Kisqali - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Kisqali 200 mg Filmtabletten

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält Ribociclibsuccinat, entsprechend 200 mg Ribociclib.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Jede Filmtablette enthält 0,344 mg Phospholipide aus Sojabohnen.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Filmtablette

Leicht gräulich-violett, ohne Bruchkerbe, rund, gewölbt mit abgeschrägten Kanten (ungefährer Durchmesser: 11,1 mm), mit der Prägung „RIC“ auf der einen und „NVR“ auf der anderen Seite.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Kisqali wird zur Behandlung von Frauen mit einem Hormonrezeptor(HR)-positiven, humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2(HER2)-negativen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinom in Kombination mit einem Aromatasehemmer oder Fulvestrant als initiale endokrinbasierte Therapie oder bei Frauen mit vorangegangener endokriner Therapie angewendet.

Bei prä- oder perimenopausalen Frauen sollte die endokrine Therapie mit einem LHRH-Agonisten (LHRH = Luteinising Hormone-Releasing Hormone) kombiniert werden.

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Behandlung mit Kisqali sollte von einem in der Anwendung von Krebstherapeutika erfahrenen Arzt eingeleitet werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 600 mg (3 Filmtabletten mit je 200 mg) Ribociclib für 21 aufeinander­folgende Tage, gefolgt von 7 Tagen ohne Behandlung. Dies ergibt einen vollständigen Behandlungszyklus von 28 Tagen. Die Therapie sollte solange fortgeführt werden, wie ein klinischer Vorteil zu beobachten ist oder bis eine unvertretbare Toxizität auftritt.

Kisqali sollte zusammen mit 2,5 mg Letrozol oder einem anderen Aromatasehemmer oder mit 500 mg Fulvestrant angewendet werden.

Wenn Kisqali in Kombination mit einem Aromatasehemmer angewendet wird, sollte der Aromatasehemmer kontinuierlich während des 28-tägigen Zyklus einmal täglich eingenommen werden. Weitere Informationen sind der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) des Aromatasehemmers zu entnehmen.

Bei Anwendung von Kisqali in Kombination mit Fulvestrant wird Fulvestrant an den Tagen 1, 15 und 29 und danach einmal monatlich intramuskulär verabreicht. Weitere Informationen sind der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) von Fulvestrant zu entnehmen.

Die Behandlung von prä- und perimenopausalen Frauen mit den zugelassenen Kisqali-Kombinationen sollte gemäß der lokalen klinischen Praxis auch einen LHRH-Agonisten einschließen.

Kisqali kann zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5). Die Patientinnen sollten angehalten werden, die Dosis jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit, vorzugsweise morgens, einzunehmen. Falls die Patientin sich nach der Einnahme erbricht oder eine Dosis auslässt, sollte an dem betreffenden Tag keine zusätzliche Dosis eingenommen werden. Die nächste verschriebene Dosis sollte zur üblichen Zeit eingenommen werden.

Dosisanpassungen

Das Management schwerer oder nicht tolerierbarer Nebenwirkungen (unerwünschter Ereignisse) kann eine vorübergehende Unterbrechung der Einnahme, eine Dosisreduktion oder die Beendigung der Behandlung mit Kisqali erforderlich machen. Ist eine Dosisreduktion erforderlich, werden hierfür in Tabelle 1 Richtwerte empfohlen.

Tabelle 1 Empfohlene Richtwerte zur Dosisanpassung

	Kisqali
	Dosis	Anzahl an 200-mg-Tabletten
Anfangsdosis Erste Dosisverringerung Zweite Dosisverringerung	600 mg/Tag 400 mg/Tag 200 mg*/Tag	3 2 1
* Sollte eine weitere Dosisreduktion auf unter 200 mg/Tag erforderlich sein, ist die Behandlung dauerhaft zu beenden.

Die Tabellen 2, 3, 4, 5 und 6 beinhalten Empfehlungen zur Unterbrechung und Verringerung der Dosis oder Beendigung der Behandlung mit Kisqali zum Management spezieller Nebenwirkungen. Der Behandlungsplan für die einzelnen Patientinnen sollte sich auf die klinische Beurteilung durch den behandelnden Arzt und auf eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung stützen (siehe Abschnitt 4.4).

Vor Einleitung der Behandlung mit Kisqali sollte ein großes Blutbild erstellt werden. Nach Behandlungsbeginn sollte während der ersten 2 Zyklen alle 2 Wochen ein großes Blutbild erstellt werden, danach zu Beginn eines jeden der folgenden 4 Zyklen und anschließend wie klinisch erforderlich.

Tabelle 2 Dosisanpassung und Management – Neutropenie

	Grad 1 oder 2* (ANC 1.000/mm3 bis < UNG)	Grad 3* (ANC 500 bis < 1.000/mm3)	Febrile Neutropenie** Grad 3*	Grad 4* (ANC < 500/mm3)
Neutropenie	Keine Dosisanpassung erforderlich	Dosisunterbrechung bis Verbesserung auf Grad < 2. Behandlung mit Kisqali auf gleicher Dosisstufe wieder aufnehmen. Bei erneutem Auftreten einer Grad 3- Toxizität: Dosisunterbrechung bis Verbesserung auf < Grad 2, dann Behandlung mit Kisqali wieder aufnehmen und um 1 Dosisstufe verringern.	Dosisunterbrechung bis Verbesserung auf Grad < 2. Behandlung mit Kisqali wieder aufnehmen und um 1 Dosisstufe verringern.	Dosisunterbrechung bis Verbesserung auf Grad < 2. Behandlung mit Kisqali wieder aufnehmen und um 1 Dosisstufe verringern.

* Einstufung gemäß CTCAE, Version 4.03 (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events )

* * Neutropenie Grad 3 mit einmaliger Körpertemperatur von > 38,3 °C (oder über 38 °C für mehr als eine Stunde und/oder eine gleichzeitige Infektion)

ANC: Absolute Neutrophilenzahl; UNG: Untere Normgrenze

Vor Einleitung der Behandlung mit Kisqali sollten Leberfunktionstests (LFTs) durchgeführt werden. Nach Behandlungsbeginn sollten während der ersten 2 Zyklen alle 2 Wochen erneut LFTs durchgeführt werden, danach zu Beginn eines jeden der folgenden 4 Zyklen und anschließend wie klinisch erforderlich. Beim Auftreten von Abweichungen des Grades > 2 wird eine häufigere Kontrolle empfohlen.

Tabelle 3 Dosisanpassung und Management – Hepatobiliäre Toxizität

	Grad 1* (> ONG –3 x ONG)	Grad 2* (> 3 bis 5 x ONG)	Grad 3* (> 5 bis 20 x ONG)	Grad 4* (> 20 x ONG)
Erhöhung von AST und/oder ALT im Vergleich zum Ausgangswert, ohne Anstieg des Gesamtbilirubins auf mehr als 2 x ONG	Keine Dosisanpassung erforderlich	Ausgangswert Grad < 2: Dosisunterbrechung bis Verbesserung auf < Ausgangsgrad, dann Behandlung mit Kisqali auf gleicher Dosisstufe wieder aufnehmen. Wird Grad 2 erneut erreicht, Behandlung mit Kisqali mit der nächst niedrigeren Dosisstufe wieder aufnehmen. Ausgangswert Grad = 2: Keine Dosisunterbrechung.	Dosisunterbrechung von Kisqali bis Verbesserung auf < Ausgangsgrad, dann auf der nächst niedrigeren Dosisstufe wieder aufnehmen. Wird Grad 3 erneut erreicht, Kisqali absetzen.	Kisqali absetzen.
Gleichzeitige Erhöhung von AST und/oder ALT zusammen mit einer Zunahme des Gesamtbilirubins ohne Vorliegen einer Cholestase	Wenn bei Patientinnen unabhängig vom Grad des Ausgangswerts eine Erhöhung von ALT und/oder AST auf > 3 x ONG und von Gesamtbilirubin auf > 2 x ONG auftritt, ist Kisqali abzusetzen.

* Einstufung gemäß CTCAE, Version 4.03 (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events )

* * Ausgangswert = Wert vor Behandlungsbeginn

ONG: Obere Normgrenze

Vor Beginn der Behandlung mit Kisqali sollte ein EKG ausgewertet werden. Nach Behandlungsbeginn sollte etwa an Tag 14 des ersten Zyklus erneut ein EKG durchgeführt werden, dann zu Beginn des zweiten Zyklus und anschließend wie klinisch erforderlich. Bei Auftreten einer QTcF-Verlängerung während der Behandlung werden häufigere EKG-Kontrollen empfohlen.

Tabelle 4 Dosisanpassung und Management – QT-Verlängerung

EKGs mit QTcF > 480 ms

1. Die Dosis sollte unterbrochen werden. 2. Verbessert sich die QTcF-Verlängerung auf < 481 ms, ist die Behandlung mit der nächst niedrigeren Dosisstufe wieder aufzunehmen. 3. Steigt QTcF erneut auf > 481 ms, ist die Dosis auszusetzen, bis QTcF auf < 481 ms fällt, und anschließend die Behandlung mit Kisqali mit der nächst niedrigeren Dosisstufe wieder aufzunehmen.

EKGs mit QTcF > 500 ms

Liegt die QTcF über 500 ms, ist Kisqali vorübergehend abzusetzen, bis QTcF auf < 481 ms fällt. Anschließend kann die Behandlung mit Kisqali mit der nächst niedrigeren Dosisstufe wieder aufgenommen werden. Im Fall einer Verlängerung des QTcF-Intervalls auf mehr als 500 ms oder einer Veränderung um mehr als 60 ms im Vergleich zum Ausgangswert in Kombination mit Torsade de Pointes , polymorpher ventrikulärer Tachykardie oder Anzeichen/Symptomen einer schwerwiegenden Arrhythmie muss Kisqali dauerhaft abgesetzt werden.

Tabelle 5 Dosisanpassung und Management – ILD/Pneumonitis

	Grad 1* ( asymptomatisch)	Grad 2* (symptomatisch)	Grade 3 oder 4* (schwer)
ILD/Pneumonitis	Keine Dosisanpassung erforderlich. Geeignete medizinische Therapie einleiten und überwachen wie klinisch erforderlich.	Dosisunterbrechung bis Verbesserung auf Grad < 1, dann die Behandlung mit der nächst niedrigeren Kisqali-Dosis wieder aufnehmen* .	Kisqali absetzen.
Einstufung gemäß CTCAE, Version 4.03 (CTCA Events ) * * Eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung ist c Therapie mit Kisqali in Betracht gezogen wird. ILD = Interstitielle Lungenkrankheit (Interstitial Lu		= = Common Terminology Criteria for Adverse urchzuführen, wenn eine Wiederaufnahme der ng Disease )

Tabelle 6 Dosisanpassung und Management – Andere Toxizitäten*

Andere Toxizitäten	Grad 1 oder 2	Grad 3	Grad 4
	Keine Dosisanpassung erforderlich. Geeignete medizinische Therapie einleiten und überwachen wie klinisch erforderlich.	Dosisunterbrechung bis Verbesserung auf Grad < 1, dann die Behandlung mit Kisqali auf gleicher Dosisstufe wieder aufnehmen. Wird Grad 3 erneut erreicht, die Behandlung mit Kisqali auf der nächst niedrigeren Dosisstufe wieder aufnehmen.	Kisqali absetzen.

* Nicht eingeschlossen sind Neutropenie, Hepatotoxizität, Verlängerung des QT-Intervalls und ILD/Pneumonitis.

** Einstufung gemäß CTCAE, Version 4.03 (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events )

Zur Dosismodifikation und zu anderen relevanten Sicherheitsin­formationen des gleichzeitig gegebenen Aromatasehemmers, von Fulvestrant oder des LHRH-Agonisten wird im Falle von Toxizitäten auf die entsprechende Fachinformation verwiesen.

Dosisanpassung bei Anwendung von Kisqali mit starken CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren sollte vermieden werden. Stattdessen ist die Anwendung eines Arzneimittels mit einem geringeren Potenzial einer CYP3A4-Hemmung zu erwägen. Wenn Patientinnen neben Ribociclib auch einen starken CYP3A4-Inhibitor erhalten müssen, sollte die Kisqali-Dosis auf 400 mg einmal täglich verringert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patientinnen, deren Dosis auf 400 mg Ribociclib pro Tag reduziert wurde und bei denen die gleichzeitige Gabe eines starken CYP3A4-Inhibitors nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis weiter auf 200 mg reduziert werden.

Bei Patientinnen, deren Dosis auf 200 mg Ribociclib pro Tag reduziert wurde und bei denen die gleichzeitige Gabe eines starken CYP3A4-Inhibitors nicht vermieden werden kann, sollte die Behandlung mit Kisqali unterbrochen werden.

Aufgrund interindividueller Variabilität sind die Empfehlungen für Dosisanpassungen eventuell nicht für alle Patientinnen optimal. Deshalb wird eine engmaschige Überwachung auf Anzeichen einer Toxizität empfohlen. Wird der starke Inhibitor abgesetzt, sollte die Kisqali-Dosis nach einem Zeitraum, der mindestens 5 Halbwertszeiten des starken CYP3A4-Inhibitors entspricht, wieder auf die ursprüngliche Dosis vor Beginn der Gabe des starken CYP3A4-Inhibitors angehoben werden (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2).

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktion­sstörungen

Bei Patientinnen mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktion­sstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patientinnen mit schwerer Nierenfunktion­sstörung wird eine Startdosis von 200 mg empfohlen. Kisqali wurde nicht bei Patientinnen mit Brustkrebs und schweren Nierenfunktion­sstörungen untersucht (siehe Abschnitte 4.4, 5.1 und 5.2).

Leberfunktion­sstörungen

Bei Patientinnen mit leichten Leberfunktion­sstörungen (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patientinnen mit mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) und schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse C) können eine erhöhte (weniger als das 2-Fache) Exposition gegenüber Ribociclib aufweisen, sodass eine Anfangsdosis von einmal täglich 400 mg Kisqali empfohlen wird (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kisqali bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Ältere Patientinnen

Bei Patientinnen über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung

Kisqali wird einmal täglich zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen. Die Tabletten sollten im Ganzen geschluckt und vor dem Einnehmen weder zerkaut, zerdrückt noch zerteilt werden. Tabletten, die zerbrochen sind oder Risse bzw. sonstige Beschädigungen aufweisen, dürfen nicht eingenommen werden.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder gegen Erdnuss, Soja oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Kritische viszerale Erkrankung

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ribociclib wurde bei Patientinnen mit kritischer viszeraler Erkrankung nicht untersucht.

Neutropenie

Basierend auf dem Schweregrad der Neutropenie muss die Behandlung mit Kisqali wie in Tabelle 2 beschrieben möglicherweise unterbrochen, die Dosis verringert oder das Arzneimittel abgesetzt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Hepatobiliäre Toxizität

Vor Einleitung der Behandlung mit Kisqali sollten Leberfunktionstests durchgeführt werden. Nach Behandlungsbeginn sollte die Leberfunktion überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Basierend auf dem Schweregrad der Transaminasen-Anstiege muss die Behandlung mit Kisqali wie in Tabelle 3 (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8) beschrieben möglicherweise unterbrochen, die Dosis verringert oder das Arzneimittel abgesetzt werden. Empfehlungen für Patientinnen mit um > 3 Grad erhöhten AST/ALT-Ausgangswerten liegen nicht vor.

Verlängerung des QT-Intervalls

In der Studie E2301 (MONALEESA-7) wurde bei 14/87 Patientinnen (16,1 %), die Kisqali in Kombination mit Tamoxifen erhielten, und bei 18/245 Patientinnen (7,3 %), die Kisqali in Kombination mit einem nicht-steroidalen Aromatasehemmer (NSAI) erhielten, eine Verlängerung des QTcF-Intervalls um >60 ms gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Die Anwendung von Kisqali in Kombination mit Tamoxifen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Vor Einleitung der Behandlung sollte ein EKG ausgewertet werden. Eine Behandlung mit Kisqali sollte nur bei Patientinnen mit QTcF-Werten unter 450 ms begonnen werden. Etwa an Tag 14 des ersten Zyklus sollte erneut ein EKG geschrieben werden, dann zu Beginn des zweiten Zyklus und anschließend wie klinisch erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Vor Einleitung der Behandlung, jeweils zu Beginn der ersten 6 Zyklen und danach, falls klinisch erforderlich, sollte eine geeignete Überwachung der Serumelektrolyte (einschließlich Kalium, Calcium, Phosphat und Magnesium) erfolgen. Jede Abweichung sollte vor Beginn und während der Behandlung mit Kisqali korrigiert werden.

Bei Patientinnen, bei denen bereits eine QTc-Verlängerung oder ein entsprechendes signifikantes Risiko vorliegt, ist die Anwendung von Kisqali zu vermeiden. Dazu gehören Patientinnen:

mit Long-QT-Syndrom; mit unkontrollierten oder signifikanten Herzerkrankungen, einschließlich frischer

Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris und Bradyarrhythmien;

mit Elektrolytabwe­ichungen.

Die Anwendung von Kisqali zusammen mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern, und/oder starken CYP3A4-Inhibitoren sollte vermieden werden, da es zu einer klinisch bedeutsamen Verlängerung des QTcF-Intervalls kommen kann (siehe Abschnitte 4.2, 4.5 und 5.1).

Wenn die Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren nicht vermieden werden kann, ist die Dosis auf einmal täglich 400 mg zu reduzieren (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Basierend auf der während der Behandlung beobachteten QT-Verlängerung muss die Behandlung mit Kisqali wie in Tabelle 4 (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.2) beschrieben möglicherweise unterbrochen, die Dosis verringert oder das Arzneimittel abgesetzt werden.

Schwere Hautreaktionen

Eine toxische epidermale Nekrolyse (TEN) wurde bei Behandlung mit Kisqali berichtet. Falls Anzeichen und Symptome auftreten, die auf eine schwere Hautreaktion hinweisen (z. B. fortschreitender ausgedehnter Hautausschlag, oft einhergehend mit Blasenbildung oder Schleimhautschädi­gungen), sollte Kisqali unverzüglich abgesetzt werden.

Interstitielle Lungenkrankhe­it/Pneumonitis

Über ILD/Pneumonitis wurde bei der Behandlung mit CDK4/6-Inhibitoren, einschließlich Kisqali, berichtet. In den drei klinischen Studien der Phase III (MONALEESA-2 [A2301], MONALEESA-7 [E2301-NSAI] und MONALEESA-3 [F2301]) wurde ILD (alle Grade zusammen 0,3 %, einschließlich 0,1 % Grad 3) in der Kisqali-Gruppe berichtet, während in der Placebo-Gruppe keine Fälle auftraten. Pneumonitis wurde sowohl in der Kisqali – als auch in der Placebo-Gruppe berichtet (alle Grade zusammen 0,4 %, wobei in keiner der beiden Behandlungsgruppen Grad 3 oder 4 auftrat).

Basierend auf dem Schweregrad der ILD/Pneumonitis, die auch tödlich verlaufen kann, kann es bei Kisqali erforderlich sein, wie in Tabelle 5 beschrieben, die Dosis zu unterbrechen, zu reduzieren oder abzusetzen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Patienten sollten auf Lungensymptome wie Hypoxie, Husten und Dyspnoe überwacht werden, die auf eine ILD/Pneumonitis hindeuten. Dosisänderungen sollten in Übereinstimmung mit Tabelle 5 vorgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Anstieg von Kreatinin im Blut

Als Inhibitor der renalen Transporter „Organischer Kationentransporter 2 (OCT2)“ und „Multidrug-und Toxinextrusion­sprotein 1 (MATE1)“, die an der aktiven Ausscheidung von Kreatinin aus den proximalen Tubuli beteiligt sind, kann Ribociclib einen Anstieg von Kreatinin im Blut verursachen (siehe Abschnitt 4.5). Im Falle eines Kreatininanstiegs im Blut während der Behandlung wird empfohlen, eine weitere Beurteilung der Nierenfunktion durchzuführen, um eine Nierenfunktion­sstörung auszuschließen.

CYP3A4-Substrate

Ribociclib ist bei einer Dosierung von 600 mg ein starker und bei einer Dosierung von 400 mg ein moderater CYP3A4-Inhibitor. Daher kann es zwischen Ribociclib und Arzneimitteln, die über CYP3A4 metabolisiert werden, zu Wechselwirkungen kommen. Dies kann zu erhöhten Serumkonzentra­tionen von CYP3A4-Substraten führen (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist bei gleichzeitiger Anwendung mit sensitiven CYP3A4-Substraten mit geringer therapeutischer Breite angezeigt. Die Fachinformation des anderen Arzneimittels sollte hinsichtlich der Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung mit CYP3A4-Inhibitoren berücksichtigt werden.

Nierenfunktion­sstörungen

Die empfohlene Anfangsdosis von 200 mg führt bei Patientinnen mit schweren Nierenfunktion­sstörungen zu einer um schätzungsweise 45 % verringerten Exposition im Vergleich zur Standarddosis bei Patientinnen mit normaler Nierenfunktion. Die Wirksamkeit bei dieser Anfangsdosis wurde nicht untersucht. Bei Patientinnen mit schweren Nierenfunktion­sstörungen ist Vorsicht geboten. Anzeichen einer Toxizität sind engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Kisqali und für mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Phospholipide aus Sojabohnen

Kisqali enthält Phospholipide aus Sojabohnen (Sojalecithin). Patientinnen, die allergisch gegen Erdnuss oder Soja sind, dürfen Kisqali nicht einnehmen (siehe Abschnitt 4.3).

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Substanzen, die die Ribociclib-Plasmakonzentra­tionen erhöhen können

Ribociclib wird vor allem über CYP3A4 metabolisiert. Daher können Arzneimittel, welche die Enzymaktivität von CYP3A4 beeinflussen, das pharmakokinetische Profil von Ribociclib verändern. Die gleichzeitige Gabe des starken CYP3A4-Inhibitors Ritonavir (zweimal täglich 100 mg über 14 Tage) mit einer Einzelgabe von 400 mg Ribociclib erhöhte bei gesunden Probanden die Exposition gegenüber Ribociclib (AUCinf) und die maximale Konzentration (Cmax) um das 3,2– bzw. das 1,7-Fache im Vergleich zur alleinigen Gabe einer Einzeldosis von 400 mg Ribociclib. Cmax und AUClast von LEQ803 (ein bedeutender Metabolit von Ribociclib, mit weniger als 10 % der Exposition der Muttersubstanz) verringerten sich um 96 % bzw. 98 %.

Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren ist zu vermeiden. Dazu zählen neben anderen folgende Substanzen: Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Ritonavir, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Verapamil und Voriconazol (siehe Abschnitt 4.4). Bei gleichzeitiger Gabe ist die Anwendung eines anderen Arzneimittels mit einem geringeren Potenzial der CYP3A4-Hemmung zu erwägen, und die Patientinnen sollten auf Nebenwirkungen durch Ribociclib überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2).

Wenn die gleichzeitige Anwendung von Kisqali mit einem starken CYP3A4-Inhibitor nicht zu vermeiden ist, sollte die Kisqali-Dosis wie in Abschnitt 4.2 beschrieben verringert werden. Zu diesen Dosisanpassungen liegen allerdings keine klinischen Daten vor. Aufgrund der interindividuellen Schwankungsbreite sind die empfohlenen Dosisanpassungen möglicherweise nicht für alle Patientinnen gleichermaßen optimal, weshalb eine engmaschige Überwachung auf Nebenwirkungen durch Ribociclib empfohlen wird. Im Falle einer Ribociclib-bedingten Toxizität sollte die Dosis geändert oder die Behandlung unterbrochen werden, bis die Reaktion auf die Toxizität abgeklungen ist (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Wird der starke CYP3A4-Inhibitor abgesetzt, sollte die Kisqali-Dosis nach einem Zeitraum von mindestens 5 Halbwertszeiten des CYP3A4-Inhibitors (siehe Fachinformation des entsprechenden CYP3A4-Inhibitors) wieder auf die ursprüngliche Dosis wie vor Beginn der Gabe des starken CYP3A4-Inhibitors angehoben werden.

Physiologie-basierte pharmakokinetische Simulationen legen nahe, dass bei einer Dosierung von 600 mg Ribociclib ein moderater CYP3A4-Inhibitor (Erythromycin) im Steady-State Cmax und AUC von Ribociclib um den Faktor 1,2 bzw. 1,3 erhöhen könnte. Bei Patientinnen, deren Ribociclib-Dosis auf 400 mg einmal täglich verringert wurde, wurde die Zunahme von Cmax und AUC im Steady-State auf das 1,4– bzw. das 2,1-Fache geschätzt. Dieser Effekt wird bei einer Dosis von 200 mg einmal täglich auf das 1,7– bzw. das 2,8-Fache geschätzt. Bei Beginn einer Behandlung mit schwachen oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren ist keine Dosisanpassung von Ribociclib erforderlich. Dennoch ist ein Monitoring von Nebenwirkungen durch Ribociclib zu empfehlen.

Die Patientinnen sind darauf hinzuweisen, auf den Verzehr von Grapefruit bzw. Grapefruitsaft zu verzichten. Es ist bekannt, dass diese die Cytochrom-CYP3A4-Enzyme hemmen und so die Exposition gegenüber Ribociclib erhöhen können.

Substanzen, die die Ribociclib-Plasmakonzentra­tionen verringern können

Die gleichzeitige Gabe des starken CYP3A4-Induktors Rifampicin (täglich 600 mg über 14 Tage) mit einer Einzelgabe von 600 mg Ribociclib verringerte bei gesunden Probanden die AUCinf und die Cmax von Ribociclib um 89 % bzw. 81 % im Vergleich zu einer einmaligen Einzelgabe von 600 mg Ribociclib. Die Cmax von LEQ803 erhöhte sich um den Faktor 1,7 und die AUCinf verringerte sich um 27 %. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren kann daher zu einer verringerten Exposition mit dem Risiko einer verringerten Wirksamkeit führen. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren wie z. B. Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin und Johanniskraut (Hypericum perforatum) ist zu vermeiden. Bei gleichzeitiger Gabe ist die Anwendung eines anderen Arzneimittels zu erwägen, das kein oder ein nur minimales Potenzial einer CYP3A4-Induktion aufweist.

Der Effekt von moderaten CYP3A4-Induktoren auf die Ribociclib-Exposition wurde nicht untersucht. Physiologie- basierte pharmakokinetische Simulationen lassen vermuten, dass ein moderater CYP3A4-Induktor (Efavirenz) im Steady-State Cmax und AUC von Ribociclib um 51 % bzw. 70 % verringern könnte. Die gleichzeitige Anwendung moderater CYP3A4-Induktoren kann daher das Risiko einer verringerten Exposition und folglich das Risiko beeinträchtigter Wirksamkeit mit sich bringen, vor allem bei Patientinnen, die mit 400 mg oder 200 mg Ribociclib einmal täglich behandelt werden.

Substanzen, deren Plasmakonzentra­tionen durch Kisqali verändert werden können

Ribociclib ist ein moderater bis starker CYP3A4-Inhibitor und könnte mit Arzneistoffen interagieren, die über CYP3A4 metabolisiert werden. Dies kann zu erhöhten Serumkonzentra­tionen des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels führen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Midazolam (CYP3A4-Substrat) mit mehreren Dosen Kisqali (400 mg) erhöhte sich bei gesunden Probanden die Exposition gegenüber Midazolam um 280 % (auf das 3,80-Fache) im Vergleich zur Anwendung von Midazolam allein. Physiologie-basierte pharmakokinetische Simulationen deuteten darauf hin, dass nach Gabe von Kisqali in der klinisch relevanten Dosis von 600 mg die AUC von Midazolam um das 5,2-Fache zunehmen wird. Wenn Ribociclib gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, sind deshalb hinsichtlich gleichzeitiger Gabe mit CYP3A4-Inhibitoren grundsätzlich auch die Empfehlungen der Fachinformation des anderen Arzneimittels mit zu berücksichtigen. Vorsicht ist bei gleichzeitiger Anwendung mit sensitiven CYP3A4-Substraten mit einer engen therapeutischen Breite angezeigt (siehe Abschnitt 4.4). Die Dosis eines sensitiven CYP3A4-Substrats mit einer engen therapeutischen Breite, einschließlich aber nicht beschränkt auf Alfentanil, Ciclosporin, Everolimus, Fentanyl, Sirolimus und Tacrolimus, muss gegebenenfalls verringert werden, da die Exposition gegenüber diesen Arzneistoffen durch Ribociclib erhöht werden kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Ribociclib in einer Dosis von 600 mg mit folgenden CYP3A4-Substraten sollte vermieden werden: Alfuzosin, Amiodaron, Cisaprid, Pimozid, Chinidin, Ergotamin, Dihydroergotamin, Quetiapin, Lovastatin, Simvastatin, Sildenafil, Midazolam, Triazolam.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Koffein (CYP1A2-Substrat) mit mehreren Dosen Kisqali (400 mg) erhöhte sich bei gesunden Probanden die Exposition gegenüber Koffein um 20 % (1,20-Faches) im Vergleich zur alleinigen Gabe von Koffein. Bei der klinisch relevanten Dosis von 600 mg wiesen Simulationen auf Basis von PBPK-Modellen nur auf eine schwach ausgeprägte Hemmwirkung von Ribociclib auf CYP1A2-Substrate (< 2-facher Anstieg der AUC) hin.

Substanzen, die Substrate von Transportern sind

In-vitro -Untersuchungen ergaben, dass Ribociclib in klinisch relevanten Konzentrationen ein Potenzial für eine Hemmung der Aktivität der Arzneimitteltran­sporter P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 und BSEP besitzt. Vorsicht und ein Monitoring der Toxizität wird während der gleichzeitigen Behandlung mit sensitiven Substraten dieser Transporter, die eine geringe therapeutische Breite haben, wie z. B. Digoxin, Pitavastatin, Pravastatin, Rosuvastatin und Metformin empfohlen.

Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln

Kisqali kann zu oder unabhängig von den Mahlzeiten angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Arzneimittel, die den pH-Wert im Magen erhöhen

Ribociclib weist eine hohe Löslichkeit bei einem pH-Wert von 4,5 oder darunter sowie in biologisch relevanten Medien (bei pH 5,0 und 6,5) auf. Die gleichzeitige Anwendung von Ribociclib mit Arzneimitteln, die den pH-Wert im Magen erhöhen, wurde nicht in klinischen Studien untersucht. Allerdings wurde weder in pharmakokinetischen Populationsanalysen noch in „non-compartmental “ pharmakokinetischen Analysen eine Veränderung der Resorption von Ribociclib beobachtet.

Wechselwirkungen zwischen Ribociclib und Letrozol

Daten aus einer klinischen Studie an Patientinnen mit Brustkrebs sowie aus einer pharmakokinetischen Populationsanalyse weisen auf keine Arzneimittelwechsel­wirkungen zwischen Ribociclib und Letrozol hin, wenn diese Arzneimittel gemeinsam angewendet wurden.

Wechselwirkungen zwischen Ribociclib und Anastrozol

Daten aus einer klinischen Studie an Patientinnen mit Brustkrebs weisen auf keine klinisch relevanten Arzneimittelwechsel­wirkungen zwischen Ribociclib und Anastrozol nach gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel hin.

Wechselwirkungen zwischen Ribociclib und Fulvestrant

Daten aus einer klinischen Studie an Patientinnen mit Brustkrebs zeigten keine klinisch relevanten Auswirkungen von Fulvestrant auf die Exposition gegenüber Ribociclib nach gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel.

Wechselwirkungen zwischen Ribociclib und Tamoxifen

Daten aus einer klinischen Studie an Patientinnen mit Brustkrebs zeigten, dass die Konzentration von Tamoxifen nach gleichzeitiger Anwendung mit Ribociclib um etwa das 2-Fache erhöht wurde.

Wechselwirkungen zwischen Ribociclib und oralen Kontrazeptiva

Es wurden keine Studien zu Wechselwirkungen zwischen Ribociclib und oralen Kontrazeptiva durchgeführt (siehe Abschnitt 4.6).

Zu erwartende Wechselwirkungen

Antiarrhythmika und andere Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern können

Die gleichzeitige Anwendung von Kisqali und Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern können, wie etwa Antiarrhythmika (einschließlich aber nicht beschränkt auf Amiodaron, Disopyramid, Procainamid, Chinidin und Sotalol), und anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall bekanntermaßen verlängern (einschließlich aber nicht beschränkt auf Chloroquin, Halofantrin, Clarithromycin, Ciprofloxacin, Levofloxacin, Azithromycin, Haloperidol, Methadon, Moxifloxacin, Bepridil, Pimozid und intravenös verabreichtes Ondansetron), ist zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4). Außerdem wird die Anwendung von Kisqali in Kombination mit Tamoxifen nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.1, 4.4 und 5.1).

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazep­tion

Vor Behandlungsbeginn mit Kisqali ist der Schwangerschaf­tsstatus zu bestimmen.

Frauen im gebärfähigen Alter, die mit Kisqali behandelt werden, sollen während der Behandlung und für mindestens 21 Tage nach Ende der Behandlung mit Kisqali eine wirksame Kontrazeption (z. B. Kontrazeption mit doppelter Barrieremethode) anwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine adäquaten kontrollierten Studien zur Anwendung von Kisqali bei Schwangeren vor. Wie Befunde bei Tieren zeigen, kann Ribociclib bei Verabreichung an Schwangere fetale Schädigungen verursachen (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Kisqali während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Kontrazeption anwenden, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ribociclib in die Muttermilch übertritt. Es liegen keine Daten über die Wirkungen von Ribociclib auf gestillte Säuglinge oder auf die Milchbildung vor. Ribociclib und seine Metabolite traten in die Milch von säugenden Ratten über. Patientinnen, die Kisqali einnehmen, sollten bis mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis nicht stillen.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten über die Auswirkungen von Ribociclib auf die Fertilität vor. Wie Tierstudien gezeigt haben, kann Ribociclib bei reproduktionsfähi­gen Männern die Fertilität beeinträchtigen (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Kisqali kann geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Die Patientinnen sind darauf hinzuweisen, beim Steuern eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein, falls es bei ihnen im Verlauf der Behandlung mit Kisqali zu Müdigkeitsersche­inungen, Benommenheit oder Schwindel kommt (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen bzw. die häufigsten Nebenwirkungen mit Grad 3/4 (berichtet mit einer Häufigkeit von > 20 % bzw. > 2 %) und einer Häufigkeit, die unter Kisqali plus jeglicher Kombination höher war als unter Placebo plus jeglicher Kombination, waren im gepoolten Datensatz: Infektionen, Neutropenie, Leukopenie, Kopfschmerzen, Husten, Übelkeit, Fatigue, Diarrhö, Erbrechen, Obstipation, Alopezie und Hautausschlag bzw. Infektionen, Neutropenie, Leukopenie, Anämie, abnormale Leberfunktion­stests, Lymphopenie, Hypophosphatämie und Erbrechen.

Eine Dosisverringerung aufgrund von Nebenwirkungen, unabhängig von der Kausalität, wurde bei 37,3 % der Patientinnen in den klinischen Phase-III-Studien unter Kisqali, unabhängig von der Kombination, berichtet. Ein dauerhaftes Absetzen der Behandlung wurde bei 7,0 % der Patientinnen in den klinischen Phase-III-Studien unter Kisqali und beliebiger Kombination berichtet.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Bewertung der Sicherheit von Kisqali basiert auf dem gepoolten Datensatz von insgesamt 1.065 Patientinnen, die Kisqali in Kombination mit endokriner Therapie (n = 582 in Kombination mit einem Aromatasehemmer und n = 483 in Kombination mit Fulvestrant) in den randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten klinischen Phase-III-Studien (MONALEESA-2, MONALEESA-7 NSAI-Subgruppe und MONALEESA-3) bei HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs erhielten. Weitere Nebenwirkungen wurden nach der Markteinführung identifiziert.

Die mediane Dauer der Behandlung mit Kisqali im Datensatz der gepoolten Phase-III-Studien betrug 21,7 Monate. 61,7 % der Patientinnen wurden > 12 Monate behandelt.

Die Nebenwirkungen in den klinischen Phase-III-Studien (Tabelle 7) sind nach MedDRA-Systemorganklassen gelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Darüber hinaus wird die jeweilige Häufigkeitska­tegorie für jede Nebenwirkung anhand der folgender Konventionen (CIOMS III) definiert: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000) sehr selten (< 1/10.000); und nicht bekannt (kann auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Tabelle 7 In den drei klinischen Phase-III-Studien und nach der Markteinführung beobachtete Nebenwirkungen

Nebenwirkung	Häufigkeit
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Infektionen1	Sehr häufig
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Neutropenie, Leukopenie, Anämie, Lymphopenie Thrombozytopenie, febrile Neutropenie	Sehr häufig Häufig
Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen
Verminderter Appetit Hypokalzämie, Hypokaliämie, Hypophosphatämie	Sehr häufig Häufig
Erkrankungen des Nervensystems
Kopfschmerzen, Benommenheit	Sehr häufig
Schwindel	Häufig
Augenerkrankungen
Erhöhter Tränenfluss, trockenes Auge	Häufig

Herzerkrankungen
Synkope	Häufig
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Dyspnoe, Husten	Sehr häufig
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts
Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen, Obstipation, Stomatitis, Abdominalschmer­zen2, Dyspepsie Dysgeusie	Sehr häufig Häufig
Leber- und Gallenerkrankungen
Hepatotoxizität3	Häufig
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes
Alopezie, Hautausschlag4, Pruritus Erythem, Hauttrockenheit, Vitiligo	Sehr häufig Häufig
Toxische epidermale Nekrolyse (TEN)	Nicht bekannt
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen
Rückenschmerzen	Sehr häufig
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Fatigue, peripheres Ödem, Asthenie, Fieber	Sehr häufig
Mundtrockenheit, oropharyngeale Schmerzen	Häufig
Untersuchungen
Abnormale Ergebnisse von Leberfunktion­stests5 Erhöhter Kreatininwert im Blut, verlängerte QT-Zeit im Elektrokardiogramm	Sehr häufig Häufig
1 Infektionen: Harnwegsinfek­tionen, Atemwegsinfek­tionen, Gastroenteritis, Sepsis (< 1 %). 2 Abdominale Schmerzen: Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen. 3 Hepatotoxizität: hepatozelluläre Schädigung, arzneimittelbe­dingter Leberschaden (< 1 %), Hepatotoxizität, Leberversagen, autoimmune Hepatitis (Einzelfall). 4 Hautausschlag: Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, juckender Hautausschlag. 5 Abnormale Ergebnisse von Leberfunktion­stests: ALT erhöht, AST erhöht, Bilirubin im Blut erhöht. Nach der Zulassung berichtete Nebenwirkungen. Diese stammen aus Spontanmeldungen, bei denen es nicht immer möglich ist, die Häufigkeit oder einen Kausalzusammenhang mit der Exposition gegenüber dem Arzneimittel zuverlässig nachzuweisen.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Neutropenie

Neutropenie war die am häufigsten beobachtete Nebenwirkung (73,7 %), und eine Grad 3 oder 4 Abnahme der Neutrophilenzahlen (basierend auf Laborbefunden) wurde bei 58,6 % der Patientinnen berichtet, die Kisqali plus irgendeine Kombination in den Phase-III-Studien erhielten.

Die Zeit bis zum Auftreten einer Neutropenie Grad 2, 3 oder 4 betrug bei den Patientinnen mit diesem Ereignis im Median 16 Tage. Die Zeit bis zur Rückbildung von Grad > 3 (Normalisierung oder auf < Grad 3) betrug nach Unterbrechung der Behandlung und/oder Dosisreduktion und/oder Abbruch der Behandlung in den Behandlungsgruppen mit Kisqali plus irgendeiner Kombination im Median 12 Tage. Eine febrile Neutropenie wurde bei ca. 1,4 % der Patientinnen, die in den Phase-III-Studien

Kisqali erhielten, berichtet. Die Patientinnen sollten angewiesen werden, das Auftreten von Fieber unverzüglich zu berichten.

In Abhängigkeit vom Schweregrad der Neutropenie erfolgt die Behandlung durch Kontrolle der Laborwerte und Aussetzen der Dosis und/oder Dosisanpassung. Die Rate an Behandlungsab­brüchen aufgrund einer Neutropenie war niedrig (0,8 %) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Hepatobiliäre Toxizität

In den klinischen Phase-III-Studien traten Ereignisse hepatobiliärer Toxizität unter Kisqali plus irgendeine Kombination häufiger auf als unter Placebo plus irgendeine Kombination (23,2 % bzw. 16,5 %), wobei bei Patientinnen, die mit Kisqali plus irgendeine Kombination behandelt wurden, über mehr Nebenwirkungen des Grads 3/4 berichtet wurde (11,4 % bzw. 5,4 %). Es wurden Anstiege der Transaminasen beobachtet. Erhöhungen von ALT (9,7 % versus 1,5 %) und AST (6,7 % versus 2,1 %) auf Grad 3 oder 4 wurden sowohl im Kisqali- als auch im Placebo-Arm beobachtet. Gleichzeitige Erhöhungen von ALT oder AST auf mehr als das Dreifache des oberen Normbereichs und von Gesamt-Bilirubin auf mehr als das Doppelte des oberen Normbereichs mit alkalischer Phosphatase im Normbereich und ohne Cholestase, traten bei 6 Patientinnen auf (4 Patientinnen in Studie A2301 [MONALEESA-2], deren Spiegel sich innerhalb von 154 Tagen wieder normalisierten, und 2 Patientinnen in Studie F2301 [MONALEESA-3], deren Spiegel sich innerhalb von 121 bzw.

532 Tagen wieder normalisierten, nachdem Kisqali abgesetzt wurde). In der Studie E2301 (MONALEESA-7) wurden keine derartigen Fälle beobachtet.

Dosisunterbrechun­gen und/oder -anpassungen aufgrund von Ereignissen hepatobiliärer Toxizität wurden bei 10,4 % der mit Kisqali plus irgendeiner Kombination behandelten Patientinnen berichtet, hauptsächlich aufgrund erhöhter ALT-Werte (6,9 %) und/oder erhöhter AST-Werte (6,1 %). Zu einem Abbruch der Behandlung mit Kisqali plus irgendeiner Kombination kam es bei 2,3 % der Patientinnen aufgrund abnormaler Leberfunktionstests und bei 0,4 % aufgrund von Hepatotoxizität (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

In den klinischen Phase-III-Studien traten 83,2 % (89/107) der Grad 3 oder 4 ALT- bzw. AST-Erhöhungen innerhalb der ersten 6 Behandlungsmonate auf. Unter den Patientinnen mit Grad 3 oder 4 ALT/AST-Erhöhungen in der Gruppe mit Kisqali plus irgendeine Kombination betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten der Erhöhungen 85 Tage. Die mediane Zeit bis zur Wiederherstellung (Normalisierung oder < Grad 2) betrug in der Gruppe mit Kisqali plus irgendeine Kombination 22 Tage.

QT-Verlängerung

In Studie E2301 (MONALEESA-7) war die beobachtete mittlere QTcF-Verlängerung gegenüber dem Ausgangswert in der Subgruppe mit Tamoxifen plus Placebo etwa 10 ms höher als in der Subgruppe mit NSAI plus Placebo. Dies deutet darauf hin, dass Tamoxifen allein einen QTcF-Verlängerungseffekt hatte, der zu den in der Kisqali-plus-Tamoxifen-Gruppe beobachteten QTcF-Werten beitragen kann. Im Placebo-Arm trat bei 6/90 Patientinnen (6,7 %) unter Tamoxifen und bei keiner Patientin unter einem NSAI eine Verlängerung des QTcF-Intervalls von > 60 ms gegenüber dem Ausgangswert auf (siehe Abschnitt 5.2). Eine Verlängerung des QTcF-Intervalls von > 60 ms gegenüber dem Ausgangswert wurde bei 14/87 Patientinnen (16,1 %) unter Kisqali plus Tamoxifen und bei 18/245 Patientinnen (7,3 %) unter Kisqali plus ein NSAI beobachtet. Die Anwendung von Kisqali in Kombination mit Tamoxifen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

In den klinischen Phase-III-Studien hatten 8,4 % der Patientinnen unter Kisqali plus Aromatasehemmer oder Fulvestrant und 3,2 % der Patientinnen unter Placebo plus Aromatasehemmer oder Fulvestrant mindestens ein Ereignis einer Verlängerung des QT-Intervalls (einschließlich verlängerter QT-Zeit im EKG und Synkope). Eine Auswertung der EKG-Daten zeigte, dass 14 Patientinnen (1,3 %) im Vergleich zur Baseline einen QTcF-Wert von > 500 ms hatten und 59 Patientinnen (5,6 %) eine Verlängerung des QTcF-Intervalls um > 60 ms zeigten. Torsade de Pointes wurde nicht berichtet. Dosisunterbrechun­gen/-anpassungen wurden bei 2,3 % der mit Kisqali plus Aromataseinhibitor oder Fulvestrant behandelten Patientinnen aufgrund einer verlängerten QT-Zeit im Elektrokardiogramm und Synkope berichtet.

Die Analyse der EKG-Daten zeigte bei 52 Patientinnen (4,9 %) in der Gruppe unter Kisqali plus Aromatasehemmer oder Fulvestrant und 11 Patientinnen (1,4 %) in der Gruppe unter Placebo plus Aromatasehemmer oder Fulvestrant mindestens einmal einen QTcF-Wert von > 480 ms nach Studienbeginn. Bei den Patientinnen mit einer QTcF-Verlängerung von > 480 ms betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten unabhängig von der Kombination 15 Tage, und diese Veränderungen waren nach Dosisunterbrechung und/oder Dosisverringerung reversibel (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2).

Patientinnen mit Nierenfunktion­sstörungen

In den drei Zulassungsstudien wurden 341 Patientinnen mit leichten Nierenfunktion­sstörungen und 97 Patientinnen mit mäßigen Nierenfunktion­sstörungen mit Ribociclib behandelt. Es wurde keine Patientin mit einer schweren Nierenfunktion­sstörung in die Studien aufgenommen (siehe

Abschnitt 5.1). Es bestand eine Korrelation zwischen dem Grad der Nierenfunktion­sstörung zu Beginn der Studien und den Kreatininwerten im Blut während der Behandlung. Bei Patientinnen mit leichter oder mäßiger Nierenfunktion­sstörung wurden leicht erhöhte Raten von QT-Verlängerung und Thrombozytopenie beobachtet. Empfehlungen zur Überwachung und Dosisanpassung beim Auftreten dieser Toxizitäten: siehe Abschnitte 4.2 und 4.4.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit berichteten Fällen einer Überdosierung von Kisqali vor. Im Falle einer Überdosierung können Symptome wie Übelkeit und Erbrechen auftreten. Darüber hinaus können hämatologische (z. B. Neutropenie, Thrombozytopenie) Toxizitäten und möglicherweise QTc-Verlängerungen auftreten. In allen Fällen einer Überdosierung sollten nach Bedarf allgemeine unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code: L01XE42

Wirkmechanismus

Ribociclib ist ein selektiver Inhibitor der Cyclin-abhängigen Kinasen (CDK) 4 und 6. Es führt in biochemischen Tests zu einer Hemmung von 50 % (IC50) bei Konzentrationen von 0,01 (4,3 ng/ml) bzw. 0,039 gM (16,9 ng/ml). Diese Kinasen werden durch Bindung an D-Cycline aktiviert und spielen eine wichtige Rolle in den Signalwegen, die zur Zellzykluspro­gression und Zellproliferation führen. Der Cyclin-D-CDK4/6-Komplex reguliert die Zellzykluspro­gression durch Phosphorylierung des Retinoblastom-Proteins (pRb).

Ribociclib verringerte in vitro die Phosphorylierung von pRb, was zum Stillstand in der G1-Phase des Zellzyklus und einer verringerten Proliferation in Brustkrebs-Zelllinien führte. Die Behandlung mit Ribociclib als Monotherapie führte in vivo zu Tumorregressionen, die mit der Hemmung der Phosphorylierung von pRb korreliert.

Bei In-vivo -Studien mit Östrogenrezeptor-positiven Brustkrebs-Xenograft-Modellen, die von Patientinnen gewonnen wurden, führten Kombinationen aus Ribociclib und Antiöstrogenen (wie Letrozol) im Vergleich zu den jeweiligen Einzelsubstanzen zu einer überlegenen Hemmung des Tumorwachstums mit einer anhaltenden Tumorregression und einer Verzögerung des weiteren Wachstums, nachdem die Gabe beendet wurde. Außerdem wurde die In-vivo -Antitumor-Aktivität von Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant in immundefizienten Mäusen mit menschlichen ZR751 ER±Brustkrebs-Xenotransplantaten untersucht. Die Kombination mit Fulvestrant führte zu einer kompletten Hemmung des Tumorwachstums.

Bei Untersuchung an einer Auswahl von Brustkrebs-Zelllinien mit bekanntem ER-Status erwies sich Ribociclib in den ER-positiven Brustkrebs-Zelllinien als wirksamer als in den ER-negativen Zelllinien. In den bisher untersuchten präklinischen Modellen war ein intaktes pRb für die Aktivität von Ribociclib erforderlich.

Kardiale Elektrophysiologie

3 aufeinander­folgende EKGs wurden nach Gabe einer Einzeldosis und nach Erreichen des Steady -States aufgezeichnet, um die Wirkung von Ribociclib auf das QTc-Intervall bei Patientinnen mit fortgeschrittener Krebserkrankung zu beurteilen. In einer Analyse zur Pharmakokinetik und Pharmakodynamik wurden insgesamt 997 Patientinnen untersucht, die mit Ribociclib in Dosen von 50 bis 1200 mg behandelt wurden. Die Analyse deutete darauf hin, dass Ribociclib zu einer konzentration­sabhängigen Verlängerung des QTc-Intervalls führt. Die geschätzte mittlere QTcF-Veränderung gegenüber dem Ausgangswert betrug für 600 mg Kisqali in Kombination mit NSAI oder Fulvestrant 22,0 ms (90 %-KI: 20,56; 23,44) bzw. 23,7 ms (90 %-KI: 22,31; 25,08) bei der geometrischen mittleren Cmax im Steady -State, verglichen mit 34,7 ms (90 %-KI: 31,64; 37,78) in Kombination mit Tamoxifen (siehe Abschnitt 4.4).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Studie CLEE011A2301 (MONALEESA-2)

Kisqali wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten, multizentrischen klinischen Phase-III-Studie mit postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs, deren fortgeschrittene Erkrankung bisher noch nicht behandelt worden war und die entweder in Kombination mit Letrozol oder mit Letrozol alleine behandelt wurden, untersucht.

Insgesamt 668 Patientinnen wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder 600 mg Kisqali und Letrozol (n = 334) oder Placebo und Letrozol (n = 334), stratifiziert nach vorhandenen Leber- und/oder Lungenmetastasen (Ja [n = 292 (44 %)] versus Nein [n = 376 (56 %)]). Die demographischen und Krankheitsmerkmale der Studiengruppen waren zur Baseline ausgewogen und vergleichbar. Kisqali wurde als orale Dosis von 600 mg täglich über 21 aufeinander­folgende Tage gegeben, gefolgt von 7 einnahmefreien Tagen, in Kombination mit 2,5 mg Letrozol einmal täglich über 28 Tage. Es war nicht erlaubt, dass Patientinnen während der Studie oder bei Krankheitspro­gression aus der Placebo- in die Kisqali-Gruppe wechseln.

Die in der Studie aufgenommenen Patientinnen waren im Median 62 Jahre alt (Spanne: 23 bis 91). 44,2 % der Patientinnen waren älter als 65 Jahre und 69 davon über 75 Jahre. Unter den Patientinnen waren Kaukasier (82,2 %), Asiaten (7,6 %) und Schwarze (2,5 %). Alle Patientinnen hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. Vor Eintritt in die Studie hatten im Kisqali-Arm 43,7 % der Patientinnen eine neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie erhalten und 52,4 % wurden zuvor mit einer neoadjuvanten oder adjuvanten Antihormontherapie behandelt. 34,1 % waren De-novo- Patientinnen. Bei 20,7 % der Patientinnen waren nur die Knochen betroffen, bei 59,0 % der Patientinnen lag eine viszerale Erkrankung vor. Eine vorangegangene (neo)adjuvante Therapie mit Anastrozol oder Letrozol musste mindestens 12 Monate vor Randomisierung in die Studie beendet sein.

Der primäre Endpunkt der Studie wurde bei einer geplanten Interimsanalyse, die durchgeführt wurde, nachdem 80 % der geplanten Ereignisse in Bezug auf progressionsfreies Überleben (PFS) gemäß der „Response Evaluation Criteria in Solid Tumours “ (RECIST v1.1) und basierend auf der Beurteilung durch den Prüfarzt in der Gesamtpopulation beobachtet wurden, erreicht. Dies wurde durch eine verblindete, zentrale, radiologische Bewertung bestätigt.

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit zeigten im vollständigen Datenset bei Patientinnen, die Kisqali plus Letrozol erhalten hatten, eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS mit einem klinisch bedeutsamen Behandlungseffekt gegenüber Patientinnen, die Placebo plus Letrozol erhalten hatten (Hazard Ratio von 0,556, 95 %-KI: 0,429; 0,720, einseitiger stratifizierter Log-Rank-Test p-Wert 0,00000329).

Der allgemeine Gesundheitszustand und Daten zur gesundheitsbe­zogenen Lebensqualität (QoL) zeigten keine relevanten Unterschiede zwischen der Kisqali-plus-Letrozol-Gruppe und der Placebo-plus-Letrozol-Gruppe.

Aktualisierte Wirksamkeitsdaten (Datenschnitt: 02. Januar 2017) sind in den Tabellen 8 und 9 dargestellt.

Das mediane PFS betrug 25,3 Monate (95 %-KI: 23,0; 30,3) bei Patientinnen, die Ribociclib plus Letrozol erhielten und 16,0 Monate (95 %-KI: 13,4; 18,2) bei Patientinnen, die Placebo plus Letrozol erhielten. Geschätzte 54,7 % der Patientinnen, die Ribociclib plus Letrozol erhielten, waren im Vergleich zu 35,9 % in der Placebo-plus-Letrozol-Gruppe nach 24 Monaten progressionsfrei.

Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben (OS) zwischen dem Kisqali-plus-Letrozol-Arm und dem Placebo-plus-Letrozol-Arm (HR: 0,746 [95 %-KI: 0,517; 1,078]).

Die OS-Daten sind weiterhin vorläufig.

Tabelle 8 MONALEESA-2 – Wirksamkeitser­gebnisse (PFS) auf Grundlage der radiologischen Beurteilung durch den Prüfarzt (Datenschnitt: 02. Januar 2017)

	Aktualisierte Analyse (Datenschnitt: 02. Januar 2017)
	Kisqali plus Letrozol Placebo plus Letrozol N = 334 N = 334
Progressionsfreies Überleben
Medianes PFS [Monate] (95 %-KI)	25,3 (23,0 – 30,3) 16,0 (13,4 – 18,2)
Hazard Ratio (95 %-KI)	0,568 (0,457; 0,704)
p-Werta	9,63×10—8
KI = Konfidenzintervall; N = Anzahl Patientinnen; ap-Wert aus einseitigem stratifiziertem Log-Rank-Test.

Abbildung 1 MONALEESA-2 – Kaplan-Meier-Kurve zum PFS auf Grundlage der

Beurteilung durch den Prüfarzt (Datenschnitt: 02. Januar 2017)

100 –

80 –

60 –

40–

.S

20–

Zensierter Zeitpunkt: Ribociclib (n = 334)

Placebo (n = 334)

Zahl der Ereignisse- Ribociclib: 140, Placebo: 205

Hazard Ratio = 0,568; 95 %-KI [0,457; 0,704]

Kaplan-Meier-Median – Ribociclib: 25,3 Monate; Placebo: 16,0 Monate

Log-Rank p-Wert = 9,63* 10A(-8)

■I

0–

	0	2	4	6	8	10	12	14 16 Zeit (Mt	18 mate)	20	22	24	26	28	30	32	34
Zeit	Zahl der noch exponierten Patientinnen 0 2 4 6 8 10						12	14 16	18	20	22	24	26	28	30	32	34
Ribociclib	334	294	277	257	240	227	207	196 188	176	164	132	97	46	17	11	1	0
Placebo	334	279	265	239	219	196	179	156 138	124	110	93	63	34	10	7	2	0

Es wurden mehrere vorab definierte PFS-Subgruppenanalysen basierend auf prognostischen Faktoren und Charakteristika zur Baseline durchgeführt, um die interne Konsistenz des Behandlungseffekts zu untersuchen. Eine Verringerung des Risikos von Krankheitspro­gression oder Tod wurde für den Kisqali-plus-Letrozol-Arm in allen individuellen Patientensubgruppen hinsichtlich Alter, Ethnie, vorheriger adjuvanter oder neoadjuvanter Chemotherapie oder Hormontherapie, Leber- und/oder Lungenbeteiligung sowie nur in Knochen auftretender Metastasierung beobachtet. Diese war signifikant für Patientinnen mit Leber- und/oder Lungenmetastasen (HR: 0,561 [95 %-KI: 0,424; 0,743], medianes progressionsfreies Überleben [mPFS] 24,8 Monate für Kisqali-plus-Letrozol versus 13,4 Monate für Letrozol alleine oder ohne Leber- und/oder Lungenmetastasen (HR: 0,597 [95 %-KI: 0,426; 0,837], mPFS 27,6 Monate versus 18,2 Monate).

Aktualisierte Ergebnisse für die Gesamtansprechrate und die klinische Nutzenrate sind in Tabelle 9 dargestellt.

Tabelle 9 MONALEESA-2 – Wirksamkeitser­gebnisse (ORR, CBR) auf Grundlage der

Beurteilung durch den Prüfarzt (Datenschnitt: 02. Januar 2017)

Analyse	Kisqali + Letrozol (%, 95 %-KI)	Placebo + Letrozol (%, 95 %-KI)	p-Wertc
Vollständiges Datenset	N = 334	N = 334
Gesamtansprechra­tea	42,5 (37,2; 47,8)	28,7 (23,9; 33,6)	9,18 × 10–5
Klinische Nutzenrateb	79,9 (75,6; 84,2)	73,1 (68,3; 77,8)	0,018
Patientinnen mit messbarer Erkrankung	n = 257	n = 245
Gesamtansprechra­tea	54,5 (48,4; 60,6)	38,8 (32,7; 44,9)	2,54 × 10–4
Klinische Nutzenrateb	80,2 (75,3; 85,0)	71,8 (66,2; 77,5)	0,018
a ORR: Gesamtansprechrate = Anteil der Patientinnen mit vollständigem Ansprechen + partiellem Ansprechen b CBR: Klinische Nutzenrate = Anteil der Patientinnen mit vollständigem Ansprechen + partiellem Ansprechen (+ stabiler Erkrankung oder nicht-vollständigem Ansprechen/nicht-progressiver Erkrankung > 24 Wochen) c p-Werte aus einseitigem Cochran-Mantel-Haenszel-Chi-Quadrat-Test

Studie CLEE011E2301 (MONALEESA-7)

Kisqali wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten, multizentrischen klinischen Phase-III-Studie zur Behandlung von prä- und perimenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativen fortgeschrittenen Brustkrebs in Kombination mit einem NSAI oder Tamoxifen plus Goserelin versus Placebo in Kombination mit einem NSAI oder Tamoxifen plus Goserelin beurteilt. Die Patientinnen in MONALEESA-7 hatten keine vorherige endokrine Therapie ihrer fortgeschrittenen Brustkrebserkran­kung erhalten.

Insgesamt 672 Patientinnen wurden im Verhältnis 1:1 auf Kisqali 600 mg plus NSAI/Tamoxifen plus Goserelin (n = 335) oder Placebo plus NSAI/Tamoxifen plus Goserelin (n = 337) randomisiert. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach: Vorhandensein von Leber- und/oder Lungenmetastasen (Ja [n = 344 (51,2 %)] versus Nein [n = 328 (48,8 %)]), vorheriger Chemotherapie der fortgeschrittenen Erkrankung (Ja [n = 120 (17,9 %)] versus Nein [n = 552 (82,1 %)]) und endokrinem Kombinationspartner (NSAI und Goserelin [n = 493 (73,4 %)] versus Tamoxifen und Goserelin [n = 179 (26,6 %)]). Die demographischen Merkmale sowie die Ausgangsmerkmale der Erkrankung waren zwischen den Behandlungsarmen ausgewogen und vergleichbar. Kisqali wurde oral in einer Dosis von 600 mg täglich für 21 aufeinander­folgende Tage verabreicht, gefolgt von

7 behandlungsfreien Tagen, in Kombination mit NSAI (Letrozol 2,5 mg oder Anastrozol 1 mg) oder Tamoxifen (20 mg) oral einmal täglich für 28 Tage und Goserelin (3,6 mg) subkutan alle 28 Tage bis zur Krankheitspro­gression oder inakzeptablen Toxizität. Ein Wechsel der Patientinnen von Placebo zu Kisqali war während der Studie oder nach Krankheitspro­gression nicht erlaubt. Ein Wechsel des endokrinen Kombinationspar­tners war ebenfalls nicht zulässig.

Die Patientinnen in dieser Studie hatten ein medianes Alter von 44 Jahren (Bereich: 25 bis 58 Jahre), und 27,7 % der Patientinnen waren jünger als 40 Jahre alt. Die Mehrzahl der Patientinnen waren Kaukasier (57,7 %), Asiaten (29,5 %) oder Schwarze (2,8 %), und fast alle Patientinnen (99,0 %) hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 zur Baseline. Vor Aufnahme in die Studie hatten 14 % der 672 Patientinnen eine vorherige Chemotherapie ihrer metastasierten Erkrankung erhalten; 32,6 % der Patientinnen hatten eine adjuvante Chemotherapie und 18,0 % eine neoadjuvante Chemotherapie erhalten; 39,6 % wurden zuvor mit einer adjuvanten Antihormontherapie und 0,7 % mit einer neoadjuvanten Antihormontherapie behandelt. In der Studie E2301 hatten 40,2 % der Patientinnen eine De-novo -Metastasierung, bei 23,7 % waren nur die Knochen betroffen und bei 56,7 % lag eine viszerale Erkrankung vor.

Der primäre Endpunkt der Studie wurde bei der primären Analyse nach beobachteten 318 Ereignissen bezüglich des progressionsfreien Überlebens (PFS) gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt nach den Kriterien von RECIST v1.1 im vollständigen Analysedatensatz (alle randomisierten Patientinnen) erreicht. Die primären Wirksamkeitser­gebnisse wurden durch die PFS-Ergebnisse auf der Basis einer verblindeten, unabhängigen, zentralen radiologischen Bewertung bestätigt. Die mediane Nachbeobachtun­gszeit betrug zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse 19,2 Monate.

In der Gesamtstudien­population zeigten die Wirksamkeitser­gebnisse eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS bei Patientinnen unter Kisqali plus NSAI/Tamoxifen plus Goserelin im Vergleich zu Patientinnen unter Placebo plus NSAI/Tamoxifen plus Goserelin (Hazard Ratio 0,553, 95 %-KI: 0,441; 0,694, einseitiger stratifizierter Log-Rank-Test, p-Wert 9,83×10–8) mit einem klinisch bedeutsamen Behandlungseffekt. Das mediane PFS betrug 23,8 Monate (95 %-KI: 19,2; NE) für die mit Kisqali plus NSAI/Tamoxifen plus Goserelin behandelten Patientinnen und 13,0 Monate (95 %-KI: 11,0; 16,4) für Patientinnen, die Placebo plus NSAI/Tamoxifen plus Goserelin erhielten.

Die Verteilung des PFS ist in der Kaplan-Meier-Kurve des PFS in Abbildung 2 dargestellt.

Abbildung 2 MONALEESA-7 – Kaplan-Meier-Kurve des PFS in der Gesamtpopulation

gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt

Zeit (Monate)

Ribociclib

Placebo

Die PFS-Ergebnisse auf der Basis der unabhängigen, verblindeten, zentralen radiologischen Bewertung einer nach Zufallskriterien ausgewählten Subgruppe von ca. 40 % der randomisierten Patientinnen bestätigten die primären Wirksamkeitser­gebnisse gemäß der Bewertung durch den Prüfarzt (Hazard Ratio 0,427, 95 %-KI: 0,288; 0,633).

Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse waren die Daten zum Gesamtüberleben mit 89 (13 %) Todesfällen (HR 0,916 [95 %-KI: 0,601; 1,396]) noch unreif.

Die Gesamtansprechrate (ORR) gemäß Bewertung durch den Prüfarzt nach RECIST v1.1 war im Kisqali-Arm (40,9 %; 95 %-KI: 35,6; 46,2) höher als im Placebo-Arm (29,7 %; 95 %-KI: 24,8; 34,6, p = 0,00098). Die beobachtete klinische Nutzenrate (CBR) war im Kisqali-Arm (79,1 %; 95 %-KI: 74,8; 83,5) höher als im Placebo-Arm (69,7 %; 95 %-KI: 64,8;74,6, p = 0,002).

In der vorgegebenen Subgruppenanalyse von 495 Patientinnen, die Kisqali oder Placebo in Kombination mit NSAI plus Goserelin erhalten hatten, betrug das mediane PFS 27,5 Monate (95 %-KI: 19,1; NE) in der Kisqali-plus-NSAI-Subgruppe und 13,8 Monate (95 %-KI: 12,6; 17,4) in der Placebo-plus-NSAI-Subgruppe [HR: 0,569; 95 %-KI: 0,436; 0,743]. Die Wirksamkeitser­gebnisse sind in Tabelle 10 zusammengefasst, und die Kaplan-Meier-Kurven für PFS sind in Abbildung 3 dargestellt.

Tabelle 10 MONALEESA-7 – Wirksamkeitser­gebnisse (PFS) bei Patientinnen unter NSAI

	Kisqali plus NSAI plus Goserelin n = 248	Placebo plus NSAI plus Goserelin n = 247
Progressionsfreies Überlebena
Medianes PFS [Monate] (95 %-KI)	27,5 (19,1; NE)	13,8 (12,6 – 17,4)
Hazard Ratio (95 %-KI)	0,569 (0,436; 0,743)
KI = Konfidenzintervall, n = Anzahl der Patientinnen, NE = nicht abschätzbar. a – PFS gemäß radiologischer Bewertung durch den Prüfarzt

MONALEESA-7 – Kaplan-Meier-Kurve des PFS gemäß Bewertung durch den Prüfarzt bei Patientinnen unter NSAI

Abbildung 3

0 2 4 6 8	10	12	14	16	18	20	22	24	26	28	30
			Zeit (Monate)
Anz. noch exponierter Patientinnen
Zeit (Monate) ; i _ : ;	10	12	14	16	18	20	22	24	26	28	30
Ribociclib	175	163	132	100	66	38	27	15	2	1	0
Placebo 247 195 177 163 149	138	126	95	72	48	25	19	9	2	1	0

Die Wirksamkeitser­gebnisse für Gesamtansprechrate (ORR) und klinische Nutzenrate (CBR) gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt nach RECIST v1.1 sind in Tabelle 11 aufgeführt.

Tabelle 11 MONALEESA-7 – Wirksamkeitser­gebnisse (ORR, CBR) gemäß Bewertung durch den Prüfarzt bei Patientinnen unter NSAI

Analyse	Kisqali plus NSAI plus Goserelin (%, 95 %-KI)	Placebo plus NSAI plus Goserelin (%, 95 %-KI)
Vollständiger Analysedatensatz	n = 248	n = 247
Gesamtansprechrate (ORR)a	39,1 (33,0; 45,2)	29,1 (23,5; 34,8)
Klinische Nutzenrate (CBR)b	80,2 (75,3; 85,2)	67,2 (61,4; 73,1)
Patientinnen mit messbarer Erkrankung	n = 192	n = 199
Gesamtansprechra­tea	50,5 (43,4; 57,6)	36,2 (29,5; 42,9)
Klinische Nutzenrateb	81,8 (76,3; 87,2)	63,8 (57,1; 70,5)
aORR: Anteil der Patientinnen mit vollständigem Ansprechen + partiellem Ansprechen bCBR: Anteil der Patientinnen mit vollständigem Ansprechen + partiellem Ansprechen (+ stabiler Erkrankung oder nicht-vollständigem Ansprechen/nicht-progredienter Erkrankung > 24 Wochen)

Die Ergebnisse in der Kisqali-plus-NSAI-Subgruppe waren in allen Subgruppen hinsichtlich Alter, Ethnie, vorheriger adjuvanter/ne­oadjuvanter Chemotherapie oder Antihormontherapie, Leber-und/oder Lungenbeteiligung und Metastasierung nur in Knochen einheitlich.

Reifere Daten zum Gesamtüberleben (OS) mit cut-off 30. November 2018 sind in Tabelle 12 und den Abbildungen 4 und 5 dargestellt.

In der zweiten OS-Analyse wurde der wichtigste sekundäre Endpunkt, nämlich eine statistisch signifikante Verbesserung des OS, erreicht.

Tabelle 12 MONALEESA-7 – Wirksamkeitser­gebnisse (OS)

	Aktualisierte Analyse (cut-off: 30. November 2018)
Gesamtüberleben, gesamte Studienpopulation	Ribociclib 600 mg N = 335	Placebo N = 337
Anzahl der Ereignisse – n [%]	83 (24,8)	109 (32,3)
OS, Median [Monate] (95 %-KI)	NE (NE; NE)	40,9 (37,8; NE)
Hazard Ratio (95 %-KI)	0,712 (0,535; 0,948)
p-Werta	0,00973
Gesamtüberleben, NSAI-Subgruppe	Ribociclib 600 mg n = 248	Placebo n = 247
Anzahl der Ereignisse – n [%]	61 (24,6)	80 (32,4)
OS, Median [Monate] (95 %-KI)	NE (NE; NE)	40,7 (37,4; NE)
Hazard Ratio (95 %- KI)	0,699 (0,501; 0,976)
KI = Konfidenzintervall, NE = nicht abschätzbar, N = Anzahl Patientinnen; ap-Wert aus einseitigem Log-Rank-Test, stratifiziert nach Lungen- und/oder Lebermetastasen, vorhergehender Chemotherapie wegen fortgeschrittener Erkrankung und endokrinem Kombinationspartner nach IRT (Interactive Response Technology )

Abbildung 4 MONALEESA-7: Kaplan-Meier-Kurve der finalen OS-Analyse (Datenschnitt: 30. November 2018)

Log-Rank-Test und Cox-Modell sind stratifiziert nach Lungen- und/oder Lebermetastasen, vorhergehender Chemotherapie wegen fortgeschrittener Erkrankung und endokrinem Kombinationspartner nach IRT

Abbildung 5 MONALEESA-7: Kaplan-Meier-Kurve der finalen OS-Analyse bei Patientinnen, die einen NSAI erhalten haben (Datenschnitt: 30. November 2018)

Zeit (Monate) Ribociclib Placebo

Hazard Ratio basiert auf nicht-stratifiziertem Cox-Model

Darüber hinaus war die Wahrscheinlichkeit von Progression oder Tod während der nächsten Therapielinie (PFS2) bei Patientinnen, die zuvor Ribociclib in der Studie erhalten hatten, mit einer HR von 0,692 (95 %-KI: 0,548; 0,875) in der Gesamtpopulation geringer als im Placebo-Arm. Im Median betrug PFS2 im Placebo-Arm 32,3 Monate (95 %-KI: 27,6; 38,3) vs. „nicht erreicht“ (95 %-KI: 39,4; NE) im Ribociclib-Arm. Vergleichbare Ergebnisse wurden in der NSAI-Subgruppe mit einer HR von 0,660 (95 %-KI: 0,503; 0,868) und einem medianen PFS2 von 32,3 Monaten (95 %-KI: 26,9; 38,3) im Placebo-Arm vs. „nicht erreicht“ (95 %-KI: 39,4; NE) im Ribociclib-Arm beobachtet.

Studie CLEE011F2301 (MONALEESA-3)

Kisqali wurde in Kombination mit Fulvestrant versus Fulvestrant allein in einer im Verhältnis 2:1 randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten, multizentrischen klinischen Phase-III-Studie an 726 postmenopau­salen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs beurteilt, die noch keine oder nur eine vorherige endokrine Therapie erhalten hatten.

Die Patientinnen in dieser Studie hatten ein medianes Alter von 63 Jahren (Bereich: 31 bis 89 Jahre). 46,7 % der Patientinnen waren 65 Jahre alt oder älter, darunter 13,8 % der Patientinnen im Alter von 75 Jahren oder älter. Die Patientinnen waren Kaukasier (85,3 %), Asiaten (8,7 %) oder Schwarze (0,7 %), und fast alle Patientinnen (99,7 %) hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. In die Studie wurden Patientinnen mit Erst- und Zweitlinientherapie aufgenommen (19,1 % hatten eine De-novo- Metastasierung). Vor Aufnahme in die Studie hatten 42,7 % der Patientinnen eine adjuvante Chemotherapie und 13,1 % eine neoadjuvante Chemotherapie erhalten, während 58,5 % eine adjuvante endokrine Therapie und 1,4 % eine neoadjuvante endokrine Therapie sowie 21 % eine vorherige endokrine Therapie bei fortgeschrittenem Brustkrebs erhalten hatten. In der Studie F2301 waren bei 21,2 % der Patientinnen nur die Knochen befallen und bei 60,5 % lag eine viszerale Erkrankung vor.

Primäre Analyse

Der primäre Endpunkt der Studie wurde bei der primären Analyse nach beobachteten 361 Ereignissen bezüglich des progressionsfreien Überlebens (PFS) gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt nach den Kriterien von RECIST v1.1 im vollständigen Analysedatensatz (alle randomisierten Patientinnen, Datenschnitt: 03. November 2017) erreicht. Die mediane Nachbeobachtun­gszeit betrug zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse 20,4 Monate.

Die primären Wirksamkeitser­gebnisse zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS bei Patientinnen unter Kisqali plus Fulvestrant im Vergleich zu Patientinnen unter Placebo plus Fulvestrant im vollständigen Analysedatensatz (Hazard Ratio 0,593, 95 %-KI: 0,480; 0,732, einseitiger stratifizierter Log-Rank-Test, p-Wert = 4,1×10–7), mit einer geschätzten Reduktion des relativen Risikos für Progression oder Tod von 41 % zugunsten des Kisqali-plus-Fulvestrant-Arms.

Die primären Wirksamkeitser­gebnisse wurden durch eine stichprobenartige zentrale Überprüfung eines Teildatensatzes der Bildgebung von 40 % mittels verblindeter, unabhängiger, zentraler radiologischer Bewertung bestätigt (Hazard Ratio 0,492, 95 %-KI: 0,345; 0,703).

Eine deskriptive Aktualisierung des PFS wurde zum Zeitpunkt der zweiten Interimsanalyse des Gesamtüberlebens (OS) durchgeführt. Die aktualisierten PFS-Ergebnisse für die Gesamtpopulation und die Subgruppen auf der Basis der vorherigen endokrinen Therapie sind in Tabelle 13 zusammengefasst, und die Kaplan-Meier-Kurve ist in Abbildung 6 dargestellt.

Tabelle 13 MONALEESA-3 (F2301) – Aktualisierte PFS-Ergebnisse gemäß Bewertung durch Prüfärzte (Datenschnitt: 03. Juni 2019)

	Kisqali plus Fulvestrant n = 484	Placebo plus Fulvestrant n = 242
Progressionsfreies Überleben in der Gesamtpopulation
Anzahl der Ereignisse – n [%]	283 (58,5)	193 (79,8)
Medianes PFS [Mon.] (95 %-KI)	20,6 (18,6; 24,0)	12,8 (10,9; 16,3)
Hazard Ratio (95 %-KI)	0,587 (0,488; 0,705)
Erstlinien-Subgruppea	Kisqali plus Fulvestrant n = 237	Placebo plus Fulvestrant n = 128
Anzahl der Ereignisse – n [%]	112 (47,3)	95 (74,2)
Medianes PFS [Mon.] (95 %-KI)	33,6 (27,1; 41,3)	19,2 (14,9; 23,6)
Hazard Ratio (95 %-KI)	0,546 (0,415; 0,718)
Subgruppe mit Zweitlinie oder Frührezidivb	Kisqali plus Fulvestrant n = 237	Placebo plus Fulvestrant n = 109
Anzahl der Ereignisse – n [%]	167 (70,5)	95 (87,2)
Medianes PFS [Mon.] (95 %-KI)	14,6 (12,5; 18,6)	9,1 (5,8; 11,0)
Hazard Ratio (95 %-KI)	0,571 (0,443; 0,737)
KI = Konfidenzintervall a Patientinnen mit de novo fortgeschrittenem Brustkrebs ohne vorherige endokrine Therapie und Patientinnen, die nach Abschluss der 12-monatigen (neo)adjuvanten endokrinen Therapie ein Rezidiv erlitten. b Patientinnen, deren Erkrankung während der adjuvanten Therapie oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der (neo)adjuvanten endokrinen Therapie rezidivierte, sowie Patientinnen, die nach einer endokrinen Therapielinie bei fortgeschrittener Erkrankung eine Progression aufwiesen.

Abbildung 6 MONALEESA-3 (F2301) – Kaplan-Meier-Kurve des PFS gemäß Bewertung

durch den Prüfarzt (Vollständiger Analysedatensatz [FAS]) (Datenschnitt: 03. Juni 2019)

Ribociclib 484 403 364 3­46 323 305 282 258 239 2­25 205 198 181 174 159 1­56 149 127 92 65 29 1 4 0

Placebo 242 195 168 1­56 144 134 116 106 98 88 82 68 62 59 51 47 45 41 21 13 6 2 1 0

Die Wirksamkeitser­gebnisse für die Gesamtansprechrate (ORR) und die klinische Nutzenrate (CBR) gemäß Bewertung durch den Prüfarzt nach RECIST v1.1 sind in Tabelle 14 aufgeführt.

Tabelle 14 MONALEESA-3 – Wirksamkeitser­gebnisse (ORR, CBR) gemäß Bewertung durch den Prüfarzt (Datenschnitt: 03. Nov. 2017)

Analyse	Kisqali plus Fulvestrant (%, 95 %-KI)	Placebo plus Fulvestrant (%, 95 %-KI)
Vollständiger Analysedatensatz	N = 484	N = 242
Gesamtansprechrate (ORR)a	32,4 (28,3; 36,6)	21,5 (16,3; 26,7)
Klinische Nutzenrate (CBR)b	70,2 (66,2; 74,3)	62,8 (56,7; 68,9)
Patientinnen mit messbarer Erkrankung	n = 379	n = 181
Gesamtansprechra­tea	40,9 (35,9; 45,8)	28,7 (22,1; 35,3)
Klinische Nutzenrateb	69,4 (64,8; 74,0).	59,7 (52,5; 66,8)
aORR: Anteil der Patientinnen mit vollständigem Ansprec bCBR: Anteil der Patientinnen mit vollständigem Ansprec Erkrankung oder nicht-vollständigem Ansprechen/nicht-p		hen + partiellem Ansprechen hen + partiellem Ansprechen (+ stabiler rogredienter Erkrankung > 24 Wochen)

Die Hazard Ratios auf der Basis von vorgegebenen Subgruppenanalysen der Patientinnen, die mit Kisqali plus Fulvestrant behandelt wurden, zeigten einen einheitlichen Nutzen in allen Subgruppen hinsichtlich Alter, Vorbehandlung (früh oder fortgeschritten), vorherigen adjuvanten/ne­oadjuvanten Chemotherapien oder Antihormonthe­rapien, Leber- und/oder Lungenbeteiligung sowie Metastasierung nur in den Knochen.

Analyse des Gesamtüberlebens (OS)

In der zweiten OS-Analyse wurde der sekundäre Endpunkt, eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS), erreicht.

Die Ergebnisse dieser finalen OS-Analyse in der Gesamtpopulation der Studie und die Subgruppenanalysen sind in Tabelle 15 und Abbildung 7 dargestellt.

Tabelle 15 MONALEESA-3 (F2301) – Wirksamkeitser­gebnisse (OS) (Datenschnitt: 03. Juni 2019)

MONALEESA-3 (F2301) – Kaplan-Meier-Kurve des OS (vollständiger

Analysedatensatz [FAS]) (Datenschnitt: 03. Juni 2019)

Ribociclib 484 470 454 4­44 436 428 414 402 397 3­89 374 365 348 334 326 3­09 300 287 237 159 92

Placebo 242 233 227 2­23 218 213 207 199 194 1­87 184 174 169 159 155 1­47 141 134 107 64 37

41 1

14 3

2 0

0 0

	Kisqali plus Fulvestrant	Placebo plus Fulvestrant
Gesamtpopulation	N = 484	N = 242
Anz. der Ereignisse – n [%]	167 (34,5)	108 (44,6)
Medianes OS [Mon.] (95 %-KI)	NE, (NE, NE)	40 (37, NE)
HR (95 %-KI)a	0,724 (0,568; 0,924)
p-Wertb	0,00455
Erstlinien-Subgruppe	n = 237	n = 128
Anz. der Ereignisse – n [%]	63 (26,6)	47 (36,7)
HR (95 %-KI)c	0,700 (0,479; 1,021)
Subgruppe mit Zweitlinie oder Frührezidiv	n = 237	n = 109
Anz. der Ereignisse – n [%]	102 (43,0)	60 (55,0)
HR (95 %-KI)c	0,730 (0,530; 1,004)
NE = nicht abschätzbar a Hazard Ratio aus PH-Modell nach Cox, stratifiziert nach Lungen- und/oder Lebermetastasen, vorheriger endokriner Therapie. b Einseitiger p-Wert aus Log-Rank-Test, stratifiziert nach Lungen- und/oder Lebermetastasen, vorheriger endokriner Therapie nach IRT. Der p-Wert ist einseitig und wird mit einem Schwellenwert von 0,01129 verglichen, der mit der Alpha-Spending-Funktion nach Lan-DeMets (O’Brien-Fleming) für ein Gesamtsignifi­kanzniveau von 0,025 bestimmt wur­de. c Hazard Ratio aus unstratifiziertem PH-Modell nach Cox.

Abbildung 7

Der Log-Rank-Test und das Cox-Modell sind stratifiziert nach Lungen- und/oder Lebermetastasen, vorheriger Chemotherapie der fortgeschrittenen Erkrankung und endokrinem Kombinationspartner gemäß IRT.

In der Gesamtpopulation der Studie war die Zeit bis zur Progression unter der nächsten Therapielinie oder bis zum Tod (PFS2) bei den Patientinnen im Kisqali-Arm länger als bei den Patientinnen im Placebo-Arm (HR: 0,670 [95 %-KI: 0,542; 0,830]). Das mediane PFS2 betrug 39,8 Monate (95 %-KI: 32,5; NE) für den Kisqali-Arm und 29,4 Monate (95 %-KI: 24,1; 33,1) im Placebo-Arm.

Ältere Patientinnen

Von allen Patientinnen, die Kisqali in den Studien MONALEESA-2 und MONALEESA-3 erhielten war ein representativer Anteil > 65 Jahre bzw. > 75 Jahre alt (siehe Abschnitt 5.1). Es wurden keine Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit von Kisqali zwischen diesen Patientinnen und jüngeren Patientinnen beobachtet (siehe Abschnitt 4.2).

Patientinnen mit Nierenfunktion­sstörungen

In den drei Zulassungsstudien (MONALEESA-2, MONALEESA-3 und MONALEESA-7) wurden 510 (53,8 %) Patientinnen mit normaler Nierenfunktion, 341 (36 %) Patientinnen mit leichten Nierenfunktion­sstörungen und 97 (10,2 %) Patientinnen mit mäßigen Nierenfunktion­sstörungen mit Ribociclib behandelt. Es wurde keine Patientin mit einer schweren Nierenfunktion­sstörung in die Studien eingeschlossen. Die Ergebnisse hinsichtlich PFS waren bei Patientinnen mit leichten und mäßigen Nierenfunktion­sstörungen, die Ribociclib in der Anfangsdosis von 600 mg erhielten, vergleichbar zu Patientinnen mit normaler Nierenfunktion. Das Sicherheitsprofil war im Allgemeinen über alle Kohorten von Patientinnen mit Nierenfunktion­sstörungen hinweg konsistent (siehe Abschnitt 4.8).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Kisqali eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung von Brustkrebs gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Ribociclib wurden bei Patientinnen mit fortgeschrittener Krebserkrankung nach täglichen oralen Dosen von 50 mg bis 1.200 mg durchgeführt. Gesunde Probanden erhielten orale Einzeldosen von 400 mg bis 600 mg oder wiederholt Tagesdosen (8 Tage) von 400 mg.

Resorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Ribociclib ist nicht bekannt.

Nach oraler Gabe lag die Zeit bis zum Erreichen von Cmax (tmax) zwischen 1 und 4 Stunden. Ribociclib zeigte im untersuchten Dosisbereich (50 bis 1.200 mg) leicht überproportionale Anstiege der Exposition (Cmax und AUC). Nach wiederholter einmal täglicher Gabe wurde der Steady-State in der Regel nach 8 Tagen erreicht. Der geometrische Mittelwert des Akkumulationsver­hältnisses von Ribociclib betrug 2,51 (Spanne: 0,97 bis 6,40).

Einfluss von Nahrungsmitteln

Im Vergleich zum Nüchternzustand hatte die orale Anwendung einer Einzeldosis von 600 mg Ribociclib Filmtabletten mit einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit keine Auswirkung auf die Rate und das Ausmaß der Resorption von Ribociclib.

Verteilung

In vitro bindet Ribociclib konzentration­sunabhängig (10 bis 10.000 ng/ml) zu etwa 70 % an humane Plasmaproteine. Ribociclib war zu gleichen Teilen zwischen roten Blutkörperchen und Plasma verteilt, wobei das mittlere Blut-zu-Plasma-Verhältnis in vivo bei 1,04 lag. Das durch eine populationsphar­makokinetische Analyse ermittelte scheinbare Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss/F) betrug 1.090 Liter.

Biotransformation

In-vitro – und In-vivo- Studien ergaben, dass Ribociclib beim Menschen hauptsächlich über hepatische Metabolisierung durch CYP3A4 eliminiert wird. Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 600 mg 14C-markiertem Ribociclib beim Menschen bestanden die primären Stoffwechselwege für Ribociclib in Oxidation (Dealkylierung, C- und/oder N-Oxygenierung, Oxidation (-2H)) und Kombinationen davon. Die Ribociclib-Metaboliten der Phase I unterlagen in Phase II folgenden Konjugationsre­aktionen: N-Acetylierung, Sulfatierung, Cystein-Konjugation, Glykosylierung und Glucuronidierung. Die hauptsächlich im Plasma zirkulierende Form des Arzneimittels war Ribociclib. Die zirkulierenden Hauptmetaboliten waren u. a. die Metaboliten M13 (CCI284, N-Hydroxylierung), M4 (LEQ803, N-Demethylierung) und M1 (sekundäres Glucuronid). Die klinische Aktivität (aus pharmakologischer und sicherheitsre­levanter Sicht) von Ribociclib war hauptsächlich auf die Muttersubstanz zurückzuführen, während die zirkulierenden Metaboliten kaum zur Wirkung beitrugen.

Ribociclib wird im großen Ausmaß metabolisiert, wobei der Anteil des unveränderten Arzneimittels im Stuhl 17,3 % und im Urin 12,1 % der Dosis betrug. Der Metabolit LEQ803 war die vornehmlich ausgeschiedene Metabolitenform, wobei im Verhältnis zur angewendeten Dosis etwa 13,9 % im Stuhl und 3,74 % im Urin zu finden waren. Zahlreiche andere Metaboliten wurden in geringer Menge sowohl im Stuhl als auch im Urin gefunden (< 2,78 % der angewendeten Dosis).

Elimination

Bei Patientinnen mit fortgeschrittener Krebserkrankung lag nach Gabe von 600 mg der geometrische Mittelwert der effektiven Halbwertszeit im Plasma (ermittelt anhand des Akkumulationsver­hältnisses) bei 32,0 Stunden (63 % CV) und der geometrische Mittelwert der apparenten oralen Clearance (CL/F) bei 25,5 l/h (66 % CV) im Steady-State. In Studien mit gesunden Probanden lag nach Gabe von 600 mg der geometrische Mittelwert der apparenten terminalen Plasmahalbwertszeit (t1/2) von Ribociclib zwischen 29,7 und 54,7 Stunden und der geometrische Mittelwert der CL/F zwischen 39,9 und 77,5 l/h.

Ribociclib und seine Metaboliten werden vornehmlich über den Stuhl ausgeschieden. Die renale Ausscheidung spielt nur eine untergeordnete Rolle. Bei 6 gesunden männlichen Probanden wurden nach einer oralen Einzeldosis von 14C-markiertem Ribociclib innerhalb von 22 Tagen 91,7 % der insgesamt verabreichten Radioaktivität ausgeschieden. Die Ausscheidung erfolgte hauptsächlich über den Stuhl (69,1 %), während 22,6 % der Dosis im Urin gefunden wurden.

Linearität/Nicht-Linearität

Ribociclib zeigte im untersuchten Dosisbereich von 50 mg bis 1.200 mg sowohl nach Einzeldosis als auch bei wiederholter Gabe leicht überproportionale Anstiege der Exposition (Cmax und AUC). Diese Analyse wird dadurch eingeschränkt, dass die Fallzahlen aus den meisten Dosiskohorten gering sind und ein Großteil der Daten aus der Dosiskohorte mit 600 mg stammt.

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktion­sstörung

Der Einfluss der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Ribociclib wurde in einer Niereninsuffizienz-Studie mit 14 gesunden Probanden und normaler Nierenfunktion (absolute glomeruläre Filtrationsrate [aGFR] >90 ml/min), 8 Probanden mit leichten Nierenfunktion­sstörungen (aGFR 60 bis <90 ml/min), 6 Probanden mit mäßigen Nierenfunktion­sstörungen (aGFR 30 bis <60 ml/min), 7 Probanden mit schweren Nierenfunktion­sstörungen (aGFR 15 bis <30 ml/min) und 3 Probanden mit Nierenfunktion­sstörungen im Endstadium („End-Stage Renal Disease“ = ESRD) (aGFR <15 ml/min) bei einer Einmalgabe von 400 mg Ribociclib untersucht.

Bei Probanden mit leichter, mäßiger und schwerer Niereninsuffizienz stiegen die AUCinf und die Cmax im Vergleich zur Exposition bei Personen mit normaler Nierenfunktion um das 1,6-fache, 1,9-fache und 2,7-fache bzw. um das 1,8-fache, 1,8-fache und 2,3-fache an. Da die Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von Ribociclib einen großen Anteil von Patientinnen mit leichten Nierenfunktion­sstörungen einschlossen (siehe Abschnitt 5.1), wurden die Daten der Probanden mit mäßigen oder schweren Nierenfunktion­sstörungen aus der Niereninsuffi­zienzstudie auch mit den gepoolten Daten der Patientinnen mit normaler Nierenfunktion und leichten Nierenfunktion­sstörungen verglichen. Im Vergleich zu den gepoolten Daten für Probanden mit normaler Nierenfunktion oder leichten Nierenfunktion­sstörungen stieg bei Patientinnen mit mäßigen bzw. schweren Nierenfunktion­sstörungen die AUCinf um das 1,6– bzw. 2,2-fache und Cmax um das 1,5– bzw. 1,9-fache an. Ein Unterschied für Probanden mit ESRD wurde aufgrund der geringen Anzahl von Probanden nicht berechnet, aber die Ergebnisse weisen auf einen ähnlichen oder etwas stärkeren Anstieg der Exposition von Ribociclib im Vergleich zu Probanden mit schweren Nierenfunktion­sstörungen hin.

Der Einfluss der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Ribociclib wurde auch bei Krebspatientinnen untersucht, die in Wirksamkeits- und Sicherheitsstudien eingeschlossen waren und die Startdosis von 600 mg erhielten (siehe Abschnitt 5.1). In einer Subgruppenanalyse der pharmakokinetischen Daten von Ribociclib aus Studien mit Krebspatientinnen nach oraler Gabe von 600 mg als Einzeldosis oder Mehrfachgabe waren AUCinf und Cmax bei Patientinnen mit leichten (n = 57) oder mäßigen (n = 14) Nierenfunktion­sstörungen und bei Patientinnen mit einer normalen Nierenfunktion (n = 86) vergleichbar. Dies deutet darauf hin, dass eine leichte oder mäßige Nierenfunktion­sstörung keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Exposition von Ribociclib hat.

Leberfunktion­sstörung

Basierend auf einer Studie zur Pharmakokinetik bei Personen ohne Krebs mit Leberfunktion­sstörung hatten leichte Leberfunktion­sstörungen keine Auswirkung auf die Ribociclib-Exposition (siehe Abschnitt 4.2). Die mittlere Exposition gegenüber Ribociclib war bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktion­sstörung (Rate des geometrischen Mittelwerts [GMR]: 1,44 für Cmax; 1,28 für AUCinf) und schwerer Leberfunktion­sstörung (GMR: 1,32 für Cmax; 1,29 für AUCinf) weniger als 2-fach erhöht (siehe Abschnitt 4.2).

Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 160 Brustkreb­spatientinnen mit normaler Leberfunktion und 47 Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung hatten leichte Leberfunktion­sstörungen keine Auswirkung auf die Ribociclib-Exposition, was die Ergebnisse der Studie zur Auswirkung von Leberfunktion­sstörungen zusätzlich bestätigt. Ribociclib wurde nicht bei Patientinnen mit Brustkrebs und mittelschwerer oder schwerer Leberfunktion­sstörung untersucht.

Einfluss von Alter, Gewicht, Geschlecht und Ethnizität

Eine pharmakokinetische Populationsanalyse zeigte, dass es bezüglich der systemischen Exposition gegenüber Ribociclib keine klinisch relevanten Einflüsse von Alter, Körpergewicht oder Geschlecht gibt, die eine Dosisanpassung erforderlich machen. Daten zur unterschiedlichen Pharmakokinetik aufgrund der Ethnizität sind zu begrenzt, um daraus Schlussfolgerungen ziehen zu können.

In – vitro -Daten zu Wechselwirkungen

Wirkung von Ribociclib auf Cytochrom-P450-Enzyme

In vitro ist Ribociclib in klinisch relevanten Konzentrationen ein reversibler Inhibitor von CYP1A2, CYP2E1 und CYP3A4/5 sowie ein zeitabhängiger Inhibitor von CYP3A4/5. In-vitro- Untersuchungen zeigten, dass Kisqali in klinisch relevanten Konzentrationen kein Potenzial zur Hemmung der Aktivitäten von CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 hat. Ribociclib hat kein Potenzial zur zeitabhängigen Inhibition von CYP1A2, CYP2C9 und CYP2D6.

In - vitro - Daten deuten darauf hin, dass Ribociclib weder die UDP-Glucoronosyltran­sferase noch die CYP-Enzyme CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 über PXR induzieren kann. Es ist daher unwahrscheinlich, dass Kisqali Substrate dieser Enzyme beeinflusst. Die In - vitro - Daten sind nicht ausreichend, um eine potenzielle Induktion von CYP2B6 über CAR durch Ribociclib auszuschließen.

Wirkung von Transportern auf Ribociclib

Ribociclib ist in vitro ein Substrat von P-gp. Basierend auf Daten zur Massenbilanz ist es aber unwahrscheinlich, dass eine Hemmung von P-gp oder BCRP die Exposition von Ribociclib bei therapeutischen Dosierungen beeinflusst. Ribociclib ist in vitro kein Substrat der hepatischen up-take- Transporter OATP1B1, OATP1B3 oder OCT-1.

Wirkung von Ribociclib auf Transporter

In-vitro -Untersuchungen ergaben, dass Ribociclib ein Potenzial zur Hemmung der Aktivität der Arzneimitteltran­sporter P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 und BSEP besitzt. Ribociclib hemmt in klinisch relevanten Konzentrationen in vitro nicht OAT1, OAT3 oder MRP2.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Sicherheitsphar­makologie

In-vivo -Studien zur kardialen Sicherheit bei Hunden zeigten eine dosis- und konzentration­sabhängige Verlängerung des QTc-Intervalls bei einer Exposition, wie sie bei Patienten nach Anwendung der empfohlenen Dosis von 600 mg zu erwarten ist. Bei erhöhten Expositionen (ungefähr dem 5-Fachen der erwarteten klinischen Cmax) besteht außerdem das Potenzial einer Induktion von vorzeitigen ventrikulären Kontraktionen (PVC).

Toxizität bei wiederholter Gabe

Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe (Behandlungsschema: 3 Wochen Verabreichung/1 Woche Pause), die bis zu 27 Wochen an Ratten und bis zu 39 Wochen an Hunden durchgeführt wurden, zeigten, dass das hepatobiliäre System (proliferative Veränderungen, Cholestase, sandähnliche Gallensteine und eingedickte Galle) das primäre Ziel einer durch Ribociclib hervorgerufenen Toxizität ist. Als Zielorgane der pharmakologischen Wirkung von Ribociclib haben sich in Studien zur wiederholten Gabe des Arzneimittels u. a. Knochenmark (Hypozellularität), Lymphsystem (lymphoide Depletion), Darmschleimhaut (Atrophie), Haut (Atrophie), Knochen (verringerte Knochenbildung), Niere (gleichzeitige Degeneration und Regeneration tubulärer Epithelzellen) und Hoden (Atrophie) herausgestellt. Abgesehen von den atrophischen Veränderungen der Hoden, die eine Tendenz zur Rückbildung zeigten, bildeten sich alle anderen Veränderungen nach einem 4-wöchigen behandlungsfreien Intervall vollständig zurück. Die Exposition gegenüber Ribociclib in Toxizitätsstudien bei Tieren lag im Allgemeinen unter oder entsprach der bei Patientinnen beobachteten Exposition nach wiederholter Gabe von 600 mg/Tag (basierend auf AUC).

Reproduktionsto­xizität/Ferti­lität

Ribociclib zeigte fetotoxische sowie teratogene Wirkungen bei Dosen, die weder bei Ratten noch Kaninchen zu Toxizitätsersche­inungen beim Muttertier führten. Nach pränataler Exposition wurde eine erhöhte Inzidenz von Postimplantati­onsverlusten und reduziertes Fetalgewicht bei Ratten beobachtet. Ribociclib war bei Kaninchen nach einer Exposition, die in der höchsten empfohlenen Dosis von 600 mg/Tag unter der Exposition bei Menschen lag bzw. das 1,5-Fache der Exposition bei Menschen betrug (basierend auf der AUC) teratogen.

Bei Ratten kam es neben einer Verringerung des fetalen Gewichts zu Skelettverände­rungen, von denen angenommen wird, dass diese vorübergehender Natur und/oder auf das geringere Gewicht der Feten zurückzuführen sind. Bei Kaninchen kam es zu unerwünschten Effekten auf die embryonale und fetale Entwicklung, was an der erhöhten Rate fetaler Anomalien (Fehlbildungen bzw. äußerliche, viszerale und skelettale Varianten) und der Auswirkung auf das Wachstum der Feten (geringeres Gewicht der Feten) erkennbar war. Zu diesen Befunden gehörten verkleinerte/kleine Lungenlappen und ein zusätzliches Gefäß am Aortenbogen sowie Zwerchfellhernie, fehlender akzessorischer Lungenlappen oder (teilweise) fusionierte Lungenlappen und ein verkleinerter/kle­iner akzessorischer Lungenlappen (30 und 60 mg/kg), ein zusätzliches/­rudimentäres dreizehntes Rippenpaar, ein deformiertes Zungenbein und eine verringerte Anzahl an Phalangen am Daumen. Es ergaben sich keine Hinweise auf embryo-fetale Mortalität.

In einer Fertilitätsstudie an weiblichen Ratten beeinträchtigte Ribociclib in allen Dosen bis zu 300 mg/kg/Tag weder die Reproduktionsfun­ktion noch die Fertilität oder die frühe Embryonalentwic­klung (was bei einer Exposition unter oder gleich der klinischen Exposition von Patienten in der höchsten empfohlenen Dosis von 600 mg/Tag, basierend auf der AUC, wahrscheinlich is­t).

Ribociclib wurde nicht auf Auswirkungen auf die männliche Fertilität untersucht. Toxizitätsstudien an Ratten und Hunden mit Expositionen, die kleiner oder gleich der humanen Exposition bei der höchsten empfohlenen Tagesdosis von 600 mg/Tag waren (basierend auf der AUC), zeigten jedoch atrophische Veränderungen der Hoden. Diese Auswirkungen können auf eine direkte antiproliferative Wirkung auf die Keimzellen in den Hoden zurückgeführt werden, was zur Atrophie der Samenkanälchen fü­hrt.

Ribociclib und seine Metaboliten gelangen schnell in die Milch von Ratten. Die Exposition gegenüber Ribociclib war in der Milch höher als im Plasma.

Genotoxizität

In Studien zur Genotoxizität mit In-vitro -Bakteriensystemen sowie mit In-vitro – und In-vivo- Säugersystemen mit und ohne metabolische Aktivierung wurden keine Hinweise auf ein genotoxisches Potenzial von Ribociclib gefunden.

Kanzerogenität

Ribociclib wurde in einer Zwei-Jahres-Studie an Ratten auf Karzinogenität untersucht.

Die orale Gabe von Ribociclib über 2 Jahre führte zu einer erhöhten Inzidenz von endometrialen Epitheltumoren und glandulären und squamösen Hyperplasien im Uterus/Zervix von weiblichen Ratten bei Dosen > 300 mg/kg/Tag sowie zu einer erhöhten Inzidenz von follikulären Tumoren in den Schilddrüsen von männlichen Ratten bei einer Dosis von 50 mg/kg/Tag. Die mittlere Exposition im Steady-State (AUC0–24h) bei weiblichen und männlichen Ratten, bei denen neoplastische Veränderungen festgestellt wurden, war 1,2– bzw. 1,4-mal so hoch wie bei Patienten in der empfohlenen Dosis von 600 mg/Tag. Die mittlere Exposition im Steady-State (AUC0–24h) bei weiblichen und männlichen Ratten, bei denen neoplastische Veränderungen festgestellt wurden, war 2,2– bzw. 2,5-mal so hoch wie bei Patienten, die eine Dosis von 400 mg/Tag erhielten.

Weitere nicht-neoplastische proliferative Veränderungen bestanden aus vermehrten Leberveränderungen (basophil und klarzellig) und testikulärer interstitieller (Leydig-)Zellhyperplasie bei männlichen Ratten bei Dosen von > 5 mg/kg/Tag bzw. 50 mg/kg/Tag.

Die Auswirkungen auf Uterus/Zervix und auf die interstitiellen Zellen des Hodens (Leydig-Zellen) stehen möglicherweise im Zusammenhang mit einer verlängerten Hypoprolaktinämie als Folge der CDK4-Hemmung der laktotrophen Zellfunktion in der Hypophyse, wodurch die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse verändert wird.

Mögliche Mechanismen für die Schilddrüsenbefunde bei männlichen Ratten umfassen eine Nagetier-spezifische mikrosomale Enzyminduktion in der Leber und/oder eine Dysregulation der Hypothalamus-Hypophysen-Hoden-Schilddrüsen-Achse sekundär zu einer anhaltenden on-target Hypoprolaktinämie.

Jeder mögliche Anstieg des Östrogen/Proges­teron-Verhältnisses beim Menschen durch diesen Mechanismus würde durch eine hemmende Wirkung einer begleitenden Antiöstrogen-Therapie auf die Östrogensynthese kompensiert, da Kisqali beim Menschen in Kombination mit östrogensenkenden Arzneimitteln indiziert ist.

In Anbetracht wichtiger Unterschiede zwischen Nagetieren und Menschen in Bezug auf die Synthese und Rolle von Prolaktin ist nicht zu erwarten, dass dieser Wirkmechanismus beim Menschen relevant ist.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon (Typ A)

Hyprolose (5,0–16,0 % m/m Hydroxypropoxy-Gruppen)

Magnesiumstearat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Filmüberzug

Eisen(II,III)-oxid (E172, schwarz)

Eisen(III)-oxid (E172, rot)

Phospholipide aus Sojabohnen (E322)

Poly(vinylalkohol)

Talkum

Titandioxid (E171)

Xanthangummi

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 art und inhalt des behältnisses

PVC/PCTFE (Polyvinylchlo­rid/Polychlor­trifluorethylen) oder PA/AL/PVC (Polyamid/Alu­minium/Polyvi­nylchlorid) Blisterpackungen mit 14 oder 21 Filmtabletten.

Einzelpackungen mit 21, 42 oder 63 Filmtabletten und Bündelpackungen mit 63 (3 Packungen mit jeweils 21), 126 (3 Packungen mit jeweils 42) oder 189 (3 Packungen mit jeweils 63) Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/17/1221/001–012

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der

ZULASSUNG

22. August 2017