Latanoprost-ratiopharm comp. Augentropfen - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Latanoprost-ratiopharm® comp. Augentropfen

Latanoprost 50 Mikrogramm/ml + Timolol 5 mg/ml Augentropfen, Lösung

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

1 ml Lösung enthält 50 Mikrogramm Latanoprost und 6,8 mg Timololmaleat entsprechend 5,0 mg Timolol.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Benzalkoniumchlorid 0,2 mg /ml

Phosphate 6,4 mg/ml

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Augentropfen, Lösung

Die Lösung ist eine klare, farblose Flüssigkeit.

pH 5,5–6,5; Osmolalität: 270–330 mOsmol/kg

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Zur Senkung des Augeninnendrucks (IOD) bei Patienten mit Offenwinkelglaukom und mit okulärer Hypertonie, die auf topisch angewendete Betablocker oder Prostaglandin-Analoga nicht ausreichend ansprechen.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Erwachsene (einschließlich älterer Patienten):

Die empfohlene Therapie ist ein Tropfen einmal täglich in das (die) betroffene(n) Auge(n). Falls eine Dosis vergessen wurde, sollte die Behandlung wie geplant mit der nächsten Dosis weitergeführt werden. Die Dosis von einem Tropfen täglich in das (die) betroffene(n) Auge(n) sollte nicht überschritten werden.

Kinder und Jugendliche:

Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht untersucht.

Art der Anwendung:

Kontaktlinsen sollten vor der Instillation der Augentropfen entfernt werden und können nach

15 Minuten wieder eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn mehrere topische Ophthalmika angewendet werden, sollten diese jeweils im Abstand von mindestens 5 Minuten verabreicht werden.

Durch Verschluss des Tränengangs oder zweiminütiges Schließen der Augen wird die systemische Aufnahme verringert. Dies kann zu verminderten systemischen Nebenwirkungen und erhöhter lokaler Aktivität führen.

4.3    gegenanzeigen

Latanoprost-ratiopharm® comp. ist kontraindiziert bei Patienten mit:

– Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile;

– reaktiven Atemwegserkran­kungen einschließlich Bronchialasthma oder Bronchialasthma in der Anamnese, schwerer chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung;

– Sinusbradykardie, Sinusknotensyndrom, sinuatrialem Block, nicht durch Herzschrittmacher kontrollierter AV-Block zweiten oder dritten Grades, manifester Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Systemische Wirkungen

Wie andere topisch applizierte Ophthalmika wird auch Latanoprost-ratiopharm® comp. systemisch resorbiert. Wegen der beta-adrenergen Komponente Timolol können die gleichen kardiovaskulären und pulmonalen Nebenwirkungen auftreten wie bei systemischen beta-adrenergen Substanzen. Die Häufigkeit systemischer Nebenwirkungen nach Anwendung topischer beta-adrenerger Ophthalmika ist geringer als jene bei Anwendung systemischer Betablocker. Zur Verringerung einer systemischen Absorption siehe Abschnitt 4.2.

Herzerkrankungen

Bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen (z. B. koronare Herzkrankheit, Prinzmetal-Angina und Herzinsuffizienz) und Hypotonie sollte die Therapie mit Betablockern kritisch geprüft und eine Behandlung mit anderen Wirkstoffen in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen ist auf Symptome einer Verschlechterung dieser Erkrankungen sowie auf Nebenwirkungen zu achten.

Aufgrund ihrer negativen Wirkung auf die atrioventrikuläre Überleitungszeit, sollten Betablocker nur mit Vorsicht bei Patienten mit AV-Block ersten Grades angewendet werden.

Kardiale Reaktionen und selten Tod in Verbindung mit Herzinsuffizienz sind nach der Anwendung von Timolol berichtet worden.

Gefäßerkrankungen

Patienten mit schweren peripheren Durchblutungsstörun­gen (z. B. schwere Formen der RaynaudKrankheit oder des Raynaud-Syndroms) sollten mit Vorsicht behandelt werden.

Erkrankungen der Atemwege

Über Atembeschwerden einschließlich letal verlaufender Bronchospasmen bei Asthmatikern wurde nach Verabreichung bestimmter ophthalmischer Betablocker berichtet. Latanoprost-ratiopharm® comp. sollte mit Vorsicht und nur, wenn der mögliche Nutzen das Risiko überwiegt, bei Patienten mit leichter/mäßig schwerer chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) angewendet werden.

Hypoglykämie/Di­abetes

Bei Patienten mit spontaner Hypoglykämie oder labilem Diabetes sollten Betablocker nur mit Vorsicht angewendet werden, da diese die Anzeichen und Symptome einer akuten Hypoglykämie maskieren können. Betablocker können auch Anzeichen von Hyperthyreoidismus maskieren.

Erkrankungen der Cornea

Ophthalmische Betablocker können Augentrockenheit verursachen. Patienten mit Erkrankungen der Cornea sollten mit Vorsicht behandelt werden.

Andere Betablocker

Die Wirkung auf den Augeninnendruck oder die bekannten Wirkungen einer systemischen Betablockade können sich potenzieren, wenn Timolol Patienten gegeben wird, die bereits einen systemischen Betablocker bekommen. Das Ansprechen dieser Patienten sollte engmaschig überwacht werden. Die Anwendung zweier topischer beta-adrenerg blockierender Substanzen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Anaphylaktische Reaktionen

Während der Behandlung mit Betablockern kann bei Patienten mit Atopie oder schweren anaphylaktischen Reaktionen auf verschiedene Allergene in der Anamnese das Ansprechen auf wiederholte Exposition mit diesen Allergenen stärker sein und die übliche Dosierung von Adrenalin zur Behandlung der anaphylaktischen Reaktionen kann unwirksam sein.

Choroidale Ablösung

Unter Anwendung von Kammerwassersup­pressoren (z. B. Timolol, Acetazolamid) wurden choroidale Ablösungen nach Filtrationsein­griffen beobachtet.

Chirurgische Anästhesie

Ophthalmische Betablocker können systemische beta-adrenerge Wirkungen, z. B. von Adrenalin, blockieren. Der Anästhesist sollte darüber informiert werden, wenn der Patient Timolol erhält.

Begleitmedikation

Timolol kann mit anderen Arzneimitteln interagieren (siehe Abschnitt 4.5).

Andere Prostaglandin-Analoga

Die gleichzeitige Anwendung von zwei oder mehreren Prostaglandinen, Prostaglandin-Analoga oder Prostaglandin-Derivaten wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Veränderungen der Irispigmentierung

Latanoprost kann durch Zunahme des braunen Pigmentanteils der Iris die Augenfarbe langsam verändern. Bei 16–20 % aller Patienten, die mit Latanoprost/Timolol Augentropfen bis zu einem Jahr behandelt wurden, war ähnlich zu der Erfahrung mit Latanoprost Augentropfen eine verstärkte Irispigmentierung zu sehen (belegt durch Fotografien). Dieser Effekt wurde vorwiegend bei Patienten mit gemischtfarbigen Iriden beobachtet, d. h. bei grün-braunen, gelb-braunen oder blau-/grau-braunen Iriden, und wird durch einen erhöhten Melaningehalt in den stromalen Melanozyten der Iris verursacht. Die braune Pigmentierung breitet sich typischerweise konzentrisch um die Pupille gegen die Peripherie der betroffenen Augen aus; es können aber auch die ganze Iris oder Teile davon bräunlicher werden. Bei Patienten mit homogen blauen, grauen, grünen oder braunen Augen wurde eine verstärkte Irispigmentierung über eine Behandlungsdauer von 2 Jahren hinweg bei klinischen Prüfungen mit Latanoprost nur selten beobachtet.

Die Veränderung der Irisfarbe erfolgt langsam und wird möglicherweise über mehrere Monate bis Jahre nicht wahrgenommen. Sie wird weder von anderen Symptomen noch von pathologischen Veränderungen begleitet.

Nach Absetzen der Behandlung wurde keine weitere Zunahme der Pigmentierung beobachtet, die resultierende Farbveränderung der Iris ist jedoch möglicherweise dauerhaft.

Nävi (Muttermale) oder Epheliden (Sommersprossen) der Iris werden durch die Behandlung nicht beeinflusst.

Bisher wurde keine Pigmentansammlung im Trabekelwerk oder in der Vorderkammer des Auges beobachtet, die Patienten sollten jedoch regelmäßig untersucht und die Behandlung in Abhängigkeit von der klinischen Situation evtl. abgebrochen werden, wenn sich eine vermehrte Irispigmentierung zeigt. Es wird empfohlen, Patienten vor Behandlungsbeginn über mögliche Veränderungen ihrer Augenfarbe zu informieren. Eine Behandlung nur eines Auges kann eine bleibende unterschiedliche Färbung der Augen zur Folge haben.

Veränderungen von Augenlidern und Wimpern

In Verbindung mit der Anwendung von Latanoprost wurde über eine Dunklerfärbung der Lidhaut berichtet, die reversibel sein kann. Latanoprost kann zu allmählichen Veränderungen von Wimpern und Flaumhaaren des behandelten Auges führen; Wimpern und Flaumhaare können länger und dicker werden und ihre Pigmentierung und Anzahl kann sich erhöhen. Außerdem kann es zu fehlgerichtetem Wachstum der Wimpern kommen. Veränderungen der Wimpern sind nach einem Absetzen der Behandlung reversibel.

Glaukom

Zum entzündlich bedingten Glaukom, dem neovaskulären, dem chronischen Engwinkel- oder angeborenen Glaukom, bei pseudophaken Patienten mit Offenwinkelglaukom und zum Pigmentglaukom liegen keine Erfahrungen mit Latanoprost vor.

Latanoprost hat keine oder nur geringe Wirkung auf die Pupille, Erfahrungen über den Einsatz beim akuten Engwinkelglaukom fehlen jedoch. Daher wird empfohlen, Latanoprost-ratiopharm® comp. bis zum Vorliegen weiterer Untersuchungser­gebnisse in diesen Fällen mit Vorsicht anzuwenden.

Keratitis herpetica

Latanoprost ist mit Vorsicht anzuwenden bei Patienten mit Keratitis herpetica in der Anamnese. Die Anwendung sollte vermieden werden bei Fällen von aktiver Herpes-simplex-Keratitis und bei Patienten mit rezidivierender Keratitis herpetica in der Anamnese, insbesondere wenn sie im Zusammenhang mit Prostaglandin-Analoga steht.

Makulaödeme

Über Makulaödeme, einschließlich zystoider Makulaödeme, wurde während der Behandlung mit Latanoprost berichtet. Diese Erscheinungen wurden hauptsächlich bei aphaken Patienten, bei pseudophaken Patienten mit gerissener hinterer Linsenkapsel oder bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Makulaödeme, beobachtet. Latanoprost-ratiopharm® comp. sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Doping

Die Anwendung von Latanoprost-ratiopharm® comp. kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Sonstige Bestandteile

Benzalkoniumchlo­rid

Latanoprost-ratiopharm® comp. enthält Benzalkoniumchlo­rid, das häufig als Konservierungsmit­tel in Ophthalmika verwendet wird. Benzalkoniumchlorid kann von weichen Kontaktlinsen aufgenommen werden und kann zur Verfärbung der Kontaktlinsen führen. Sie müssen die Kontaktlinsen vor der Anwendung dieses Arzneimittels entfernen und dürfen sie erst nach 15 Minuten wieder einsetzen (siehe Abschnitt 4.2).

Es liegen Berichte vor, dass Benzalkoniumchlorid Reizungen am Auge und trockene Augen hervorrufen und den Tränenfilm und die Hornhautoberfläche beeinträchtigen kann.Es sollte bei Patienten mit trockenen Augen und bei Patienten mit geschädigter Hornhaut mit Vorsicht angewendet werden. Bei längerer Anwendung sollten die Patienten überwacht werden.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Spezifische Interaktionsstudien mit Latanoprost/Timolol wurden nicht durchgeführt.

Es liegen Berichte über paradoxe Erhöhungen des Augeninnendrucks nach gleichzeitiger Verabreichung von zwei Prostaglandin-Analoga am Auge vor. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von zwei oder mehr Prostaglandinen, Prostaglandin-Analoga oder Prostaglandin-Derivaten nicht empfohlen.

Additive Wirkungen sind möglich, wodurch Hypotonie und/oder ausgeprägte Bradykardie auftreten können, wenn ophthalmische Betablocker zusammen mit oralen Calcium-Kanalblockern, beta-adrenerg blockierenden Substanzen, Antiarrhythmika (einschließlich Amiodaron), Digitalisglyko­siden, Parasympathomi­metika oder Guanethidin verabreicht werden.

Es wurde über eine Potenzierung der systemischen Betablockade (z. B. verminderte Herzrate, Depression) während einer kombinierten Behandlung mit CYP2D6-Inhibitoren (z. B. Chinidin, Fluoxetin, Paroxetin) und Timolol berichtet.

Wenn Patienten, die bereits mit einem oralen Betablocker behandelt werden, Latanoprost-ratiopharm® comp. erhalten, können die Wirkung auf den Augeninnendruck oder die bekannten Wirkungen einer systemischen Betablockade verstärkt werden; die gleichzeitige Anwendung von zwei oder mehr topischen Betablockern wird nicht empfohlen.

Gelegentlich wurde über eine Pupillenerweiterung berichtet, wenn ophthalmische Betablocker zusammen mit Adrenalin (Epinephrin) verabreicht wurden.

Eine hypertensive Reaktion durch plötzliches Absetzen von Clonidin kann bei gleichzeitiger Anwendung von Betablockern potenziert werden.

Betablocker können die hypoglykämische Wirkung von Antidiabetika verstärken. Betablocker können die Anzeichen und Symptome einer Hypoglykämie maskieren (siehe Abschnitt 4.4).

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Latanoprost

Es gibt keine ausreichenden Daten über die Anwendung von Latanoprost bei schwangeren Frauen. Studien an Tieren haben Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das mögliche Risiko für den Menschen ist unbekannt.

Timolol

Es gibt keine ausreichenden Daten für die Anwendung von Timolol in der Schwangerschaft. Timolol sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, wenn es nicht unbedingt notwendig ist. Zur Verminderung der systemischen Absorption siehe Abschnitt 4.2.

Epidemiologische Studien zeigten keine Missbildungen, aber ein Risiko für intrauterine Wachstumsverzöge­rung bei Gabe oraler Betablocker. Zusätzlich wurden Anzeichen und Symptome einer Betablockade (z. B. Bradykardie, Hypotonie, Atemnot und Hypoglykämie) bei Neugeborenen beobachtet, wenn Betablocker bis zur Geburt verabreicht wurden. Wenn Latanoprost/Timolol bis zur Geburt angewendet wurde, muss das Neugeborene in den ersten Lebenstagen sorgfältig überwacht werden.

Stillzeit

Betablocker werden in die Muttermilch ausgeschieden. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass bei therapeutischen Timolol-Dosen in Augentropfen ausreichende Mengen in der Muttermilch vorhanden sind, um klinische Symptome einer Betablockade beim Säugling hervorzurufen. Zur Verringerung einer systemischen Absorption siehe Abschnitt 4.2.

Latanoprost und dessen Metaboliten können in die Muttermilch übergehen. Daher darf Latanoprost-ratiopharm® comp. bei stillenden Frauen nicht angewendet werden.

Fertilität

In Tierstudien wurden weder bei Latanoprost noch bei Timolol Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Latanoprost-ratiopharm® comp. hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Wie bei anderen Augenpräparaten auch, kann die Instillation von Augentropfen vorübergehend zu verschwommenem Sehen führen. Patienten sollten keine Fahrzeuge lenken oder Maschinen bedienen, bis diese Beeinträchtigung abgeklungen ist.

4.8    nebenwirkungen

Latanoprost-bedingte Nebenwirkungen betreffen vorwiegend das okuläre System. Aufgrund von Daten aus der Verlängerung von Pivotalstudien mit Latanoprost/Timolol kam es bei 16–20 % der Patienten zu einer verstärkten Irispigmentierung, die dauerhaft sein kann. In einer offenen, 5-jährigen Studie zur Sicherheit von Latanoprost kam es bei 33 % der Patienten zu einer Irispigmentierung (siehe Abschnitt 4.4). Andere Nebenwirkungen des okulären Systems sind in der Regel vorübergehend und treten beim Eintropfen auf.

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Timolol sind systemischer Art und umfassen Bradykardie, Arrhythmie, kongestive Herzinsuffizienz, Bronchospasmen und allergische Reaktionen.

Wie andere topisch angewendete Ophthalmika, wird auch Timolol systemisch aufgenommen. Dies kann zu denselben Nebenwirkungen führen wie sie bei systemischen Betablockern beobachtet werden. Die Häufigkeit systemischer Nebenwirkungen nach Anwendung topischer beta-adrenerger Ophthalmika ist geringer als jene bei Anwendung systemischer Betablocker.

Die behandlungsbe­dingten Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Latanoprost/Timolol beobachtet wurden, sind unten aufgelistet.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10), Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), Sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: In Studien zu Latanoprost/Timolol beobachtete Nebenwirkungen

Weitere Nebenwirkungen in Zusammenhang mit den einzelnen Wirkstoffen von Latanoprost-ratiopharm® comp. wurden entweder in klinischen Studien, Spontanmeldungen oder der vorhandenen Literatur berichtet.

Für Latanoprost:

Tabelle 2 zu Nebenwirkungen: Latanoprost

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Keratitis herpetica

Erkrankungen des Nervensystems

Schwindel

Augenerkrankungen

Veränderungen an Wimpern und Flaumhaaren (länger, dicker, stärker pigmentiert sowie erhöhte Anzahl), Keratitis punctata, periorbitales Ödem, Iritis, Uveitis, Makulaödem, einschließlich zystoides Makulaödem, trockene Augen, Keratitis, Hornhautödem, Hornhauterosion, Trichiasis, Iriszyste, Photophobie, Veränderungen des Periorbitalbereichs und des Lides, die zu einer Vertiefung des Oberlidsulkus führen, Augenlidödem, örtlich begrenzte Hautreaktion auf den Augenlidern, Pseudopemphigoid der Bindehaut des Auges+, Dunklerfärbung der Lidhaut

+ Könnte möglicherweise mit dem Konservierungsmit­tel Benzalkoniumchlorid in Verbindung stehen.

* Identifiziert nach Markteinführung mit einer geschätzten Häufigkeit von „gelegentlich“

Für Timolol:

Tabelle 3 zu Nebenwirkungen: Timololmaleat (Verabreichung am Auge)

Erkrankungen des Immunsystems

Systemische allergische Reaktionen einschließlich anaphylaktische Reaktion, Angioödem, Urtikaria, lokalisierter und generalisierter Ausschlag, Pruritus

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Hypoglykämie

Psychiatrische Erkrankungen

Gedächtnisverlust, Schlaflosigkeit, Depressionen, Albträume, Halluzination

Erkrankungen des Nervensystems

Zerebrovaskuläre Zwischenfälle, zerebrale Ischämie, Schwindel, vermehrte Anzeichen und Symptome einer Myasthenia gravis, Parästhesie, Kopfschmerzen, Synkope

Augenerkrankungen

Ablösung der Choroidea nach einer filtrierenden Operation (siehe Abschnitt 4.4), Hornhauterosion, Keratitis, Diplopie, reduzierte Empfindlichkeit der Hornhaut, Anzeichen und Symptome von okulärer Irritation (z. B. Brennen, Stechen, Jucken, Tränen und Rötung), trockene Augen, Ptosis, Blepharitis, verschwommenes Se­hen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Tinnitus

Herzerkrankungen

Herzstillstand, Herzinsuffizienz, atrioventrikulärer Block, Stauungsinsuf­fizienz, Schmerzen im Brustbereich,

Arrhythmien, Bradykardie, Ödeme, Palpitationen

Gefäßerkrankungen

Kalte Hände und Füße, Hypotonie, Raynaud-Syndrom

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Bronchospasmus (vor allem bei Patienten mit vorbestehendem bronchospastischen Leiden), Husten,

Dyspnoe

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Bauchschmerzen, Erbrechen, Diarrhö, Mundtrockenheit, Dysgeusie, Dyspepsie, Übelkeit

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Hautausschlag, psoriasisartiger Ausschlag, Verschlechterung von Psoriasis, Alopezie

Skelettmuskulatur- und

Bindegewebser­krankungen

Myalgie

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sexuelle Dysfunktion, verminderte Libido

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Asthenie, Müdigkeit

Phosphate

Sehr selten wurden Fälle von Hornhautkalzi­fizierungen unter der Therapie mit phosphathaltigen Augentropfen bei Patienten mit ausgeprägten Hornhautdefekten berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Daten zur Überdosierung von Latanoprost/Timolol am Menschen liegen nicht vor.

Symptome

Symptome einer systemischen Überdosierung mit Timolol sind: Bradykardie, Hypotonie, Bronchospasmus und Herzstillstand. Außer okulären Reizungen und Bindehauthyperämie sind keine weiteren Nebenwirkungen am Auge oder systemischen Nebenwirkungen nach Überdosierung von Latanoprost bekannt.

Behandlung

Bei Auftreten solcher Zeichen von Überdosierung sollte symptomatisch und unterstützend behandelt werden.

Falls dieses Arzneimittel unabsichtlich geschluckt werden sollte, können folgende Informationen von Nutzen sein: Studien haben gezeigt, dass Timolol nicht leicht dialysierbar ist. Magenspülung, falls erforderlich.

Latanoprost wird weitestgehend während der ersten Leberpassage metabolisiert. Eine intravenöse Infusion von 3 μg/kg bei gesunden Probanden verursachte keine Symptome, eine Dosis von 5,510 μg/kg verursachte jedoch Übelkeit, abdominale Schmerzen, Schwindel, Müdigkeit, Hitzegefühl und Schwitzen. Diese Symptome waren mild bis mittelschwer und verschwanden ohne Behandlung innerhalb von 4 Stunden nach Beendigung der Infusion.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Ophthalmikum – Beta-Adrenorezeptor-Antagonisten – Timolol, Kombinationen

ATC-Code: S01ED51

Wirkmechanismus

Latanoprost-ratiopharm® comp. enthält die beiden Wirkstoffe Latanoprost und Timololmaleat. Diese beiden Substanzen senken den Augeninnendruck (IOD) über unterschiedliche Wirkmechanismen und die Kombination beider Substanzen bewirkt eine stärkere Drucksenkung als jede Substanz einzeln verabreicht.

Latanoprost, ein Prostaglandin F2α-Analogon, ist ein selektiver prostanoider FP-Rezeptor-Agonist, der den Augeninnendruck durch Steigerung des Kammerwasserab­flusses senkt. Der Hauptwirkmecha­nismus ist ein erhöhter uveoskleraler Abfluss. Beim Menschen wurde eine gewisse Steigerung des Kammerwasserab­flusses auch durch einen verminderten trabekulären Abflusswiderstand beschrieben. Latanoprost beeinflusst die Kammerwasserpro­duktion, die Blut-Kammerwasser-Schranke und die intraokuläre Blutzirkulation nicht wesentlich. Mittels Fluoreszein-Angiographie konnte gezeigt werden, dass eine chronische Behandlung mit Latanoprost an Affenaugen, bei denen eine extrakapsuläre Linsenextraktion vorgenommen worden war, keinen Einfluss auf die Blutgefäße der Retina hatte.

Während einer Kurzzeitbehandlung verursachte Latanoprost beim Menschen keinen Fluoreszeinaustritt in das hintere Segment von pseudophaken Augen.

Timolol ist ein nichtselektiver Beta-1– und Beta-2-Rezeptorenblocker ohne signifikante sympathomimetische, direkt myokardial depressorische oder membranstabili­sierende Eigenwirkung. Timolol senkt den Augeninnendruck, indem es die Kammerwasserpro­duktion im Ziliarepithel drosselt. Der genaue Wirkmechanismus ist noch nicht bekannt, beruht jedoch wahrscheinlich auf Inhibition einer erhöhten Syntheserate von zyklischem AMP durch endogene beta-adrenerge Stimulation. Timolol beeinflusst die Permeabilität für Plasmaproteine der Blut-Kammerwasser-Schranke nicht signifikant. Bei Kaninchen hatte Timolol nach chronischer Behandlung keine Wirkung auf die regionale Durchblutung des Auges.

Pharmakodynamische Wirkungen

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In Studien zur Dosisfindung bewirkte Latanoprost/Timolol deutlich größere Senkungen des mittleren täglichen IOD verglichen zu Latanoprost und Timolol, einmal täglich als Monotherapie verabreicht. In zwei kontrollierten, doppelblinden klinischen Studien über 6 Monate wurde die Augeninnendruc­ksenkende Wirkung von Latanoprost/Timolol bei Patienten mit einem IOD von mindestens 25 mmHg oder mehr mit der Wirkung von Latanoprost und Timolol jeweils als Monotherapie verglichen. Nach einer 2– bis 4-wöchigen Einstiegsphase mit Timolol (mittlere Senkung des IOD ab Einstellung von 5 mmHg) wurden nach 6 Monaten Behandlung weitere Senkungen des mittleren täglichen IOD von 3,1 mmHg bei Latanoprost/Ti­molol, 2,0 mmHg bei Latanoprost und 0,6 mmHg bei Timolol (zweimal täglich) beobachtet. Bei Fortsetzung der Behandlung nach Entblindung war nach 6 weiteren Monaten die Augeninnendruck-senkende Wirkung von Latanoprost/Timolol immer noch anhaltend.

Die vorliegenden Daten deuten darauf hin, dass eine Verabreichung am Abend eine wirksamere Senkung des Augeninnendrucks herbeiführen könnte als eine Verabreichung am Morgen. Wenn jedoch eine Empfehlung bezüglich des Zeitpunkts der Verabreichung – entweder morgens oder abends – abgegeben wird, sollten der Lebensstil der Patienten und die voraussichtliche Compliance berücksichtigt werden.

Bei unzureichender Wirksamkeit der fixen Kombination sollte beachtet werden, dass es Studienergebnisse gibt, die zeigen, dass die Anwendung einer freien Kombination von Timolol zweimal täglich und Latanoprost einmal täglich dennoch wirksam sein könnte.

Die Wirkung von Latanoprost-ratiopharm® comp. tritt innerhalb einer Stunde ein, und die maximale Wirkung wird nach 6 bis 8 Stunden erreicht. Bei wiederholter Anwendung wird eine adäquate Augeninnendruc­ksenkung bis zu 24 Stunden nach Applikation aufrechterhalten.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Latanoprost

Resorption

Latanoprost ist ein Isopropylester-Prodrug, das pharmakologisch per se inaktiv ist, aber nach Hydrolyse durch Esterasen in der Cornea zur Säure von Latanoprost biologisch aktiv wird. Die Vorstufe wird gut durch die Cornea absorbiert und sämtliches ins Kammerwasser gelangende Latanoprost wird während der Hornhautpassage hydrolysiert.

Verteilung

Studien beim Menschen weisen darauf hin, dass die maximale Konzentration im Kammerwasser (ca. 15 – 30 ng/ml) etwa zwei Stunden nach topischer Anwendung von Latanoprost allein erreicht wird.

Nach einer topischen Applikation am Affenauge wird Latanoprost primär im vorderen Segment, in der Bindehaut und in den Augenlidern verteilt.

Die Säure von Latanoprost hat eine Plasma-Clearance von 0,40 l/h/kg und ein geringes Verteilungsvolumen (0,16 l/kg), was zu einer kurzen Plasmahalbwertszeit von 17 Minuten führt. Nach topischer Verabreichung am Auge beträgt die systemische Bioverfügbarkeit etwa 45 %. Die Plasmaprotein­bindung der Säure von Latanoprost beträgt 87 %.

Biotransformation und Elimination

Die Säure von Latanoprost wird im Auge praktisch nicht metabolisiert. Der Hauptmetabolismus findet in der Leber statt. Die Hauptmetaboliten, 1,2-Dinor- und 1,2,3,4-Tetranor-Metaboliten, weisen beim Tier keine oder nur eine schwache biologische Aktivität auf und werden hauptsächlich mit dem Urin ausgeschieden.

Timolol

Resorption und Verteilung

Die maximale Konzentration von Timolol im Kammerwasser wird bei topischer Applikation der Augentropfen nach etwa einer Stunde erreicht. Die Dosis wird teilweise systemisch resorbiert und die maximale Plasmakonzentration von 1 ng/ml wird 10–20 Minuten nach topischer Applikation eines Tropfens pro Auge einmal täglich (300 μg/Tag) erreicht.

Biotransformation

Die Halbwertszeit von Timolol im Plasma beträgt 6 Stunden. Timolol wird hauptsächlich in der Leber abgebaut.

Elimination

Die Metaboliten werden zusammen mit unverändertem Timolol in den Urin ausgeschieden.

Latanoprost/Ti­molol

Pharmakokinetis­che/pharmakody­namische Zusammenhänge

Es wurden keine pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Latanoprost und Timolol beobachtet, obwohl im Vergleich zur Monotherapie, 1 bis 4 Stunden nach Verabreichung von Latanoprost/Timolol die ungefähr doppelte Konzentration der Latanoprost-Säure im Kammerwasser zu beobachten war.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Sowohl das okuläre als auch das systemische Sicherheitsprofil der beiden Wirkstoffe ist gut dokumentiert. Am Kaninchen wurden nach topischer Anwendung sowohl der fixen Kombination als auch von gleichzeitig verabreichten Latanoprost- und Timolol-Augentropfen weder okuläre noch systemische Nebenwirkungen beobachtet.

Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Genotoxizität und Karzinogenität mit jeder der Komponenten zeigten kein Risiko für den Menschen. Latanoprost hatte keine Auswirkungen auf die Wundheilung der Cornea am Kaninchenauge; Timolol hingegen, mehrmals täglich am Kaninchen- und Affenauge appliziert, beeinträchtigte diesen Prozess.

Latanoprost zeigte bei Ratten keinerlei Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität und kein teratogenes Potential bei Ratten und Kaninchen. Embryotoxizitätsstu­dien an Ratten ergaben keine embryotoxischen Wirkungen von Latanoprost nach Dosierungen bis zu 250 μg/kg/Tag intravenös verabreicht. Dagegen zeigte sich am Kaninchen bei Dosierungen von 5 μg/kg/Tag (etwa das 100-fache der therapeutischen Dosis) und darüber embryofetale Toxizität, die durch ein vermehrtes Auftreten von späten Resorptionen und Aborten sowie durch verminderte Geburtsgewichte gekennzeichnet war. Bei Ratten zeigte Timolol keinen Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität, bei Mäusen, Ratten und Kaninchen keine teratogenen Wirkungen.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Natriumchlorid

Benzalkoniumchlorid

Natriumdihydro­genphosphat-Dihydrat

Natriummonohy­drogenphosphat-Dodecahydrat (Ph.Eur.)

Gereinigtes Wasser

Natriumhydroxid zur pH-Einstellung

Salzsäure zur pH-Einstellung

6.2    inkompatibilitäten

In-vitro -Studien haben gezeigt, dass beim Mischen von Thiomersal-haltigen Augentropfen mit Latanoprost-ratiopharm® comp. Ausfällungen entstehen. Wenn solche Arzneimittel gemeinsam mit Latanoprost-ratiopharm® comp. verwendet werden, sollten die Augentropfen im Abstand von mindestens 5 Minuten verabreicht werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre

Nach dem ersten Öffnen: 28 Tage. Nicht über 25 °C lagern.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C bis 8 °C).

Lagerungsbedin­gungen nach dem ersten Öffnen: siehe Abschnitt 6.3.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Transparente LDPE-Flaschen mit transparentem LDPE-Tropfeinsatz und weißem HDPE-Schraubverschluss.

Packungen mit 1 × 2,5 ml Augentropfen, Lösung

Packungen mit 3 × 2,5 ml Augentropfen, Lösung

Packungen mit 6 × 2,5 ml Augentropfen, Lösung

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7.    inhaber der zulassung

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

8.    zulassungsnummer

84848.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 12. Januar 2012

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 21. Januar 2016

10.    stand der information

März 2023