Lacosabil 150 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Lacosabil® 50 mg Filmtabletten

Lacosabil® 100 mg Filmtabletten

Lacosabil® 150 mg Filmtabletten

Lacosabil® 200 mg Filmtabletten

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATI

Lacosabil 50 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 50 mg Lacosamid.

Lacosabil 100 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 100 mg Lacosamid.

Lacosabil 150 mg Filmtabletten

J ede Filmtablette enthält 150 mg Lacosamid.

Lacosabil 200 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 200 mg Lacosamid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Filmtablette

Lacosabil 50 mg Filmtabletten: Blassrosafarbene, ovale, bikonvexe

Filmtabletten mit der einseitigen Prägung „50“, Tablettenmaße: ca. 11 × 5 mm

Lacosabil 100 mg Filmtabletten:

Braungelbe, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit der einseitigen Prägung „100“, Tablettenmaße: ca. 13 × 6 mm

Lacosabil 150 mg Filmtabletten:

Blassbraunorange-farbene, ovale,

bikonvexe Filmtabletten mit der einseitigen Prägung „150“, Tablettenmaße: ca. 15 × 7 mm

Lacosabil 200 mg Filmtabletten: Blaue, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit der einseitigen Prägung „200“, Tablettenmaße: ca. 17 × 8 mm

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Lacosabil ist indiziert zur Monotherapie fokaler Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen,

Jugendlichen und Kindern ab 2 Jahren mit Epilepsie.

Lacosabil ist indiziert zur Zusatztherapie

– fokaler Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 2 Jahren mit Epilepsie.

– primär generalisierter tonisch-klonischer Anfälle bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 4 Jahren mit idiopathischer generalisierter Epilepsie.

4.2    dosierung und art der anwendung

– bis zu 5 mg/kg zweimal täglich (10 mg/kg/Tag) bei Patienten ≥ 20 kg bis < 30 kg

– bis zu 4 mg/kg zweimal täglich (8 mg/kg/Tag) bei Patienten ≥ 30 kg bis < 50 kg

* Bei Kindern, die weniger als 50 kg wiegen, sollte die Behandlung vorzugsweise mit Lacosamid 10 mg/ml Sirup begonnen werden.

Jugendliche und Kinder ab 50kg sowie Erwachsene

Monotherapie (für die Behandlung fokaler Anfälle)

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 50 mg zweimal täglich (100 mg/Tag), die nach einer Woche auf eine therapeutische Initialdosis von 100 mg zweimal täglich (200 mg/Tag) erhöht werden sollte.

Basierend auf der Beurteilung/E­inschätzung des Arztes bezüglich der erforderlichen Reduktion der Krämpfe gegenüber den möglichen Nebenwirkungen, kann Lacosamid auch mit einer Dosis

von 100 mg zweimal täglich (200 mg/Tag) begonnen werden.

Je nach Ansprechen und Verträglichkeit kann die Erhaltungsdosis wöchentlich um 50 mg zweimal täglich (100 mg/Tag) bis zur empfohlenen höchsten täglichen Dosis von 300 mg zweimal täglich (600 mg/Tag) erhöht werden.

Bei Patienten, die eine höhere Dosis als 200 mg zweimal täglich (400 mg/Tag) erreicht haben und ein weiteres Antiepileptikum benötigen, sollte die untenstehende Dosierungsempfeh­lung für die Zusatzbehandlung befolgt werden.

Zusatztherapie (für die Behandlung fokaler Anfälle oder für die Behandlung primär generalisierter tonisch-klonischer Anfälle) Zu Behandlungsbeginn wird eine Dosis von 50 mg zweimal täglich (100 mg/Tag) empfohlen, die nach einer Woche auf eine therapeutische Initialdosis von 100 mg zweimal täglich (200 mg/Tag) erhöht werden sollte.

Je nach Ansprechen und Verträglichkeit kann die Erhaltungsdosis wöchentlich in Schritten von 50 mg zweimal täglich (100 mg/Tag) gesteigert werden bis zur empfohlenen Tageshöchstdosis von 200 mg zweimal täglich (400 mg/Tag).

Kinder ab 2 Jahren und Jugendliche mit einem Körpergewicht unter 50 kg

Die Dosis wird in Abhängigkeit vom Körpergewicht festgelegt. Es empfiehlt sich daher, die Behandlung mit einem Lacosamid-Sirup zu beginnen und dann auf die Tabletten umzustellen, wenn gewünscht. Bei Verordnung eines Sirups soll die Dosis

als Volumen (ml) und nicht als Gewicht (mg) angegeben werden.

Lacosabil ist nicht als Sirup erhältlich. Für die Behandlung mit einem Sirup sollten andere handelsübliche Arzneimittel verwendet werden, die Lacosamid enthalten.

Monotherapie (für die Behandlung fokaler Anfälle)

Zu Behandlungsbeginn wird eine Dosis von 1 mg/kg zweimal täglich (2 mg/kg/Tag) empfohlen, die nach einer Woche auf eine therapeutische Initialdosis von 2 mg/kg zweimal täglich (4 mg/kg/Tag) erhöht werden sollte.

Je nach Ansprechen und Verträglichkeit kann die Erhaltungsdosis wöchentlich um 1 mg/kg zweimal täglich (2 mg/kg/Tag) erhöht werden. Die Dosis soll schrittweise gesteigert werden, bis die optimale Wirkung erzielt ist. Es soll die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden. Für Kinder mit einem Körpergewicht ab 10 kg bis unter 40 kg wird eine Maximaldosis von bis zu 6 mg/kg zweimal täglich (12 mg/kg/Tag) empfohlen. Für Kinder mit einem Körpergewicht ab 40 kg bis unter 50 kg wird eine Maximaldosis von bis zu 5 mg/kg zweimal täglich (10 mg/kg/Tag) empfohlen.

Zusatztherapie (für die Behandlung primär generalisierter tonisch-klonischer Anfälle ab einem Alter von 4 Jahren oder für die Behandlung fokaler Anfälle ab einem Alter von 2 Jahren)

Zu Behandlungsbeginn wird eine Dosis von 1 mg/kg zweimal täglich (2 mg/kg/Tag) empfohlen, die nach einer Woche auf eine therapeutische Initialdosis von 2 mg/kg zweimal täglich (4 mg/kg/Tag) erhöht werden sollte.

Je nach Ansprechen und Verträglichkeit kann die Erhaltungsdosis wöchentlich in Schritten von 1 mg/kg zweimal täglich (2 mg/kg/Tag) erhöht werden. Die Dosis soll schrittweise gesteigert werden, bis die optimale Wirkung erzielt ist. Es soll die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden. Aufgrund einer höheren Clearance als bei Erwachsenen wird für Kinder mit einem Körpergewicht ab 10 kg bis unter 20 kg eine Maximaldosis von bis zu 6 mg/kg zweimal täglich (12 mg/kg/Tag) empfohlen. Für Kinder mit einem Körpergewicht ab 20 kg bis unter 30 kg wird eine Maximaldosis

von bis zu 5 mg/kg zweimal täglich (10 mg/kg/Tag) empfohlen und für Kinder mit einem Körpergewicht ab 30 kg bis unter 50 kg eine Maximaldosis von bis zu 4 mg/kg zweimal täglich (8 mg/kg/Tag), allerdings wurden in offenen Studien bei einer geringen Anzahl von Kindern der letztgenannten Gewichtsklasse Dosierungen von bis zu 6 mg/kg zweimal täglich (12 mg/kg/Tag) verwendet (siehe Abschnitt 4.8 und 5.2).

Behandlungsbeginn mit Lacosamid mittels Aufsättigungsdosis (anfängliche

Monotherapie oder Umstellung auf Monotherapie für die Behandlung fokaler Anfälle oder Zusatztherapie für die Behandlung fokaler Anfälle oder Zusatztherapie für die Behandlung primär generalisierter tonisch-klonischer Anfälle) Bei Jugendlichen und Kindern ab einem Körpergewicht von 50 kg sowie Erwachsenen kann die Behandlung mit Lacosamid auch mit einer einzelnen Aufsättigungsdosis von 200 mg begonnen und ungefähr 12 Stunden später mit 100 mg zweimal täglich (200 mg/Tag) als Erhaltungsdosis fortgeführt werden. Anschließende Dosisanpassungen sollten je nach individuellem Ansprechen und

Verträglichkeit wie oben beschrieben

vorgenommen werden. Mit einer

Aufsättigungsdosis kann bei Patienten dann begonnen werden, wenn der Arzt feststellt, dass eine schnelle Erlangung der Steady-state-Plasmakonzentration und der therapeutischen Wirkung von Lacosamid notwendig ist. Eine Aufsättigungsdosis sollte unter medizinischer Überwachung und Berücksichtigung der möglicherweise erhöhten Inzidenz von schweren Herzrhythmusstörun­gen und zentralnervösen Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) verabreicht werden. Die Verabreichung einer Aufsättigungsdosis wurde nicht bei akuten Zuständen wie z. B. Status epilepticus untersucht.

Beendigung der Behandlung

Falls Lacosamid abgesetzt werden muss, wird empfohlen, die Dosis ausschleichend in wöchentlichen Schritten von 4 mg/kg/Tag (bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg) bzw. 200 mg/Tag (bei Patienten mit einem Körpergewicht ab 50 kg) für Patienten zu reduzieren, die eine

Lacosamid-Dosis ≥ 6 mg/kg/Tag bzw. ≥ 300 mg/Tag erreicht haben. Ein langsameres Ausschleichen in wöchentlichen Schritten von 2 mg/kg/Tag oder 100 mg/Tag kann in Betracht gezogen werden, wenn dies medizinisch notwendig ist.

Bei Patienten, die eine schwere Herzrhythmusstörung entwickeln, sollte eine klinische Nutzen-Risiko- Abwägung durchgeführt und Lacosamid bei Bedarf abgesetzt werden.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten (ab 65 Jahre)

Bei älteren Patienten ist keine Dosisreduktion erforderlich. Eine altersbedingte Verminderung der renalen Clearance verbunden mit einer Zunahme der AUC-Werte ist bei älteren Patienten zu bedenken (siehe folgenden Absatz „Eingeschränkte Nierenfunktion“ und Abschnitt 5.2). Die klinischen Daten zu Epilepsie bei älteren Patienten, die insbesondere mit einer Dosis von mehr als 400 mg/Tag behandelt werden, sind begrenzt (siehe Abschnitt 4.4, 4.8 und 5.1).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Clcr > 30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei pädiatrischen Patienten ab 50 kg Körpergewicht und erwachsenen Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion kann eine Aufsättigungsdosis von 200 mg in Erwägung gezogen werden. Weitere Aufdosierungen (> 200 mg täglich) sollten jedoch mit Vorsicht durchgeführt werden. Wenn bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 50 kg sowie bei erwachsenen Patienten eine schwere Nierenfunktion­sstörung (Clcr ≤ 30 ml/min) oder eine terminale Niereninsuffizienz vorliegt, wird eine maximale Dosis von 250 mg/Tag und die Eindosierung mit Vorsicht empfohlen. Falls eine Aufsättigungsdosis angezeigt ist, sollte in der ersten Woche eine Initialdosis von 100 mg gefolgt von zweimal täglich 50 mg angewendet werden. Für Kinder und Jugendliche unter 50 kg mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (Clcr r ≤ 30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz wird empfohlen, die Maximaldosis um 25 % zu reduzieren. Bei allen dialysepflichtigen Patienten wird die Zusatzgabe von bis zu 50 % der geteilten Tagesdosis unmittelbar nach dem Ende der Hämodialyse empfohlen. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz ist aufgrund mangelnder klinischer Erfahrung sowie Akkumulation eines Metaboliten (mit keiner bekannten

pharmakologischen Aktivität) besondere Vorsicht angezeigt.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei pädiatrischen Patienten ab 50 kg Körpergewicht und erwachsenen Patienten mit leichter bis mäßiger Einschränkung der Leberfunktion wird eine Höchstdosis von 300 mg/Tag empfohlen.

Bei diesen Patienten ist die Dosistitration unter Berücksichtigung einer gleichzeitig vorliegenden

Nierenfunktion­sstörung mit besonderer Vorsicht durchzuführen. Bei Jugendlichen und Erwachsenen ab 50 kg kann eine Aufsättigungsdosis von 200 mg in

Erwägung gezogen werden, weitere Aufdosierungen (> 200 mg täglich) sollten aber mit Vorsicht durchgeführt werden. Ausgehend von den Daten erwachsener Patienten sollte die Maximaldosis bei pädiatrischen Patienten unter 50 kg Körpergewicht mit leichter bis mäßiger Leberfunktion­seinschränkung um 25 % reduziert werden. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung ist die Pharmakokinetik von Lacosamid nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2). Lacosamid sollte bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit schwerer

Leberfunktion­sstörung nur dann

angewendet werden, wenn der erwartete therapeutische Nutzen größer ist als die möglichen Risiken. Die Dosis muss möglicherweise, unter sorgfältiger

Beobachtung der Krankheitsaktivität und der möglichen Nebenwirkungen, angepasst werden.

Kinder und Jugendliche

Lacosamid wird nicht empfohlen für Kinder unter 4 Jahren zur Behandlung primär generalisierter tonisch-klonischer Anfälle und für Kinder unter 2 Jahren zur Behandlung fokaler Anfälle, weil nur begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit in diesen Altersgruppen verfügbar sind.

Aufsättigungsdo­sis

Die Anwendung einer Aufsättigungsdosis bei Kindern wurde nicht in Studien untersucht und wird daher bei Kindern und Jugendlichen unter 50 kg nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Lacosamid-Filmtabletten sind zum

Einnehmen.

Lacosamid kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Bekannter atrioventrikulärer (AV-)Block 2. oder 3. Grades.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen     für     die

Anwendung

Suizidale Gedanken und suizidales Verhalten

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen

Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter,

placebokontro­llierter klinischer Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht

erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Lacosamid nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung sollte in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Herzrhythmus und Erregungsleitung

In klinischen Studien wurde unter Lacosamid eine dosisabhängige

zugrundeliegenden Erkrankungen

Herzrhythmusstörun­gen auslösen können, wie bekannte Störungender

Myokardischämi­e/Herzinfarkt, Herzinsuffizienz, strukturelle

Herzerkrankung oder kardiale

Natriumkanalo­pathien). Dies gilt auch für Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die die kardiale Erregungsleitung beeinflussen wie Antiarrhythmika und Antiepileptika zur Natriumkanalbloc­kade (siehe Abschnitt 4.5), sowie für ältere Patienten.

Bei diesen Patienten sollte die Durchführung eines EKGs erwogen werden, bevor die Lacosamid- Dosis über 400 mg/Tag gesteigert wird und nachdem die Steady-State-Titration von Lacosamid abgeschlossen wur­de.

Über Vorhofflimmern oder -flattern wurde nicht in placebokontro­llierten klinischen Lacosamidstudien bei Epilepsiepatienten berichtet, allerdings wurde darüber in nicht verblindeten Epilepsiestudien und seit Markteinführung berichtet.

Seit Markteinführung wurde über AV-Block (einschließlich AV-Block zweiten oder höheren Grades) berichtet. Bei Patienten mit Erkrankungen, die Herzrhythmusstörun­gen auslösen können, wurde über ventrikuläre Tachyarrhythmien berichtet. In seltenen Fällen führten diese Ereignisse zu Asystolie, Herzstillstand und Tod bei Patienten mit zugrundeliegenden Erkrankungen, die Herzrhythmusstörun­gen auslösen können.

Patienten sollten über die Symptome von Herzrhythmusstörun­gen (z. B. langsamer, schneller oder unregelmäßiger Puls, Palpitationen, Kurzatmigkeit,

Schwindelgefühl, Ohnmacht) unterrichtet werden. Den Patienten sollte geraten werden, unverzüglich ärztlichen Rat einzuholen, wenn diese Symptome auftreten.

Schwindel

Die Behandlung mit Lacosamid wurde mit dem Auftreten von Schwindelgefühl in Verbindung gebracht, was die Häufigkeit von unbeabsichtigten Verletzungen und Stürzen erhöhen kann. Patienten sollen daher angewiesen werden, besonders vorsichtig zu sein, bis sie mit den potenziellen Auswirkungen des

Arzneimittels vertraut sind (siehe Abschnitt 4.8).

Mögliches neues Auftreten oder

Verschlechterung myoklonischer Anfälle Über ein neues Auftreten oder eine Verschlechterung myoklonischer Anfälle wurde sowohl bei erwachsenen als auch bei pädiatrischen Patienten mit PGTKA (primär generalisierten tonisch-klonischen

Anfällen) berichtet, insbesondere während der Titration. Bei Patienten mit mehr als einer Anfallsart sollte der beobachtete Nutzen einer Kontrolle der einen Anfallsart gegen jede beobachtete Verschlechterung einer anderen Anfallsart abgewogen werden.

Mögliche elektroklinische

Verschlechterung bestimmter pädiatrischer Epilepsiesyndrome

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lacosamid bei pädiatrischen Patienten mit Epilepsiesyndromen, bei denen fokale und generalisierte Anfälle auftreten können, wurde nicht untersucht.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Ärzte sollen mit Frauen im gebärfähigen Alter, die Lacosamid einnehmen, über deren Familienplanung und Verhütungsmethoden sprechen (siehe Schwangerschaft).

Wenn eine Frau sich entscheidet, schwanger zu werden, muss die Anwendung von Lacosamid erneut sorgfältig abgewogen werden.

Schwangerschaft

Risiken im Zusammenhang mit Epilepsie und antiepileptischen Arzneimitteln im Allgemeinen

Für alle Antiepileptika wurde

nachgewiesen, dass bei den Nachkommen von behandelten Frauen mit Epilepsie die Prävalenz von Missbildungen zwei- bis dreimal größer ist als der Prozentsatz in der Allgemeinbevölke­rung, der bei ca. 3 % liegt. In der behandelten Population wurde ein Anstieg der Missbildungen nach Polytherapie festgestellt; in welchem Maße jedoch Therapie und/oder Krankheit hierfür verantwortlich sind, wurde nicht geklärt.

Zudem sollte eine wirksame antiepileptische Therapie während der Schwangerschaft nicht unterbrochen werden, da sich eine Verschlimmerung der Krankheit sowohl für die Mutter als auch den Fötus nachteilig auswirken kann.

Risiken im Zusammenhang mit Lacosamid Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Lacosamid bei schwangeren Frauen. Tierexperimentelle Studien bei Ratten und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung, jedoch wurde nach maternaltoxischen Dosen Embryotoxizität

beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Lacosamid darf während der

Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der behandelnde Arzt hält es für unverzichtbar (wenn der Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für das ungeborene Kind eindeutig übersteigt). Bei Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, ist die Anwendung des Arzneimittels sorgfältig abzuwägen.

Stillzeit

Lacosamid geht beim Menschen in die Muttermilch über. Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Während der

Behandlung mit Lacosamid soll auf das Stillen verzichtet werden.

Fertilität

Es wurden keine Nebenwirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität oder Fortpflanzungsfähig­keit bei Ratten in Dosierungen beobachtet, die eine PlasmaExposition (AUC) von bis zur 2-fachen Plasma-Exposition (AUC) bei Menschen bei der maximal empfohlenen menschlichen Dosis hervorrufen.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Lacosamid hat einen geringen bis mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Bei der Behandlung mit Lacosamid kam es zu Schwindelgefühl und verschwommenem Se­hen.

Deshalb sollten Patienten angewiesen werden, auf die aktive Teilnahme am Straßenverkehr und die Arbeit mit potenziell gefährlichen Maschinen zu verzichten, bis sie mit den Auswirkungen von Lacosamid bezüglich der Fähigkeit, solche Aufgaben zu verrichten, vertraut sind.

4.8    nebenwirkungen

Zusammenfassendes Sicherheitsprofil

Basierend auf der Analyse gepoolter placebokontro­llierter klinischer Studien zur Zusatzbehandlung bei 1.308 Patienten mit fokalen Anfällen zeigte sich, dass bei insgesamt 61,9 % der Patienten, die nach Randomisierung mit Lacosamid behandelt wurden, und bei 35,2 % der Patienten, die Placebo erhielten, mindestens eine Nebenwirkung auftrat. Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen (≥ 10 %) unter der Lacosamid-Therapie waren Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Übelkeit und Diplopie. Diese Reaktionen waren meist leicht bis mäßig ausgeprägt. Einige waren dosisabhängig und konnten durch die Reduktion der Dosis abgemildert werden. Die Inzidenz und der Schweregrad der Nebenwirkungen auf das zentrale Nervensystem (ZNS) und den Gastrointesti­naltrakt nahmen in der Regel mit der Zeit ab.

In all diesen kontrollierten klinischen Studien betrug die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen 12,2 % in der Lacosamid-Randomisierun­gsgruppe und 1,6 % in der Placebo-Gruppe. Schwindelgefühl war die Nebenwirkung, die am häufigsten

zum Abbruch der Lacosamid-Therapie führte.

Die Inzidenz von zentral-nervösen Nebenwirkungen wie z. B. Schwindel kann nach einer Aufsättigungsdosis erhöht sein.

Basierend auf der Analyse der Daten einer klinischen Nicht-Unterlegenheit­sstudie zur Monotherapie, die Lacosamid mit retardiertem Carbamazepin vergleicht, waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥ 10 %) von Lacosamid Kopfschmerzen und Schwindelgefühl. Die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen betrug 10,6 % bei Patienten, die mit Lacosamid und 15,6 % bei Patienten, die mit retardiertem Carbamazepin behandelt wurden.

Das in einer Studie, die bei Patienten ab 4 Jahren mit idiopathischer generalisierter Epilepsie mit primär generalisierten tonischklonischen Anfällen (PGTKA) durchgeführt wurde, berichtete Sicherheitsprofil von Lacosamid war mit dem Sicherheitsprofil aus den gepoolten placebokontro­llierten klinischen Studien zu fokalen Anfällen vergleichbar. Zusätzliche bei PGTKA-Patienten berichtete Nebenwirkungen waren myoklonische Epilepsie (2,5 % in der Lacosamidgruppe und 0 % in der Placebogruppe) und Ataxie (3,3 % in der Lacosamidgruppe und 0 % in der Placebogruppe). Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Schwindelgefühl und Schläfrigkeit. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Lacosamid-Therapie geführt haben, waren Schwindelgefühl und Suizidgedanken. Die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen betrug 9,1 % in der Lacosamidgruppe und 4,1 % in der Placebogruppe.

Übersicht zu Nebenwirkungen

In der nachstehenden Tabelle sind die Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und seit Markteinführung gemeldet wurden, nach Häufigkeit gruppiert aufgeführt. Die Häufigkeit ist dabei folgendermaßen definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

1 Nebenwirkungen, die seit Markteinführung berichtet wurden.

2 Siehe Beschreibung einzelner Nebenwirkungen

3 In PGTKA-Studien berichtet

Beschreibung einzelner Nebenwirkungen Die Anwendung von Lacosamid wird mit einer dosisabhängigen Verlängerung des PR-Intervalls in Verbindung gebracht. Nebenwirkungen, die mit einer

Verlängerung des PR-Intervalls assoziiert sind (z. B. atrioventrikulärer Block, Synkope, Bradykardie), können

möglicherweise auftreten.

AV-Block ersten Grades trat in klinischen Untersuchungen zur Zusatzbehandlung bei Epilepsiepatienten mit der Inzidenz „gelegentlich“ auf (0,7 %, 0 %, 0,5 % bzw. 0 % unter Lacosamid 200 mg, 400 mg, 600 mg bzw. Placebo). Es wurden keine Fälle von AV-Block zweiten oder höheren Grades in diesen Studien beobachtet. Allerdings wurde seit der Markteinführung über Fälle mit AV-Block zweiten oder dritten Grades im Zusammenhang mit einer Behandlung mit Lacosamid berichtet. In der klinischen Studie zur Monotherapie, die Lacosamid mit retardiertem Carbamazepin vergleicht, war das Ausmaß der Verlängerung des PR-Intervalls

vergleichbar.

Die Inzidenz für Synkopen, die in gepoolten klinischen Studien zur Zusatzbehandlung berichtet wurde, ist „gelegentlich“ und unterschied sich nicht zwischen mit Lacosamid (n = 944; 0,1 %) und Placebo (n = 364; 0,3 %) behandelten

Epilepsiepatienten. In der klinischen Studie zur Monotherapie, die Lacosamid mit retardiertem Carbamazepin vergleicht, wurde Synkope bei 7/444 (1,6 %) der

Lacosamid-Patienten und bei 1/442 (0,2 %)

der Carbamazepin Retard-Patienten

berichtet.

Über Vorhofflimmern oder –flattern wurde nicht in kurzzeitigen, klinischen Studien berichtet. Allerdings wurde darüber in nicht verblindeten Epilepsiestudien und seit Markteinführung berichtet.

Laborauffällig­keiten

Abnorme Leberfunktionstests wurden in placebokontro­llierten klinischen Studien mit Lacosamid bei erwachsenen Patienten mit fokalen Anfällen, die 1 bis 3 BegleitAnti­epileptika einnahmen, beobachtet. Erhöhungen des ALT-Wertes auf bis zum ≥ 3-fachen des oberen Normalwertes (ULN) traten bei 0,7 % (7/935) der Patienten unter Lacosamid und bei 0 % (0/356) der

Patienten unter Placebo auf.

Multiorgan

Überempfindlichke­itsreaktionen

Über MultiorganÜbe­rempfindlichke­itsreaktionen (auch

bekannt als Arzneimittele­xanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom)) wurde bei Patienten berichtet, die mit einigen Antiepileptika behandelt wurden. Diese Reaktionen variieren in ihrer Ausprägung, sind aber typischerweise von Fieber und Ausschlag (Rash) begleitet und können verschiedene Organsysteme betreffen. Die Behandlung mit Lacosamid sollte beendet werden, wenn ein Verdacht auf eine MultiorganÜbe­rempfindlichke­itsreaktion besteht.

Kinder und Jugendliche

Das Sicherheitsprofil in placebokontro­llierten (255 Patienten im Alter von 1 Monat bis unter 4 Jahren und 343 Patienten ab 4 Jahren bis unter 17 Jahren) und offenen klinischen Studien (847 Patienten im Alter von 1 Monat bis 18 Jahren) mit Kindern und Jugendlichen mit fokalen Anfällen, die Lacosamid als Zusatztherapie erhielten, entsprach dem Sicherheitsprofil bei Erwachsenen. Da für Kinder unter 2 Jahren nur begrenzte Daten zur Verfügung stehen, ist Lacosamid in dieser Altersgruppe nicht indiziert.

Die zusätzlichen beobachteten Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen waren Fieber, Nasopharyngitis, Pharyngitis, verringerter Appetit, Verhaltensauffällig­keiten und Lethargie. Somnolenz wurde bei Kindern und Jugendlichen häufiger gemeldet (≥ 1/10) als bei Erwachsenen (≥ 1/100 bis < 1/10).

Ältere Patienten

In der klinischen Studie zur Monotherapie, in der Lacosamid und retardiertes Carbamazepin verglichen werden, erscheinen die Arten der Nebenwirkungen, die in Zusammenhang mit Lacosamid stehen, bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ähnlich zu denen zu sein, die bei Patienten jünger als 65 Jahre beobachtet wurden. Allerdings wurde für ältere Patienten im Vergleich zu jüngeren erwachsenen Patienten eine höhere Inzidenz (≥ 5 % Unterschied) für Stürze, Durchfall und Tremor berichtet. AV-Block ersten Grades war die am häufigsten berichtete kardiale

Nebenwirkung bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen. Für Lacosamid wurde dies bei 4,8 % (3/62) der älteren Patienten gegenüber 1,6 % (6/382) der jüngeren erwachsenen Patienten berichtet. Die aufgrund von

Nebenwirkungen beobachtete Abbruchrate für Lacosamid betrug 21,0 % (13/62) bei älteren Patienten gegenüber 9,2 % (35/382) bei jüngeren erwachsenen Patienten. Diese Unterschiede zwischen älteren und jüngeren erwachsenen Patienten waren ähnlich zu denen in der aktiven Vergleichsgruppe.

Meldung des Verdachts auf

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des NutzenRisiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Symptome

Symptome, die nach einer versehentlichen oder absichtlichen Überdosierung

beobachtet wurden, betreffen in erster Linie das ZNS und den Gastrointesti­naltrakt.

– Die Art der Nebenwirkungen unterschied sich klinisch nicht bei Patienten, die höhere Dosierungen als 400 mg bis zu 800 mg erhielten, von der bei Patienten, denen die empfohlene Lacosamid-Dosis verabreicht wurde.

– Reaktionen, die nach einer Einnahme von mehr als 800 mg berichtet wurden, sind Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Anfälle (generalisierte tonisch-klonische Anfälle, Status Epilepticus).

Reizleitungsstörun­gen des Herzens, Schock und Koma wurden ebenfalls beobachtet. Todesfälle wurden bei Patienten berichtet, die eine akute Überdosis von mehreren Gramm Lacosamid eingenommen hatten.

Behandlung

Ein spezifisches Antidot gegen eine Überdosierung mit Lacosamid ist nicht bekannt. Die Behandlung einer Überdosierung sollte allgemein

unterstützende Maßnahmen und bei Bedarf eventuell eine Hämodialyse umfassen (siehe Abschnitt 5.2).

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften pharmakotherapeutische          gruppe:

Antiepileptika, andere Antiepileptika, ATC-Code: N03AX18

Wirkmechanismus

Der Wirkstoff Lacosamid (R-2-Acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamid) ist eine funktionalisierte Aminosäure.

Der genaue Wirkmechanismus, über den Lacosamid seine antiepileptische Wirkung beim Menschen ausübt, muss noch vollständig aufgeklärt werden.

In-vitro -Studien zur Elektrophysiologie haben gezeigt, dass Lacosamid selektiv die langsame Inaktivierung der

spannungsabhängigen Natriumkanäle

verstärkt und dadurch zur Stabilisierung hypererregbarer Neuronalmembranen

beiträgt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Lacosamid schützte vor Anfällen in einer Vielzahl von Tiermodellen für fokale und primär generalisierte Anfälle und verzögerte die Kindling-Entwicklung.

In Kombination mit Levetiracetam, Carbamazepin, Phenytoin, Valproat,

Lamotrigin, Topiramat oder Gabapentin zeigte Lacosamid in präklinischen Untersuchungen synergistische oder

additive antikonvulsive Wirkungen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit (fokale Anfälle)

Erwachsene

Monotherapie

Die Wirksamkeit von Lacosamid als Monotherapie wurde in einem doppelblinden, Parallelgruppen,

Nichtunterlegen­heitsvergleich mit

retardiertem Carbamazepin bei

886 Patienten untersucht, die 16 Jahre oder älter waren und die neu oder kürzlich mit Epilepsie diagnostiziert wurden. Die Patienten mussten an nicht provozierten fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung leiden. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 einer Lacosamid-oder einer Carbamazepin Retard- Gruppe zugeordnet, wobei die Arzneimittel als Tabletten zur Verfügung gestellt wurden. Die Dosierung richtete sich nach dem Ansprechen und reichte von 400 mg bis 1200 mg/Tag bei retardiertem

Carbamazepin und von 200 mg bis 600 mg/Tag bei Lacosamid. In Abhängigkeit vom Ansprechen dauerte die Behandlung bis zu 121 Wochen.

Die nach Kaplan-Meier bestimmte 6monatige Anfallsfreihe­itsrate betrug bei Patienten, die mit Lacosamid behandelt wurden, 89,8 % und bei Patienten, die mit retardiertem Carbamazepin behandelt

wurden, 91,1 %. Die adjustierte absolute Differenz zwischen den beiden Behandlungen war –1,3 % (95 % KI: –5,5, 2,8). Die nach Kaplan-Meier berechnete 12monatige Anfallsfreihe­itsrate betrug 77,8 % für Lacosamid und 82,7 % für retardiertes Carbamazepin.

Die 6-monatige Anfallsfreihe­itsrate bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre, 62 Patienten in der Lacosamid- und 57 Patienten in der Carbamazepingruppe) war in den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Die Anfallsfreihe­itsraten waren auch vergleichbar mit denen der gesamten Patientenpopu­lation.

Bei 55 älteren Patienten (88,7 %) betrug die Erhaltungsdosis von Lacosamid 200 mg/Tag, bei 6 älteren Patienten (9,7 %) 400 mg/Tag und wurde bei einem Patienten (1,6 %) auf über 400 mg/Tag gesteigert.

Umstellung auf Monotherapie

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Lacosamid bei einer Umstellung auf Monotherapie wurde im Rahmen einer historisch-kontrollierten, multizentrischen, doppelblinden, randomisierten Studie untersucht. In dieser Studie wurden 425 Patienten im Alter von 16 bis 70 Jahren mit nicht- kontrollierten fokalen Anfällen, die eine gleichbleibende Dosis eines oder zweier im Handel befindlicher Antiepileptika einnehmen, randomisiert, um auf Lacosamid Monotherapie (entweder 400 mg/Tag oder 300 mg/Tag im Verhältnis 3:1) umgestellt zu werden. Bei Patienten, die die Titration abgeschlossen und die anderen Antiepileptika abgesetzt hatten (284 bzw. 99), konnte die Monotherapie während des angestrebten Beobachtungsze­itraums von 70 Tagen bei 71,5 % bzw. 70,7 % der Patienten für 57–105 Tage (Median 71 Tage) beibehalten werden.

Zusatztherapie

Die Wirksamkeit von Lacosamid als Zusatztherapie in der empfohlenen Dosierung (200 mg/Tag, 400 mg/Tag) wurde in 3 multizentrischen, randomisierten, placebokontro­llierten klinischen Studien mit zwölfwöchiger Erhaltungsphase untersucht. Lacosamid 600 mg/Tag erwies sich zwar in kontrollierten Zusatztherapi­estudien ebenfalls als wirksam, allerdings war die Wirksamkeit vergleichbar mit der von 400 mg und Patienten vertrugen die hohe Dosis aufgrund von Nebenwirkungen des ZNS und des Gastrointesti­naltraktes weniger gut. Daher wird die 600 mg Dosis nicht empfohlen. Die empfohlene Höchstdosis beträgt daher 400 mg/Tag. Ziel der Studien, in die 1.308 Patienten mit durchschnittlich 23-jähriger Vorgeschichte fokaler Anfälle eingeschlossen waren, war

die Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Lacosamid bei gleichzeitiger Verabreichung mit 1 – 3 weiteren Antiepileptika an Patienten mit unkontrollierten fokalen Anfällen mit oder ohne sekundärer Generalisierung. Insgesamt betrug der Anteil der Patienten mit einem mindestens 50 %igen Rückgang der Anfallshäufigkeit 23 % (Placebo), 34 % (Lacosamid 200 mg) bzw. 40 % (Lacosamid 400 mg).

Die Pharmakokinetik und Sicherheit einer einzelnen Aufsättigungsdosis wurde in einer multizentrischen, offenen Studie mit der intravenösen Darreichungsform von Lacosamid untersucht. Ziel der Studie war die Beurteilung der Sicherheit und Verträglichkeit einer schnellen Therapieeinleitung von Lacosamid durch eine einzelne intravenös verabreichte Aufsättigungsdosis (einschließlich 200 mg) gefolgt von einer zweimal täglichen oralen Einnahme (entsprechend der intravenösen Dosis) als Begleittherapie bei erwachsenen Versuchspersonen im Alter von 16 bis 60 Jahren mit fokalen Anfällen.

Die Pathophysiologie und klinische Manifestation fokaler Anfälle ist bei Kindern ab 2 Jahren und Erwachsenen vergleichbar. Die Wirksamkeit von Lacosamid bei Kindern ab 2 Jahren wurde aus den Daten jugendlicher und erwachsener Patienten mit fokalen Anfällen extrapoliert. Es ist eine vergleichbare therapeutische Wirkung zu erwarten, nachdem die pädiatrischen Dosisanpassungen festgelegt (siehe Abschnitt 4.2) und die Sicherheit nachgewiesen (siehe Abschnitt 4.8) wurden. Die Wirksamkeit, die durch das oben aufgeführte Extrapolation­sprinzip gestützt wird, wurde durch eine doppelblinde, randomisierte, placebokontro­llierte klinische Studie bestätigt. Die Studie bestand aus einer 8– wöchigen Baselinephase, gefolgt von einer 6wöchigen Titrationsphase. Geeignete

Patienten, die 1 bis ≤ 3 Antiepileptika in einer stabilen Dosis anwendeten, und bei denen noch immer mindestens 2 fokale Anfälle innerhalb der 4 Wochen vor dem Screening auftraten, mit anfallsfreien Phasen von nicht mehr als 21 Tagen innerhalb des 8-wöchigen Zeitraums vor Eintritt in die Baselinephase, wurden randomisiert und erhielten entweder Placebo (n = 172) oder Lacosamid (n = 171).

Die Startdosis betrug bei Patienten unter 50 kg Körpergewicht 2 mg/kg/Tag oder bei Patienten

ab 50 kg 100 mg/Tag in 2 geteilten Dosen. Während der Titrationsphase erfolgte die Anpassung der Lacosamid-Dosis bei Patienten unter 50 kg durch eine Steigerung in Schritten von 1 oder 2 mg/kg/Tag und bei Patienten ab 50 kg in Schritten von 50 mg/Tag oder 100 mg/Tag in wöchentlichen Abständen, um den angestrebten Dosisbereich für die Erhaltungsphase zu erreichen.

Die Patienten mussten für die letzten 3 Tage der Titrationsphase die angestrebte Mindestdosis für ihre Körpergewichtsklas­se erreicht haben, um für den Einschluss in die 10-wöchige Erhaltungsphase geeignet zu sein. Die Patienten mussten im gesamten Verlauf der Erhaltungsphase eine stabile Lacosamid-Dosis beibehalten, andernfalls wurden sie ausgeschlossen und in die verblindete Ausschleichphase aufgenommen.

In der Lacosamidgruppe wurde im Vergleich zur Placebogruppe eine statistisch signifikante (p = 0,0003) und klinisch relevante Reduktion der Häufigkeit von fokalen Anfällen pro 28 Tage von der Baseline bis zur Erhaltungsphase beobachtet. Basierend auf einer Kovarianzanalyse betrug die prozentuale Reduktion gegenüber Placebo 31,72 % (95 % KI: 16,342, 44,277).

Insgesamt betrug der Anteil der Patienten mit mindestens einer 50%igen Reduktion der fokalen Anfälle pro 28 Tage von der Baseline bis zur Erhaltungsphase 52,9 % in

der Lacosamidgruppe im Vergleich zu 33,3 % in der Placebogruppe.

Die Lebensqualität, beurteilt anhand des Pediatric Quality of Life Inventory, zeigte, dass Patienten der Lacosamidgruppe und der Placebogruppe eine vergleichbare und stabile gesundheitsbezogene Lebensqualität während der gesamten Behandlungsphase aufwiesen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit (primär generalisierte tonisch-klonische Anfälle)

Die Wirksamkeit von Lacosamid als Zusatztherapie bei Patienten ab 4 Jahren mit idiopathischer generalisierter Epilepsie, bei denen primär generalisierte tonischklonische Anfälle (PGTKA) auftraten, wurde in einer 24-wöchigen doppelblinden, randomisierten, placebokontro­llierten, multizentrischen klinischen Studie mit Parallelgruppen nachgewiesen. Die Studie beinhaltete eine 12-wöchige historische Baselinephase, eine 4-wöchige prospektive Baselinephase und eine 24-wöchige Behandlungsphase (die eine 6-wöchige Titrationsphase und eine 18-wöchige Erhaltungsphase umfasste). Geeignete Patienten, die 1 bis 3 Antiepileptika in einer stabilen Dosis anwendeten und für die mindestens 3 PGTKA während der 16wöchigen kombinierten Baselinephase dokumentiert wurden, wurden 1 zu1 randomisiert und erhielten entweder Lacosamid oder Placebo (Patienten im vollständigen Analyseset: Lacosamid n = 118, Placebo n = 121); hiervon wurden 8 Patienten in der Altersgruppe ≥ 4 bis < 12 Jahre und 16 Patienten im Altersbereich ≥ 12 bis < 18 Jahre mit Lacosamid und 9 bzw. 16 Patienten mit Placebo behandelt).

Bei den Patienten erfolgte eine Titration bis zur angestrebten Dosis für die Erhaltungsphase von 12 mg/kg/Tag bei Patienten unter 30 kg, 8 mg/kg/Tag bei Patienten von 30 kg bis weniger als 50 mg oder 400 mg/Tag bei Patienten ab 50 kg.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Lacosamid wird nach oraler Einnahme rasch und vollständig resorbiert. Die orale Bioverfügbarkeit von Lacosamid Tabletten liegt bei annähernd 100 %. Nach oraler Einnahme steigt der Plasmaspiegel des unveränderten Wirkstoffs rasch an und erreicht Cmax etwa 0,5 – 4 Stunden nach der Einnahme.

Lacosamid Tabletten und Sirup zum Einnehmen sind bioäquivalent. Nahrungsmittel haben keinen Einfluss auf die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 0,6 l/kg. Lacosamid bindet zu weniger als 15 % an Plasmaproteine.

Biotransformation

95 % der Dosis werden als Lacosamid oder dessen Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden. Der Metabolismus von Lacosamid ist nicht vollständig geklärt.

Die wichtigsten Verbindungen, die mit dem Urin ausgeschieden werden, sind unverändertes Lacosamid (rund 40 % der Dosis) und sein O-Desmethyl-Metabolit (weniger als 30 %).

Eine polare Fraktion, vermutlich Serinderivate, die rund 20 % im Urin ausmachte, konnte jedoch nur in geringen Mengen (0 –2 %) im Humanplasma einiger Personen nachgewiesen werden. Weitere Metaboliten wurden in geringen Mengen (0,5 – 2 %) im Urin gefunden.

In-vitro -Daten zeigen, dass CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 die Bildung des O-Desmethyl- Metaboliten katalysieren können, aber das hierfür hauptverantwor­tliche Isoenzym wurde in vivo bisher nicht bestätigt. Der pharmakokinetische Vergleich der Lacosamid-Exposition ergab jedoch keinen klinisch relevanten Unterschied zwischen schnell metabolisierenden Patienten (Extensive Metabolizers, EM; mit funktionsfähigem CYP2C19) und langsam metabolisierenden Patienten (Poor Metabolizers, PM; ohne funktionsfähiges CYP2C19). Zudem zeigte eine Interaktionsstudie mit dem CYP2C19-Inhibitor Omeprazol keine klinisch

relevanten Veränderungen des Lacosamid-Plasmaspiegels, was darauf hindeutet, dass dieser Stoffwechselweg bei Lacosamid nur eine nachrangige Rolle spielt. Der Plasmaspiegel von O-Desmethyl-Lacosamid beträgt rund 15 % des Lacosamid-Plasmaspiegels. Dieser Hauptmetabolit hat keine bekannte pharmakologische Aktivität.

Elimination

Die Elimination von Lacosamid aus dem systemischen Kreislauf erfolgt vorwiegend durch renale Exkretion und durch Biotransformation. Nach oraler und intravenöser Anwendung von radiomarkiertem Lacosamid wurden rund 95 % der verabreichten Radioaktivität im Urin wiedergefunden und weniger als 0,5 % in den Faeces. Die Eliminationshal­bwertszeit von Lacosamid beträgt etwa 13 Stunden. Die Pharmakokinetik ist dosisproportional und konstant im Zeitverlauf, bei geringer intra-und interindividueller Variabilität. Bei zweimal täglicher Dosierung wird der Steady-state-Plasmaspiegel nach drei Tagen erreicht. Der Plasmaspiegel steigt mit einem Akkumulationsfaktor von rund 2.

Steady-state-Konzentrationen einer einzelnen Aufsättigungsdosis von 200 mg sind ungefähr vergleichbar mit einer zweimal täglichen oralen Einnahme von 100 mg.

Pharmakokinetik bestimmter Patientengruppen

Geschlecht

Klinische Studien deuten darauf hin, dass das Geschlecht keinen klinisch signifikanten Einfluss auf den Lacosamid-Plasmaspiegel hat.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Im Vergleich zu gesunden Probanden stieg die AUC von Lacosamid bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktion­sstörung um 30 %, bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder einer dialysepflichtigen Nierenerkrankung im Endstadium um 60 %. Cmax war nicht beeinflusst.

Lacosamid wird durch Hämodialyse effektiv aus dem Plasma entfernt. Nach einer vierstündigen Hämodialyse ist die AUC von Lacosamid um rund 50 % verringert. Deshalb wird nach Hämodialysebe­handlungen eine zusätzliche Dosis empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Bei

Patienten mit mäßiger und schwerer Nierenfunktion­sstörung war die Exposition gegenüber dem O-Desmethyl- Metaboliten um ein Mehrfaches erhöht. Bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium, bei denen keine Hämodialyse durchgeführt wurde, waren die Werte erhöht und stiegen über den 24– Stunden Probenentnahme­zeitraum kontinuierlich an. Ob die erhöhte Metaboliten-Exposition bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium zu unerwünschten Wirkungen führen kann, ist nicht bekannt, es konnte jedoch keine pharmakologische Aktivität des Metaboliten nachgewiesen werden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit mäßiger Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh B) war der Lacosamid- Plasmaspiegel erhöht (rund 50 % höhere AUCnorm). Die höhere Exposition war zum Teil auf eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion der Patienten zurückzuführen. Die Verminderung der nicht- renalen Clearance bei den Patienten in der Studie führte schätzungsweise zu einem 20 %igen Anstieg der AUC von Lacosamid. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung wurde die Pharmakokinetik von Lacosamid nicht beurteilt (siehe Abschnitt 4.2).

Ältere Patienten (ab 65 Jahre)

In einer Studie an älteren Männern bzw. Frauen, darunter 4 Patienten über 75 Jahre, war die AUC im Vergleich zu jungen Männern um rund 30 % bzw. 50 % erhöht. Dies hängt zum Teil mit dem geringeren Körpergewicht zusammen. Die Differenz betrug nach Normierung des Körpergewichts 26 % bzw. 23 %. Es wurde auch eine erhöhte Expositions-Variabilität beobachtet. Die renale Clearance von Lacosamid war bei den älteren Patienten dieser Studie nur geringfügig verringert.

Eine grundsätzliche Dosisreduktion gilt nicht als erforderlich, es sei denn, sie ist aufgrund eingeschränkter Nierenfunktion indiziert (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Das pharmakokinetische Profil von Lacosamid bei Kindern und Jugendlichen wurde in einer Populationsanalyse zur Pharmakokinetik anhand der wenigen Plasmaspiegel-Daten ermittelt, die im Rahmen von 6 placebokontro­llierten randomisierten klinischen Studien und von fünf offenen Studien an 1655 epilepsi­ekranken Erwachsenen,

Jugendlichen und Kindern im Alter zwischen 1 Monat und 17 Jahren erhoben worden waren. 3 dieser Studien wurden mit Erwachsenen durchgeführt, 7 mit Kindern und Jugendlichen und 1 mit einer gemischten Population. Die in diesen Studien verwendeten Lacosamid-Dosierungen lagen zwischen 2 und 17,8 mg/kg/Tag, eingenommen in zwei Tagesdosen und überschritten 600 mg/Tag nicht.

Für Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht von 10 kg, 20 kg, 30 kg bzw. 50 kg lag die typische geschätzte PlasmaClearance bei 0,46 l/h, 0,81 l/h, 1,03 l/h bzw. 1,34 l/h. Zum Vergleich: Bei erwachsenen Patienten (Körpergewicht 70 kg) lag die geschätzte Plasma-Clearance bei 1,74 l/h.

In Populationsanalysen zur Pharmakokinetik anhand vereinzelter Pharmakokinetik­proben der PGTKA-Studie zeigten Patienten mit PGTKA eine zu Patienten mit fokalen Anfällen vergleichbare Exposition.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

In den Toxizitätsstudien wurden ähnliche oder nur marginal höhere Lacosamid-Plasmaspiegel erreicht wie bei Patienten; die Spanne für die humane Exposition ist somit gering bis nicht existent.

In einer Studie zur Sicherheitsphar­makologie trat nach intravenöser Gabe von Lacosamid an anästhesierten Hunden eine vorübergehende Verlängerung des PR-Intervalls und des QRS-Komplexes sowie Blutdruckabfall auf, höchstwahrsche­inlich als Folge einer kardiodepressiven Wirkung. Diese vorübergehenden Veränderungen begannen im gleichen Konzentration­sbereich wie er nach Gabe der maximal empfohlenen klinischen Dosis erreicht wird. Bei anästhesierten Hunden und Cynomolgus-Affen wurden nach intravenösen Dosen von 15 – 60 mg/kg eine Verlangsamung der atrioventrikulären Erregungsleit­fähigkeit, AV-Block und atrioventrikuläre Dissoziation beobachtet.

In den Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung wurden bei Ratten ab einer Exposition von etwa dem 3-fachen der klinischen Exposition geringfügige, reversible Leberveränderungen beobachtet. Diese Veränderungen umfassten ein erhöhtes Organgewicht, Hypertrophie der Hepatozyten, erhöhte Leberenzymspiegel im Serum und erhöhte Gesamtcholesterin-und Triglyzeridwerte. Außer der Hypertrophie der Hepatozyten wurden keine weiteren histopathologischen Veränderungen beobachtet.

In Studien zur Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität bei Nagern und

Kaninchen wurden keine teratogenen Wirkungen festgestellt. Hingegen kam es zu einer Zunahme der Totgeburten und der Sterberate in der Peripartalperiode sowie einer leichten Verringerung von Wurfgröße und Geburtsgewicht bei Ratten nach maternaltoxischen Dosen (bei systemischen Expositionswerten, die den in der klinischen Anwendung erwarteten ähneln). Da höhere Expositionswerte bei Tieren aufgrund der maternalen Toxizität nicht untersucht werden konnten, konnte das embryo-/fetotoxische und teratogene Potenzial von Lacosamid nicht vollständig charakterisiert werden.

Studien an Ratten haben ergeben, dass Lacosamid und/oder seine Metaboliten leicht die Plazentaschranke passieren.

Bei jungen Ratten und Hunden unterschied sich die Art der toxischen Wirkungen qualitativ nicht von der bei erwachsenen Tieren. Junge Ratten wiesen bei einer systemischen Exposition, die in etwa der zu erwartenden klinischen Exposition entsprach, ein vermindertes Körpergewicht auf. Bei jungen Hunden wurden reversible, dosisabhängige klinische ZNS-Symptome ab einer systemischen Exposition

beobachtet, die unterhalb der zu erwartenden klinischen Exposition lag.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Mikrokristalline Cellulose Hydroxypropyl­cellulose (Ph.Eur.) Niedrig substituierte

Hydroxypropyl­cellulose

Mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid-beschichtet

Crospovidon Typ B

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug

Lacosabil 50 mg Filmtabletten Poly(vinylalkohol)

Macrogol 3350

Titandioxid (E171)

Talkum

Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132) Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Lacosabil 100 mg Filmtabletten Poly(vinylalkohol)

Macrogol 3350

Titandioxid (E171)

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Lacosabil 150 mg Filmtabletten Poly(vinylalkohol)

Macrogol 3350

Titandioxid (E171)

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Lacosabil 200 mg Filmtabletten Poly(vinylalkohol)

Macrogol 3350

Titandioxid (E171)

Talkum

Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132)

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen

erforderlich.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Nicht-perforierte und perforierte

Blisterpackungen (PVC/PVDC//Al):

14,56 oder 168 Filmtabletten in einem Umkarton.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

27472 Cuxhaven

Tel.: (04721) 606 0

Fax: (04721) 606 333

E-Mail:

8.    zulassungsnummern

2204625.00.00

2204626.00.00

2204627.00.00

2204628.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung

03.09.2020

10.    stand der information

September 2023