima) trat 1 PRES (Grad 2) in der mit Lenvatinib behandelten Gruppe auf. Aus der Placebo-Gruppe liegen keinesolchen Meldungen vor.

Unter den 1.166 mit Lenvatinib behandelten Patienten gab es 4 Fälle (0,3 %) von PRES (0,3 % waren Grad 3 oder 4), die alle nach Behandlungsende bzw. Behandlungsnter­brechung oder nach einem dauerhaften Absetzen der Behandlung wieder verschwanden.

Hepatotoxizität (siehe Abschnitt 4.4)

In der CLEAR-Studie (siehe Abschnitt 5.1) waren in der mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Gruppe die am häufigsten gemeldeten die Leber betreffenden Nebenwirkungen Anstiege der Leberenzymwerte, darunter Anstiege der Alaninaminotran­sferase (11,9 %), der Aspartatamino­transferase (11,1 %) und des Bilirubins im Blut (4,0 %). Ähnliche Ereignisse traten in der mit Sunitinib behandelten Gruppe mit Häufigkeiten von 10,3 %, 10,9 % bzw. 4,4 % auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der die Leber betreffenden Nebenwirkungen betrug bei der mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Gruppe 3,0 Monate (alle Grade) und bei der mit Sunitinib behandelten Gruppe 0,7 Monate. Die expositionsbe­reinigte Häufigkeit von Hepatotoxizitäts-Ereignissen betrug in der mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Gruppe 0,39 Episoden pro Patientenjahr und in der mit Sunitinib behandelten Gruppe 0,46 Episoden pro Patientenjahr. Die die Leber betreffenden Nebenwirkungen von Grad 3 traten bei 9,9 % der mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Patienten und bei 5,3 % der mit Sunitinib behandelten Patienten auf. Die die Leber betreffenden Nebenwirkungen führten zu Behandlungsun­terbrechungen und Dosisreduktionen von Lenvatinib bei 8,5 % bzw. 4,3 % der Patienten und zum dauerhaften Absetzen der Behandlung mit Lenvatinib bei 1,1 % der Patienten.

In RCC-Studie 205 (siehe Abschnitt 5.1) waren in der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Gruppe die am häufigsten gemeldeten die Leber betreffenden Nebenwirkungen Anstiege der Leberenzymwerte, darunter Anstiege der Alaninaminotran­sferase (9,7 %), der Aspartatamino­transferase (4,8 %), der alkalischen Phosphatase (4,8 %) und des Bilirubins im Blut (3,2 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten der die Leber betreffenden Nebenwirkungen betrug bei der mit Lenvatinib und mit Everolimus behandelten Gruppe 6,7 Wochen (alle Grade) und 14,2 Wochen (Grad > 3). Die Leber betreffende Nebenwirkungen von Grad 3 traten bei 3,2 % der mit Lenvatinib und mit Everolimus behandelten Patienten auf. Die die Leber betreffenden Nebenwirkungen führten zu Behandlungsun­terbrechungen und Dosisreduktionen bei 1,6 % bzw. 1,6 % der Patienten und zum dauerhaften Absetzen der Behandlung bei 3,2 %.

In der DTC-Studie (siehe Fachinformation zu Lenvima) waren die häufigsten die Leber betreffenden Nebenwirkungen eine Hypoalbuminämie (9,6 % Lenvatinib vs. 1,5 % Placebo) sowie Anstiege der Leberenzymwerte, einschließlich Anstiege der Alaninaminotran­sferase (7,7 % Lenvatinib vs. 0 Placebo), der Aspartatamino­transferase (6,9 % Lenvatinib vs. 1,5 % Placebo) und des Bilirubins im Blut (1,9 % Lenvatinib vs. 0 Placebo). Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Nebenwirkungen auf die Leber betrug bei den mit Lenvatinib behandelten Patienten 12,1 Wochen. Die Leber betreffende Nebenwirkungen von Grad 3 oder höher (einschließlich 1 Fall von Leberversagen Grad 5) traten bei 5,4 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten im Vergleich zu 0,8 % der Patienten unter Placebo auf. Die die Leber betreffenden Nebenwirkungen führten bei 4,6 % der Patienten zu Behandlungsun­terbrechungen und bei 2,7 % zu Dosisreduktionen und bei 0,4 % zum dauerhaften Absetzen der Behandlung.

Unter den 1.166 mit Lenvatinib behandelten Patienten wurden 3 Fälle (0,3 %) von Leberversagen festgestellt, alle mit tödlichem Ausgang. Ein Fall trat bei einem Patienten ohne Lebermetastasen auf. Es kam außerdem bei einem Patienten ohne Lebermetastasen zu einem Fall von akuter Hepatitis.

Arterielle Thromboembolien (siehe Abschnitt 4.4)

In der CLEAR-Studie (siehe Abschnitt 5.1) wurde bei 5,4 % der Patienten in der mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Gruppe über arterielle thromboembolische Ereignisse (von denen 3,7 % Grad 3 oder höher waren) berichtet, verglichen mit 2,1 % der Patienten in der mit Sunitinib behandelten Gruppe (wobei 0,6 % Grad 3 oder höher waren). Keines der Ereignisse verlief tödlich. Die expositionsbe­reinigte Häufigkeit von Episoden arterieller thromboembolischer Ereignisse betrug in der mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Gruppe 0,04 Episoden pro Patientenjahr und in der mit Sunitinib behandelten Gruppe 0,02 Episoden pro Patientenjahr. Das am häufigsten berichtete arterielle thromboembolische Ereignis in der mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Gruppe war Myokardinfarkt (3,4 %). In der mit Sunitinib behandelten Gruppe trat ein Myokardinfarkt-Ereignis (0,3 %) auf. Die mediane Zeit bis zum Auftraten arterieller thromboembolischer Ereignisse betrug in der mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Gruppe 10,4 Monate.

In RCC-Studie 205 (siehe Abschnitt 5.1) wurde bei 1,6 % der Patienten in der mit Lenvatinib plus Everolimus behandelten Gruppe über arterielle thromboembolische Ereignisse berichtet. Die Zeit bis zum Auftreten dieser Ereignisse betrug 69,6 Wochen. In der Everolimus-Gruppe wurde bei 6,0 % der Patienten über eine arterielle Thromboembolie (4,0 % waren Grad > 3) berichtet. In der DTC-Studie (siehe Fachinformation zu Lenvima) wurde bei 5,4 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten und 2,3 % der Patienten in der Placebo-Gruppe über arterielle thromboembolische Ereignisse berichtet.

Unter den 1.166 mit Lenvatinib behandelten Patienten gab es 5 Fälle (0,4 %) mit arteriellen Thromboembolien (3 Fälle von Myokardinfarkt und 2 Fälle von apoplektischem Insult) mit tödlichem Ausgang.

Blutungen (siehe Abschnitt 4.4)

In RCC-Studie 205 (siehe Abschnitt 5.1) wurde von 38,7 % der Patienten in der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Gruppe über Blutungen berichtet (8,1 % waren Grad > 3). Nebenwirkungen, die mit einer Inzidenz von > 2,0 % auftraten, waren Epistaxis (22,6 %), Hämaturie (4,8 %), Hämatom (3,2 %) und Magenblutungen (3,2 %). Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug in der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Gruppe 10,2 Wochen (alle Grade) und 7,6 Wochen (Grad > 3). Die Inzidenz schwerwiegender Blutungen war 4,8 % (Hirnblutung, Magenblutungen und Hämarthrosen). In der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Gruppe brachen 3,2 % der Patienten die Behandlung aufgrund von hämorrhagischen Ereignissen ab. Es gab einen Fall von tödlich verlaufener Hirnblutungin der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Gruppe und einen Fall von tödlich verlaufener intrakranieller Blutung in der mit Lenvatinib behandelten Gruppe.

In der DTC-Studie (siehe Fachinformation zu Lenvima) wurde bei 34,9 % (1,9 % waren Grad > 3) der mit Lenvatinib behandelten Patienten verglichen mit 18,3 % der mit Placebo (3,1 % waren Grad > 3) behandelten Patienten über Blutungen berichtet. Nebenwirkungen, die mit einer Inzidenz von >0,75 % über der von Placebo auftraten, waren: Epistaxis (11,9 %), Hämaturie (6,5 %), Kontusion(4,6 %), Zahnfleischbluten (2,3 %), Hämatochezie (2,3 %), Rektalblutungen (1,5 %), Hämatom (1,1 %), Hämorrhoidenblutung (1,1 %), Kehlkopfblutung (1,1 %), Petechien (1,1 %) und intrakranielle Tumorblutungen (0,8 %). In dieser klinischen Studie gab es 1 Fall mit einer tödlich verlaufenen intrakranialen Blutung unter den 16 mit Lenvatinib behandelten Patienten, die zu Studienbeginn ZNS-Metastasen aufwiesen.

Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten der Nebenwirkungen betrug bei den mit Lenvatinib behandelten Patienten 10,1 Wochen. In Bezug auf die Inzidenz von schwerwiegenden Nebenwirkungen (3,4 % vs. 3,8 %) oder von Nebenwirkungen, die zur vorzeitigen Beendigung der Behandlung führten (1,1 % vs. 1,5 %) oder von Nebenwirkungen, die zu einer Behandlungsun­terbrechung (3,4 % vs. 3,8 %) oder Dosisreduktion (0,4 % vs. 0 %) führten, wurde zwischen den mit Lenvatinib behandelten Patienten und den Patienten unter Placebo kein Unterschied beobachtet.

Von den 1.166 mit Lenvatinib behandelten Patienten wurden von 2 % der Patienten Blutungen von Grad 3 oder höher berichtet, 3 Patienten (0,3 %) hatten eine Blutung von Grad 4 und 5 Patienten (0,4 %) eine Nebenwirkung von Grad 5, darunter arterielle Blutung, hämorrhagischer Schlaganfall, intrakraniale Tumorblutung, Hämoptyse und Tumorblutung.

Hypokalzämie (siehe Abschnitt 4.4, QT-Zeit-Verlängerung)

In RCC-Studie 205 (siehe Abschnitt 5.1) wurde von 8,1 % der Patienten in der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Gruppe (3,2 % waren Grad > 3) und von 4,0 % der Patienten in der mit Everolimus behandelten Gruppe (keine waren Grad > 3) über eine Hypokalzämie berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Hypokalzämie betrug bei der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Gruppe 28,3 Wochen (alle Grade) und 45,9 Wochen (Grad > 3). Es kam zu einem TEAE (therapiebedingten unerwünschten Ereignis) des Grades 4. Keines der Hypokalzämie-Ereignisse erforderte eine Dosisreduktion oder Unterbrechung der Behandlung und keiner der Patienten brach die Behandlung aufgrund von Hypokalzämie ab.

In der DTC-Studie (siehe Fachinformation zu Lenvima) wurde bei 12,6 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten und keinem der Patienten im Placebo-Arm über eine Hypokalzämie berichtet. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten dieser Nebenwirkung betrug bei den mit Lenvatinib behandelten Patienten 11,1 Wochen. Nebenwirkungen von Schweregrad 3 oder 4 traten bei 5,0 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten vs. keinem der Patienten unter Placebo auf. Die meisten Nebenwirkungen verschwanden bei 1,5 % bzw. 1,1 % der Patienten nach einer unterstützenden Behandlung, ohne dass eine Behandlungsun­terbrechung oder Dosisreduktion erforderlich war, 1 Patient mit einer Hypokalzämie Grad 4 setzte die Behandlung dauerhaft ab.

Gastrointestinale Perforation oder Fistelbildung (siehe Abschnitt 4.4)

In RCC-Studie 205 (siehe Abschnitt 5.1) trat bei 1,6 % der Patienten in der mit Lenvatinib plus Everolimus behandelten Gruppe eine perforierte Appendizitis (Grad 3) auf. Aus den mit Lenvatinib oder Everolimus behandelten Gruppen wurden keine solchen Fälle gemeldet.

In der DTC-Studie wurden gastrointestinale Perforationen oder Fisteln von 1,9 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten und 0,8 % der Patienten in der Placebo-Gruppe gemeldet.

Nichtgastroin­testinale Fisteln (siehe Abschnitt 4.4)

Die Anwendung von Lenvatinib war mit Fällen von Fistelbildung, einschließlich zum Tod führender Reaktionen, verbunden. Fälle von Fistelbildung in anderen Körperregionen außer dem Magen oder Darm wurden bei verschiedenen Indikationen beobachtet. Die Reaktionen wurden zu unterschiedlichen Zeitpunkten während der Behandlung gemeldet, angefangen von zwei Wochen bis zu über 1 Jahr nach Therapiebeginn. Die mediane Latenzzeit lag bei ca. 3 Monaten.

QT-Zeit-Verlängerung (siehe Abschnitt 4.4)

In RCC-Studie 205 (siehe Abschnitt 5.1) wurde bei 11 % der Patienten in der mit Lenvatinib plus Everolimus behandelten Gruppe über QTc-Zeit-Verlängerungen von über 60 ms berichtet. Die Inzidenz von QTc-Zeit-Verlängerungen von mehr als 500 ms betrug 6 % in der mit Lenvatinib plus Everolimus behandelten Gruppe. In der mit Everolimus behandelten Gruppe wurde über keine QTc-Zeit-Verlängerungen von mehr als 500 ms oder über Verlängerungen von mehr als 60 ms berichtet.

In der DTC-Studie (siehe Fachinformation zu Lenvima), wurde bei 8,8 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten und 1,5 % der Patienten in der Placebo-Gruppe über eine Verlängerung der QT/QTc-Zeit berichtet. Die Inzidenz von QT-Zeit-Verlängerungen von mehr als 500 ms betrug bei den mit Lenvatinib behandelten Patienten 2 %, verglichen mit keinen solchen Meldungen in der Placebo-Gruppe.

Erhöhte Blutwerte von Thyreoidea-stimulierendem Hormon (siehe Abschnitt 4.4)

In der Studie CLEAR (siehe Abschnitt 5.1) trat bei 47,2 % der Patienten in der mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Gruppe und bei 26,5 % der Patienten in der mit Sunitinib behandelten Gruppe Hypothyreose auf. Die expositionsbe­reinigte Häufigkeit von Hypothyreose betrug in der mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Gruppe 0,39 Episoden pro Patientenjahr und in der mit Sunitinib behandelten Gruppe 0,33 Episoden pro Patientenjahr. Im Allgemeinen war der Großteil der Hypothyreose-Ereignisse in der mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Gruppe vom Grad 1 oder 2. Hypothyreose vom Grad 3 wurde bei 1,4 % der Patienten in der mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Gruppe berichtet, verglichen mit keinen Patienten in der mit Sunitinib behandelten Gruppe. Zum Studienbeginn hatten 90 % der Patienten in der mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Gruppe und 93,1 % der Patienten in der mit Sunitinib behandelten Gruppe Ausgangs-TSH-Spiegel < obere Normgrenze.

Erhöhungen der TSH-Spiegel > obere Normgrenze wurden nach Studienbeginn bei 85,0 % der mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit 65,6 % der mit Sunitinib behandelten Patienten. Bei mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Patienten führten Hypothyreose-Ereignisse bei 2,6 % der Patienten zu einer Dosisanpassung von Lenvatinib (Reduktion oder Unterbrechung) und bei 1 Patienten zum Absetzen von Lenvatinib.

In RCC-Studie 205 (siehe Abschnitt 5.1) trat bei 24 % der Patienten in der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Gruppe und bei 2 % der Patienten in der mit Everolimus behandelten Gruppe Hypothyreose auf. In der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Gruppe waren alle Hypothyreose-Ereignisse vom Schweregrad 1 oder 2. Bei Patienten mit zu Studienbeginn normalen TSH-Spiegeln wurde nach Studienbeginn bei 60,5 % der Patienten in der mit Lenvatinib und Everolimus behandelten Gruppe ein Anstieg des TSH-Spiegels beobachtet, während dies bei keinem der mit Everolimus allein behandelten Patienten der Fall war.

In der DTC-Studie (siehe Fachinformation zu Lenvima) hatten 88 % der Patienten einen Ausgangs-TSH-Spiegel von weniger oder gleich 0,5 mE/l. Bei diesen Patienten mit einem normalen TSH-Spiegel bei Baseline wurde später bei 57% der mit Lenvatinib behandelten Patienten ein Anstieg des TSH-Spiegels auf über 0,5 mE/l beobachtet, verglichen mit 14 % der Patienten unter Placebo.

Diarrhoe (siehe Abschnitt 4.4)

In RCC-Studie 205 (siehe Abschnitt 5.1) wurde Diarrhoe bei 80,6 % der Patienten in der mit Lenvatinib plus Everolimus behandelten Gruppe (21,0 % waren Grad > 3) und bei 34,0 % der Patienten in der mit Everolimus behandelten Gruppe (2,0 % waren Grad > 3) gemeldet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Nebenwirkung betrug 4,1 Wochen (alle Grade) bzw. 8,1 Wochen (Grad > 3) in der mit Lenvatinib plus Everolimus behandelten Gruppe. Diarrhoe war die häufigste Ursache von Behandlungsun­terbrechungen/Do­sisreduktionen und trat trotz Dosisreduktion wieder auf. Diarrhoe führte bei einem Patienten zum Absetzender Behandlung.

In der DTC-Studie (siehe Fachinformation zu Lenvima) wurde bei 67,4 % der Patienten in der mit Lenvatinib behandelten Gruppe Diarrhoe (9,2 % waren Grad > 3) gemeldetund bei 16,8 % der Patienten in der Placebo-Gruppe (darunter keine Fälle von Grad > 3).

Kinder und Jugendliche

Angaben zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen siehe Abschnitt 4.2.

Andere spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

In der CLEAR-Studie hatten Patienten im Alter von > 75 Jahren eine höhere (Differenz > 10 %) Inzidenz von Proteinurie als Patienten im Alter von < 65 Jahren.

Bei Patienten im Alter von > 75 Jahren mit RCC liegen nur begrenzte Daten vor. Patienten mit DTC im Alter > 75 Jahre neigten jedoch eher zu Hypertonie, Proteinurie, vermindertem Appetit oder Dehydrierung der Grade 3 oder 4.

Geschlecht

In der CLEAR-Studie hatten Männer eine höhere (Differenz > 10 %) Inzidenz von Diarrhoe als Frauen.

Bei Patienten mit DTC war bei Frauen die Inzidenz der Hypertonie (einschließlich Hypertonie Grad 3 und 4), Proteinurie und PPE höher, während bei Männern die Inzidenz einer reduzierten Ejektionsfraktion sowie von gastrointestinalen Perforationen und Fisteln höher war.

Ethnische Abstammung

In der CLEAR-Studie hatten Patienten mit asiatischer Abstammung eine höhere (Differenz > 10 %) Inzidenz von palmar-plantarem Erythrodysästhesie-Syndrom, Proteinurie und Hypothyreose (einschließlich erhöhter Schilddrüsenhormone im Blut) als Patienten kaukasischer Abstammung, während Patienten kaukasischer Abstammung eine höhere Inzidenz vonFatigue, Übelkeit, Arthralgie, Erbrechen und Asthenie hatten.

Für Patienten asiatischer Abstammung in RCC-Studie 205 liegen nur begrenzte Daten vor. Bei asiatischen Patienten mit DTC war jedoch die Inzidenz von peripheren Ödemen, Hypertonie, Fatigue, PPE, Proteinurie, Stomatitis, Thrombozytopenie und Myalgie höher; bei Patienten kaukasischer Abstammung war die Inzidenz von Diarrhoe, Gewichtsverlust, Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Asthenie, abdominalen Schmerzen, Schmerzen in den Extremitäten und Mundtrockenhe­it höher.

Hypertonie bei Studienbeginn

In der CLEAR-Studie hatten Patienten mit Hypertonie bei Studienbeginn eine höhere Inzidenz von Proteinurie als Patienten ohne Hypertonie bei Studienbeginn.

Bei DTC hatten Patienten mit einer Hypertonie bei Studienbeginn eine höhere Inzidenz von Hypertonie, Proteinurie, Diarrhoe und Dehydrierung der Grade 3 oder 4. Bei ihnen traten auch mehr schwerwiegende Fälle von Dehydrierung, Hypotonie, Lungenembolie, malignem Pleuraerguss, Vorhofflimmern und gastrointestinalen Symptomen (abdominale Schmerzen, Diarrhoe, Erbrechen) auf. In RCC-Studie 205 hatten Patienten mit einer Hypertonie bei Studienbeginn eine höhere Inzidenz von Dehydrierung, Fatigue und Hypertonie der Grade 3 oder 4.

Diabetes bei Studienbeginn

In RCC-Studie 205 hatten Patienten mit Diabetes bei Studienbeginn eine höhere Inzidenz von Hypertonie, Hypertriglyze­ridämie und akutes Nierenversagen der Grade 3 oder 4.

Leberfunktion­sstörung

Bei RCC liegen für Patienten mit Leberfunktion­sstörungen nur begrenzte Daten vor. Bei DTC hatten Patienten mit einer Leberfunktion­sstörung bei Studienbeginn aber eine höhere Inzidenz von Hypertonie und PPE, und die Inzidenz 21

von Hypertonie, Asthenie, Fatigue und Hypokalzämie Grad 3 und 4 war höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion.

Nierenfunktion­sstörung

Bei DTC war bei Patienten mit einer Nierenfunktion­sstörung bei Studienbeginn die Inzidenz von Hypertonie, Proteinurie, Fatigue, Stomatitis, peripheren Ödemen, Thrombozytopenie, Dehydrierung, verlängerter QT-Zeit im EKG, Hypothyreose, Hyponatriämie, erhöhtem Thyreoidea-stimulierendem Hormon im Blut und Pneumonie von Grad 3 oder 4 höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei diesen Patienten war auch die Inzidenz von renalen Nebenwirkungen höher und die Inzidenz von Nebenwirkungen auf die Leber tendenziell höher. In RCC-Studie 205 hatten Patienten mit einer Nierenfunktion­sstörung bei Studienbeginn eine höhere Inzidenz von Fatigue des Grades 3.

Patienten mit einem Körpergewicht < 60 kg

Bei RCC liegen für Patienten mit einem Körpergewicht von < 60 kg nur begrenzte Daten vor. Bei DTC hatten jedoch Patienten mit einem niedrigen Körpergewicht (< 60 kg) eine höhere Inzidenz von PPE und Proteinurie sowie von Hypokalziämie und Hyponatriämie Grad 3 oder 4 und zeigten tendenziell auch eine höhere Inzidenz von vermindertem Appetit Grad 3 oder 4.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Die höchsten in klinischen Studien untersuchten Dosen von Lenvatinib waren 32 mg und 40 mg pro Tag. In klinischen Prüfungen traten auch Medikationsfehler auf, die zu Einzeldosen von 40 bis 48 mg führten. Die unter diesen Dosen am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Hypertonie, Übelkeit, Diarrhoe, Fatigue, Stomatitis, Proteinurie, Kopfschmerz sowie eine Verschlimmerung des PPE. Es gibt auch Berichte über Überdosierungen von Lenvatinib, bei denen Einzelgaben mit dem 6– bis 10-Fachen der empfohlenen Tagesdosis eingesetzt wurden. Diese Fälle gingen mit Nebenwirkungen einher, die dem bekannten Sicherheitsprofil von Lenvatinib entsprechen (d. h. Nieren- und Herzinsuffizienz) oder es traten keine Nebenwirkungen auf.

Es gibt kein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung mit Lenvatinib. Bei dem Verdacht auf eine Überdosierung sollte die Behandlung mit Lenvatinib unterbrochen und bei Bedarf eine geeignete unterstützende Behandlung erfolgen.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code: L01EX08

Wirkmechanismus

Lenvatinib ist ein Rezeptor-Tyrosinkinase (RTK)-Inhibitor, der selektiv die Kinaseaktivitäten der Rezeptoren VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) und VEGFR3 (FLT4) des vaskulären Endothelwachstum­sfaktors (VEGF) sowie andere, mit dem proangiogenen und onkogenen Signalweg in Zusammenhang stehende RTK, einschließlich der Rezeptoren FGFR1, 2, 3 und 4 des Fibroblasten-Wachstumsfaktors (FGF) und den Rezeptor PDGFRa, des Blutplättchen-Wachstumsfaktors (PDGF), sowie die Rezeptoren KIT und RET, hemmt. In syngenen Maustumormodellen führte Lenvatinib zu einer Verminderung der tumorassoziierten Makrophagen sowie zu einer Erhöhung der aktivierten zytotoxischen T-Zellen und zeigte in Kombination mit einem monoklonalen Anti-PD-1-Antikörper eine stärkereAntitu­moraktivität als eine der beiden Behandlungen allein.

Die Kombination von Lenvatinib und Everolimus wies eine im Vergleich zu jedem der beiden Wirkstoffe allein erhöhte antiangiogene und Antitumoraktivität auf, belegt anhand einer Abnahme der humanen Endothelzellpro­liferation, der Kapillarröhrchen­bildung und der VEGF-Signalgebung in vitro sowie des Tumorvolumens in Xenograft-Mausmodellen des humanen Nierenzellkar­zinoms.

Obwohl nicht direkt untersucht, wird angenommen, dass die hypertensive Wirkung von Lenvatinib durch die Hemmung von VEGFR2 in den Endothelzellen der Blutgefäße vermittelt wird. Ebenso wurde die Ursache der Lenvatinib-induzierten Proteinurie nicht direkt untersucht, diese wird aber vermutlich über eine Herunterregulierung von VEGFR1 und VEGFR2 in den Podozyten des Glomerulus vermittelt.

Der Wirkungsmechanismus bei Hypothyreose ist bisher nicht vollständig geklärt.

Der Wirkungsmecha­nismus, der bei der Kombination von Lenvatinib und Everolimus zu einer Verschlimmerung der Hypercholeste­rinämie führt, wurde nicht direkt untersucht und ist nicht vollständig geklärt.

Obwohl auch der Wirkungsmechanismus für die Verschlimmerung der Diarrhoe bei der Kombination von Lenvatinib und Everolimus nicht direkt untersucht wurde, geht man davon aus, dass diese Wirkung durch eine Störung der Darmfunktion vermittelt wird, die mit den Wirkungsmechanismen der einzelnen Wirkstoffe zusammenhängt -Hemmung von VEGF/VEGFR und c-KIT durch Lenvatinib in Verbindung mit der Hemmung von mTOR/NHE3 durch Everolimus.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Erstlinientherapie von Patienten mit RCC (in Kombination mit Pembrolizumab)

Die Wirksamkeit von Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab wurde in Studie 307 (CLEAR), einer multizentrischen, offenen, randomisierten Studie untersucht, in die 1.069 Patienten mit fortgeschrittenem RCC mit klarzelliger Komponente, einschließlich anderer histologischer Merkmale wie sarkomatoider oder papillärer Merkmale, als Erstlinien-Behandlung aufgenommen wurden. Die Patienten wurden unabhängig vom PD-L1-Expressionsstatus des Tumors aufgenommen. Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte, waren für die Studie nicht geeignet. Die Randomisierung wurde nach geographischer Region (Nordamerika und Westeuropa vs. „Rest der Welt“) und nach Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC)-Prognosegruppen (günstig, intermediär und ungünstig) stratifiziert.

Die Patienten wurden randomisiert Lenvatinib 20 mg oral einmal täglich in Kombination mit Pembrolizumab 200 mg intravenös alle 3 Wochen (n = 355) oder Lenvatinib 18 mg oral einmal täglich in Kombination mit Everolimus 5 mg oral einmal täglich (n = 357) oder Sunitinib 50 mg oral einmal täglich über einen Zeitraum von 4 Wochen mit anschließender Behandlungspause von 2 Wochen (n = 357) zugeteilt. Alle Patienten im mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Arm begannen die Behandlung mit Lenvatinib 20 mg oral einmal täglich. Die mediane Zeit bis zur ersten Dosisreduktion von Lenvatinib betrug 1,9 Monate. Die mediane durchschnittliche Tagesdosis für Lenvatinib betrug 14 mg. Die Behandlung wurde so lange fortgesetzt, bis eine inakzeptable Toxizität oder eine Krankheitspro­gression nach Einschätzung des Prüfarztes und gemäß Bestätigung durch eine unabhängige radiologische Prüfungskommission (independent radiologic review comittee, IRC) anhand der Response Evaluation Criteria in Solid Tumours Version 1.1(RECIST 1.1)-Kriterien eintrat. Die Verabreichung von Lenvatinib zusammen mit Pembrolizumab war über eine Krankheitspro­gression gemäß RECIST-Definition hinaus zulässig, wenn der Patient klinisch stabil war und nach Ansicht des Prüfarztes einen klinischen Nutzen aus der Behandlung zog. Die Behandlung mit Pembrolizumab wurde maximal 24 Monate lang fortgesetzt; die Behandlung mit Lenvatinib konnte hingegen über 24 Monate hinaus fortgesetzt werden. Eine Beurteilung des Tumorstatus erfolgte zu Studienbeginn und danach alle 8 Wochen.

Die Merkmale der Studienpopulation (355 Patienten in dem mit Lenvatinib und Pembrolizumab behandelten Arm und 357 Patienten in dem mit Sunitinib behandelten Arm) lauteten wie folgt: medianes Alter von 62 Jahren (Bereich: 29 bis 88 Jahre); 41 % im Alter von 65 Jahren oder älter, 74 % männlich; 75 % Weiße, 21 % Asiaten, 1 % Schwarze und 2 % anderer ethnischer Abstammung; 17 % bzw. 83 % hatten zu Studienbeginn einen KPS von 70 bis 80 bzw. 90 bis 100; Die Patienten waren gemäß Risikokategorien des IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium) wie folgt verteilt: 33 % günstig, 56 % intermediär und 10 % ungünstig. Die Verteilung gemäß den MSKCC-Prognosegruppen lautete 27 % günstig, 64 % intermediär und 9 % ungünstig. Bei 99 % war eine metastasierte Erkrankung vorhanden, und bei 1 % der Patienten war eine lokal fortgeschrittene Erkrankung vorhanden. Häufige von Metastasen betroffene Stellen bei den Patienten waren Lunge (69 %), Lymphknoten (45 %) und Knochen (26 %).

Der primäre Wirksamkeitsen­dpunkt war das progressionsfreie Überleben (progression-free survival , PFS) basierend auf RECIST 1.1 gemäß IRC. Sekundäre Wirksamkeitsen­dpunkte waren Gesamtüberleben (overall survival , OS) und objektive Ansprechrate (objective response rate , ORR). Die mediane Dauer der Behandlung betrug für Lenvatinib plus Pembrolizumab 17,0 Monate. Für Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab waren im Vergleich zu Sunitinib statistisch signifikante Verbesserungen von PFS, OS und ORR zu verzeichnen. Die Wirksamkeitser­gebnisse für die CLEAR-Studie sind in Tabelle 5 und in Abbildung 1 zum Zeitpunkt einer medianen Nachbeobachtun­gszeit von 26,5 Monaten zusammengefasst. Die PFS-Ergebnisse waren über die vorab festgelegten Subgruppen, über die MSKCC-Prognosegruppen und über die verschiedenen PD-L1-Tumorexpressi­onsstatus hinweg konsistent. Die Wirksamkeitser­gebnisse nach MSKCC-Prognosegruppe sind in Tabelle 6 zusammengefasst.

Tabelle 5 Wirksamkeit­sergebnisse beim Nierenzellkarzinom gemäß IRC in der CLEAR-Studie
	Lenvatinib 20 mg mit Pembrolizumab 200 mg N = 355	Sunitinib 50 mg N = 357
Progressionsfreies Überleben (PFS)
Anzahl der Ereignisse, n (%)	160(45 %)	205 (57 %)
Medianes PFS in Monaten (95 %-KI)a	23,9 (20,8; 27,7)	9,2 (6,0; 11,0)
Hazard Ratio (95 %-KI)b, c	0,39 (0,32; 0,49)
p-Wertc	< 0,0001

Tabelle 5 Wirksamkeit­sergebnisse beim Nierenzellkarzinom gemäß IRC in der CLEAR-Studie
	Lenvatinib 20 mg mit Pembrolizumab 200 mg N = 355	Sunitinib 50 mg N = 357
Gesamtüberleben (OS)
Anzahl der Todesfälle, n (%)	80 (23 %)	101(28 %)
Medianes OS in Monaten (95 %-KI)	NR (33,6; NE)	NR (NE; NE)
Hazard Ratio (95 %-KI)b, c	0,66 (0,49; 0,88)
p-Wert	0,0049
Objektive Ansprechrate (bestätigt)
Objektive Ansprechrate, n (%)	252 (71 %)	129(36 %)
(95% CI)	(66, 76)	(31, 41)
Anzahl der Fälle mit vollständigem Ansprechen (CR), n (%)	57 (16 %)	15 (4 %)
Anzahl der Fälle mit partiellem Ansprechen (PR), n (%)	195 (5,5 %)	114(32 %)
p-Wertd	< 0,0001
Dauer des Ansprechensa
Median in Monaten (Bereich)	26 (1,6+, 36,8+)	15 (1,6+, 33,2+)
Die Tumorbeurteilung erfolgte anhand der RECIST 1.1-Kriterien; in die ORR flossen nur Fälle mit bestätigtem Ansprechen ein Datenstichtag = 28. August 2020 KI = Konfidenzintervall; NE = nicht schätzbar; NR = nicht erreicht Die Primäranalyse des PFS beinhaltete eine Zensur für neue Krebstherapien. Die Ergebnisse für das PFS mit und ohne Zensur für neue Krebstherapien waren konsistent. a Quartile werden mithilfe der Kaplan-Meier-Methode geschätzt. b Hazard Ratio basierend auf einem proportionalen Hazard-Modell nach Cox, einschließlich der Behandlungsgruppe als Faktor; die Efron-Methode wurde zur Korrektur von „Tied Events“ (Ereignisse, die eng miteinander zusammenhängen) verwendet. c Stratifiziert nach geographischer Region (Region 1: Westeuropa und Nordamerika, Region 2: Rest der Welt) und MSKCC- Prognosegruppen (günstig, intermediär und ungünstig) in IxRS. Zweiseitiger p-Wert basierend auf stratifiziertem Log-RankTest. d Nominaler zweiseitiger p-Wert basierend auf dem stratifizierten Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)-Test. Bei der früheren vorab festgelegten endgültigen Analyse des ORR (mediane Nachbeobachtun­gszeit von 17,3 Monaten) wurde beim Vergleich von Lenvatinib plus Pembrolizumab mit Sunitinib eine statistisch signifikante Überlegenheit erreicht (Odds Ratio; 3,84 (95 %-KI: 2,81; 5,26), p-Wert < 0,0001).

Die primäre OS-Analyse wurde nicht bereinigt, um anschließende Therapien zu berücksichtigen.

1.0 –

Median (Monate) (95 %-KI)

L+P 23,9 (20,8; 27,7)

.....S 9.2 (6,0; 11,0)

<D

0.1 –

Abbildung 1 Kaplan-Meier-Kurven für das progressionsfreie Überleben in der CLEAR-Studie

0.9 –

0.8 –

0.7 –

0.6 –

0.5 –

0.4 –

0.3 –

0.2 –

.......t

L+P vs. S: HR (95 %-KI): 0,39 (0,32; 0,49)

Log-Rank-Test: p < 0,0001

+ Zensiert

10

12

14

16

18 20 22

Zeit (Monate)

24

26

28

30

32

34

36 38 40

Anzahlder Patienten unter Risiko:

L+P 355 321 300

276

259

235

213

186

160

136 126 106

80

56

30

14

S 357 262 216

145

124

107

85

69

62

49 42 23

25

16

L+P = Lenvatinib + Pembrolizumab; S = Sunitinib. Datenstichtag: 28. August 2020

Eine aktualisierte OS-Analyse erfolgte, als bei den Patienten, die Lenvatinib und Pembrolizumab oder Sunitinib erhielten, eine mediane Nachbeobachtun­gszeit von 33,4 Monaten verstrichen war. Die Hazard Ratio betrug 0,72 (95 %-KI 0,55; 0,93), mit 105/355 (30 %) Todesfällen im Kombinationsarm und 122/357 (34 %) Todesfällen im Sunitinib-Arm (siehe Abbildung 2). Diese aktualisierte OS-Analyse wurde nicht bereinigt, um anschließende Therapien zu berücksichtigen.

Abbildung 2 Kaplan-Meier-Kurven für das Gesamtüberleben in der CLEAR-Studie

0,9 –

0,8 –

Median (Monate) (95 %-KI)

L+P NE (41,5; NE)......S NE (38,4; NE)

0,7 –

0,6 –

0,5 –

0,4 –

0,3 –

0,2 –

0,1 –

0 – L+P vs. S: HR (95 %-KI): 0,72 (0,55: 0,93) + Zensiert

Zeit (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko:

L+P = Lenvatinib + Pembrolizumab; S = Sunitinib ; NE = nicht schätzbar

Datenstichtag: 31. März 2021

Die CLEAR-Studie lieferte keine ausreichende Teststärke, um die Wirksamkeit bei inviduellen Subgruppen zu bewerten. Tabelle 6 fasst die Wirksamkeitser­gebnisse nach MSKCC-Prognosegruppe aus der vorab festgelegten Primäranalyse und der aktualisierten OS-Analyse zusammen.

Tabelle 6 Wirksamkeit­sergebnisse in der CLEAR-Studie nach MSKCC-Prognosegruppe

	Lenvatinib + Pembrolizumab (N = 355)		Sunitinib (N = 357)		Lenvatinib + Pembrolizumab vs. Sunitinib
	Anzahl der Patienten	Anzahl der Ereignisse	Anzahl der Patienten	Anzahl der Ereignisse
Progressionsfreies Üerleben (PFS) gemäß IRCa					PFS-HR (95 %-KI)
Günstig	96	39	97	60	0,36 (0,23; 0,54)
Intermediär	227	101	228	126	0,44 (0,34; 0,58)
Ungünstig	32	20	32	19	0,18 (0,08; 0,42)
Gesamtüberleben (OS)a					OS-HR (95 %-KI)
Günstigb	96	11	97	13	0,86 (0,38; 1,92)
Intermediär	227	57	228	73	0,66 (0,47; 0,94)
Ungünstig	32	12	32	15	0,50 (0,23; 1,08)
Aktualisiertes OSc					OS-HR (95 %-KI)
Günstigb	96	17	97	17	1,00 (0,51; 1,96)
Intermediär	227	74	228	87	0,71 (0,52; 0,97)
Ungünstig	32	14	32	18	0,50 (0,25; 1,02)

a Mediane Nachbeobachtun­gszeit 26,5 Monate (Datenstichtag – 28. August 2020)

b Die Interpretation der HR ist durch die geringe Anzahl von Ereignissen (24/193 und 23/193) eingeschränkt

cMediane Nachbeobachtun­gszeit 33,4 Monate (Datenstichtag – 31. März 2021)

Zweitlinienthe­rapie von Patienten mit RCC (in Kombination mit Everolimus)

Studie 205, eine multizentrische, randomisierte, offeneStudie, wurde durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit der Gabe von Lenvatinib allein oder in Kombination mit Everolimus bei Patienten mit inoperablen fortgeschrittenen oder metastasierten RCC zu bestimmen. Die Studie bestand aus einem Phase 1b-Teil zur Dosisfindung und einem Phase 2-Teil. Im Phase 1b-Teil wurden 11 Patienten eingeschlossen, die die Kombination von Lenvatinib 18 mg und Everolimus 5 mg erhielten. Im Phase 2-Teil wurden insgesamt 153 Patienten mit inoperablem fortgeschrittenem oder metastasiertem RCC nach einer vorhergehenden gegen VEGF gerichteten Therapie eingeschlossen. Die Kombination von Lenvatinib und Everolimus in der empfohlenen Dosierung erhielten insgesamt 62 Patienten. Die Patienten mussten unter anderem ein histologisch gesichertes, überwiegend klarzelliges RCC sowie den radiologischen Nachweis der Krankheitspro­gression, ermittelt unter Verwendung vonRECIST 1.1 aufweisen, sowie eine gegen VEGF gerichtete Therapie erhalten haben und einen ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)-Leistungsstatus von 0 oder 1 aufweisen.

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54

Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip einem von 3 Armen zugeordnet: 18 mg Lenvatinib plus 5 mg Everolimus, 24 mg Lenvatinib oder 10 mg Everolimus im Verhältnis 1:1:1. Die Patienten wurden nach dem Hämoglobinwert (< 13 g/dl vs. > 13 g/dl für Männer bzw. < 11,5 g/dl vs. > 11,5 g/dl für Frauen) und dem korrigierten Serum-Kalzium (> 10 mg/dl vs. < 10 mg/dl) stratifiziert. Der Median der durchschnittlichen Tagesdosis pro Patient betrug im Kombinationsarm 13,5 mg Lenvatinib (75,0 % der vorgesehenen Dosis von 18 mg) und 4,7 mg Everolimus (93,6 % der vorgesehenen Dosis von 5 mg). Die abschließende Dosisstärke im Kombinationsarm betrug bei 29 % der Patienten 18 mg, bei 31 % der Patienten 14 mg, bei 23 % der Patienten 10 mg, bei 16 % der Patienten 8 mg und bei 2 % der Patienten 4 mg.

Von den nach dem Zufallsprinzip zugeteilten 153 Patienten waren 73 % männlich, das mediane Alter betrug 61 Jahre, 37 % waren 65 Jahre oder älter, 7 % waren 75 Jahre oder älter, und 97 % waren kaukasischer Abstammung. 95 % der 27

Patienten hatten Metastasen und 5 % eine inoperable fortgeschrittene Erkrankung. Alle Patienten hatten bei Studienbeginn einen ECOG-Leistungsstatus von 0 (55 %) oder 1 (45 %) mit ähnlicher Verteilung über die 3 Therapiearme. Eine schlechte Prognose, definiert durch die MSKCC-Kriterien (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Criteria), wurde bei 39 % der Patienten im Studienarm mit Lenvatinib und Everolimus, bei 44 % im Lenvatinib-Studienarm und bei 38 % im Everolimus-Studienarm beobachtet. Eine schlechte Prognose gemäß IMDC (International mRCC Database Consortium) wurde bei 20 % der Patienten im Lenvatinib- und Everolimus-Arm, bei 23 % der Patienten im Lenvatinib-Arm und bei 24 % der Patienten im Everolimus-Arm beobachtet. Die mediane Zeit von der Diagnose bis zur ersten Dosis betrug 32 Monate für den Lenvatinib- und Everolimus-Behandlungsarm, 33 Monate für den Lenvatinib-Arm und 26 Monate für den Everolimus-Arm. Alle Patienten hatten zuvor eine Behandlung mit 1 VEGF-Hemmer erhalten, davon 65 % mit Sunitinib, 23 % mit Pazopanib, 4 % mit Tivozanib, 3 % mit Bevacizumab und jeweils 2 % mit Sorafenib oder Axitinib.

Der primäre Wirksamkeitsen­dpunkt, basierend auf dem vom Prüfarzt bestimmten Tumoransprechen, war das PFS im Lenvatinib- plus Everolimus-Arm im Vergleich zum Everolimus-Arm und im Lenvatinib-Arm im Vergleich zum Everolimus-Arm. Weitere Wirksamkeitsen­dpunkte umfassten das OS und die vom Prüfarzt beurteilte ORR. Die Tumorbeurteilung erfolgte nach RECIST 1.1.

Der Lenvatinib- plus Everolimus-Arm zeigte eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des PFS gegenüber dem Everolimus-Arm (siehe Tabelle 7 und Abbildung 3). Auf der Grundlage der Ergebnisse einer nachträglich durchgeführten explorativen Analyse mit einer begrenzten Anzahl von Patienten pro Subgruppe wurde eine positive Wirkung auf das PFS festgestellt, unabhängig davon, welche frühere gegen VEGF-gerichtete Therapie angewendet worden war: Sunitinib (Hazard Ratio [HR] = 0,356 [95 %-KI: 0,188, 0,674] oder andere Therapien (HR = 0,350 [95 %-KI: 0,148, 0,828]). Der Lenvatinib-Arm zeigte ebenfalls eine Verbesserung des PFS im Vergleich mit dem Everolimus-Arm. Das Gesamtüberleben war höher im Lenvatinib- plus Everolimus-Arm (siehe Tabelle 7 und Abbildung 4). Die Studie besaß keine ausreichende statistische Power für eine Analyse des OS.

Der Behandlungseffekt der Kombination auf das PFS und die ORR wurde auch durch eine nachträgliche retrospektive unabhängige verblindete Beurteilung der Scans unterstützt. Der Lenvatinib- plus Everolimus-Arm zeigte eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des PFS im Vergleich zum Everolimus-Arm. Die Ergebnisse für ORR entsprachen den Ergebnissen der Prüfarzt-Beurteilung, 35,3 % im Lenvatinib- plus Everolimus-Arm, mit vollständigem Ansprechen und 17 Fällen von teilweisem Ansprechen; im Everolimus-Arm hatte kein Patient ein objektives Ansprechen (p < 0,0001) zu Gunsten des Lenvatinib- plus Everolimus-Arms.

Tabelle 7 Wirksamkeit­sergebnisse nach einer vorherigen gegen VEGF gerichteten Therapie in RCC-Studie 205

	Lenvatinib 18 mg + Everolimus 5 mg (N=51)	Lenvatinib 24 mg (N=52)	Everolimus 10 mg (N=50)
Progressionsfreies Überleben (PFS)a nach der Beurteilung durch den Prüfarzt
Medianes PFS in Monaten (95 %-KI)	14,6 (5,9; 20,1)	7,4 (5,6; 10,2)	5,5 (3,5; 7,1)
Hazard-Ratio (95 %-KI)b Lenvatinib + Everolimus vs. Everolimus	0,40 (0,24; 0,67)	–	–
p -Wert Lenvatinib + Everolimus vs. Everolimus	0,0005	–	–
Progressionsfreies Überleben (PFS)a durch eine nachträgliche unabhängige retrospektive Beurteilung
Medianes PFS in Monaten (95 %-KI)	12,8 (7,4; 17,5)	9,0 (5,6; 10,2)	5,6 (3,6; 9,3)
Hazard Ratio (95 %-KI)b Lenvatinib + Everolimus vs. Everolimus	0,45 (0,26; 0,79)	–	–
p -Wert Lenvatinib + Everolimus vs. Everolimus	0,003	–	–
Gesamtüberlebenc
Anzahl der Todesfälle, n (%)	32 (63)	34 (65)	37 (74)
Medianes OS in Monaten (95 %-KI)	25,5 (16,4; 32,1)	19,1 (13,6; 26,2)	15,4 (11,8; 20,6)
Hazard-Ratio (95 %-KI)b Lenvatinib + Everolimus vs. Everolimus	0,59 (0,36; 0,97)	–	–

	Lenvatinib 18 mg + Everolimus 5 mg (N=51)	Lenvatinib 24 mg (N=52)	Everolimus 10 mg (N=50)
Objektive Ansprechrate, n (% ) nach der Beurteilung durch den Prüfarzt
Vollständiges Ansprechen	1 (2)	0	0
Partielles Ansprechen	21 (41)	14 (27)	3 (6)
Objektive Ansprechrate	22 (43)	14 (27)	3 (6)
Stabile Erkrankung	21 (41)	27 (52)	31(62)
Dauer des Ansprechens, Monate, Median (95 %-KI))	13,0 (3,7; NE)	7,5 (3,8; NE)	8,5 (7,5; 9,4)

Die Tumorbeurteilung erfolgte anhand der RECIST 1.1-Kriterien. Datenstichtag = 13. Juni 2014

Prozentsätze basieren auf der Gesamtzahl der Patienten im vollständigen Analyseset innerhalb der jeweiligen Behandlungsgruppe.

KI = Konfidenzintervall; NE = nicht schätzbar

a Punktschätzer ermittelt nach der Kaplan-Meier-Methode und 95 %-KI basierend auf der Greenwood-Formel mit Log-Log-Transformation

b Stratifizierter Hazard-Ratio basierend auf einem stratifizierten Cox-Regressions-Modell mit Behandlung als Kovariable und Hämoglobin und korrigiertem Serum-Kalzium als Strata. Die Efron-Methode wurde zur Korrektur von „Tied Events“ (Ereignisse, die eng miteinander zusammenhängen) verwendet.

c Datenstichtag = 31. Juli 2015

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

Abbildung 3 Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens

(Einschätzung des Prüfarztes)

14,6 (5,9; 20,1)

7,4 (5,6; 10,2)

5,5 (3,5; 7,1)

HR (95 %-KI): 0,40 (0,24, 0,67)

Log-Rank-Test: p = 0,0005

0,0

0 3	6	9	12	15	18	21	24
			Zeit (Monate)
AnzahlPatienten unter Risiko:
L(18mg + E (5mg) 51 41	27	23	16	10	5	1	0
L(24mg) 52 41	29	20	11	6	4	1	0
E(10mg) 50 29	15	11	7	3	1	0

L(18mg) + E(5mg)=Lenvatinib 18mg + Everolimus 5mg; L(24mg)=Lenvatinib 24; E(10mg)=Everolimus 10mg Datenstichtag: 13JUN2014

Abbildung 4 Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens

Zeit (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko:

L(18mg + E (5mg)	51	48	46	44	37	35	32	30	26	17	11	7	2	0	0
L(24mg)	52	50	45	42	37	31	28	23	19	12	7	3	2	1	0
E(10mg)	50	46	42	38	30	27	20	17	13	10	9	5	1	0	0

L(18mg) + E(5mg)=Lenvatinib 18mg + Everolimus 5mg; L(24mg)=Lenvatinib 24; E(10mg)=Evero­limus 10mg

Datensichtrag: 31JUL2015

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Lenvatinib eine Zurückstellungvon der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung des Nierenzellkarzinoms (RCC, renal cell carcinoma) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen)

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Parameter von Lenvatinib wurden an gesunden erwachsenen Probanden, erwachsenen Patienten mit Leberinsuffizienz, Niereninsuffizienz und soliden Tumoren untersucht.

Resorption

Lenvatinib wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert. Die tmax ist in der Regel 1 bis 4 Stunden nach der Einnahme erreicht. Nahrungsmittel beeinflussen das Ausmaß der Resorption nicht, verlangsamen jedoch die Resorption. Bei Einnahme zu den Mahlzeiten verzögern sich bei gesunden Probanden die Spitzenkonzen­trationen im Plasma um 2 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht am Menschen untersucht. Die Daten einer Massenbilanz-Studie lassen jedoch darauf schließen, dass sie sich in einer Größenordnung von 85 % bewegt.

Verteilung

In vitro ist die Bindung von Lenvatinib an menschliche Plasmaproteine hoch. Sie reichte von 98 % bis 99 % (0,3 –30 pg/ml, Mesilat). Die Bindung erfolgte hauptsächlich an Albumin und in geringerem Ausmaß an das saure al-Glykoprotein und Y—Globulin. Bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung, Patienten mit Nierenfunktion­sstörung sowie entsprechenden gesunden Probanden wurde eine ähnliche Plasmaprotein­bindung (97 % bis 99 %) ohne Abhängigkeiten von den Lenvatinib-Konzentrationen (0,2 pg/ml bis 1,2 pg/ml) beobachtet.

In vitro betrug das Verhältnis der Blut-Plasma-Konzentration von Lenvatinib 0,589 bis 0,608 (0,1 – 10 pg/ml, Mesilat).

In-vitro- Studien legen nahe, dass Lenvatinib ein Substrat für P-gp und BCRP ist. Lenvatinib zeigt nur eine minimale oder gar keine Wirkung gegen P-gp-vermittelte und BCRP-vermittelte Transportakti­vitäten. Auch wurde keine Induktion der P-gp mRNA-Expression beobachtet. Lenvatinib ist kein Substrat für OAT1, OAT3, OATP1B1,

OATP1B3, OCT1, OCT2 oder BSEP. In menschlichem Leberzytosol führte Lenvatinib zu keiner Hemmung der Aldehydoxidase-Aktivität.

Bei Patienten lag das mediane Verteilungsvolumen (Vz/F) der ersten Dosis zwischen 50,5 l und 92 l und war im Allgemeinen konsistent in den Dosisgruppen von 3,2 mg bis 32 mg. Das analoge mediane Verteilungsvolumen im Steady-State (Vz/Fss) war ebenfalls im Allgemeinen konsistent und bewegte sich zwischen 43,2 l und 121 l.

Biotransformation

In vitro wurde Lenvatinib im Hinblick auf die P450-vermittelte Metabolisierung nachweislich vor allem (> 80 %) über Cytochrom P450 3A4 metabolisiert. In-vivo -Daten deuteten darauf hin, dass auch nicht P450-vermittelte Stoffwechselwege einen erheblichen Anteil am Gesamtstoffwechsel von Lenvatinib hatten. Folglich wirkten sich Induktoren und Inhibitoren von CYP 3A4 in vivo nur minimal auf die Exposition gegenüber Lenvatinib aus (siehe Abschnitt 4.5).

In menschlichen Lebermikrosomen wurde die demethylierte Form von Lenvatinib (M2) als Hauptmetabolit identifiziert. M2’ und M3’, die Hauptmetaboliten in menschlichen Fäzes, wurden durch die Aldehydoxidase aus M2 bzw. Lenvatinib gebildet.

In Plasmaproben, die bis zu 24 Stunden nach der Gabe entnommen wurden, bildete Lenvatinib 97 % der Radioaktivität in Plasma-Radiochromato­grammen, während weitere 2,5 % auf den M2-Metaboliten entfielen. Auf der Basis der AUC0– inf entfielen 60 % der Gesamtradioak­tivität im Plasma und 64 % im Blut auf Lenvatinib.

Daten einer Massenbilanz-/ Ausscheidungsstudie beim Menschen zeigen, dass Lenvatinib beim Menschen weitgehend verstoffwechselt wird. Als Hauptstoffwechsel­wege beim Menschen wurden die Oxidation durch die Aldehydoxidase, die Demethylierung über CYP3A4, die Glutathion-Konjugation mit Elimination der O-Arylgruppe (funktionelle Chlorphenylgruppe) und Kombinationen dieser Wege mit anschließender weiterer Biotransformation identifiziert (z. B. Glukuronidierung, Hydrolyse der funktionellen Glutathiongruppe, Abbau der funktionellen Cysteingruppe und intramolekulare Umstellung der Cysteinylglycin- und Cystein-Konjugate mit anschließender Dimerisierung). Diese Stoffwechselwege in vivo entsprechen den Daten der In-vitro- Studien mit menschlichem Biomaterial.

In-vitro-Studien zu Transportern

Siehe Abschnitt Verteilung.

Elimination

Plasmakonzentra­tionen fallen nach Cmax biexponentiell ab. Die mittlere terminale exponentielle Halbwertszeit von Lenvatinib beträgt ca. 28 Stunden.

Nach Verabreichung von radioaktiv markiertem Lenvatinib an 6 Patienten mit soliden Tumoren wurden etwa zwei Drittel der radioaktiven Markierung mit den Fäzes und ein Viertel mit dem Urin ausgeschieden. Der M3-Metabolit war der Hauptanalyt der Exkrete (ca. 17 % der Dosis), gefolgt von M2’ (ca. 11 % der Dosis) und M2 (ca. 4,4 % der Dosis).

Linearität/Nicht-Linearität

Dosisproporti­onalität und Akkumulation

Bei Patienten mit soliden Tumoren, die eine oder mehrere Dosen Lenvatinib einmal täglich erhielten, stieg die Exposition gegenüber Lenvatinib (Cmax und AUC) im Bereich von 3,2 bis 32 mg einmal täglich direkt proportional zur verabreichten Dosis an.

Lenvatinib weist im Steady State nur eine minimale Akkumulation auf. Im genannten Bereich betrug der mediane Akkumulationsindex (Rac) 0,96 (20 mg) bis 1,54 (6,4 mg).

Spezielle Patientengruppen

Leberfunktion­sstörung

Bei 6 Patienten mit leichter und mittelgradiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh A bzw. Child-Pugh B) wurde die Pharmakokinetik von Lenvatinib nach einer Einzeldosis von 10 mg untersucht. Eine Dosis von 5 mg wurde bei 6 Patienten mit hochgradiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) untersucht. Acht gesunde Probanden mit übereinstimmenden demographischen Daten dienten als Kontrollen und erhielten eine Dosis von 10 mg. Die mediane Halbwertszeit von Patienten mit leichter, mittelgradiger und hochgradiger Leberinsuffizienz war untereinander sowie mit der von Patienten mit normaler Leberfunktion vergleichbar und betrug 26 bis 31 Stunden. Der prozentuale Anteil der Lenvatinib-Dosis, die mit dem Urin ausgeschieden wurde, war bei allen Kohorten niedrig (< 2,16 % bei allen Behandlungsko­horten).

Die Exposition gegenüber Lenvatinib auf der Basis der dosiskorrigierten AUC(0-t) und AUC(0-inf)-Daten betrug 119 %, 107 % bzw. 180 % des Normalwerts bei Patienten mit leichter, mittelgradiger bzw. hochgradiger Leberinsuffizienz. Es wurde festgestellt, dass die Plasmaprotein­bindung im Plasma von leberinsuffizienten Patienten der Plasmaprotein­bindung bei den entsprechenden übereinstimmenden gesunden Probanden ähnlich ist, und es wurde keine Konzentration­sabhängigkeit beobachtet. Dosierungsempfeh­lungen siehe Abschnitt 4.2.

Nierenfunktion­sstörung

Bei 6 Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktion­sstörung wurde die Pharmakokinetik von Lenvatinib nach einer Einzeldosis von 24 mg untersucht und mit der von 8 gesunden Probanden mit übereinstimmenden demographischen Daten verglichen. Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz wurden nicht untersucht.

Die auf AUC(0-inf) Daten beruhende Lenvatinib-Exposition betrug für Patienten mit leichter, mittelschwerer bzw. schwerer Nierenfunktion­sstörung 101 %, 90 % bzw. 122 % des Normalwerts. Es wurde festgestellt, dass die Plasmaprotein­bindung im Plasma von niereninsuffi­zienten Patienten der Plasmaprotein­bindung bei den entsprechenden übereinstimmenden gesunden Probanden ähnlich ist, und es wurde keine Konzentration­sabhängigkeit beobachtet. Dosierungsempfeh­lungen siehe Abschnitt 4.2.

Alter, Geschlecht, Gewicht, ethnische Abstammung

Auf der Grundlage einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von Patienten, die bis zu 24 mg Lenvatinib einmal täglich erhielten, hatten Alter, Geschlecht, Gewicht und ethnische Abstammung (Japaner vs. Andere, Kaukasier vs. Andere) keine signifikanten Auswirkungen auf die Ausscheidung (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

An Kindern und Jugendlichen wurden keine Untersuchungen durchgeführt.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Die in den chronischen Toxizitätsstudien (bis zu 39 Wochen) aufgetretenen Befunde in verschiedenen Organen und Geweben entsprachen den pharmakologischen Wirkungen von Lenvatinib. Hierzu zählen Glomerulopathie, testikuläre Atrophie, ovarielle Follikelatresie, gastrointestinale Veränderungen, Knochenverände­rungen, Veränderungen der Nebennieren (Ratten und Hunde) und arterielle Schädigungen (arterielle fibrinoide Nekrose, Mediadegeneration oder Blutung) bei Ratten, Hunden und Cynomolgus-Affen. Bei Ratten, Hunden und Affen wurden ferner erhöhte Transaminase-Spiegel verbunden mit Zeichen für eine Hepatotoxizität beobachtet. Am Ende einer vierwöchigen Erholungszeit wurde bei allen untersuchten Tierarten eine Reversibilität der toxikologischen Veränderungen festgestellt.

Genotoxizität

Lenvatinib war nicht genotoxisch.

Mit Lenvatinib wurden keine Karzinogenitätsstu­dien durchgeführt.

Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität

Es wurden mit Lenvatinib keine speziellen Tierstudien zur Beeinflussung der Fertilität durchgeführt. Es wurden jedoch in den chronischen Toxizitätsstudien bei Tieren Veränderungen von Hoden (Hypozellularität des samenbildenden Epithels) und Ovarien (Follikelatresie) bei einer Exposition gegenüber dem 11– bis 15-Fachen (Ratte) bzw. dem 0,6– bis 7-Fachen (Affe) der zu erwartenden klinischen Exposition (auf der Basis der AUC) bei der maximal verträglichen humanen Dosis festgestellt. Diese Befunde waren, am Ende einer 4-wöchigen Erholungsphase, reversibel.

Die Gabe von Lenvatinib während der Organogenese führte bei Dosierungen unterhalb der klinischen Exposition (auf der Basis der AUC) bei der maximal verträglichen humanen Dosis zur Embryoletalität und Teratogenität bei Ratten (äußere und skelettale Anomalien des Fetus) und ebenso bei Kaninchen (äußere, viszerale oder skelettale Anomalien des Fetus) bei Dosierungen unterhalb der klinischen Exposition (auf Basis der Körperoberfläche mg/m2) bei der maximal verträglichen humanen Dosis. Diese Ergebnisse zeigen ein teratogenes Potenzial von Lenvatinib, das wahrscheinlich durch die pharmakologische Aktivität von Lenvatinib als antiangiogener Wirkstoff bedingt ist.

Lenvatinib und seine Metaboliten gehen bei Ratten in die Muttermilch über.

Juvenile tierexperimentelle Toxizitätsstudien

Bei juvenilen Ratten, bei denen die Behandlung am 7. postnatalen Tag (PND) oder am PND21 begonnen wurde, war die Mortalität die dosislimitierende Toxizität. Sie wurde bei Expositionen beobachtet, die um das 125-Fache bzw. 12Fache niedriger waren als die Exposition, nach der es bei adulten Ratten zur Mortalität kam, was auf eine im jüngeren Alter ausgeprägtere Sensitivität gegenüber der Toxizität schließen lässt. Die Mortalität kann daher Komplikationen zugeschrieben werden, die mit Primärläsionen des Duodenums einhergehen und bei denen möglicherweise auch zusätzliche toxische Wirkungen auf nicht vollständig ausgebildete Zielorgane eine Rolle spielen.

Die Toxizität von Lenvatinib war bei jüngeren Ratten ausgeprägter (die Gabe begann am PND7) als bei Ratten, bei denen die Gabe am PND21 begann, und eine Mortalität sowie bestimmte Toxizitätsersche­inungen wurden bei juvenilen Ratten unter 10 mg/kg früher beobachtet als bei adulten Ratten, die die gleiche Dosierung erhielten. Bei juvenilen Ratten wurden zudem eine Wachstumsretar­dierung und daraufhin eine verzögerte körperliche Entwicklung sowie auf pharmakologische Wirkungen zurückzuführende Läsionen (Nagezähne, Femur [epiphysäre Wachstumsfuge], Nieren, Nebennieren und Duodenum) festgestellt.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Kapselinhalt

Calciumcarbonat

Mannitol

Mikrokristalline Cellulose

Hyprolose

Hyprolose (niedrig substituiert)

Talkum

Kapselhülse

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Druckfarbe

Schellack

Eisen(II,III)-oxid (E 172)

Kaliumhydroxid

Propylenglycol

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

4 Jahre.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

In der Original-Blisterpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Polyamid/Alumi­nium/PVC/Alumi­nium-Blisterpackungen mit 10 Kapseln. Jeder Umkarton enthält 30, 60 oder 90 Hartkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Pflegepersonen dürfen die Kapseln nicht öffnen, um wiederholten Kontakt mit dem Kapselinhalt zu vermeiden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Eisai GmbH

Edmund-Rumpler-Straße 3

60549 Frankfurt am Main

Deutschland

E-Mail:

8. zulassungsnummer(n)

Kisplyx 4 mg Hartkapseln

EU/1/16/1128/001

EU/1/16/1128/003

EU/1/16/1128/004

Kisplyx 10 mg Hartkapseln

EU/1/16/1128/002

EU/1/16/1128/005

EU/1/16/1128/006

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 25. August 2016

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 17. Juni 2021