Latanoprost/Timolol FDC Pharma 50 Mikrogramm / ml / 5 mg / ml Augentropfen - Zusammengefasste Informationen

1    bezeichnung des arzneimittels

Latanoprost/Timolol FDC Pharma 50 Mikrogramm / ml / 5 mg / ml Augentropfen, Lösung.

2   qualitative und quantitative zusammensetzung

1 ml Augentropfen enthält 50 Mikrogramm Latanoprost und 5 mg Timolol (als 6,8 mg Timololmaleat).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Benzalkoniumchlorid 200 Mikrogramm / ml.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3   darreichungsform

Augentropfen.

Die Lösung ist eine klare, farblose Flüssigkeit.

4   klinische angaben

4.1   anwendungsgebiete

Zur Senkung des Augeninnendrucks (IOD) beim Offenwinkelglaukom und bei okulärer Hypertension bei Patienten, bei denen als Augentropfen angewendete Betablocker oder Prostaglandina­naloga nicht ausreichend wirksam sind.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Empfohlene Dosierung bei Erwachsenen (einschließlich Älteren)

Die empfohlene Therapie ist 1 Tropfen täglich in den Bindehautsack des erkrankten Auges.

Falls eine Dosis vergessen wurde, sollte die Behandlung mit der nächsten Dosis normal weitergeführt werden. Die Dosis von 1 Tropfen täglich in das erkrankte Auge sollte nicht überschritten werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen wurde noch nicht erwiesen.

Art der Anwendung

Vorsichtsmaßnahmen zur Handhabung oder vor Verabreichung des Arzneimittels

Kontaktlinsen sollten vor dem Einträufeln der Augentropfen entfernt und können nach 15 Minuten wieder eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei einer Therapie mit verschiedenen topischen Ophthalmika sollten diese jeweils im Abstand von mindestens 5Minuten verabreicht werden.

Durch nasolakrimale Okklusion oder durch ein 2-minütiges Schließen des Augenlids wird die systemische Resorption verringert. Dies kann zu einer Abnahme systemischer Nebenwirkungen und zu einer Zunahme der lokalen Wirksamkeit führen.

4.3    gegenanzeigen

Latanoprost/Timolol FDC Pharma 50 Mikrogramm / ml / 5 mg / ml Augentropfensind kontraindiziert bei Patienten mit:

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Systemische Wirkungen

Wie andere topisch applizierte Ophthalmika werden auch Latanoprost und Timolol systemisch resorbiert. Wegen der beta-adrenergen Komponente Timolol können die gleichen kardiovaskulären, pulmonalen und sonstigen Nebenwirkungen auftreten wie bei systemischen beta-adrenergen Blockern. Nach einer topischen Anwendung am Auge ist die Häufigkeit systemischer Nebenwirkungen geringer als bei systemischer Gabe. Zur Verringerung der systemischen Resorption siehe Abschnitt 4.2.

Herzerkrankungen

Bei Patienten mit Herzerkrankungen (z. B. koronarer Herzkrankheit, Prinzmetal-Angina und Herzinsuffizienz) und Hypotonie sollte die Therapie mit einem Betablocker kritisch hinterfragt und eine Behandlung mit anderen Wirkstoffen erwogen werden. Bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen ist auf Symptome für eine Verschlechterung dieser Erkrankungen sowie auf Nebenwirkungen zu achten.

Wegen ihrer negativen Auswirkungen auf die Überleitungszeit sollten Betablocker bei Patienten mit einem Herzblock 1. Grades nur mit Vorsicht angewendet werden.

Kardiale Reaktionen, in seltenen Fällen Tod in Folge von Herzversagen, wurden nach der Gabe von Timolol berichtet.

Gefäßerkrankungen

Patienten mit schweren peripheren Durchblutungsstörun­gen (z. B. schwere Verlaufsformen einer Raynaud-Krankheit oder eines Raynaud-Syndroms) sollten nur mit Vorsicht behandelt werden.

Erkrankungen der Atemwege

Über Atembeschwerden einschließlich letal verlaufender Bronchospasmen bei Asthmatikern wurde nach Verabreichung von einigen ophthalmologischen Betablockern berichtet.

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) sollte Latanoprost/Timolol FDC Pharma 50 Mikrogramm / ml / 5 mg / ml Augentropfen, vorsichtig eingesetzt werden und nur dann, wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko überwiegt.

Hypoglykämie/Di­abetes

Bei Patienten mit spontaner Hypoglykämie oder bei Patienten mit labilem Diabetes sollten Betablocker nur mit Vorsicht angewendet werden, da Betablocker die Anzeichen und Symptome einer akuten Hypoglykämie maskieren können.

Hyperthyreose

Betablocker können auch Anzeichen einer Hyperthyreose maskieren.

Erkrankungen der Hornhaut

Ophthalmologische Betablocker können Augentrockenheit verursachen. Patienten mit Erkrankungen der Hornhaut sollten mit Vorsicht behandelt werden.

Andere Betablocker

Bei Patienten, die bereits systemisch mit Betablockern behandelt werden und zusätzlich Latanoprost/Timolol 50 Mikrogramm / ml / 5 mg / ml Augentropfen, erhalten, kann die Wirkung auf den Augeninnendruck oder die bekannten Wirkungen einer systemischen Betablockade potenziert werden. Die Reaktion dieser Patienten sollte engmaschig überwacht werden. Die Anwendung von zwei topischen Betablockern kann nicht empfohlen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Aderhautamotio

Nach der Anwendung von Filtrationsver­fahren sind mit der Verabreichung von wässrigen Blockern (zB Timolol, Acetazolamid) Aderhautablösungen berichtet worden.

Anaphylaktische Reaktionen

Patienten unter Betablockerthe­rapie, die laut Anamnese auf unterschiedliche Allergene mit Atopie und schwerer anaphylaktischer Reaktion reagieren, können auf eine wiederholte Exposition mit diesen Allergenen reaktiver reagieren und sprechen möglicherweise auf die üblichen Dosen Adrenalin zur Behandlung anaphylaktischer Reaktionen nicht an.

Chirurgische Anästhesie

Ophthalmologische Betablocker können die systemischen beta-agonistischen Wirkungen von beispielsweise Adrenalin blockieren. Der Anästhesist sollte informiert werden, wenn der Patient Timolol erhält.

Begleitmedikation

Timolol kann mit anderen Arzneimitteln interagieren, siehe auch Abschnitt 4.5

Die Anwendung von zwei lokalen Betablockern oder zwei lokalen Prostaglandinen wird nicht empfohlen.

Okulare Auswirkungen

Latanoprost kann durch Zunahme des braunen Pigmentanteils der Iris die Augenfarbe langsam verändern. Bei 16 bis 20% aller Patienten, die mit Latanoprost/Timolol FDC Pharma 50 Mikrogramm / ml / 5 mg / ml Augentropfen, bis zu 1 Jahr behandelt wurden, war ähnlich zu der Erfahrung mit Latanoprost Augentropfen eine verstärkte Irispigmentierung zu sehen (belegt durch Fotografien). Dieser Effekt wurde vorwiegend bei Patienten mit gemischtfarbigen Irides beobachtet, d. h. bei grün-braunen, gelbbraunen oder blau-/grau-braunen Irides, und wird durch einen erhöhten Melaningehalt in den stromalen Melanozyten der Iris verursacht. Die braune Pigmentierung breitet sich typischerweise konzentrisch um die Pupille gegen die Peripherie der betroffenen Augen aus; es können aber auch die ganze Iris oder Teile davon bräunlicher werden. Bei Patienten mit homogen blauen, grauen, grünen oder braunen Augen wurde eine verstärkte Irispigmentierung über eine Behandlungsdauer von 2 Jahren hinweg bei klinischen Prüfungen mit Latanoprost nur selten beobachtet.

Die Veränderung der Irisfarbe erfolgt langsam und wird möglicherweise über mehrere Monate bis Jahre nicht wahrgenommen. Sie wird weder von anderen Symptomen noch von pathologischen Veränderungen begleitet.

Nach Absetzen der Behandlung wurde keine weitere Zunahme der braunen Pigmentierung der Iris beobachtet, die Farbveränderung ist jedoch möglicherweise dauerhaft.

Nävi oder Epheliden (Sommersprossen) der Iris wurden durch die Behandlung nicht verändert.

Bisher wurde keine Pigmentansammlung im Trabekelwerk oder in der Vorderkammer des Auges beobachtet. Die Patienten sollten jedoch regelmäßig untersucht werden. Falls eine verstärkte Pigmentierung auftritt, kann in Abhängigkeit von der klinischen Situation die Behandlung abgesetzt werden.

Es wird empfohlen, Patienten vor Behandlungsbeginn über mögliche Veränderungen ihrer Augenfarbe zu informieren. Eine unilaterale Behandlung kann eine bleibende unterschiedliche Färbung der Augen zur Folge haben.

Beim entzündlich bedingtem Glaukom, beim neovaskulären, beim chronischen Engwinkel- oder beim angeborenen Glaukom, bei pseudophaken Patienten mit Offenwinkelglaukom und bei Pigmentglaukom liegen keine Erfahrungen mit Latanoprost vor. Latanoprost hat keine oder nur geringe Wirkungen auf die Pupille. Erfahrungen über den Einsatz von Latanoprost beim akuten Winkelblockglaukom fehlen jedoch.

Latanoprost/Timolol FDC Pharma 50 Mikrogramm / ml / 5 mg / ml Augentropfen, sollte daher in diesen Situationen bis zum Vorliegen weiterer Untersuchungser­gebnisse nur mit Vorsicht angewendet werden.

Latanoprost ist mit Vorsicht anzuwenden bei Patienten mit Keratitis herpetica in der Anamnese. Die Anwendung sollte vermieden werden bei Fällen von aktiver Herpessimplex-Keratitis und bei Patienten mit rezidivierender Keratitis herpetica in der Anamnese, insbesondere wenn sie im Zusammenhang mit Prostaglandina­naloga steht.

Makulaödeme, einschließlich zystoider Makulaödeme, wurden während der Behandlung mit Latanoprost hauptsächlich bei aphaken Patienten, bei pseudophaken Patienten mit gerissener Hinterkapsel oder bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Makulaödeme beobachtet. Latanoprost/Timolol FDC Pharma 50 Mikrogramm / ml / 5 mg / ml Augentropfen, sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Gebrauch von Kontaktlinsen

Latanoprost/Timolol 50 Mikrogramm / ml / 5 mg / ml Augentropfen, Lösung enthält Benzalkoniumchlo­rid, das üblicherweise als Konservierungsmit­tel in ophthalmologischen Präparaten verwendet wird. Zu Benzalkoniumchlorid wurde über punktförmige und/oder toxische ulzerative Keratopathien berichtet, und es kann Irritationen am Auge verursachen. Patienten mit trockenem Auge oder eingeschränkter Hornhautfunktion sollten bei häufiger oder längerer Anwendung von Latanoprost/Timolol FDC Pharma 50 Mikrogramm / ml / 5 mg / ml Augentropfen, sorgfältig überwacht werden. Benzalkoniumchlorid kann von Kontaktlinsen absorbiert werden und eine Verfärbung von weichen Kontaktlinsen verursachen. Kontaktlinsen sollten vor dem Eintropfen von Latanoprost/Timolol 50 Mikrogramm / ml / 5 mg / ml Augentropfen, Lösung herausgenommen und können nach 15 Minuten wieder eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2.).

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Latanoprost/Timolol durchgeführt.Es gibt Berichte über paradoxe Erhöhungen des Augeninnendrucks nach der gleichzeitigen Gabe von zwei Prostaglandina­naloga am Auge. Daher wird die Anwendung von zwei oder mehreren Prostaglandinen, Prostaglandina­naloga oder Prostaglandin­derivaten nicht empfohlen.

Die Wirkung auf den Augeninnendruck bzw. die bekannte Wirkung einer systemischen Betablockade kann sich verstärken, wenn Latanoprost/Timolol FDC Pharma

50 Mikrogramm / ml / 5 mg / ml Augentropfen, Patienten verabreicht wird, die bereits einen oralen Betablocker erhalten.

Mydriasis wurde gelegentlich berichtet, die aus der gleichzeitigen Anwendung eines ophthalmologischen Betablockers zusammen mit Adrenalin (Epinephrin) resultierte.

Wenn eine ophthalmologische Betablocker-Lösung zusammen mit oralen Calciumblockern, beta-adrenergen Blockern, Antiarrhythmika (einschließlich Amiodaron), Digitalisglyko­siden, Parasympathomi­metika oder Guanethidin gegeben wird, besteht die Möglichkeit eines additiven Effekts, der zu Hypotonie und/oder ausgeprägter Bradykardie führen kann.

Unter einer kombinierten Behandlung mit CYP-2D6-Hemmern (z. B. Chinidin, Fluoxetin, Paroxetin) und Timolol wurde über eine potenzierte systemische Betablockade (mit z. B. vermindertem Herzschlag, Depression) berichtet.

Eine hypertensive Reaktion auf ein plötzliches Absetzen von Clonidin kann bei gleichzeitiger Anwendung von Betablockern potenziert werden.

Betablocker können die hypoglykämische Wirkung von Antidiabetika verstärken. Betablocker können die Anzeichen und Symptome einer Hypoglykämie maskieren (siehe Abschnitt 4.4).

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Latanoprost:

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Latanoprost bei schwangeren Frauen vor. Studien an Tieren haben Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das mögliche Risiko für den Menschen ist unbekannt.

Timolol:

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Timolol bei schwangeren Frauen vor. Timolol sollte während der Schwangerschaft nur bei eindeutiger Indikation angewendet werden. Zur Verringerung der systemischen Resorption siehe Abschnitt 4.2.

Bei oraler Einnahme von Betablockern haben epidemiologische Studien keine Missbildungen, jedoch das Risiko einer intrauterinen Wachstumsverzöge­rung gezeigt. Wenn Betablocker bis zur Geburt gegeben wurden, wurden bei den Neugeborenen darüber hinaus Symptome einer Betablockade (wie z. B. Bradykardie, Hypotonie, Atemstörungen und Hypoglykämie) beobachtet. Wenn Latanoprost/Timolol FDC Pharma 50 Mikrogramm / ml / 5 mg / ml Augentropfenbis zur Geburt gegeben werden, sollte das Neugeborene während der ersten Lebenstage sorgfältig überwacht werden.

Folglich darf Latanoprost/Timolol FDC Pharma 50 Mikrogramm / ml / 5 mg / ml Augentropfen in der Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.3).

Betablocker gehen in die Muttermilch über. Bei den therapeutischen Dosen von Timolol in Augentropfen ist es jedoch unwahrscheinlich, dass in der Muttermilch ausreichendeSpiegel zur Erzeugung klinischer Symptome einer Betablockade beim Kind auftreten. Zur Verringerung der systemischen Resorption siehe Abschnitt 4.2.

Latanoprost und dessen Metabolite können in die Muttermilch übergehen. Daher sollten Latanoprost/Timolol FDC Pharma 50 Mikrogramm / ml / 5 mg / ml Augentropfen bei Frauern während der Stillzeit nicht verwendet werden.

Es gibt keine Daten am Menschen über die Wirkungen von Latanoprost/Timolol FDC Pharma 50 Mikrogramm / ml / 5 mg / ml Augentropfen auf die Fruchtbarkeit.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Die Instillation von Augentropfen kann zu einer vorübergehenden Beeinträchtigung der Sicht führen. Bis diese vorüber ist, dürfen Patienten nicht aktiv am Straßenverkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen.

4.8    nebenwirkungen

Die meisten Nebenwirkungen von Latanoprost betreffen das Auge. Daten aus der Verlängerungsphase von Studien mit Latanoprost/Timolol zeigen, dass 16 bis 20% der Patienten eine verstärkte Pigmentierung der Iris entwickelten, die von dauerhafter Natur sein kann. 33% der Patienten in einer 5-jährigen offenen Verträglichke­itsstudie mit Latanoprost entwickelten eine verstärkte Pigmentierung der Iris (siehe Abschnitt 4.4). Andere Nebenwirkungen am Auge sind im Allgemeinen vorübergehend und treten bei Verabreichung der Dosis auf. Bei der Verabreichung von Timolol sind meisten schwerwiegenden Nebenwirkungen systemischer Art, einschließlich Bradykardie, Arrhythmie, Herzinsuffizienz, Bronchospasmus und allergische Reaktionen.

Wie auch andere topisch applizierte Ophthalmika wird Timolol in die systemische Zirkulation resorbiert. Das kann zu ähnlichen unerwünschten Wirkungen wie bei systemischen Betablockern führen. Nach Anwendung topischer Ophthalmika ist die Häufigkeit systemischer Nebenwirkungen jedoch niedriger als bei systemischer Gabe. Die aufgeführten Nebenwirkungen schließen die in der Klasse der ophthalmologischen Betablocker gesehenen Nebenwirkungen ein.

Unerwünschte Ereignisse sind nach ihrer Häufigkeit wie folgt kategorisiert: Sehr häufig (≥1/10), Häufig (≥1/100, <1/10), Gelegentlich (≥1/1 000, <1/100), Selten (≥1/10 000, <1/1 000), Sehr selten (<1/10 000) und Erkrankungen des Nervensystems:

Gelegentlich: Kopfschmerzen

Augenerkrankun­gen:

Sehr häufig: verstärkte Pigmentierung der Iris

Häufig: Irritationen des Auges (einschließlich Stechen, Brennen und Jucken), Augenschmerzen

Gelegentlich: Hyperämie des Auges, Konjunktivitis, verschwommenes Sehen, verstärkte Tränensekretion, Blepharitis, korneale Störungen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes:

Gelegentlich: Hautausschlag, Juckreiz

Weitere Nebenwirkungen in Zusammenhang mit den einzelnen Wirkstoffen von Latanoprost/Timolol FDC Pharma 50 Mikrogramm / ml / 5 mg / ml Augentropfen wurden entweder in klinischen Studien, Spontanmeldungen oder der vorhandenen Literatur berichtet.

Für Latanoprost , sind diese:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen:

Keratitis herpetica

Erkrankungen des Nervensystems:

Schwindel

Augenerkrankun­gen:

Veränderungen an Wimpern und Flaumhaaren (länger, dicker, stärker pigmentiert sowie erhöhte Anzahl), punktförmige Erosionen des Hornhautepithels, periorbitale Ödeme, Iritis/Uveitis, Makulaödeme (bei aphaken, pseudophaken Patienten mit gerissener Hinterkapsel oder bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Makulaödeme), trockene Augen, Keratitis, Hornhautödeme und -erosionen, falsch ausgewachsene Wimpern, die manchmal zu Augenreizungen führen und Iriszyste, Lichtempfindlichke­it, Veränderung der Augenhöhle und der Lider, bis hin zu stärker werdenden Augenlid Sulci.

Herzerkrankungen:

Verschlechterung einer bestehenden Angina pectoris, Palpitationen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Asthma, Verstärkung von bestehendem Asthma, Dyspnoe

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes:

Dunklerfärbung der Lidhaut

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen:

Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Brustschmerzen

Für Timolol , sind diese:

Erkrankungen des Immunsystems:

Systemisch – allergische Reaktionen einschließlich Angioödem, Urtikaria, lokalisierter und generalisierter Ausschlag, Pruritus, anaphylaktische Reaktionen

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen:

Hypoglykämie

Psychiatrische Erkrankungen:

Depressionen, Gedächtnisverlust, Schlaflosigkeit, Alpträume.

Erkrankungen des Nervensystems:

Schwindel, Parästhesien, zerebrale Ischämie, zerebrovaskuläre Zwischenfälle, vermehrte Anzeichen und Symptome einer Myasthenia gravis, Synkope und Kopfschmerzen.

Augenerkrankun­gen:

Anzeichen und Symptome einer Augenreizung (zB Brennen, Stechen, Juckreiz, Tränenfluss, Rötungen), Blepharitis, Keratitis, verschwommenes Sehen und Aderhautablösung nach filtrierenden Operationen (siehe Abschnit 4.4), verminderte Empfindlichkeit der Hornhaut, trockene Augen, Hornhauterosion, Ptosis, Diplopie. Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:

Tinnitus

Herzerkrankungen:

Palpitationen, Arrhythmien, Bradykardie, Herzstillstand, , Stauungsinsuf­fizienz, Schmerzen im Brustbereich, Ödeme, atrioventrikulärer Block, Herzinsuffizienz,

Gefäßerkrankun­gen:

Hypotonie, Raynaud-Syndrom, kalte Hände und Füße.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Bronchospasmus (vor allem bei Patienten mit vorbestehenden bronchospastischen Leiden), Dyspnoe, Husten.

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts:

Dysgeusie, Übelkeit, Diarrhoe, Dyspepsie, Mundtrockenheit, Bauchschmerzen, Erbrechen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes:

Alopezie, psoriasisartiger Ausschlag oder Verschlechterung von Psoriasis, Hautausschlag

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen:

Myalgie

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Sexuelle Dysfunktion, verminderte Libido

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Asthenie/Müdigkeit

Corneale Kalzifikationen wurden in sehr seltenen Fällen bei Anwendung von Phosphathaltigen Augentropfen bei einigen Patienten mit signifikant verletzter Hornhaut berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in über die nachstehend angeführte Adresse anzeigen:

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3

D-53175 Bonn

Website:

4.9    überdosierung

Daten zur Überdosierung von Latanoprost/Timolol FDC Pharma 50 Mikrogramm / ml / 5 mg / ml Augentropfen am Menschen liegen nicht vor.

Symptome einer systemischen Überdosierung mit Timolol sind: Bradykardie, Hypotonie, Bronchospasmus und Herzstillstand. Bei Auftreten solcher Zeichen von Überdosierung sollte symptomatisch und unterstützend behandelt werden. Studien haben gezeigt, dass Timolol nicht leicht dialysierbar ist.

Außer okulären Reizungen und Bindehauthyperämie sind keine weiteren Nebenwirkungen nach Überdosierung von Latanoprost bekannt.

Falls Latanoprost/Timolol FDC Pharma 50 Mikrogramm / ml / 5 mg / ml Augentropfen, unbeabsichtig­terweise verschluckt wurde, könnte folgende Information von Nutzen sein:

Behandlung: Magenspülung, falls erforderlich. Symptomatische Behandlung.

Latanoprost wird weitestgehend während der ersten Leberpassage metabolisiert. Eine intravenöse Infusion von 3 Mikrogramm/kg bei gesunden Probanden verursachte keine Symptome. Eine Dosis von 5,5 bis 10 Mikrogramm/kg verursachte jedoch Übelkeit,abdominale Schmerzen, Schwindel, Müdigkeit, Hitzegefühl und Schwitzen. Diese Symptome waren mild bis mittelschwer und verschwanden ohne Behandlung innerhalb von 4 Stunden nach Beendigung der Infusion.

5   pharmakologische eigenschaften

5.1   pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Ophthalmikum; Betablocker; Timolol-Kombinationen ATC-Code: S01ED51.

Latanoprost/Timolol enthält die beiden Wirkstoffe Latanoprost und Timololmaleat. Diese beiden Substanzen senken den Augeninnendruck (IOD) über unterschiedliche Wirkmechanismen. Die Kombination beider Substanzen bewirkt eine stärkere Drucksenkung als jede Substanz einzeln verabreicht.

Latanoprost, ein Prostaglandin-F2alpha-Analogon, ist ein selektiver prostanoider FP-Rezeptor-Agonist, der den Augeninnendruck durch Steigerung des Kammerwasserab­flusses senkt. Der Hauptwirkmecha­nismus ist ein erhöhter uveoskleraler Abfluss. Beim Menschen wurde eine gewisse Steigerung des Kammerwasserab­flusses auch durch einen verminderten trabekulären Abflusswiderstand beschrieben. Latanoprost hat keinen signifikanten Effekt auf die Kammerwasserpro­duktion, die Blut-Kammerwasser-Schranke oder die intraokuläre Blutzirkulation. Mittels Fluoreszeinan­giographie konnte gezeigt werden, dass eine chronische Behandlung mit Latanoprost an Affenaugen, bei denen eine extrakapsuläre Linsenextraktion vorgenommen worden war, keinen Einfluss auf die Blutgefäße der Retina hatte. Während einer Kurzzeitbehandlung verursachte Latanoprost beim Menschen keinen Fluoreszeinaustritt in das hintere Segment von pseudophaken Augen.

Timolol ist ein beta-1– und beta-2-adrenerger (nichtselektiver) Rezeptorenblocker ohne signifikante sympathomimetische, direkt myokardial dämpfende oder membranstabili­sierende Eigenwirkung. Timolol senkt den Augeninnendruck, indem es die Kammerwasserpro­duktion im Ziliarepithel drosselt.

Der genaue Wirkmechanismus ist noch nicht bekannt, beruht jedoch wahrscheinlich auf Inhibition einer erhöhten Syntheserate von zyklischem AMP durch endogene β-adrenerge Stimulation. Timolol beeinflusst die Permeabilität der Blut-KammerwasserSchran­ke nicht signifikant. Bei Kaninchen hatte Timolol nach chronischer Behandlung keine Wirkung auf die Durchblutung des Auges.

In Studien zur Dosisfindung bewirkte Latanoprost/Timolol deutlich größere Senkungen des mittleren täglichen IOD verglichen zu Latanoprost und Timolol einmal täglich als Monotherapie verabreicht. In zwei kontrollierten, doppelblinden klinischen Studien über 6 Monate wurde die augeninnendruc­ksenkende Wirkung von Latanoprost/Timolol bei Patienten mit einem IOD von mindestens 25 mmHg oder mehr mit der Wirkung von

Latanoprost und Timolol jeweils als Monotherapie verglichen. Nach einer 2– bis 4wöchigen Einstiegsphase mit Timolol (mittlere Senkung des IOD ab Einstellung von 5 mmHg) wurden nach 6 Monaten Behandlung weitere Senkungen des mittleren täglichen IOD von 3,1 mmHg bei Latanoprost/Ti­molol, 2,0 mmHg bei Latanoprost und 0,6 mmHg bei Timolol (zweimal täglich) beobachtet. Bei Fortsetzung der Behandlung nach Entblindung der Studie war nach 6 weiteren Monaten die drucksenkende Wirkung von Latanoprost/Timolol immer noch anhaltend.

Vorhandene Daten weisen darauf hin, dass eine Anwendung am Abend den Augeninnendruck effektiver senkt als eine Anwendung am Morgen. Dennoch sollte bei der Entscheidung, ob eine morgendliche oder abendliche Anwendung empfohlen wird, der persönliche Lebensstil des Patienten und seine voraussichtliche Compliance mit einbezogen werden.

Es sollte beachtet werden, dass Studiendaten zufolge bei nicht ausreichender Wirksamkeit der Fixkombination eine Einzelanwendung von Timolol zweimal täglich und Latanoprost einmal täglich dennoch wirksam sein kann.

Die Wirkung von Latanoprost/Timolol 50 Mikrogramm / ml / 5 mg / ml Augentropfen, Lösung tritt innerhalb 1 Stunde ein, und die maximale Wirkung ist nach 6 bis 8 Stunden erreicht. Bei wiederholter Anwendung wird eine adäquate Augeninnendruc­ksenkung während 24 Stunden nach Applikation aufrechterhalten.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Latanoprost

Latanoprost ist eine Isopropylester-Prodrug, die pharmakologisch an sich inaktiv ist. Nach Hydrolyse zur Säure in der Kornea wird Latanoprost biologisch aktiv. Die Vorstufe wird gut durch die Kornea absorbiert. Sämtliches ins Kammerwasser gelangende Latanoprost wird während der Hornhautpassage hydrolysiert und damit aktiviert. Studien beim Menschen weisen darauf hin, dass die maximale Konzentration im Kammerwasser etwa 2 Stunden nach topischer Anwendung von Latanoprost allein erreicht wird. Nach einer topischen Applikation am Affenauge wird Latanoprost primär im vorderen Segment, in der Bindehaut und im Gewebe der Augenlider verteilt.

Die Säure von Latanoprost hat eine Plasmaclearance von 0,40 l/h/kg und ein geringes Verteilungsvolumen (0,16 l/kg), was zu einer kurzen Plasmahalbwertszeit von 17 Minuten führt. Nach topischer Verabreichung am Auge beträgt die systemische Bioverfügbarkeit etwa 45%. Die Plasmaprotein­bindung der Säure von Latanoprost beträgt 87%.

Die Säure von Latanoprost wird im Auge praktisch nicht metabolisiert. Der Hauptmetabolismus findet in der Leber statt. Die Hauptmetaboliten, 1,2-Dinor- und 1,2,3,4-Tetranor-Metaboliten, weisen beim Tier keine oder nur eine schwache biologische Aktivität auf und werden hauptsächlich mit dem Urin ausgeschieden.

Timolol

Die maximale Konzentration von Timolol im Kammerwasser wird bei topischer Applikation nach etwa 1 Stunde erreicht. Die Dosis wird teilweise systemisch resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration von 1 ng/ml wird 10 bis 20 Minuten nach topischer

Applikation eines Tropfens pro Auge einmal täglich (300 Mikrogram­m/Tag) erreicht.

Die Halbwertszeit von Timolol im Plasma beträgt 6 Stunden. Timolol wird hauptsächlich in der Leber abgebaut. Die Metaboliten werden zusammen mit unverändertem Timolol im Urin ausgeschieden.

Latanoprost/Ti­molol 50 Mikrogramm / ml / 5 mg / ml Augentropfen, Lösung:

Es wurden keine pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Latanoprost und Timolol beobachtet. Im Vergleich zur Monotherapie besteht 1 bis 4 Stunden nach Verabreichung von Latanoprost/Timolol 50 Mikrogramm / ml / 5 mg / ml Augentropfen, Lösung jedoch die ungefähr doppelte Konzentration der Latanoprost-Säure im Kammerwasser.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Das okuläre und das systemische Sicherheitsprofil der beiden Wirkstoffe sind gut dokumentiert. Am Kaninchen wurden nach topischer Anwendung sowohl der fixen Kombination als auch von Latanoprost und Timolol-Augentropfen weder okuläre noch systemische Nebenwirkungen beobachtet. Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Genotoxizität und Karzinogenität mit jeder der Komponenten zeigten kein Risiko für den Menschen. Latanoprost hatte keine Auswirkungen auf dieWundheilung der Kornea am Kaninchenauge; Timolol hingegen, mehrmals täglich am Kaninchen- und Affenauge appliziert, hemmte diesen Prozess.

Latanoprost zeigte bei Ratten keinerlei Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität und kein teratogenes Potenzial bei Ratten und Kaninchen.

Embryotoxizitätsstu­dien an Ratten ergaben keine embryotoxischen Wirkungen von Latanoprost nach Dosierungen bis zu 250 Mikrogramm/kg/ Tag intravenös verabreicht. Dagegen zeigten sich am Kaninchen bei Dosierungen von 5 Mikrogramm/kg/Tag (etwa dem 100 Fachen der therapeutischen Dosis) und darüber embryotoxische Effekte, die durch ein vermehrtes Auftreten von späten Resorptionen und Aborten sowie durch verminderte Geburtsgewichte gekennzeichnet waren. Bei Ratten zeigte Timolol keinen Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität, bei Mäusen, Ratten und Kaninchen keine teratogenen Wirkungen.

5   PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Natriumchlorid,

Benzalkoniumchlo­rid,

Natriumdihydro­genphosphat 1 H2O, Wasserfreies Dinatriumhydro­genphosphat,

Salzsäurelösung (zur pH Einstellung ), Natriumhydroxi­dlösung (zur pH Einstellung ), Wasser für Injektionszwecke

6.2    inkompatibilitäten

In-vitro Studien haben gezeigt, dass beim Mischen von Thiomersal-haltigen Augentropfen mit Latanoprost/ Timololmaleat Augentropfen, Lösung Ausfällungen entstehen. Wenn solche Arzneimittel gemeinsam mit Latanoprost/Timolol FDC Pharma 50 Mikrogramm / ml / 5 mg / ml Augentropfen verwendet werden, sollten die Augentropfen im Abstand von mindestens 5 Minuten verabreicht werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

Ungeöffnet: 2 Jahre.

Nach Öffnen der Tropfflasche: 4 Wochen.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Ungeöffnet: Im Kühlschrank lagern (2 °C bis 8 °C).

Nach Öffnen der Tropfflasche: Nicht über 25 °C lagern.

Die Tropfflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Sonnenlicht zu schützen.

6.5    art und inhalt des behältnisses

LDPE-Flasche (5 ml) mit einer Eintropfhilfe und mit einem gelben Schraubverschluss aus LDPE über einer Düse mit manipulationssiche­ren LDPE Staubschutzhülle, die die Flasche versiegelt. Eine solche Flasche wird in einem Karton verpackt.

Eine Tropfflasche enthält 2,5 ml Lösung.

Packungsgrößen: 1 × 2,5 ml, 3 × 2,5 ml, 6 × 2,5 ml.

Möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Die manipulationssiche­re Staubschutzhülle sollten vor Gebrauch entfernt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7    inhaber der zulassung

FDC Pharma

Unit 6, Fulcrum 1, Solent Business Park, Solent Way, Whiteley, Fareham, Hampshire,

PO15 7FE, UK

Tel: + 44 (0) 1489 565222

Fax: + 44 (0) 1489 565222

E-mail:

8   zulassungsnummer

84695.00.00

9   datum der erteilung der zulassung/verlängerung der

10/08/2012