Koselugo - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Koselugo 10 mg Hartkapseln

Koselugo 25 mg Hartkapseln

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Koselugo 10 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 10 mg Selumetinib (als Hydrogensulfat).

Koselugo 25 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 25 mg Selumetinib (als Hydrogensulfat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Hartkapsel.

Koselugo 10 mg Hartkapseln

Weiße bis cremefarbene, undurchsichtige Hartkapsel der Größe 4 (ca. 14 mm x 5 mm) mit einem Streifen in der Mitte und gekennzeichnet mit „SEL 10“ in schwarzer Tinte.

Koselugo 25 mg Hartkapseln

Blaue, undurchsichtige Hartkapsel der Größe 4 (ca. 14mm x 5 mm) mit einem Streifen in der Mitte und gekennzeichnet mit „SEL 25“ in schwarzer Tinte.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Die Koselugo-Monotherapie ist bei Kindern ab 3 Jahren und Jugendlichen zur Behandlung von symptomatischen, inoperablen plexiformen Neurofibromen (PN) bei Neurofibromatose Typ 1 (NF1) indiziert.

4.2 dosierung und art der anwendung

Eine Behandlung mit Koselugo sollte durch einen in der Diagnostik und Behandlung von Patienten mit NF1-bedingten Tumoren erfahrenen Arzt veranlasst werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosis Koselugo beträgt 25 mg/m2 Körperoberfläche (body surface area , BSA), zweimal täglich oral eingenommen (alle 12 Stunden).

Die Dosierung wird auf den einzelnen Patienten basierend auf der BSA (mg/m2) individuell abgestimmt und auf die nächste erreichbare 5 mg- oder 10 mg-Dosis (bis zu einer maximalen Einzeldosis von 50 mg) gerundet. Es können unterschiedliche Stärken der Koselugo-Kapseln kombiniert werden, um die gewünschte Dosis zu erreichen (Tabelle 1).

Tabelle 1. Empfohlene Dosis basierend auf der Körperoberfläche

Körperoberfläche (BSA)a	Empfohlene Dosis
0,55 – 0,69 m2	20 mg am Morgen und 10 mg am Abend
0,70 – 0,89 m2	20 mg zweimal täglich
0,90 – 1,09 m2	25 mg zweimal täglich
1,10 –1,29 m2	30 mg zweimal täglich
1,30 – 1,49 m2	35 mg zweimal täglich
1,50 – 1,69 m2	40 mg zweimal täglich
1,70 – 1,89 m2	45 mg zweimal täglich
> 1,90 m2	50 mg zweimal täglich

aDie empfohlene Dosis für Patienten mit einer BSA von weniger als 0,55 m2wurde nicht ermittelt.

Die Behandlung mit Koselugo sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird bzw. bis zum Auftreten einer Progression der plexiformen Neurofibrome oder einer inakzeptablen Toxizität. Es liegen nur begrenzte Daten bei Patienten vor, die älter als 18 Jahre sind, daher sollte die Fortsetzung der Behandlung im Erwachsenenalter auf der Grundlage des Nutzens und der Risiken für den einzelnen Patienten nach Einschätzung des Arztes erfolgen. Ein Beginn der Behandlung mit Koselugo bei Erwachsenen ist nicht angemessen.

Versäumte Dosis

Wenn die Einnahme einer Koselugo-Dosis versäumt wurde, sollte sie nur dann genommen werden, wenn der Zeitraum bis zur nächsten geplanten Dosis mehr als 6 Stunden beträgt.

Erbrechen

Falls nach der Einnahme von Koselugo Erbrechen auftritt, ist keine zusätzliche Dosis einzunehmen. Der Patient sollte mit der nächsten geplanten Dosis fortfahren.

Dosisanpassungen

Eine Unterbrechung und/oder eine Dosisreduktion oder ein dauerhaftes Absetzen der Selumetinib-Therapie könnten je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeit erforderlich sein (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Empfohlene Dosisreduktionen sind in Tabelle 2 aufgeführt und erfordern möglicherweise die Teilung der Tagesdosis in zwei Gaben unterschiedlicher Stärke oder die Gabe des Arzneimittels als einmal tägliche Dosis.

Tabelle 2. Empfohlene Dosisreduktionen aufgrund von Nebenwirkungen

Körperoberfläche (BSA)	Anfangsdosis Koselugo a (mg/zweimal täglich)	Erste Dosisreduktion (mg/Dosis)		Zweite Dosisreduktion (mg/Dosis)b
		morgens	abends	morgens	abends
0,55 – 0,69 m2	20 mg am Morgen und 10 mg am Abend	10	10	10 einmal täglich
0,70 – 0,89 m2	20	20	10	10	10
0,90 – 1,09 m2	25	25	10	10	10
1,10 –1,29 m2	30	25	20	20	10
1,30 – 1,49 m2	35	25	25	25	10
1,50 – 1,69 m2	40	30	30	25	20
1,70 – 1,89 m2	45	35	30	25	20
> 1,90 m2	50	35	35	25	25

aBasierend auf der BSA, wie in Tabelle 1 dargestellt.

bBehandlung dauerhaft absetzen bei Patienten, die Koselugo nach zwei Dosisreduzierungen nicht vertragen.

Dosisanpassungen für die Behandlung von Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit diesem Arzneimittel stehen, sind in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3. Empfohlene Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

CTCAE-Grad*	Empfohlene Dosisanpassung
Grad 1 oder 2 (tolerierbar – kann mit unterstützender Behandlung kontrolliert werden)	Fortsetzung der Therapie und Überwachung wie klinisch indiziert
Grad 2 (nicht tolerierbar – kann nicht mit unterstützender Behandlung kontrolliert werden) oder Grad 3	Unterbrechung der Behandlung bis zur Toxizität Grad 0 oder 1 und Reduktion um eine Dosisstufe bei Wiederaufnahme der Therapie (siehe Tabelle 2)
Grad 4	Unterbrechung der Behandlung bis zur Toxizität Grad 0 oder 1, Reduktion um eine Dosisstufe bei Wiederaufnahme der Therapie (siehe Tabelle 2). Erwägung eines Therapieabbruchs

Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)

Empfehlung zur Dosisanpassung bei Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) In Fällen einer asymptomatischen Reduktion der LVEF von >10 Prozentpunkten gegenüber dem Ausgangswert und unterhalb der institutionellen Untergrenze des Normbereichs (Lower level of normal, LLN), sollte die Behandlung mit Selumetinib bis zum Abklingen unterbrochen werden. Nach dem Abklingen sollte bei Wiederaufnahme der Therapie die Selumetinib-Dosis um eine Stufe reduziert werden (siehe Tabelle 2).

Bei Patienten, die eine symptomatische LVEF-Reduktion oder eine LVEF-Reduktion vom Grad 3 oder 4 entwickelt haben, sollte Selumetinib abgesetzt und ein sofortiges kardiologisches Konsil durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Empfehlung zur Dosisanpassung bei okulären Toxizitäten

Eine Behandlung mit Selumetinib sollte bei Patienten mit einer diagnostizierten retinalen Pigmentephite­lablösung (retinal pigment epithelial detachment, RPED) oder einer zentral-serösen Retinopathie (central serous retinopathy, CSR) mit reduzierter Sehschärfe bis zum Abklingen der Symptome unterbrochen werden. Die Selumetinib-Dosis ist bei Wiederaufnahme der Therapie um eine Dosisstufe zu reduzieren (siehe Tabelle 2). Bei Patienten mit einer diagnostizierten RPED oder CSR ohne reduzierte Sehschärfe sollte bis zum Abklingen der Symptome alle drei Wochen eine augenärztliche Untersuchung erfolgen. Bei Patienten mit einem retinalen Venenverschluss (retinal vein occlusion , RVO) sollte eine Behandlung mit Selumetinib dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Dosisanpassungen bei gleichzeitiger Anwendung mit CYP3A4– oder CYP2C19-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von starken oder moderaten CYP3A4– oder CYP2C19-Inhibitoren wird nicht empfohlen und es sollten alternative Wirkstoffe in Betracht gezogen werden. Wenn ein starker oder mäßiger CYP3A4– oder CYP2C19-Inhibitor gleichzeitig angewendet werden muss, wird eine Dosisreduzierung von Koselugo wie folgt empfohlen: Wenn ein Patient aktuell 25 mg/m2 zweimal täglich einnimmt, sollte die Dosis auf 20 mg/m2 zweimal täglich reduziert werden. Wenn ein Patient aktuell 20 mg/m2 zweimal täglich einnimmt, sollte die Dosis auf 15 mg/m2 zweimal täglich reduziert werden (siehe Tabelle 4 und Abschnitt 4.5).

Tabelle 4. Empfohlene Dosis zum Erreichen eines Dosierungsniveaus von 20 mg/m2 oder 15 mg/m2 zweimal täglich

Körperoberfläche	20 mg/m2 zweimal täglich (mg/Dosis)		15 mg/m2 zweimal täglich (mg/Dosis)
	morgens	abends	morgens	abends
0,55 – 0,69 m2	10	10	10 mg einmal täglich
0,70 – 0,89 m2	20	10	10	10
0,90 – 1,09 m2	20	20	20	10
1,10 –1,29 m2	25	25	25	10
1,30 – 1,49 m2	30	25	25	20
1,50 – 1,69 m2	35	30	25	25
1,70 – 1,89 m2	35	35	30	25
> 1,90 m2	40	40	30	30

Spezielle Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Basierend auf klinischen Prüfungen wird bei Patienten mit einer leichten, mäßigen oder schweren Einschränkung der Nierenfunktion oder Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (end stage renal disease , ESRD) keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Basierend auf klinischen Prüfungen wird bei Patienten mit einer leichten Einschränkung der Leberfunktion keine Dosisanpassung empfohlen. Bei Patienten mit einer mäßigen Einschränkung der Leberfunktion muss die Anfangsdosis von Koselugo auf 20 mg/m2 BSA zweimal täglich reduziert werden (siehe Tabelle 4). Koselugo ist bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Ethnische Abstammung

Eine erhöhte systemische Exposition wurde bei erwachsenen asiatischen Probanden beobachtet. Es gibt jedoch erhebliche Überlappungen mit westlichen Probanden nach Korrektur im Hinblick auf das Körpergewicht. Es werden keine spezifischen Anpassungen der Anfangsdosis bei asiatischen pädiatrischen Patienten empfohlen, jedoch sollten diese Patienten engmaschig auf unerwünschte Ereignisse überwacht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Koselugo bei Kindern unter 3 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Koselugo ist zum Einnehmen. Es sollte auf nüchternen Magen eingenommen werden und 2 Stunden vor der Einnahme und 1 Stunde nach der Einnahme sollte keine Nahrungs- oder Flüssigkeitsau­fnahme mit Ausnahme von Wasser erfolgen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Die Kapseln werden im Ganzen mit Wasser geschluckt. Die Kapseln dürfen nicht gekaut, aufgelöst oder geöffnet werden, da dies die Arzneimittelfre­isetzung beeinträchtigen und die Absorption von Selumetinib beeinflussen könnte.

Koselugo sollte nicht bei Patienten angewendet werden, die nicht in der Lage oder nicht bereit sind, die Kapsel im Ganzen zu schlucken. Vor Beginn der Behandlung sollte die Fähigkeit der Patienten zum Schlucken einer Kapsel beurteilt werden. Standard-Schlucktechniken für Arzneimittel sollten in der Regel für das Schlucken der Selumetinib-Kapseln ausreichen. Bei Patienten, die Schwierigkeiten beim Schlucken der Kapsel haben, sollte eine Überweisung an eine geeignete medizinische Fachkraft, wie z. B. einen Logopäden, in Betracht gezogen werden, um geeignete, auf den jeweiligen Patienten zugeschnittene, Methoden zu ermitteln.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Schwere Einschränkung der Leberfunktion (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfrak­tion (LVEF)

Asymptomatische Reduktionen der Ejektionsfraktion wurden bei 22 % der pädiatrischen Patienten in der pivotalen klinischen Studie gemeldet. Die mittlere Dauer bis zum Einsetzen dieser Nebenwirkung betrug 226 Tage. Eine geringe Anzahl schwerwiegender Fälle einer LVEF-Reduktion im Zusammenhang mit Selumetinib wurde bei pädiatrischen Patienten gemeldet, die an einem „Expanded Access Program “ teilnahmen (siehe Abschnitt 4.8).

Pädiatrische Patienten mit einer reduzierten linksventrikulären Funktion in der Anamnese oder einer bei Studienbeginn unterhalb des institutionellen LLN liegenden LVEF wurden nicht untersucht. Um Ausgangswerte zu ermitteln, sollte die LVEF vor Beginn der Behandlung mittels Echokardiogramm bestimmt werden. Vor der Behandlung mit Selumetinib sollten die Patienten eine Ejektionsfraktion oberhalb des institutionellen LLN haben.

Die LVEF sollte während der Behandlung in ca. 3-monatlichen Intervallen oder häufiger, falls klinisch angezeigt, bestimmt werden. Eine Reduktion der LVEF kann mittels Unterbrechung der Behandlung, Dosisreduktion oder Behandlungsabbruch gehandhabt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Okuläre Toxizität

Patienten sollten angewiesen werden, alle neu auftretenden Sehstörungen zu melden. Verschwommenes Sehen wurde als Nebenwirkung bei pädiatrischen Patienten berichtet, die Selumetinib erhielten. Es wurden einzelne Fälle von RPED, CSR und RVO bei erwachsenen Patienten mit multiplen Tumorarten beobachtet, die eine Behandlung mit Selumetinib als Monotherapie und in Kombination mit anderen Arzneimitteln gegen Krebserkrankungen erhielten, sowie bei einem einzelnen pädiatrischen Patienten mit pilozystischem Astrozytom unter einer Monotherapie mit Selumetinib (siehe Abschnitt 4.8).

Im Einklang mit der klinischen Praxis wird eine augenärztliche Untersuchung vor Behandlungsbeginn und zu jedem Zeitpunkt, an dem ein Patient von neu aufgetretenen Sehstörungen berichtet, empfohlen. Bei Patienten mit einem diagnostizierten RPED oder CSR ohne reduzierte Sehschärfe sollte bis zum Abklingen der Symptome alle 3 Wochen eine augenärztliche Untersuchung erfolgen. Falls RPED oder CSR diagnostiziert wurden und die Sehschärfe beeinträchtigt ist, sollte die Behandlung mit Selumetinib zunächst unterbrochen und die Dosis, wenn die Therapie fortgesetzt wird, reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit einem diagnostizierten RVO sollte die Behandlung mit Selumetinib dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Anomalien der Laborwerte der Leber

Unter Selumetinib können Anomalien der Laborwerte der Leber, insbesondere Aspartatamino­transferase (AST)- und Alaninaminotran­sferase (ALT)-Erhöhungen, auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Die Leberlaborwerte sollten vor Beginn der Selumetinib-Behandlung und während der ersten 6 Behandlungsmonate mindestens einmal pro Monat und danach nach klinischem Bedarf überwacht werden. Anomalien der Laborwerte der Leber sollten mittels einer Dosisunterbrechung, -reduktion oder durch einen Behandlungsabbruch gehandhabt werden (siehe Tabelle 2 in Abschnitt 4.2).

Haut- und subkutane Erkrankungen

Hautausschlag (einschließlich makulopapulöser Ausschlag und akneähnlicher Ausschlag), Paronychie und Haarveränderungen wurden in der pivotalen klinischen Studie sehr häufig berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Pustulöser Ausschlag, Veränderungen der Haarfarbe und trockene Haut wurden häufiger bei jüngeren Kindern (im Alter von 3–11 Jahren) und akneähnlicher Ausschlag häufiger bei post-pubertären Kindern (im Alter von 12–16 Jahren) beobachtet.

Vitamin E-Ergänzung

Die Patienten sollten angewiesen werden, keine zusätzlichen Vitamin-E-Präparate einzunehmen.

Koselugo 10 mg Kapseln enthalten 32 mg Vitamin E in Form des sonstigen Bestandteils Tocofersolan (TPGS). Koselugo 25 mg Kapseln enthalten 36 mg Vitamin E in Form von TPGS. Hohe Dosierungen von Vitamin E können das Risiko von Blutungen bei Patienten erhöhen, die gleichzeitig Antikoagulanzien oder Thrombozytenag­gregationshem­mer nehmen (z. B. Warfarin oder Acetylsalicyl­säure). Untersuchungen der Blutgerinnung, einschließlich International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit, sollten häufiger durchgeführt werden, um die Notwendigkeit von Dosisanpassungen der Antikoagulanzien oder Thrombozytenag­gregationshem­mer rechtzeitig festzustellen, (siehe Abschnitt 4.5).

Erstickungsgefahr

Selumetinib ist als Kapsel erhältlich, die im Ganzen geschluckt werden muss. Bei einigen Patienten, insbesondere bei Kindern < 6 Jahren, kann aus entwicklungsbe­dingten, anatomischen oder psychologischen Gründen die Gefahr bestehen, sich an einer Kapsel zu verschlucken. Daher sollte Selumetinib nicht bei Patienten angewendet werden, die nicht in der Lage oder nicht bereit sind, die Kapsel im Ganzen zu schlucken (siehe Abschnitt 4.2).

Frauen im gebährfähigen Alter

Koselugo wird für Frauen im gebährfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.6).

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei gesunden Erwachsenen durchgeführt (Alter >18 Jahre).

Wirkstoffe, die die Plasmakonzentra­tionen von Selumetinib erhöhen könnten

Die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A4-Inhibitors (200 mg Itraconazol zweimal täglich über 4 Tage) erhöhte bei gesunden erwachsenen Probanden die Cmax von Selumetinib um 19 % (90%-KI 4; 35) und die AUC um 49 % (90%-KI 40; 59).

Die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP2C19-/moderaten CYP3A4-Inhibitors (200 mg Fluconazol einmal täglich über 4 Tage) erhöhte bei gesunden erwachsenen Probanden die Cmax von Selumetinib um 26 % (90%-KI 10; 43) bzw. die AUC um 53 % (90%-KI 44; 63).

Die gleichzeitige Anwendung von Erythromycin (moderater CYP3A4-Inhibitor) oder Fluoxetin (ein starker CYP2C19/CYP2D6-Inhibitor) erhöht voraussichtlich die AUC von Selumetinib um ~30–40 % und die Cmax um ~20 %.

Eine gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die starke Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. Clarithromycin, Grapefruitsaft, orales Ketoconazol) oder CYP2C19 (z. B. Ticlopidin) sind, sollte vermieden werden. Eine gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die moderate Inhibitoren von CYP3A4 (z.B. Erythromycin und Fluconazol) und CYP2C19 (z. B. Omeprazol) sind, sollte ebenfalls vermieden werden.

Wenn die zeitgleiche Anwendung unvermeidbar ist, sollten die Patienten sorgfältig auf unerwünschte Ereignisse überwacht und die Selumetinib-Dosis reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2 und Tabelle 4).

Wirkstoffe, die die Plasmakonzentra­tionen von Selumetinib senken können

Eine gleichzeitige Anwendung mit einem starken CYP3A4-Induktor (600 mg Rifampicin täglich über 8 Tage) senkte die Cmax von Selumetinib um-26 % (90%-KI –17; –34) und die AUC um –51 % (90%-KI –47; –54).

Eine gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin, Johanniskraut) oder moderater CYP3A4-Induktoren mit Koselugo sollte vermieden werden.

Wirkstoffe, deren Plasmakonzentra­tionen durch Selumetinib verändert werden können

In vitro ist Selumetinib ein Inhibitor von OAT3. Das Potenzial für einen klinisch relevanten Effekt auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig angewendeten Substraten von OAT3 (z. B. Methotrexat und Furosemid) kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 5.2).

TPGS ist in vitro ein P-gp-Inhibitor und es kann nicht ausgeschlossen werden, dass es zu klinisch relevanten Arzneimittelwechsel­wirkungen mit Substraten von P-gp (z. B. Digoxin oder Fexofenadin) kommen kann.

Der Effekt von Selumetinib auf die Exposition oraler Kontrazeptiva wurde nicht untersucht. Daher sollte Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, die Anwendung einer zusätzlichen Barrieremethode empfohlen werden (siehe Abschnitt 4.6).

Wirkung von magensäureredu­zierenden Mitteln auf Selumetinib

Selumetinib-Kapseln zeigen keine pH-abhängige Auflösung. Koselugo kann ohne Einschränkungen gleichzeitig mit magensäureveränder­nden Mitteln (d. h. H2-Rezeptorantago­nisten und Protonenpumpen­hemmern) angewendet werden, mit Ausnahme von Omeprazol, bei dem es sich um einen CYP2C19-Inhibitor handelt.

Vitamin E

Koselugo-Kapseln enthalten Vitamin E in Form des sonstigen Bestandteils TPGS. Aus diesem Grund sollten Patienten auf die Einnahme ergänzender Vitamin-E-Präparate verzichten. DerGerinnungsstatus sollte bei Patienten, die gleichzeitig Antikoagulanzien oder Thrombozytenag­gregationshem­mer nehmen, häufiger untersucht werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter muss geraten werden, während der Therapie mit Koselugo nicht schwanger zu werden. Es wird empfohlen, dass bei allen Frauen im gebärfähigen Alter vor Behandlungsbeginn ein Schwangerschaf­tstest durchgeführt wird.

Sowohl männliche als auch weibliche Patienten (mit Fortpflanzungspo­tenzial) sollten darauf hingewiesen werden, während und noch mindestens 1 Woche nach der letzten Einnahme von Koselugo eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Selumetinib die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva reduzieren kann. Daher sollte Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, eine zusätzliche Barrieremethode empfohlen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft

Es gibt keine Daten zur Anwendung von Selumetinib bei schwangeren Frauen. Tierexperimentelle Studien haben eine reproduktive Toxizität gezeigt, darunter embryofetalen Tod, strukturelle Defekte und reduziertes fetales Gewicht (siehe Abschnitt 5.3). Koselugo wird während der Schwangerschaft und bei nicht verhütenden Frauen im gebärfähigen Alter nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn eine Patientin oder eine Partnerin eines männlichen Patienten, der Koselugo erhält, schwanger wird, sollte sie auf das potentielle Risiko für den Foetus hingewiesen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Selumetinib oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch übertreten. Selumetinib und sein aktiver Metabolit gehen in die Milch laktierender Mäuse über (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Aus diesem Grund sollte während der Behandlung mit Koselugo abgestillt werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Koselugo auf die Fertilität beim Menschen vor. Selumetinib hatte keinen Einfluss auf die Fertilität und Paarungsleistung bei männlichen und weiblichen Mäusen, obgleich eine Reduktion des embryonalen Überlebens bei weiblichen Mäusen beobachtet wurde (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von

Maschinen

Koselugo kann geringe Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Während der Behandlung mit Selumetinib wurde über Fatigue, Asthenie und Sehstörungen berichtet. Patienten, bei denen diese Symptome auftreten, sollten beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Sicherheitsprofil der Selumetinib-Monotherapie bei pädiatrischen Patienten mit NF1, die ein inoperables PN haben, wurde nach Auswertung der Daten zur Sicherheit einer kombinierten Population von 74 pädiatrischen Patienten (20–30 mg/m2 zweimal täglich) bestimmt. Dieser pädiatrische „Pool“ von Patienten umfasste 50 Patienten in der SPRINT Phase-II-Studie Stratum I, die zweimal täglich mit Selumetinib 25 mg/m2 behandelt wurden (pivotaler Datensatz) und 24 Patienten in der SPRINT Phase-I-Studie, die zweimal täglich mit 20 bis 30 mg/m2 Selumetinib behandelt wurden (Dosisfindungsstu­die). Es gab keine klinisch relevanten Unterschiede im Sicherheitsprofil zwischen SPRINT Phase I und SPRINT Phase II Stratum I. Dieses Sicherheitsprofil wurde auch durch einen Pool von Sicherheitsdaten aus 7 von AstraZeneca gesponserten Studien an erwachsenen Patienten mit verschiedenen Tumorarten (n = 347), die 75 bis 100 mg zweimal täglich erhielten, bestätigt.

Im pädiatrischen Pool betrug die mittlere Dauer einer Selumetinib-Behandlung bei pädiatrischen Patienten mit NF1, die ein PN haben, 28 Monate (Bereich: < 1 bis 71 Monate), 23 % der Patienten erhielten eine Selumetinib-Behandlung über > 48 Monate. Patienten im Alter von >2 bis 11 Jahren (n = 45) hatten eine höhere Inzidenz der folgenden Nebenwirkungen (UAWs) im Vergleich zu Patienten im Alter von 12 bis 18 Jahren (n = 29): Hypoalbuminämie, trockene Haut, Pyrexie, Veränderungen der Haarfarbe.

In dem pädiatrischen Pool (n = 74; 50 Patienten aus dem Datensatz der pivotalen SPRINT Phase-II-Studie Stratum 1 und 24 Patienten aus dem Datensatz der unterstützenden SPRINT Phase-I-Studie) waren die häufigsten Nebenwirkungen aller Grade (Inzidenz > 45 %) Erbrechen (82 %), Hautausschlag (80 %), Erhöhung der Kreatinphospho­kinase (CPK) im Blut (76 %), Diarrhö (77 %), Übelkeit (73 %), asthenische Ereignisse (59 %), trockene Haut (58 %), Pyrexie (57 %), akneähnlicher Ausschlag (54 %), Hypoalbuminämie (50 %), erhöhte Aspartatamino­transferase (50 %) und Paronychie (45 %). Unterbrechungen und Reduktionen der Dosierung aufgrund von unerwünschten Ereignissen wurden bei 78 % bzw. 32 % der Patienten berichtet. Die am häufigsten gemeldeten UAWs, die zu einer Dosisanpassung (Unterbrechung oder Dosisreduktion) von Selumetinib führten, waren Erbrechen (26 %), Paronychie (16 %), Diarrhö (15 %) und Übelkeit (11 %). Ein dauerhafter Behandlungsabbruch aufgrund von unerwünschten Ereignissen wurde bei 12 % der Patienten gemeldet. Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden berichtet: Diarrhö (3 %), Anämie (3 %), Pyrexie (3 %), CPK im Blut erhöht (3 %) und erhöhter Kreatininwert im Blut (1 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 5 zeigt die Nebenwirkungen, die bei Kindern und Jugendlichen mit NF1 und einem inoperablem PN und bei erwachsenen Patienten (siehe Fußnote zu Tabelle 5) festgestellt wurden. Die Häufigkeit wurde aus den gepoolten pädiatrischen Daten (n = 74) ermittelt; dieser Datensatz umfasst Daten von 50 Patienten der pivotalen SPRINT Phase-II-Studie Stratum 1 und Daten von 24 Patienten der unterstützenden SPRINT Phase-I-Studie. Die Nebenwirkungen (UAWs) sind nach MedDRA-Systemorganklasse (system organ class , SOC) aufgeführt. Innerhalb jeder SOC werden die bevorzugten Begriffe in der Reihenfolge abnehmender Häufigkeit und dann nach abnehmendem Schweregrad geordnet. Die Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1 000, < 1/100); selten

(> 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar), einschließlich Einzelfälle.

Tabelle 5. Nebenwirkungen berichtet im pädiatrischen Datenpool (pivotale SPRINT Phase-II-Studie Stratum 1 [n = 50] und unterstützende SPRINT Phase-I-Studie [n = 24]) und in weiteren klinischen Studien bei erwachsenen Patienten (n = 347)**

MedDRA-SOC	MedDRA-Begriff	Häufigkeit insgesamt (alle CTCAE-Grade) NF1 pädiatrischer Pool (n = 74)	Häufigkeit von Ereignissen des CTCAE- Grades 3 oder höher NF1 pädiatrischer Pool (n = 74)
Augenerkrankungen	Verschwommenes Sehen	Häufig (9 %)	–
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Dyspnoe	Häufig (5 %)	–
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	ErbrechenA	Sehr häufig (82 %)	Häufig (8 %)
	DiarrhöA	Sehr häufig (77 %)	Sehr häufig (15 %)
	Übelkeit	Sehr häufig (73 %)	Häufig (1 %)
	Stomatitis	Sehr häufig (38 %)	Häufig (1 %)
	Mundtrockenheit	Häufig (5 %)	–
Erkankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Hautausschlag A	Sehr häufig (80 %)	Häufig (5 %)
	Trockene Haut	Sehr häufig (58 %)	–
	Akneähnlicher AusschlagA	Sehr häufig (54 %)	Häufig (3 %)
	ParonychieA	Sehr häufig (45 %)	Häufig (9 %)
	HaarveränderungenA	Sehr häufig (39 %)	–
Allgemeine Erkrankungen	Asthenie-Ereignisse	Sehr häufig (59 %)	–
	Fieber	Sehr häufig (57 %)	Häufig (8 %)
	Peripheres Ödem	Sehr häufig (12 %)	–
	Gesichtsödem	Häufig (7 %)	–
Untersuchungen	CPK im Blut erhöhtA	Sehr häufig (76 %)	Häufig (9 %)
	Hypoalbuminämie	Sehr häufig (50 %)	–
	AST erhöht	Sehr häufig (50 %)	Häufig (1 %)
	Hämoglobin vermindert*	Sehr häufig (45 %)	Häufig (3 %)
	ALT erhöht	Sehr häufig (36 %)	Häufig (3 %)
	Erhöhter Kreatininwert im Blut	Sehr häufig (28 %)	Häufig (1 %)
	Reduzierte Ejektionsfraktion A	Sehr häufig (23 %)	Häufig (1 %)

MedDRA-SOC	MedDRA-Begriff	Häufigkeit insgesamt (alle CTCAE-Grade) NF1 pädiatrischer Pool (n = 74)	Häufigkeit von Ereignissen des CTCAE- Grades 3 oder höher NF1 pädiatrischer Pool (n = 74)
	Bluthochdruck	Sehr häufig (16 %)	–
Augenerkrankungen	Retinale Pigmentepithe­lablösung (RPED)/ Zentralseröse Retinopathie (CSR)* tt	Gelegentlich (0,6 %)	–
	Retinaler Venenverschluss (RVO)* tt	Gelegentlich (0,3 %)	–

Gemäß National Cancer Institute CTCAE-Version 4.03

CPK = Kreatinphospho­kinase; AST = Aspartatamino­transferase; ALT = Alaninaminotran­sferase.

ASiehe Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen

* Alle Reaktionen waren vom CTCAE Grad 3, mit Ausnahme eines CTCAE-Ereignisses vom Grad 4 eines erhöhten CPK-Wertes im Blut und eines CTCAE-Ereignisses vom Grad 4 eines erhöhten Kreatininwertes im Blut. Es gab keine Todesfälle.

ttUAWs, die in anderen klinischen Studien mit erwachsenen Patienten (n = 347) mit multiplen Tumorarten unter einer Behandlung mit Selumetinib (75 mg zweimal täglich) festgestellt wurden. Diese UAWs sind in der pädiatrischen Population mit NF1 und inoperablen PN nicht berichtet worden.

* Pädiatrischer Pool (n = 74) Prozentsatz gerundet zur nächsten Dezimalstelle.

*UAWs basierend auf der Gruppierung von individuellen bevorzugten Begriffen (Preferred Terms , PT): Asthenie-bedingte Ereignisse: Asthenie, Fatigue

CSR/RPED: Ablösung des makulären retinalen Pigmentepithels, Chorioretinopathie

Dyspnoe: Belastungsdyspnoe, Dyspnoe, Ruhedyspnoe Gesichtsödem: Gesichtsödem, Periorbitales Ödem Hämoglobin Abnahme: Anämie, Hämoglobin Abnahme Haarveränderungen: Alopezie, Veränderung der Haarfarbe Erhöhung des Blutdrucks: erhöhter Blutdruck, Hypertonie Peripheres Ödem: Ödem peripher, Ödem Exanthem (akneähnlich): Dermatitis akneähnlich Exanthem: Dermatitis akneähnlich, makulopapulöses Hautexanthem, papulöses Exanthem, Exanthem, Exanthem erythematös, Exanthem makulär

RVO: Retinale Gefäßstörung, retinaler Venenverschluss, retinale Venenthrombose

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfrak­tion (LVEF)

In der SPRINT Phase-II-Studie Stratum 1 wurde eine Reduktion der LVEF (PT: Ejektionsfraktion verringert) bei 11 (22 %) Patienten berichtet; alle Fälle waren Grad 2, asymptomatisch und führten zu keinen Therapieunter­brechungen, Dosisreduktionen oder Therapieabbrüchen. Von den 11 Patienten genasen 6 Patienten,für 5 Patienten wurde der Ausgang nicht berichtet. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer Reduktion der LVEF betrug 226 Tage (mediane Dauer 78 Tage). Bei der Mehrzahl der berichteten Reduktionen der LVEF lag eine Verringerung der Wertes gegenüber dem Ausgangswert vor (> 10% Reduktion). Die Werte lagen jedoch zu jeder Zeit im Normalbereich. Patienten mit einer LVEF unterhalb des institutionellen LLN bei Studienbeginn wurden nicht in die pivotale Studie aufgenommen. Darüber hinaus wurden 2 schwerwiegende Fälle einer Reduktion der LVEF im Zusammenhang mit Selumetinib bei pädiatrischen Patienten berichtet, die an einem Expanded-Access-Programm teilnahmen. Zur klinischen Behandlung einer LVEF-Reduktion, siehe Abschnitte 4.2 und 4.4.

Okuläre Toxizität

In der SPRINT Phase-II-Studie Stratum 1 wurde verschwommenes Sehen des Grades 1 und 2 als Nebenwirkung bei 4 (8 %) Patienten berichtet. Bei zwei Patienten war eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich. Alle Nebenwirkungen wurden ohne Dosisreduktion behandelt. Zur klinischen Behandlung von neu auftretenden Sehstörungen, siehe Abschnitte 4.2 und 4.4.

Zusätzlich wurde ein einzelnes Ereignis einer RPED bei einem pädiatrischen Patienten gemeldet, der eine Selumetinib-Monotherapie (25 mg/m2 zweimal täglich) im Rahmen einer extern gesponsorten pädiatrischen Studie zur Behandlung eines pilozystischen Astrozytoms mit Beteiligung des optischen Signalwegs erhielt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Paronychie

In der SPRINT Phase-II-Studie Stratum 1 wurde eine Paronychie bei 23 (46 %) Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten der Nebenwirkung Paronychie von maximalem Grad betrug 306 Tage und die mediane Dauer der Nebenwirkungen betrug 96 Tage. Die Mehrzahl dieser Nebenwirkungen waren Grad 1 oder 2 und wurde mit unterstützender oder symptomatischer Therapie und/oder Dosisanpassung behandelt. Ereignisse des Grades > 3 traten bei drei (6 %) der Patienten auf. Sieben Patienten (3 mit einer Nebenwirkung des Grades 3 im Maximum und 4 mit einer Nebenwirkung des Grades 2 im Maximum) hatten eine Selumetinib-Dosisunterbrechung aufgrund der Nebenwirkung Paronychie, von denen 3 eine Dosisunterbrechung gefolgt von einer Dosisreduktion hatten (2 Patienten benötigten eine zweite Dosisreduktion). Bei einem Patienten (2 %) führte das Ereignis zu einem Behandlungsabbruch.

Erhöhung der Kreatinphospho­kinase (CPK)

Nebenwirkungen einer CPK-Erhöhung traten in der SPRINT Phase-II-Studie Stratum 1 bei 76 % der Patienten auf. Die mediane Zeit bis zum ersten Einsetzen der CPK-Erhöhung mit maximaler Ausprägung betrug 106 Tage und die mediane Dauer der Nebenwirkungen betrug 126 Tage. Die Mehrzahl der Nebenwirkungen waren Grad 1 oder 2 und waren ohne Veränderung der Selumetinib-Dosis rückläufig. Nebenwirkungen des Grades > 3 traten bei drei (6 %) der Patienten auf. Eine Nebenwirkung des Grades 4 führte zu einer Behandlungsun­terbrechung, gefolgt von einer Dosisreduktion.

Gastrointestinale Toxizitäten

In der SPRINT Phase-II-Studie Stratum 1 waren Erbrechen (41 Patienten, 82 %, mittlere Dauer 3 Tage), Diarrhö (35 Patienten, 70 %, mittlere Dauer 5 Tage), Übelkeit (33 Patienten, 66 %, mittlere Dauer 16 Tage) und Stomatitis (25 Patienten, 50 %, mittlere Dauer 12 Tage) die am häufigsten berichteten gastrointestinalen (GI) Reaktionen. Die Mehrzahl dieser Fälle waren Grad 1 oder 2 und erforderten keine Dosisunterbrechun­gen oder Dosisreduktionen.

Nebenwirkungen des Grades 3 wurden für Diarrhö (8 Patienten, 16 %), Übelkeit (1 Patient, 2 %) und Erbrechen (3 Patienten, 6 %) berichtet. Bei einem Patienten führte die Diarrhö zu einer Dosisreduktion und einem nachfolgenden Behandlungsabbruch. Eine Dosisreduktion oder ein Behandlungsabbruch aufgrund der Nebenwirkungen Übelkeit, Erbrechen oder Stomatitis war nicht erforderlich.

Dermatologische Toxizität

In der SPRINT Phase-II-Studie Stratum 1 wurde ein akneähnlicher Ausschlag bei 25 (50 %) Patienten beobachtet (mediane Zeit bis zum Einsetzen 13 Tage; mediane Dauer 60 Tage beim CTCAE-Ereignis maximaler Ausprägung). Die Mehrzahl dieser Fälle waren Grad 1 oder 2, beobachtet bei postpubertierenden Patienten (> 12 Jahre) und erforderten keine Unterbrechungen oder Dosisreduktionen. Nebenwirkungen des Grades 3 wurden bei 4 % berichtet.

Andere (nicht-akneähnliche) Hautausschläge wurden bei 35 % (70 %) der Patienten in der pivotalen Studie beobachtet und waren überwiegend Grad 1 oder 2.

Haarveränderungen

In der SPRINT Phase-II-Studie Stratum 1 traten bei 32 % der Patienten Veränderungen der Haare auf (berichtet als Haaraufhellung [PT: Veränderung der Haarfarbe] bei 11 Patienten (22 %) und dünner werdendes Haar [PT: Alopezie] bei 12 Patienten (24 %)); bei 7 Patienten (14 %) wurden während der Behandlung sowohl Alopezie als auch Veränderungen der Haarfarbe berichtet. Alle Fälle waren Grad 1 und erforderten keine Dosisunterbrechung oder Dosisreduktion.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Es gibt keine spezifische Behandlung bei einer Überdosierung. Bei einer Überdosierung sollten die Patienten engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen überwacht und bei Bedarf unterstützend behandelt und angemessen überwacht werden. Bei einer Überdosis ist eine Dialyse nicht wirksam.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code: L01EE04

Wirkmechanismus

Selumetinib ist ein selektiver Inhibitor der Mitogen-aktivierten Proteinkinase-Kinase 1 und 2 (MEK1/2). Selumetinib blockiert die MEK-Aktivität und den RAF-MEK-ERK-Signalweg. Eine MEK-Inhibition kann folglich die Proliferation und das Überleben von Tumorzellen, bei denen der RAF-MEK-ERK-Signalweg aktiviert ist, hemmen.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Koselugo wurde in einer unverblindeten, multizentrischen, einarmigen Studie (SPRINT) Phase II Stratum 1 an 50 pädiatrischen NF1-Patienten mit inoperablem PN und erheblicher Morbidität untersucht. Das inoperable PN wurde definiert als chirurgisch nicht vollständig resezierbar ohne erhebliches Morbiditäts-Risiko durch Beteiligung von oder großer Nähe zu lebenswichtigen Strukturen, Invasivität oder hohe Vaskularität des PN. Aufgrund der folgenden okulären Toxizitäten wurden Patienten ausgeschlossen: Jegliche aktuelle CSR oder Vorgeschichte einer CSR, ein aktueller RVO oder Vorgeschichte eines RVO, bekannter intraokularer Druck > 21 mmHg (oder die Obergrenze für den Normwert an das Alter angepasst) oder unkontrolliertes Glaukom. Die Patienten erhielten zweimal täglich 25 mg/m2 (BSA) für 28 Tage (1 Behandlungszy­klus) im Rahmen eines kontinuierlichen Behandlungsschemas. Die Behandlung wurde abgebrochen, wenn der Patient keinen klinischen Nutzen mehr hatte, bei inakzeptabler Toxizität, Fortschreiten des PN bzw. gemäß Ermessen des Prüfarztes.

Das Ziel-PN, das relevante klinische Symptome oder Komplikationen (PN-bedingte Morbidität) verursachende PN, wurde mittels zentraler Auswertung einer MRT-Volumetrie (Magnetresonan­ztomografie) auf die Ansprechrate gemäß REiNS-Kriterien (Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis ) untersucht. Die Beurteilung des Tumoransprechens erfolgte zu Studienbeginn und während der Behandlung für 2 Jahre nach jeweils 4 Zyklen und anschließend nach jeweils 6 Zyklen.

Die Patienten erhielten MRT-Volumetrien des Ziel-PN und Beurteilungen des klinischen Verlaufs, die die Bewertungen der Funktionsfähigkeit und die von Patienten berichteten Ergebnisse umfassten.

Das mediane Alter der Patienten betrug 10,2 Jahre (Bereich: 3,5 bis 17,4 Jahre). 60 % der Patienten waren männlich und 84 % Kaukasier.

Das mediane Volumen des Ziel-PN bei Studienbeginn betrug 487,5 ml (Bereich: 5,6 – 3820 ml). Zu den PN-bedingten Morbiditäten, die bei > 20 % der Patienten vorlagen, gehörten Entstellung, motorische Dysfunktion, Schmerzen, Atemwegsdysfun­ktion, Sehbehinderung und Blasen-/Darmdysfunktion.

Der primäre Wirksamkeitsen­dpunkt war die objektive Ansprechrate (objective response rate , ORR), definiert als Prozentsatz der Patienten mit vollständigem Ansprechen (d. h. einer vollständigen Rückbildung des Ziel-PN) oder bestätigtem partiellem Ansprechen (d. h. einer Verringerung des PN-Volumens um > 20 % mit Bestätigung bei einer anschließenden Tumorbeurteilung innerhalb von 36 Monaten) gemäß zentralisierter Prüfung durch das National Cancer Institute (NCI). Die Dauer des Ansprechens (duration of response, DoR) wurde ebenfalls bewertet.

Die Wirksamkeitser­gebnisse sind in Tabelle 6 aufgeführt.

Tabelle 6. Wirksamkeit­sergebnisse aus der Studie SPRINT, Phase II, Stratum 1

Wirksamkeitspa­rameter	SPRINT (n = 50)
Objektive Ansprechrate a, b
Objektive Ansprechrate, in % (95%-KI)	33 (66 %) (51,2–78,8)
Vollständiges Ansprechen	0
Bestätigtes partielles Ansprechen, n (%)b	33 (66 %)
Dauer des Ansprechens
DoR >12 Monate, n (%)	27 (82 %)

KI – Konfidenzintervall, DoR – Dauer des Ansprechens.

a

Das Ansprechen musste mindestens 3 Monate nach dem Erfüllen der Kriterien für das erste partielle Ansprechen bestätigt werden.

Vollständiges Ansprechen: vollständige Rückbildung der Ziel-Läsion; partielles Ansprechen: Verringerung des Ziel-PN-Volumens um > 20 % im Vergleich zum Ausgangswert.

Eine unabhängige zentralisierte Überprüfung des Tumoransprechens nach REiNS-Kriterien ergab eine ORR von 44 % (95%-KI: 30,0; 58,7).

Die mediane Zeit bis zum Beginn des Ansprechens betrug 7,2 Monate (Bereich: 3,3 Monate bis 1,6 Jahre). Die mediane (min-max) Zeit bis zur maximalen PN-Verkleinerung im Vergleich zum Ausgangswert betrug 14,6 Monate (3,3 Monate bis 2,7 Jahre). Die mediane DoR ab dem Beginn des Ansprechens wurde nicht erreicht. Zum Zeitpunkt des Datenschnitts betrug die mediane Nachbeobachtun­gszeit 22,1 Monate. Die mediane Zeit vom Beginn der Behandlung bis zum Fortschreiten der Krankheit unter der Therapie wurde nicht erreicht.

Zum Zeitpunkt des Datenschnitts hatten 28 Patienten (56 %) nach wie vor ein bestätigtes partielles Ansprechen. 2 Patienten (4 %) wiesen ein unbestätigtes partielles Ansprechen, 15 Patienten (30 %) eine stabile Erkrankung und 3 Patienten (6 %) eine Krankheitspro­gression auf.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Koselugo eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung von PN bei NF1 gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bezüglich Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden. Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Bei der empfohlenen Dosis von 25 mg/m2 zweimal täglich bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 3 bis <18 Jahren) betrug der geometrische Mittelwert (Variationsko­effizient, CV%) der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) 731 (62 %) ng/ml. Der geometrische Mittelwert der Fläche unter der Kurve der Wirkstoffkonzen­tration im Plasma (AUC0–12) nach der ersten Dosis lag bei 2009 (35 %) ngJi/ml. Bei zweimal täglicher Dosierung wurde im steady state eine minimale Akkumulation ungefähr um das 1,1-Fache beobachtet.

Bei Kindern und Jugendlichen hat Selumetinib bei einer Dosisstufe von 25 mg/m2 eine apparente orale Clearance von 8,8 l/h, ein mittleres apparentes Verteilungsvolumen im steady state von 78 l und eine mittlere Eliminationshal­bwertszeit von ca. 6,2 Stunden.

Resorption

Bei gesunden erwachsenen Probanden betrug die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit von Selumetinib 62 %.

Nach oraler Dosierung wird Selumetinib rasch resorbiert. Der Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration im steady state (Tmax) wird 1–1,5 Stunden nach der Dosierung erreicht.

Einfluss von Nahrungsmitteln

In separaten klinischen Studien mit gesunden erwachsenen Probanden und erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenen soliden Malignomen, die eine Dosis von 75 mg erhielten, führte eine gleichzeitige Gabe von Selumetinib und einer fettreichen Mahlzeit zu einer mittleren Verringerung der Cmax um jeweils 50 % bzw. 62 % im Vergleich zur Gabe im nüchternen Zustand. Die mittlere AUC von Selumetinib verringerte sich um jeweils 16 % bzw. 19 % und die Zeit bis zum Erreichen der Höchstkonzentration (Tmax) verlängerte sich um etwa 1,5 bis 3 Stunden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei gesunden erwachsenen Probanden führte die gleichzeitige Gabe von 50 mg Selumetinib und einer fettarmen Mahlzeit zu einer um 60 % niedrigeren Cmax im Vergleich zur Gabe im nüchternen Zustand. Die AUC von Selumetinib verringerte sich um 38 % und die Zeit bis zum Erreichen der Höchstkonzentration (Tmax) verlängerte sich um etwa 0,9 Stunden (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Das mittlere apparente Verteilungsvolumen im steady state von Selumetinib im Bereich von 20 bis 30 mg/m2 lag bei Kindern und Jugendlichen zwischen 78 und 171 Litern, was auf eine mäßig starke Verteilung ins Gewebe schließen lässt.

Die in-vitro- Plasmaprotein­bindung beim Menschen beträgt 98,4 %. Selumetinib bindet hauptsächlich an Serumalbumin (96,1 %) und in geringerem Maße an saures alpha-1-Glykoprotein (< 35 %).

Biotransformation

In vitro durchläuft Selumetinib in der ersten Phase der Biotransformation eine Oxidation der Seitenkette, N-Demethylierung und Verlust der Seitenkette mit Bildung von Amiden und sauren Metaboliten. CYP3A4 ist die hauptsächlich für den oxidativen Metabolismus von Selumetinib verantwortliche Isoform. CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 und CYP3A5 sind in geringerem Maße beteiligt. In-vitro -Studien weisen darauf hin, dass Selumetinib auch unmittelbare Stoffwechselre­aktionen der Phase 2 durchläuft, wobei sich, hauptsächlich unter Beteiligung der Enzyme UGT1A1 and UGT1A3, Glucuronid-Konjugate bilden. Die Glucuronidierung ist ein wichtiger Eliminationsweg für Metabolite der Phase 1 von Selumetinib, an der mehrere UGT-Isoformen beteiligt sind.

Nach oraler Dosierung von 14C-Selumetinib an gesunde männliche Probanden machte unverändertes Selumetinib (etwa 40 % der Radioaktivität) zusammen mit anderen Metaboliten, einschließlich Glucuronid des Imidazoindazol-Metaboliten (M2, 22 %), Selumetinib-Glucuronid (M4, 7 %), N-Desmethyl-Selumetinib (M8, 3 %) und N-Desmethyl-Carboxylsäure (M11, 4 %) den größten Teil der zirkulierenden Radioaktivität im menschlichen Plasma aus. N-Desmethyl-Selumetinib macht weniger als 10 % der Selumetinib-Konzentration im menschlichen Plasma aus, ist jedoch etwa 3–5 Mal so potent wie die Muttersubstanz und für etwa 21 % bis 35 % der pharmakologischen Gesamtaktivität verantwortlich.

Wechselwirkungen

In vitro ist Selumetinib kein Inhibitor von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 und CYP2E1. In vitro ist Selumetinib kein Induktor von CYP1A2 und CYP2B6. Selumetinib ist in vitro ein Induktor von CYP3A4, dies ist jedoch voraussichtlich nicht klinisch relevant.

In vitro hemmt Selumetinib UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6 und UGT1A9. Es wird jedoch nicht erwartet, dass diese Effekte klinisch relevant sind.

Wechselwirkungen mit Transportproteinen

Laut in-vitro -Studien ist Selumetinib ein Substrat der Transporter BCRP und P-gp. Klinisch relevante Arzneimittelwechsel­wirkungen sind jedoch unwahrscheinlich. In-vitro- Studien lassen darauf schließen, dass Selumetinib in der bei Kindern und Jugendlichen empfohlenen Dosis kein Inhibitor von BCRP (breast cancer resistance protein ), P-Glykoprotein (P-gp), OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, MATE1 und MATE2K ist. Klinisch relevante Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig eingenommenen OAT3-Substraten können nicht ausgeschlossen werden.

Elimination

Bei gesunden erwachsenen Probanden wurden nach einer oralen Einzeldosis von 75 mg radioaktiv markiertem Selumetinib nach 9-tägiger Probenahme 59 % der Dosis im Fäzes (19 % unverändert) und 33 % der eingenommenen Dosis (< 1 % als Muttersubstanz) im Urin wiedergefunden.

Besondere Patientengruppen

Niereninsuffi­zienz

Die Exposition gegenüber 50 mg Selumetinib peroral wurde bei erwachsenen Probanden mit normaler Nierenfunktion (n = 11) und Probanden mit ESRD (n = 12) untersucht. In der ESRD-Gruppe zeigte sich eine um 16 % bzw. 28 % niedrigere Cmax bzw. AUC. Die Fraktion des ungebundenen Selumetinibs war bei Probanden mit ESRD 35 % höher. Dadurch betrug das Verhältnis zwischen Cmax und AUC des ungebundenen Wirkstoffs 0,97 bzw. 1,13 in der ESRD-Gruppe im Vergleich zur Gruppe mit normaler Nierenfunktion. Ein geringer Anstieg (ca. 20 % AUC) des Verhältnisses zwischen N-Desmethyl-Metaboliten und Muttersubstanz wurde in der ESRD-Gruppe im Vergleich zur Gruppe mit normaler Nierenfunktion festgestellt. Da die Exposition bei Teilnehmern mit ESRD ähnlich war wie bei Probanden mit normaler Nierenfunktion, wurden keine Untersuchungen bei Teilnehmern mit leichter, moderater und schwerer Niereninsuffizienz durchgeführt. Es wird keine bedeutsame Auswirkung einer Niereninsuffizienz auf die Exposition gegenüber Selumetinib erwartet (siehe Abschnitt 4.2).

Leberinsuffizienz

Erwachsene Probanden mit normaler Leberfunktion (n = 8) und leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Stadium A, n = 8) erhielten 50 mg Selumetinib, Probanden mit mäßiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Stadium B, n = 8) eine Dosis mit 50 mg oder 25 mg und Probanden mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Stadium C, n = 8) eine 20-mg-Dosis. Die auf die Selumetinib-Gesamtdosis normalisierte AUC und ungebundene AUC betrugen bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz jeweils 86 % bzw. 69 %, im Vergleich zu den AUC-Werten bei Probanden mit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit mäßiger (Child-Pugh-Stadium B) und schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Stadium C) wurde eine höhere Selumetinib-Exposition (AUC) festgestellt. Bei Patienten im Child-Pugh-Stadium B lagen Gesamt-AUC und ungebundene AUC bei jeweils 159 % bzw. 141 % und bei Patienten im Child-Pugh-Stadium C bei jeweils 157 % bzw. 317 % im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.2). Es gab einen Trend zu einer geringeren Proteinbindung bei Probanden mit schwerer Leberfunktion­sstörung, obwohl die Proteinbindung > 99 % blieb (siehe Abschnitt 4.3).

Ethnische Abstammung

Nach einer Einzeldosis scheint die Selumetinib-Exposition bei japanischen, nicht japanischen asiatischen und indischen gesunden erwachsenen Probanden höher zu sein als bei westlichen erwachsenen Probanden. Nach Korrektur in Bezug auf Körpergewicht oder BSA gibt es jedoch erhebliche Überlappungen mit westlichen Probanden (siehe Abschnitt 4.2).

Erwachsene Patienten (Alter >18 Jahre)

Die PK-Parameter erwachsener gesunder Probanden und erwachsener Patienten mit soliden Malignomen im fortgeschrittenen Stadium waren ähnlich wie bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 3 bis <18 Jahren) mit NF1.

Bei erwachsenen Patienten erhöhten sich Cmax und AUC dosisproportional im Dosisbereich von 25 mg bis 100 mg.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Genotoxizität

Die Maus-Mikronukleus-Studie fiel für Selumetinib durch einen aneugenen Wirkmechanismus positiv aus. Die freie mittlere Exposition (Cmax) beim no observed effect level (NOEL) war etwa 27-mal höher als die klinische freie Exposition bei der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen (maximum recommended human dose , MRHD) von 25 mg/m2.

Karzinogenität

Selumetinib war bei Ratten und transgenen Mäusen nicht karzinogen.

Toxizität bei wiederholter Gabe

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Mäusen, Ratten und Affen wurden nach Selumetinib-Exposition hauptsächlich Auswirkungen auf die Haut, den GI-Trakt und die Knochen beobachtet. Bei Ratten wurde Wundschorf im Zusammenhang mit mikroskopischen Erosionen und Ulceration bei einer freien Exposition ähnlich der klinischen Exposition (freie AUC) bei der MRHD beobachtet. Bei Mäusen wurden bei einer freien Exposition mit ungefähr dem 28-fachen der klinischen freien Exposition bei der MRHD inflammatorische und ulcerative Befunde im GI-Trakt verbunden mit sekundären Veränderungen in der Leber und im lympho-retikulären System beobachtet. Dysplasien der Epiphysenfuge (Wachstumsfuge) wurden bei männlichen Ratten festgestellt, die bis zu 3 Monate lang mit Selumetinib behandelt wurden, bei einer freien Exposition mit dem 11-fachen der klinischen freien Exposition bei der MRHD. GI-Befunde zeigten Hinweise auf Reversibilität nach einer Erholungsphase. Hauttoxizität und Dysplasien der Epiphysenfuge wurden nicht auf Reversibilität untersucht. In einer 26-wöchigen Studie wurde bei männlichen Mäusen bei einer Dosis von 40 mg/kg/Tag (das 28-fache der freien AUC beim Menschen bei der MRHD) eine vaskuläre Stauung der Schwellkörper des Bulbocavernosus-Muskels beobachtet. Dies führte zu einer signifikanten Obstruktion der Harnwege sowie zu Entzündung und luminaler Blutung der Harnröhre, was bei männlichen Mäusen zu einem vorzeitigen Tod führte.

Reproduktionsto­xikologie

Studien zur Entwicklungs- und Reproduktionsto­xizität wurden an Mäusen durchgeführt. Die Fertilität war bei männlichen Mäusen mit bis zu 40 mg/kg/Tag (entsprechend etwa dem 22-fachen der freien AUC beim Menschen bei der MRHD) nicht beeinträchtigt. Bei weiblichen Mäusen, die bis zu 75 mg/kg/Tag erhielten, wurden keine Auswirkungen auf die Paarungsleistung und Fertilität festgestellt, aber bei diesem Dosisspiegel wurde eine reversible Verringerung der Anzahl lebender Feten beobachtet. Der NOAEL für Effekte auf die Paarungsleistung lag bei 5 mg/kg/Tag (etwa das 3,5-fache der freien AUC beim Menschen bei der MRHD). Ein behandlungsbe­dingter Anstieg der Inzidenz äußerer Fehlbildungen (Lidfehlbildungen, Gaumenspalte) wurde ohne mütterliche Toxizität in Studien zur embryofetalen Entwicklung bei > 5 mg/kg/Tag und in einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei > 1 mg/kg/Tag (entsprechend dem 0,4-fachen der freien Cmax beim Menschen bei der MRHD) berichtet. Die anderen behandlungsbe­dingten Effekte, die bei Dosisspiegeln ohne mütterliche Toxizität in diesen Studien beobachtet wurden, waren embryonale Letalität und reduziertes fetales Gewicht bei > 25 mg/kg/Tag (entsprechend dem 22-fachen der freien

AUC beim Menschen bei der MRHD), Reduktionen des postnatalen Wachstums der Jungtiere und zum Zeitpunkt der Entwöhnung erfüllten weniger Jungtiere die Kriterien der Pupillenkonstrik­tion bei 15 mg/kg/Tag (entsprechend dem 3,6-fachen der freien Cmax beim Menschen bei der MRHD). Selumetinib und sein aktiver Metabolit wurden bei Konzentrationen, die etwa denjenigen im Plasma entsprachen, in der Milch laktierender Mäuse ausgeschieden.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Kapselinhalt

Tocofersolan (D-alpha-Tocopheryl-Polyethylenglycol-Succinat).

Kapselhülle

Koselugo 10 mg Hartkapseln

Hypromellose (E464)

Carrageen (E407)

Kaliumchlorid (E508)

Titandioxid (E171)

Carnaubawachs (E903)

Koselugo 25 mg Hartkapseln

Hypromellose (E464)

Carrageen (E407)

Kaliumchlorid (E508)

Titandioxid (E171)

Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Carnaubawachs (E903)

Maisstärke

Drucktinte

Koselugo 10 mg Hartkapseln

Schellack (E904)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Propylenglycol (E1520)

Ammoniak-Lösung (E527)

Koselugo 25 mg Hartkapseln

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132)

Carnaubawachs (E903)

Schellack (E904)

Glycerylmonooleat

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalflasche aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit und Licht zu schützen.

Die Flasche fest verschlossen halten.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Koselugo 10 mg Hartkapseln

High-density -Polyethylen-(HDPE)-Kunststoffflasche mit einem weißen kindergesicherten Polypropylen-Verschluss.

Koselugo 25 mg Hartkapseln

High-density -Polyethylen-(HDPE)-Kunststoffflasche mit einem blauen kindergesicherten Polypropylen-Verschluss.

Jede Flasche enthält 60 Hartkapseln und ein Silicagel-Trockenmittel. Jeder Umkarton enthält eine Flasche.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Die Patienten sollten angewiesen werden, das Trockenmittel nicht aus der Flasche zu entfernen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Schweden

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/21/1552/001 10mg Hartkapseln

EU/1/21/1552/002 25 mg Hartkapseln

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG