Latuda - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Latuda 18,5 mg Filmtabletten

Latuda 37 mg Filmtabletten

Latuda 74 mg Filmtabletten

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Latuda 18,5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Lurasidonhydrochlo­rid entsprechend 18,6 mg Lurasidon.

Latuda 37 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Lurasidonhydrochlo­rid entsprechend 37,2 mg Lurasidon.

Latuda 74 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält Lurasidonhydrochlo­rid entsprechend 74,5 mg Lurasidon.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Filmtablette (Tablette).

Latuda 18,5 mg Filmtabletten

Weiße bis cremefarbene, runde Filmtabletten mit 6 mm Durchmesser und Prägung „LA“

Latuda 37 mg Filmtabletten

Weiße bis cremefarbene, runde Filmtabletten mit 8 mm Durchmesser und Prägung „LB“

Latuda 74 mg Filmtabletten

Blass-grüne, ovale Filmtabletten mit 12 × 7 mm Größe und Prägung „LD“

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Latuda ist für die Behandlung der Schizophrenie bei Erwachsenen und Jugendlichen im Alter ab 13 Jahren indiziert.

4.2 dosierung und art der anwendung

Dosierung

Erwachsene

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 37 mg Lurasidon einmal täglich. Es ist keine initiale Dosistitration erforderlich. Es wirkt in einem Dosisbereich von 37 bis 148 mg einmal täglich. Eine Erhöhung der Dosierung sollte sich nach ärztlichem Ermessen und dem klinischen Ansprechen richten. Die maximale Tagesdosis sollte 148 mg nicht überschreiten.

Patienten, die eine höhere Dosis als 111 mg einmal täglich erhalten und ihre Behandlung länger als drei Tage unterbrechen, sollten mit einer Dosis von 111 mg einmal täglich die Behandlung wieder beginnen und auf ihre optimale Dosis auftitriert werden. Bei allen anderen Dosierungen können die Patienten sofort mit ihrer vorherigen Dosis wieder starten und benötigen keine Auftitration.

Kinder und Jugendliche

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 37 mg Lurasidon einmal täglich. Es ist keine initiale Dosistitration erforderlich. Es wirkt in einem Dosisbereich von 37 bis 74 mg einmal täglich. Eine Erhöhung der Dosierung sollte sich nach ärztlichem Ermessen und dem klinischen Ansprechen richten. Die maximale Tagesdosis sollte 74 mg nicht überschreiten. Bei Kindern sollte Lurasidon von einem Facharzt für Kinderpsychiatrie verschieben werden.

Dosisanpassung aufgrund von Wechselwirkungen

In Kombination mit mäßigen CYP3A4-Inhibitoren wird eine Anfangsdosis von 18,5 mg empfohlen und die Höchstdosis Lurasidon sollte 74 mg einmal täglich nicht überschreiten. In Kombination mit leichten und mäßigen CYP3A4-Induktoren kann eine Dosisanpassung von Lurasidon erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.5). Angaben zu starken CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren siehe Abschnitt 4.3.

Umstellung auf andere Antipsychotika

Aufgrund unterschiedlicher pharmakodynamischer und pharmakokinetischer Profile innerhalb der Gruppe der Antipsychotika ist eine klinische Überwachung erforderlich, wenn eine Umstellung auf ein anderes Antipsychotikum als medizinisch angemessen erachtet wird.

Ältere Menschen

Für ältere Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl > 80 ml/min) gelten dieselben Dosierungsempfeh­lungen wie für Erwachsene mit normaler Nierenfunktion. Da ältere Patienten eine verringerte Nierenfunktion aufweisen können, können jedoch Dosisanpassungen entsprechend dem jeweiligen Funktionsstatus der Niere erforderlich sein (siehe unten: Eingeschränkte Nierenfunktion). Es sind nur begrenzte Daten für die Behandlung von älteren Patienten mit höheren Dosen von Lurasidon verfügbar. Es liegen keine Daten über die Behandlung von älteren Patienten mit 148 mg Lurasidon vor. Bei der Behandlung von Patienten > 65 Jahren mit höheren Dosen von Lurasidon ist Vorsicht geboten.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter Nierenfunktion­sstörung ist keine Dosisanpassung von Lurasidon erforderlich.

Bei Patienten mit mäßiger Einschränkung der Nierenfunktion (Creatinin-Clearance (CrCl) > 30 und < 50 ml/min), schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (CrCL > 15 und < 30 ml/min) und bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (TNI) (CrCl < 15 ml/min) beträgt die empfohlene Anfangsdosis 18,5 mg und die Höchstdosis sollte 74 mg einmal täglich nicht überschreiten. Lurasidon sollte bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nicht angewendet werden, außer wenn der erwartete Nutzen das mögliche Risiko überwiegt. Bei Anwendung an Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz ist eine klinische Überwachung ratsam.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung ist keine Dosisanpassung von Lurasidon erforderlich. Bei Patienten mit mäßiger (Child-Pugh-Klasse B) und schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse C) wird eine Dosisanpassung empfohlen. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 18,5 mg. Die Höchstdosis sollte bei Patienten mit mäßiger Leberfunktion­sstörung 74 mg einmal täglich und bei Patienten mit schweren Leberfunktion­sstörungen 37 mg einmal täglich nicht überschreiten.

Art der Anwendung

Latuda Filmtabletten sind zum Einnehmen bestimmt. Sie werden einmal täglich zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen.

Es ist damit zu rechnen, dass die Exposition von Lurasidon nach Einnahme auf nüchternen Magen signifikant geringer sein wird als nach Einnahme mit Nahrungsmitteln (siehe Abschnitt 5.2).

Latuda Tabletten sollten im Ganzen geschluckt werden, um den bitteren Geschmack zu überdecken. Latuda Tabletten sollten jeden Tag zur gleichen Zeit eingenommen werden, um die Compliance zu unterstützen.

4.3 gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

– Gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Boceprevir, Clarithromycin,

Cobicistat, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) und starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut (Hypericum perforatum ) (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Während der Behandlung mit einem Antipsychotikum kann es mehrere Tage bis zu einigen Wochen dauern, bis sich der klinische Zustand des Patienten bessert. Die Patienten sollten während dieser Zeit engmaschig überwacht werden.

Suizidalität

Das Auftreten von suizidalem Verhalten gehört zu psychotischen Erkrankungen und wurde in einigen Fällen nach Beginn oder nach Wechsel einer antipsychotischen Therapie berichtet. Eine engmaschige Überwachung sollte die antipsychotische Therapie von Patienten mit hohem Risiko begleiten.

Parkinson-Krankheit

Bei Patienten mit Parkinson-Krankheit können antipsychotische Arzneimittel die Symptome verschlechtern. Bei der Verordnung von Lurasidon für Patienten mit Parkinson-Krankheit sollten die Ärzte daher die Risiken gegenüber dem Nutzen abwägen.

Extrapyramidale Symptome (EPS)

Arzneimittel mit Dopaminrezeptor-antagonistischen Eigenschaften gehen mit extrapyramidalen Nebenwirkungen, einschließlich Rigidität, Zittern, maskenartigem Gesicht, Dystonien, Hypersalivation, einer gesenkten Haltung und Gangstörungen einher. In Placebo-kontrollierten klinischen Studien bei erwachsenen Patienten mit Schizophrenie kam es nach Behandlung mit Lurasidon im Vergleich zu Placebo zu einem häufigeren Auftreten von EPS.

Tardive Dyskinesie

Arzneimittel mit antagonistischer Wirkung am Dopaminrezeptor werden mit der Induktion von Spätdyskinesien in Verbindung gebracht, die durch rhythmische, unwillkürliche Bewegungen vorwiegend der Zunge und/oder des Gesichts charakterisiert sind. Wenn Anzeichen oder Symptome einer tardiven Dyskinesie auftreten, sollte ein Absetzen sämtlicher Antipsychotika, einschließlich Lurasidon, in Betracht gezogen werden.

Herz-Kreislauf-Erkrankungen/QT-Verlängerung

Vorsicht ist geboten, wenn Lurasidon bei Patienten mit bekannter Herz-Kreislauf-Erkrankung, Verlängerung der QT-Zeit in der Familienanamnese oder Hypokaliämie verordnet wird und wenn Lurasidon in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, die die QT-Zeit verlängern können.

Krampfanfälle

Bei Patienten mit Krampfanfällen oder anderen Umständen in der Anamnese, die möglicherweise die Anfallsschwelle herabsetzen können, sollte Lurasidon mit Vorsicht angewendet werden.

Malignes Neuroleptisches Syndrom (MNS)

In Verbindung mit Lurasidon wurde über das Auftreten eines malignen neuroleptischen Syndroms berichtet, das durch Hyperthermie, Rigidität, autonome Instabilität, Bewusstseinstrübun­gen und erhöhte Serum-Kreatin-Phosphokinase-Werte gekennzeichnet ist. Zusätzliche Symptome können Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen einschließen. In diesem Fall ist Lurasidon abzusetzen.

Ältere Patienten mit Demenz

Lurasidon wurde bei älteren Patienten mit Demenz nicht untersucht.

Gesamtmortalität

In einer Meta-Analyse von 17 kontrollierten klinischen Studien wiesen ältere Patienten mit Demenz, die mit anderen atypischen Antipsychotika, einschließlich Risperidon, Aripiprazol, Olanzapin und Quetiapin, behandelt wurden, ein höheres Mortalitätsrisiko im Vergleich zur Placebogruppe auf.

Schlaganfälle

Ein ca. 3-fach erhöhtes Risiko zerebrovaskulärer Nebenwirkungen wurde in randomisierten Placebo-kontrollierten klinischen Studien bei der Demenz-Population mit einigen atypischen Antipsychotika, einschließlich Risperidon, Aripiprazol und Olanzapin beobachtet. Der diesem erhöhten Risiko zugrunde liegende Mechanismus ist nicht bekannt. Ein erhöhtes Risiko für andere Antipsychotika oder andere Patientenpopu­lationen kann nicht ausgeschlossen werden. Lurasidon sollte bei älteren Patienten mit Demenz, die Risikofaktoren für einen Schlaganfall aufweisen, mit Vorsicht angewendet werden.

Venöse Thromboembolien

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika sind Fälle von venösen Thromboembolien (VTE) berichtet worden. Da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit Lurasidon identifiziert und Präventivmaßnahmen ergriffen werden.

Hyperprolaktinämie

Lurasidon verursacht aufgrund einer Hemmung der Dopamin-D2-Rezeptoren einen Anstieg des Prolaktin-Spiegels. Die Patienten sollten über Anzeichen und Symptome eines erhöhten ProlaktinSpiegels wie Gynäkomastie, Galaktorrhoe, Amenorrhoe und Erektionsstörung aufgeklärt werden. Den Patienten sollte geraten werden, sich bei Auftreten solcher Anzeichen und Symptome in ärztliche Behandlung zu begeben.

Gewichtszunahme

Bei Anwendung von atypischen Neuroleptika wurde Gewichtszunahme beobachtet. Eine klinische Überwachung des Gewichts wird empfohlen.

Hyperglykämie

Seltene Fälle von Glucose-bedingten Nebenwirkungen, wie z. B. erhöhte Blut-Glucosewerte, wurden in klinischen Studien mit Lurasidon berichtet. Bei Diabetikern oder Patienten mit Risikofaktoren für die Entwicklung eines Diabetes mellitus ist eine angemessene klinische Überwachung ratsam.

Orthostatische Hypotonie/Synkope

Lurasidon kann, vermutlich aufgrund seines a1-adrenergen Rezeptorantago­nismus, orthostatische Hypotonie verursachen. Bei Patienten, die anfällig für Hypotonie sind, sollte eine Überwachung der orthostatischen Vitalparameter in Betracht gezogen werden.

Interaktion mit Grapefruitsaft

Grapefruitsaft sollte während der Lurasidontherapie vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Serotonin-Syndrom

Die gleichzeitige Anwendung von Latuda und anderen serotonergen Wirkstoffen wie Buprenorphin/O­pioiden, MAO-Hemmern, selektiven Serotonin-Wiederaufnahme­hemmern (SSRI), Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme­hemmern (SNRI) oder trizyklischen Antidepressiva kann zum Serotonin-Syndrom führen, einem potenziell lebensbedrohlichen Zustand (siehe Abschnitt 4.5). Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit anderen serotonergen Wirkstoffen klinisch gerechtfertigt ist, wird eine sorgfältige Überwachung des Patienten empfohlen, insbesondere zu Beginn der Behandlung und bei Dosiserhöhungen.

Zu den Symptomen des Serotonin-Syndroms können Veränderungen des Geisteszustands, autonome Instabilität, neuromuskuläre Anomalien und/oder gastrointestinale Symptome gehören. Bei Verdacht auf Serotonin-Syndrom sollte je nach Schwere der Symptome eine Dosisreduktion oder ein Therapieabbruch in Erwägung gezogen werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist im Wesentlichen „natriumfrei“.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Da Lurasidon hauptsächlich auf das Zentralnervensystem wirkt, ist bei Kombination mit anderen zentralnervös wirksamen Arzneimitteln und Alkohol Vorsicht geboten.

Vorsicht ist geboten, wenn Lurasidon zusammen mit Arzneimitteln verordnet wird, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, wie z. B. Antiarrhythmika der Klassen IA (z. B. Chinidin, Disopyramid) und III (z. B. Amiodaron, Sotalol), einige Antihistaminika, einige andere Antipsychotika und einige Arzneimittel gegen Malaria (z. B. Mefloquin).

Latuda muss mit Vorsicht angewendet werden, wenn gleichzeitig andere serotonerge Wirkstoffe wie Buprenorphin/O­pioide, MAO-Hemmer, selektive Serotonin-Wiederaufnahme­hemmer (SSRI), Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme­hemmer (SNRI) oder trizyklische Antidepressiva verabreicht werden, da das Risiko, ein Serotonin-Syndrom, ein potenziell lebensbedrohlicher Zustand, zu entwickeln, erhöht ist (siehe Abschnitt 4.4).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Die Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Gabe von Lurasidon und Grapefruitsaft wurde nicht untersucht. Grapefruitsaft hemmt CYP3A4 und kann die Serumkonzentration von Lurasidon erhöhen. Während der Behandlung mit Lurasidon sollte Grapefruitsaft vermieden werden.

Möglicher Einfluss von anderen Arzneimitteln auf Lurasidon

Lurasidon und sein aktiver Metabolit ID-14283 führen über dopaminerge und serotonerge Rezeptoren zum pharmakodynamischen Effekt. Lurasidon und sein aktiver Metabolit ID-14283 werden hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert.

CYP3A4-Inhibitoren

Die Anwendung von Lurasidon zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung von Lurasidon und dem starken CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol erhöhte die Exposition von Lurasidon und seinem aktiven Metaboliten ID-14283 entsprechend um das 9– und 6-Fache.

Die gleichzeitige Verabreichung von Lurasidon und Posaconazol (starker CYP3A4-Inhibitor) führte zu einer etwa 4– bis 5-fach höheren Exposition gegenüber Lurasidon. Nach Beendigung der gleichzeitigen Verabreichung von Posaconazol wurde bis zu 2–3 Wochen lang eine anhaltende Wirkung von Posaconazol auf die Exposition gegenüber Lurasidon beobachtet.

Die gleichzeitige Anwendung von Lurasidon mit Arzneimitteln, die CYP3A4 mäßig hemmen (z. B. Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Verapamil), kann die Exposition gegenüber Lurasidon erhöhen. Mäßige CYP3A4-Inhibitoren wie Diltiazem führen wahrscheinlich zu einer 2 – 5-fachen Erhöhung der Exposition von CYP3A4-Substraten.

Die gleichzeitige Gabe von Lurasidon mit Diltiazem (langsam freisetzende Formulierung), einem mäßigen CYP3A4– Inhibitor, führte zu einer 2,2– und entsprechend 2,4-fachen Erhöhung in der Exposition von Lurasidon und ID-14283 (siehe Abschnitt 4.2). Die Anwendung einer schnell freisetzenden Formulierung von Diltiazem könnte zu einer stärkeren Erhöhung der Lurasidon-Exposition führen.

CYP3A4-Induktoren

Die gleichzeitige Gabe von Lurasidon und starken CYP3A4-Induktoren [z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut (Hypericum perforatum )] (siehe Abschnitt 4.3) ist kontraindiziert.

Die gleichzeitige Gabe von Lurasidon mit dem starken CYP3A4-Induktor Rifampicin ergab eine 6-fache Verringerung der Exposition von Lurasidon.

Die gleichzeitige Gabe von Lurasidon mit geringen (z. B. Armodafinil, Amprenavir, Aprepitant, Prednison, Rufinamid) oder mäßigen (z. B. Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil, Nafcillin) Induktoren von CYP3A4 führt bei gleichzeitiger Anwendung und bis zu 2 Wochen nach Beendigung der Anwendung der geringen oder mäßigen CYP3A4-Induktoren voraussichtlich zu einer < 2-fachen Verringerung der Exposition von Lurasidon.

Wenn Lurasidon zusammen mit geringen oder mäßigen CYP3A4-Induktoren gegeben wird, muss die Wirkung von Lurasidon sorgfältig überwacht werden und eine Dosisanpassung kann notwendig sein.

Transporter

Lurasidon ist in vitro ein P-gp- und BCRP-Substrat, die in vivo -Relevanz hierfür ist unklar. Die gleichzeitige Gabe von Lurasidon mit P-gp- und BCRP-Inhibitoren kann die Exposition von Lurasidon erhöhen.

Möglicher Einfluss von Lurasidon auf andere Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von Lurasidon mit Midazolam, einem sensitiven CYP3A4-Substrat, führte zu einer < 1,5-fachen erhöhten Exposition von Midazolam. Eine Überwachung wird empfohlen, wenn Lurasidon und CYP3A4-Substrate, die bekanntermaßen eine enge therapeutische Breite besitzen (z. B. Astemizol, Terfenadin, Cisaprid, Pimozid, Chinidin, Bepridil oder Mutterkornalkaloide [Ergotamin, Dihydroergotamin]) gleichzeitig angewendet werden.

Die gleichzeitige Gabe von Lurasidon mit Digoxin (einem P-gp-Substrat) erhöhte die Exposition gegenüber Digoxin nicht und die Cmax nur leicht (1,3-fach), weshalb die Auffassung vertreten wird, dass Lurasidon zusammen mit Digoxin angewendet werden kann. Lurasidon ist ein in vitro -Inhibitor des Effluxtransporters P-gp. Die klinische Relevanz einer intestinalen P-gp-Inhibition kann nicht ausgeschlossen werden.

Die gleichzeitige Gabe mit dem P-gp-Substrat Dabigatranetexilat kann zu erhöhten Dabigatran-Plasmakonzentra­tionen führen.

Lurasidon ist ein in vitro -Inhibitor des Effluxtransporters BCRP. Die klinische Relevanz einer intestinalen BCRP-Inhibition kann nicht ausgeschlossen werden. Die gleichzeitige Gabe von BCRP-Substraten kann zu einer Erhöhung der Plasmakonzentra­tionen dieser Substrate führen.

Die gleichzeitige Gabe von Lurasidon mit Lithium ließ darauf schließen, dass Lithium klinisch vernachlässigbare Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Lurasidon besitzt, weshalb bei gleichzeitiger Anwendung mit Lithium keine Dosisanpassung von Lurasidon erforderlich ist. Lurasidon hat keinen Einfluss auf die Lithium-Konzentrationen.

Eine klinische Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen, die die Wirkung der gleichzeitigen Anwendung von Lurasidon bei Patientinnen untersuchte, die orale kombinierte Verhütungsmittel wie Norgestimat und Ethinylestradiol erhielten, ergab, dass Lurasidon keine klinischen oder statistisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik der Verhütungsmittel oder die Konzentration des Sexualhormon-bindenden Globulins (SHBG) hat. Daher kann Lurasidon zusammen mit oralen Kontrazeptiva angewendet werden.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwanger­schaftsausgänge) mit der Anwendung von Lurasidon bei Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf die Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt und die postnatale Entwicklung vor (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Lurasidon soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Neugeborene, die während des dritten Trimenons Antipsychotika (einschließlich Lurasidon) exponiert waren, sind durch Nebenwirkungen einschließlich extrapyramidaler Symptome und/oder Absetzerscheinungen gefährdet, deren Schwere und Dauer nach der Entbindung variieren können. Es gab Berichte über Agitiertheit, erhöhten oder erniedrigten Muskeltonus, Tremor, Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme. Dementsprechend sollten Neugeborene sorgfältig überwacht werden.

Stillzeit

Lurasidon wurde bei säugenden Ratten in die Milch ausgeschieden (siehe Abschnitt 5.3). Es ist nicht bekannt, ob Lurasidon oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Lurasidon darf nur dann während der Stillzeit in Betracht gezogen werden, wenn der potenzielle Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für den zu stillenden Säugling rechtfertigt.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reihe von Auswirkungen auf die Fertilität, die hauptsächlich mit einer Erhöhung der Prolaktin-Konzentrationen in Zusammenhang stehen und als nicht relevant für die menschliche Fortpflanzung eingestuft werden (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Lurasidon hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten sollten davor gewarnt werden, gefährliche Maschinen, einschließlich

Kraftfahrzeuge und Fahrräder, zu bedienen, bis sie sicher sind, dass Lurasidon auf diese Fähigkeiten keinen negativen Einfluss hat (siehe Abschnitt 4.8).

Was die Verkehrssicherheit betrifft, so können Jugendliche, die vielleicht nicht alt genug sind, um Fahrzeuge zu führen, dennoch Fahrrad fahren.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Lurasidon wurde bei Patienten mit Schizophrenie in klinischen Studien bis zu 52 Wochen in Dosen von 18,5 – 148 mg und nach der Markteinführung untersucht. Die häufigsten Nebenwirkungen (UAW) (> 10 %) waren Akathisie, Übelkeit und Schlaflosigkeit.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die aus den gepoolten Daten erfassten, unten angeführten Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen und bevorzugter Bezeichnung in Tabelle 1 gelistet. Die Häufigkeit der in klinischen Studien berichteten UAW wird in Häufigkeitska­tegorien tabellarisch dargestellt. Hierbei werden die nachfolgenden Begriffe und Häufigkeiten verwendet: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1:_ Unerwünschte Arzneimittelwir­kungen (UAW) auf Grundlage gepoolter Daten für Erwachsene

Systemorgan klasse	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Häufigkeit nicht bekannt
Infektionen und parasitäre Erkrankungen			Nasopharyngitis
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystem s			Anämie	Eosinophi lie, Leukopen ie	Neutropenie****
Erkrankungen des Immunsystem s		Hypersensitivit ät
Stoffwechsel-und Ernährungsst örungen		Gewichtszuna hme, Appetitlosigke it	erhöhter Serum-GlukoseSpiegel, Hyponatriämie
Psychiatrisch e Erkrankungen	Schlaflos igkeit	Agitiertheit, Angstzustände, Ruhelosigkeit	Albträume, Katatonie, Panikattacken	Suizidale s Verhalten	Schlafstörungen*
Erkrankungen des Nervensystem s	Akathisi e,	Somnolenz*, Parkinsonismu s** Schwindel, Dystonie Dyskinesie	Lethargie, Dysarthrie, Tardive Dyskinesie, Synkope, Krämpfe	Malignes Neurolept isches Syndrom (MNS), Schlaganf älle

Systemorgan klasse	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Häufigkeit nicht bekannt
Augenerkrank ungen			Verschwommenes Sehen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths			Vertigo
Herzerkranku ngen		Tachykardie	Angina pectoris, Atrioventrikulärer Block ersten Grades, Bradykardie
Gefäßserkran kungen		Hypertonie	Hypotonie, orthostatische Hypotonie, Hitzewallungen, erhöhter Blutdruck
Erkrankungen des Gastrointestin altrakts	Übelkeit	Durchfall, Erbrechen, Dyspepsie, Hypersalivatio n, trockener Mund, Schmerzen im Oberbauch, Magenbeschw erden	Blähungen, Dysphagie, Gastritis
Leber- und Gallenerkrank ungen			erhöhte Alanin-Aminotransf erase-Werte
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell gewebes		Hautausschlag, Juckreiz	Hyperhidrose	Angioöde m	Stevens-J ohnson-Syndrom
Skelettmuskul atur-, Bindegewebs-und Knochenerkra nkungen		Rückenschmer zen, Rigidität der Skelettmuskul atur	Gelenksteife Myalgie Nackenschmerzen	Rhabdom yolyse
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Serumkreatini n erhöht	Dysurie	Nierenver sagen
Schwangersc haft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen					Arzneimittelentzu gssyndrom des Neugeborenen (siehe 4.6)

Systemorgan klasse	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Häufigkeit nicht bekannt
Erkrankungen der Geschlechtsor gane und der Brustdrüse			erhöhte Prolaktinspiegel im Blut, Erektile Dysfunktion, Amenorrhoe, Dysmenorrhoe	Brustsch merzen Galaktorr hoe	Brustvergrößerun g****
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichun gsort		Müdigkeit	Gangstörung	Plötzliche Todesfäll e
Untersuchung en		Erhöhte Kreatininphos phokinase im Blut

Somnolenz umfasst Nebenwirkungen wie: Hypersomnie, Hypersomnolenz, Sedierung und Somnolenz Parkinsonismus umfasst Nebenwirkungen wie: Bradykinesie, Zahnradphänomen, vermehrter Speichelfluss, extrapyramidale Störungen, Hypokinesie, Muskelrigidität, Parkinsonismus, psychomotorische Retardierung und Tremor Dystonie umfasst Nebenwirkungen wie: Dystonie, okulogyrische Krise, oromandibuläre Dystonie, Zungenspasmus, Torticollis und Trismus.

****UAW, die in kontrollierten und unkontrollierten Phase-2– und 3-Studien berichtet wurden; das Auftreten dieser Nebenwirkungen ist jedoch zu niedrig, um die Häufigkeit zu schätzen.

Tabelle 2: Unerwünschte Arzneimittelwir­kungen (UAW) bei Jugendlichen

Systemorganklass e	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selte n	Häufigke it nicht bekannt
Infektionen und parasitäre Erkrankungen			Nasopharyngitis Rhinitis Infektion der oberen Atemwege
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems			Neutropenie
Erkrankungen des Immunsystems			Überempfindlichkeit
Endokrine Erkrankungen		Hyperprolaktinämie (einschließlich erhöhten Prolaktins im Blut)	Autoimmune Schilddrüsenen­tzündun g Hyperandrogenismus Schilddrüsenun­terfunkti on
Stoffwechsel- und Ernährungsstörunge n		Appetitlosigkeit Gesteigerter Appetit	Hyperinsulinämie
Psychiatrische Erkrankungen		Anomale Träume Agitiertheit Angstzustände Depression Insomnie	Aggression Apathie Verwirrtheit Depressive Stimmung Dissoziation

Systemorganklass e	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selte n	Häufigke it nicht bekannt
		Psychotische Störung Schizophrenie Spannung	Halluzinationen (auditiv) Halluzinationen (visuell) Mordgedanken Impulsives Verhalten Einschlafstörungen Rückgang der Libido Steigerung der Libido Lustlosigkeit Änderungen des psychischen Zustands Obsessive Gedanken Panikattacken Psychomotorische Hyperaktivität Ruhelosigkeit Schlafstörungen Suizidgedanken Durchschlafstörun­gen Anomales Denken
Erkrankungen des Nervensystems	Akathisie Kopfschmerz en Somnolenz	Aufmerksamkeit­sstörun gen Schwindel Dyskinesie Dystonie Parkinsonismus	Lagebedingter Schwindel Dysgeusie Hyperkinese Beeinträchtigung des Gedächtnisses Migräne Parästhesie Psychomotorische Hyperaktivität Restless-Legs-Syndrom Tardive Dyskinesie Spannungskopfschmer­z en
Augenerkrankunge n			Akkommodation­sstörun gen Verschwommenes Sehen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths			Hyperakusis
Herzerkrankungen		Tachykardie	Herzklopfen Supraventrikuläre Extrasystolen
Gefäßerkrankungen			Orthostatische Hypotonie Hypertonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums			Schmerzen im Mund-und Rachenraum Dyspnoe

Systemorganklass e	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selte n	Häufigke it nicht bekannt
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrak ts	Übelkeit	Verstopfung Trockener Mund Hypersalivation Erbrechen	Abdominale Beschwerden Schmerzen im Oberbauch Aptyalismus Durchfall Dyspepsie Trockene Lippen Zahnschmerzen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgeweb es		Hyperhidrose	Alopezie Anomaler Haarwuchs Hautausschlag Nesselfieber
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kun gen		Muskelstarre	Arthralgie Muskelspannung Rigidität der Skelettmuskulatur Myalgie Gliederschmerzen Kieferschmerzen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege			Bilirubinurie Dysurie Blasenentleerun­gsstörun g Polyurie Proteinurie Nierenerkrankungen
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse		Erektile Dysfunktion	Amenorrhoe Brustschmerzen Ej akulationsstörungen Galaktorrhoe Gynäkomastie Unregelmäßige Menstruation Oligomenorrhoe Sexuelle Funktionsstörung
Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen			Tourette-Syndrom
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am V erabreichungsort		Asthenie Müdigkeit Reizbarkeit	Schüttelfrost Gangstörung Unwohlsein Nicht kardiale Brustschmerzen Fi­eber

Systemorganklass e	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selte n	Häufigke it nicht bekannt
Untersuchungen		Erhöhte Kreatinphospho­kinase im Blut Erhöhtes C-reaktives Protein Gewichtsabnahme Gewichtszunahme	Erhöhte Alanin-Aminotransferase SchilddrüsenAn­tikörper positiv Erhöhte Aspartat-Aminotransferase Erniedrigte alkalische Phosphatase im Blut Erhöhte alkalische Phosphatase im Blut Erhöhtes Cholesterin im Blut Erhöhter Blutzucker Erhöhtes Insulin im Blut Vermindertes Testosteron im Blut Erhöhtes schilddrüsensti­mulieren des Hormon im Blut Erhöhte Triglyceride im Blut Verkürzung der PR-Strecke im Elektrokardiogramm Vermindertes Hämoglobin Vermindertes Lipoprotein hoher Dichte Vermindertes Lipoprotein niedriger Dichte
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen			Absichtliche Überdosierung

* Somnolenz umfasst die folgenden bei Jugendlichen beobachteten Nebenwirkungen: Hypersomnie, Sedierung und Somnolenz.

** Parkinsonismus umfasst die folgenden bei Jugendlichen beobachteten Nebenwirkungen: Zahnradphänomen, extrapyramidale Störungen, Hypokinesie, Parkinsonismus und Tremor.

*** Dystonie umfasst die folgenden bei Jugendlichen beobachteten Nebenwirkungen: Dystonie, okulogyrische Krise und Torticollis.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Post-Marketing Berichte zu klinisch schwerwiegenden Fällen von Hautreaktionen oder anderen Überempfindlichke­itsreaktionen, einschließlich einiger Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom, wurden im Zusammenhang mit einer Lurasidon-Behandlung berichtet.

Ereignisse von besonderem Interesse für die Wirkstoffklasse

Extrapyramidale Symptome (EPS) : In den Placebo-kontrollierten Kurzzeit-Studien mit Erwachsenen betrug die Inzidenz der berichteten Ereignisse mit Bezug auf EPS, ausgenommen Akathisie und Ruhelosigkeit, bei mit Lurasidon behandelten Probanden 13,5 % gegenüber 5,8 % bei den mit Placebo behandelten Probanden. Die Inzidenz von Akathisie bei mit Lurasidon behandelten Probanden betrug 12,9 % versus 3,0 % bei den mit Placebo behandelten Probanden. In den Placebo-kontrollierten Kurzzeit-Studien mit Jugendlichen betrug die Inzidenz der berichteten Ereignisse mit Bezug auf EPS, ausgenommen Akathisie, bei mit Lurasidon behandelten Probanden 5,1 % gegenüber 1,8 % bei den mit Placebo behandelten Probanden. Die Inzidenz von Akathisie bei mit Lurasidon behandelten Probanden betrug 8,9 % versus 1,8 % bei den mit Placebo behandelten Probanden.

Dystonie : Symptome der Dystonie, verlängerte anormale Muskelkontrak­tionen, können bei anfälligen Personen während der ersten Behandlungstage auftreten. Dystoniesymptome umfassen: Spasmus der Nackenmuskulatur, der manchmal zu einem Engegefühl im Hals führen kann, Schluckbeschwerden, Atembeschwerden und/oder Zungenprotusion. Obwohl diese Symptome bereits bei niedrigen Dosierungen auftreten können, treten sie häufiger und mit größerem Schweregrad, stärkerer Ausprägung und höheren Dosen von Antipsychotika der ersten Generation auf. Ein erhöhtes Risiko für eine akute Dystonie wird bei Männern und jüngeren Altersgruppen beobachtet.

Venöse Thromboembolien : Es wurden Fälle von venöser Thromboembolie, einschließlich Fälle von Lungenembolie und Fälle von tiefer Beinvenenthrombose unter der Behandlung mit Antipsychotika berichtet – Häufigkeit unbekannt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über die folgende Website zu melden:.

4.9 überdosierung

Behandlung einer Überdosierung

Es gibt kein spezifisches Antidot für Lurasidon; daher sollten im Falle einer Überdosierung geeignete unterstützende Maßnahmen eingeleitet und der Patient bis zur Erholung ärztlich engmaschig beaufsichtigt und überwacht werden.

Es ist sofort mit einer Überwachung der Herz-Kreislauf-Funktion mit kontinuierlicher Ableitung des EKGs im Hinblick auf mögliche Arrhythmien zu beginnen. Wenn eine antiarrhythmische Therapie verabreicht wird, besitzen Disopyramid, Procainamid und Chinidin bei Patienten mit einer akuten Überdosis Lurasidon ein theoretisches Risiko für eine QT-Verlängerung. Ebenso können die alpha-blockierenden Eigenschaften von Bertylium möglicherweise die Wirkung von Lurasidon additiv verstärken, was zu problematischen Hypotonien führen kann.

Hypotonie und Kreislaufkollaps sind mit entsprechenden geeigneten Maßnahmen zu behandeln. Adrenalin und Dopamin oder andere Sympathomimetika mit beta-stimulierender Aktivität sollten nicht verwendet werden, da eine beta-Stimulation bei einer durch Lurasidon induzierten alpha-Blockade eine bestehende Hypotonie verschlechtern kann. Bei schwerwiegenden extrapyramidalen Symptomen sollten Anticholinergika gegeben werden.

Eine Magenspülung (nach Intubation, falls der Patient nicht bei Bewusstsein ist) und die Gabe von Aktivkohle in Kombination mit einem Laxans sind ebenfalls in Betracht zu ziehen.

Die Möglichkeit von Bewusstseinsstörun­gen, Krampfanfällen oder dystonen Reaktionen im Kopf- und Nackenbereich nach einer Überdosierung birgt bei induziertem Erbrechen ein Aspirationsrisiko.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Psycholeptika, Antipsychotika. ATC-Code: N05AE05

Wirkmechanismus

Lurasidon ist ein selektiver Inhibitor dopaminerger und monoaminerger Effekte. Lurasidon bindet stark an dopaminerge D2– und serotonerge 5-HT2A- und 5-HT7-Rezeptoren mit einer hohen Bindungsaffinität von 0,994, 0,47 bzw. 0,495 nM. Es blockiert auch a2c-adrenerge Rezeptoren und a2a-adrenerge Rezeptoren mit einer Bindungsaffinität von 10,8 bzw. 40,7 nM. Lurasidon besitzt auch einen partiellen Agonismus am 5HT-1A-Rezeptor mit einer Bindungsaffinität von 6,38 nM. Lurasidon bindet nicht an histaminerge oder muskarinerge Rezeptoren.

Der Wirkmechanismus des selteneren aktiven Metaboliten von Lurasidon ID-14283 entspricht dem von Lurasidon.

Bei Gabe von Lurasidon in Dosierungen von 9 bis 74 mg an gesunde Probanden zeigte die Positronen-Emissions-Tomographie eine dosisabhängige Verringerung der Bindung von 11C-Racloprid, einem D2/D3-Rezeptor-Liganden, im Nucleus caudatus, im Putamen und im ventralen Striatum.

Pharmakodynamische Wirkungen

In den relevanten klinischen Wirksamkeitsstudien wurde Lurasidon mit Dosen von 37–148 mg Lurasidon verabreicht.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Lurasidon bei der Behandlung von Schizophrenie wurde in fünf multizentrischen, Placebo-kontrollierten, doppelblinden, 6-wöchigen Studien an Probanden, welche die Kriterien des Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. Ausgabe (DSM-IV) für Schizophrenie erfüllten, nachgewiesen. Die Dosierungen von Lurasidon variierten über die fünf Studien hinweg und reichten von 37 bis 148 mg Lurasidon einmal täglich. In den Kurzzeit-Studien wurde der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit als die mittlere Veränderung vom Ausgangswert bis Woche 6 des PANSS-Gesamt-Scores (Positive and Negative Syndrome Scale for Schizophrenia) festgelegt. Die PANSS ist eine validierte, mehrere Abschnitte umfassende Skala, bestehend aus fünf Subskalen zur Beurteilung positiver Symptome, negativer Symptome, Denkstörungen, unkontrollierter Feindseligkeit/E­rregung und Angst/Depression. Lurasidon zeigte in Phase-3-Studien eine überlegene Wirksamkeit im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 2). Lurasidon zeigte bereits ab Tag 4 einen signifikanten Unterschied zu Placebo. Zusätzlich war Lurasidon beim zweiten vordefinierten sekundären Endpunkt der CGI-S-Skala (Clinical Global Impression – Severity) gegenüber Placebo überlegen. Die Wirksamkeit wurde auch in einer sekundären Analyse des Ansprechens auf die Behandlung (definiert als Verringerung um > 30 % gegenüber dem Ausgangswert des PANSS-Gesamt-Scores) bestätigt.

Tabelle 3

Schizophrenie-Studien an Erwachsenen: Positive and Negative Syndrome Scale for

Schizophrenia (PANSS) Gesamt-Score – Veränderung vom Ausgangswert bis Woche 6 -

MMRM für die Studien D1050229, D1050231 und D1050233: Intent-to-Treat-Analyse

Statistische Ergebnisse der Studie	Placebo	Lurasidondosis (b)				Aktive Kontrolle (a)
		37 mg	74 mg	111 mg	148 mg
Studie D1050229 B aseline-Mittelwert (SD) LS – Mittlere Veränderung (SE) B ehandlungsunter­schied vs. Placebo	n = 124 96,8 (11,1) –17,0 (1,8)	n = 121 96,5 (11,6) –19,2 (1,7)	n = 118 96,0 (10,8) –23,4 (1,8)	n = 123 96,0 (9,7) –20,5 (1,8)	— -- --	— -- --

Statistische Ergebnisse der Studie	Placebo	Lurasidondosis (b)				Aktive Kontrolle (a)
		37 mg	74 mg	111 mg	148 mg
Schätzung (SE)	—	–2,1 (2,5)	–6,4 (2,5)	–3,5 (2,5)	—	—
p-Wert	—	0,591	0,034	0,391	—	—
Studie D1050231	n = 114	n = 118	—	n = 118	—	n = 121
B aseline-Mittelwert	95,8 (10,8)	96,6 (10,7)	—	97,9 (11,3)	—	96,3 (12,2)
(SD) LS – Mittlere	–16,0 (2,1)	–25,7 (2,0)	--	–23,6 (2,1)	--	–28,7 (1,9)
Veränderung (SE) B ehandlungsunter­schied vs. Placebo Schätzung (SE)	—	–9,7 (2,9)	—	–7,5 (3,0)	—	–12,6 (2,8)
p-Wert	—	0,002	—	0,022	—	< 0,001
Studie D1050233	n = 120	--	n = 125	--	n = 121	n = 116
B aseline-Mittelwert	96,6 (10,2)	--	97,7 (9,7)	--	97,9 (11,8)	97,7 (10,2)
(SD) LS – Mittlere	–10,3 (1,8)	—	–22,2 (1,8)	—	–26,5 (1,8)	–27,8 (1,8)
Veränderung (SE) B ehandlungsunter­schied vs. Placebo Schätzung (SE)	—	—	–11,9 (2,6)	—	–16,2 (2,5)	–17,5 (2,6)
p-Wert	--	--	< 0,001	--	< 0,001	< 0,001

(a) 15 mg Olanzapin in Studie D1050231, Quetiapin mit verzögerter Wirkstofffrei­setzung (Retardtablette) 600 mg in Studie D1050233.

N ist die Anzahl der Teilnehmer nach der Modellschätzung.

(b) Die p-Werte für Lurasidon vs. Placebo wurden für multiple Vergleiche angepasst. Die p-Werte für Olanzapin und Quetiapin mit verzögerter Wirkstofffrei­setzung (Retardtablette) vs. Placebo wurden nicht angepasst.

In den Kurzzeitstudien konnte keine konsistente Dosis-Wirkungs-Beziehung beobachtet werden.

Die Wirksamkeit bei der Langzeitbehandlung mit Lurasidon (37 bis 148 mg einmal täglich) wurde in einer 12-monatigen Nicht-Unterlegenheit­sstudie mit Quetiapin mit verzögerter Wirkstofffrei­setzung (200 bis 800 mg einmal täglich) gezeigt. Lurasidon war Quetiapin mit verzögerter Wirkstofffrei­setzung bezüglich der Zeit bis zum Schizophrenie- Rezidiv nicht unterlegen. Lurasidon zeigte beim Körpergewicht und beim Body-Mass-Index einen kleinen Anstieg vom Ausgangswert bis Monat 12 [Mittelwert (SD): 0,73 (3,36) kg und 0,28 (1,17) kg/m2].Verglichen wurde es mit Quetiapin mit verzögerter Wirkstofffrei­setzung: 1,23 (4,56) kg und 0,45 (1,63) kg/m2. Insgesamt hatte Lurasidon einen vernachlässigbaren Effekt auf das Gewicht und andere metabolische Parameter wie Gesamt-Cholesterin, Triglyceride und Glukose-Werte.

In einer Langzeitsicher­heitsstudie wurden klinische stabile Patienten mit 37 – 111 mg Lurasidon oder 2 – 6 mg Risperidon behandelt. In dieser Studie lag die Rezidivrate nach 12 Monaten unter Lurasidon bei 20 % und unter Risperidon bei 16 %. Diese Differenz näherte sich statistischer Signifikanz, aber erreichte diese nicht.

In einer Langzeitstudie, die die Aufrechterhaltung der Wirksamkeit zeigen sollte, war Lurasidon wirksamer als Placebo bei der Kontrolle der Symptome und der Verzögerung eines Rezidivs der Schizophrenie. Nach der Behandlung einer akuten Episode und Stabilisierung mit Lurasidon für mindestens 12 Wochen, wurden die Patienten in einer doppelblinden Studie randomisiert, in der sie entweder mit Lurasidon oder mit Placebo bis zu einem Rezidiv der Schizophrenie­symptome weiterbehandelt wurden. In der primären Analyse der Zeit bis zum Rezidiv, in der Patienten ohne Rezidiv ausgeschieden sind, wurden diese Patienten zum Zeitpunkt des Ausscheidens ausgewertet. Patienten, die Lurasidon erhielten, zeigten eine signifikant längere Zeit bis zu einem Rezidiv, im Vergleich zu Patienten unter Placebo (p = 0,039). Die Kaplan-Meier-Schätzung für die Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs zu Woche 28 lag bei 42,2 % für Lurasidon und bei 51,2 % für Placebo. Die Wahrscheinlichkeit eines Behandlungsabbruchs aus beliebigem Grund zu Woche 28 lag bei 58,2 % für Lurasidon und bei 69,9 % für Placebo (p = 0,072).

Kinder und Jugendliche

Schizophrenie

Die Wirksamkeit von Latuda wurde in einer sechswöchigen, randomisierten, doppelblinden, Placebokontro­llierten Studie mit Jugendlichen (13 bis 17 Jahre), die die DSM-IV-TR-Kriterien für Schizophrenie (N = 326) erfüllten, festgestellt. Die Patienten wurden auf eine von zwei fixen Dosen Latuda (37 oder 74 mg pro Tag) oder Placebo randomisiert.

Das primäre Bewertungsinstru­ment zur Beurteilung psychiatrischer Anzeichen und Symptome war die PANSS. Das wichtigste Sekundärinstrument war die CGI-S.

In beiden Dosisgruppen war Latuda bei der Reduktion der PANSS- und CGI-S-Werte in Woche 6 dem Placebo überlegen. Im Durchschnitt brachte die Dosis von 74 mg pro Tag keinen zusätzlichen Nutzen im Vergleich zur Dosis von 37 mg pro Tag.

Die primären Wirksamkeitser­gebnisse sind in Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle 4: Primäre Wirksamkeitser­gebnisse (PANSS-Gesamt-Score) – Veränderung vom

Ausgangswert bis Woche 6 – MMRM für die Studie D1050301 über Jugendschizop­hrenie: Intent-to-Treat-Analyse-Set

Studienstatistik	Placebo	Lurasidondosis (a)
		37 mg	74 mg
Studie D1050301	N = 112	N = 108	N = 106
Baseline – Mittelwert (SD)	92,8 (11,08)	94,5 (10,97)	94,0 (11,12)
LS – Mittlere Veränderung	–10,5 (1,59)	–18,6 (1,59)	–18,3 (1,60)
(SE)
Behandlungsun­terschied vs.
Placebo
Schätzung (SE)	—	–8,0 (2,21)	–7,7 (2,22)
p-Wert	—	0,0006	0,0008

N ist die Anzahl der Teilnehmer nach der Modellschätzung.

(a) Die p-Werte für Lurasidon vs. Placebo wurden für multiple Vergleiche angepasst.

Die Verbesserungen der CGI-S-Punktzahl in Woche 6 unterschieden sich sowohl für die Behandlungsgruppen mit Lurasidon 74 mg pro Tag (-0,42 ± 0,130, bereinigter p = 0,0015) als auch mit Lurasidon 37 mg pro Tag (-0,47 ± 0,130, bereinigter p = 0,0008) signifikant von Placebo.

Eine 104-wöchige Verlängerungsstudie (Studie D1050302) wurde konzipiert, um die langfristige Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von flexibel dosiertem Lurasidon (18,5, 37, 55,5 oder 74 mg pro Tag) bei pädiatrischen Probanden zu untersuchen, die eine sechswöchige Behandlungszeit in drei vorangegangenen Studien mit unterschiedlichen Indikationen absolviert hatten. Im Folgenden werden nur Ergebnisse für 271 Personen mit Schizophrenie präsentiert, die an der Studie D1050301 teilgenommen haben. Davon absolvierten 186 Probanden (68,6 %) eine 52-wöchige und 156 Probanden (57,6 %) eine 104-wöchige flexible Dosierung mit Lurasidon 18,5 bis 74 mg pro Tag.

Für Probanden, die von Studie D1050301 aus weitermachten, betrug der Mittelwert (95 % CI) der PANSS-Gesamtpunktzahl gegenüber dem doppelblinden Ausgangswert –26,5 (-28,5, –24,5) in Woche 28 LOCF, –28,2 (-30,2, –26,2) in Woche 52 LOCF und –29,5 (-31,8, –27,3) in Woche 104 LOCF/post-OL Endpunkt, und die mittlere Veränderung (95 % CI) gegenüber der OL-Basislinie betrug –9,2 (-11,1, –7,2) in Woche 28 LOCF, –10,8 (-13,0, –8,7) in Woche 52 LOCF bzw. –12,2 (14,5, –9,8) in Woche 104 LOCF/post-OL Endpunkt.

Bipolare Depression

Die kurzfristige Wirksamkeit von Lurasidon wurde in einer 6-wöchigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten Studie mit Kindern und Jugendlichen (10–17 Jahre alt) untersucht, die die Kriterien des Diagnostischen und Statistischen Manuals Psychischer Störungen, fünfte Ausgabe (DSM-V) für eine Episode einer Major Depression im Zusammenhang mit einer Bipolar-I-Störung mit oder ohne schnellem Episodenwechsel (Rapid Cycling) erfüllten und keine psychotischen Merkmale (N = 350) aufwiesen. Die Patienten wurden randomisiert flexibel dosiertem Lurasidon (18–74 mg) oder Placebo zugewiesen.

Der primäre Wirksamkeitsen­dpunkt wurde definiert als die mittlere Veränderung vom Ausgangswert bis zur Woche 6 im Gesamt-Score der überarbeiteten Skala zur Bewertung von Depression bei Kindern (CDRS-R). Der wichtigste sekundäre Endpunkt war der Depressions-Score auf der Skala „Klinischer Gesamteindruck – Version für eine Bipolar-Störung, Schwere der Erkrankung“ (CGI-BP-S). Für diese Endpunkte konnten für die untersuchte Gesamtpopulation statistisch signifikante Unterschiede zugunsten von Lurasidon gegenüber Placebo gezeigt werden. Diese Unterschiede setzten in Woche 2 ein und blieben bei jedem Studienbesuch bis zum Ende der Studie erhalten. Jedoch wurden der primäre sowie die wichtigsten sekundären Wirksamkeitsen­dpunkte von jüngeren Patienten (unter 15 Jahren) nicht erfüllt. Die um das Placebo bereinigte mittlere Veränderung des LS (95%iges KI) vom Ausgangswert bis zur Woche 6 unter Verwendung der Last-Observation-Carried-Forward(LOCF)-Methode beim CDRS-R-Gesamt-Score für die Lurasidon-Gruppe betrug –1,8 (-5,6; 2,0) für 10– bis 14-jährige Patienten und –8,6 (-12,4; –4,8) für 15– bis 17-jährige Patienten (Tabelle 5).

Das Sicherheitsprofil von Lurasidon bei Kindern, die in diese Kurzzeitstudie aufgenommen wurden, stimmt generell mit dem überein, das innerhalb der zugelassenen Indikation bei Erwachsenen beobachtet wurde. Unterschiede in der Häufigkeit der am häufigsten aufgetretenen unerwünschten Reaktionen wurden jedoch bei pädiatrischen Patienten für Übelkeit (sehr häufig), Durchfall (häufig) und verminderten Appetit (häufig) im Vergleich zu Erwachsenen (häufig, nicht bekannt bzw. gelegentlich), beobachtet.

Tabelle 5 CDRS-R und Depressions-Score (Depression) auf der CGI-BP-S-Skala – Veränderung vom Ausgangswert bis zur Woche 6 – Gemischtes Modell mit wiederholten Messungen (MMRM) für die Studie D1050326: Intent-to-Treat-Analyseset

Parameter	Studienstatistik	Placebo	Lurasidon-Dosis 18,5–74 mg (a) (b)
Primärer Endpunkt: Gesamt-Score des CDRS-R	Ausgangswert, Mittelwert (SD) Mittlere Veränderung LS (SE) Behandlungsun­terschied vs. Placebo Schätzung (SE; 95%iges KI)	n = 170	n = 173
		58,6 (8,26)	59,2 (8,24)
		–15,3 (1,08)	–21,0 (1,06)
		—	–5,7 (1,39; –8,4 bis –3,0)
	p-Wert	—	< 0,0001
Wichtigster sekundärer Endpunkt: CGI-BP-S Depressions-Score		n = 170	n = 173
	Ausgangswert, Mittelwert (SD)	4,5	4,6
	Mittlere Veränderung LS (SE)	–1,05 (0,087)	–1,49 (0,085)
	Behandlungsun­terschied im Vergleich zu Placebo
	Schätzung (SE; 95%iges KI)	—	–0,44 (0,112; –0,66 bis –0,22)
	p-Wert	--	< 0,0001

n ist die Anzahl der Teilnehmer

(a) p-Werte für Lurasidon vs. Placebo wurden um multiple Vergleiche bereinigt.

(b) Lurasidon-Dosen von 18,5; 37; 55,5; 74 mg entsprechen 20, 40, 60 und 80 mg Lurasidon-Hydrochlorid

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption

Lurasidon erreicht nach ungefähr 1 – 3 Stunden seine Serumhöchstkon­zentrationen.

Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme veränderten sich die mittlere Cmax und die AUC von Lurasidon etwa um das 2– bis 3-Fache und das 1,5– bis 2-Fache, gegenüber der Einnahme auf nüchternen Magen.

Verteilung

Nach Gabe von 37 mg Lurasidon betrug das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen 6.000 l. Lurasidon wird in hohem Maße (~ 99 %) an Serumproteine gebunden.

Biotransformation

Lurasidon wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert. Die Biotransformation erfolgt hauptsächlich über oxidative N-Dealkylierung, Hydroxylierung des Norbornanrings und S-Oxidierung.

Lurasidon wird in zwei aktive Metaboliten (ID-14283 und ID-14326) und zwei nicht-aktive Metaboliten (ID-20219 und ID-20220) metabolisiert.

Lurasidon selbst und seine vier Metaboliten ID-14283, ID-14326, ID-20219 und ID-20220 haben an der im Serum gemessenen Radioaktivität einen Anteil von 11,4; 4,1; 0,4; 24 und 11 %.

CYP3A4 ist das entscheidende Enzym zur Metabolisierung des aktiven Metaboliten ID-14283.

Lurasidon und sein aktiver Metabolit ID-14283 wirken beide an den pharmakodynamischen Effekten der dopaminergen und serotonergen Rezeptoren mit.

Basierend auf in vitro Studien ist Lurasidon kein Substrat der CYP1A1-, CYP1A2-, CYP2A6-, CYP4A11-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6– oder CYP2E1-Enzyme.

Lurasidon zeigte in vi tro keine direkte oder schwache Hemmung (direkt oder zeitabhängig) (IC50 > 5,9 gM) der Enzyme Cytochrom P450 (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4. Auf diesen Daten basierend ist ein Effekt von Lurasidon auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die Substrate von CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4 sind, nicht zu erwarten. Für die Gabe von Arzneimitteln, die Substrate von CYP3A4 mit geringer therapeutischer Breite sind, siehe Abschnitt 4.5.

Lurasidon ist ein in vitro Substrat der Efflux-Transporter P-Gp und BCRP. Lurasidon unterliegt keinem aktiven Aufnahmetransport durch OATP1B1 oder OATP1B3.

Lurasidon ist in vitro ein Inhibitor von P-gp, BCRP und OCT1 (siehe Abschnitt 4.5). Basierend auf in vitro Daten ist nicht zu erwarten, dass Lurasidon ein klinisch relevantes, hemmendes Potential auf die Transporter OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2K oder BSEP hat.

Elimination

Nach Verabreichung von Lurasidon liegt die Eliminations-Halbwertszeit bei ca. 20 – 40 Stunden. Nach oraler Gabe einer radioaktiv markierten Dosis wurden ca. 67 % der Dosis in den Fäzes und 19 % im Urin nachgewiesen. Im Urin wurden vorwiegend mehrere Metaboliten und nur eine minimale renale Ausscheidung des ursprünglichen Wirkstoffs nachgewiesen.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Pharmakokinetik von Lurasidon verhält sich innerhalb eines täglichen Dosisbereichs von 18,5 mg bis 148 mg proportional zur Dosis. Steady-State-Konzentrationen von Lurasidon werden innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Lurasidon-Behandlung erreicht.

Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen

Ältere Menschen

Es liegen nur begrenzte Daten für gesunde Probanden > 65 Jahre vor. Die erhobenen Daten zeigen eine vergleichbare Exposition wie bei Personen in einem Alter unter 65 Jahren. Jedoch kann eine erhöhte Exposition bei älteren Patienten mit beeinträchtigter Nieren- oder Leberfunktion erwartet werden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Serum-Konzentrationen von Lurasidon sind bei gesunden Probanden mit Leberfunktion­sstörungen der Child-Pugh Klassen A, B und C erhöht und resultieren in einer um das 1,5-, 1,7– bzw. 3-fach höheren Exposition.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Serum-Konzentrationen von Lurasidon sind bei gesunden Probanden mit leichter, mäßiger und schwerer Nierenfunktion­sstörung erhöht und zeigen eine 1,5-, 1,9– bzw. 2,0-fach erhöhte Exposition auf. Probanden mit terminaler Niereninsuffizienz (CrCl < 15 ml/min) wurden nicht untersucht.

Geschlecht

In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurden keine geschlechtsspe­zifischen klinisch relevanten Unterschiede bei den pharmakokinetischen Eigenschaften von Lurasidon bei Patienten mit Schizophrenie nachgewiesen.

Ethnische Zugehörigkeit

In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurden keine klinisch relevanten Unterschiede bei den pharmakokinetischen Eigenschaften von Lurasidon bei Patienten mit Schizophrenie nachgewiesen. Es wurde festgestellt, dass die asiatischen Probanden eine 1,5-fach erhöhte Lurasidon-Exposition im Vergleich zu Kaukasiern aufwiesen.

Rauchen

Aus in vitro -Studien mit Enzymen der menschlichen Leber geht hervor, dass Lurasidon kein Substrat von CYP1A2 ist; Rauchen sollte daher keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Lurasidon haben.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Lurasidon in paediatrischen Patienten wurde an 47 Kindern im Alter von 6 – 12 Jahren und 234 Heranwachsenden im Alter von 13 – 17 Jahren bewertet. Lurasidon wurde als Lurasidonhydrochlo­rid mit einer täglichen Dosis von entweder 20, 40, 80, 120 mg (6 – 17 Jahre) oder 160 mg (nur 10 – 17 Jahre) über bis zu 42 Tage verabreicht. Es wurde keine klare Korrelation zwischen der erreichten Serumkonzentration und dem Alter oder dem Körpergewicht festgestellt. Die Pharmakokinetik von Lurasidon in paediatrischen Patienten im Alter von 6 – 17 Jahren war generell vergleichbar mit der in Erwachsenen beobachteten.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Risiken für den Menschen erkennen. Die Hauptbefunde der an Ratten, Hunden und Affen durchgeführten Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe von Lurasidon waren zentral vermittelte endokrine Veränderungen infolge des Anstiegs der Serum-Prolaktinwerte. Bei weiblichen Ratten zeigten sich in Langzeitstudien mit wiederholter Gabe von Lurasidon Auswirkungen auf die Knochen, Nebennieren und die reproduktiven Gewebe, die mit den hohen Serum-Prolaktinwerten in Verbindung gebracht werden können. Bei Hunden zeigten sich in einer Langzeitstudie mit wiederholter Gabe von Lurasidon Auswirkungen auf die männlichen und weiblichen reproduktiven Gewebe, die mit den hohen Serum-Prolaktinwerten in Verbindung gebracht werden können.

Bei Ratten hatte Lurasidon keinen Einfluss auf die männliche und weibliche Reproduktion bei oralen Dosen von 150 bzw. 0,1 mg/kg/Tag Lurasidonhydrochlo­rid oder auf die frühe Embryonalentwic­klung bei einer oralen Dosis von 15 mg/kg/Tag Lurasidonhydrochlo­rid.

Eine Fertilitätsstudie bei weiblichen Ratten führte bei > 1,5 mg/kg/Tag Lurasidonhydrochlo­rid zu einem längeren Östruszyklus und einer verzögerten Kopulation, während die Kopulations- und Fruchtbarkeit-Indizes und die Anzahl der Corpora lutea, der Nidationen und der lebenden Föten bei 150 mg/kg/Tag Lurasidonhydrochlo­rid abnahmen. Diese Effekte wurden durch die Hyperprolaktinämie nach Lurasidon-Behandlung verursacht, die den Östruszyklus und das Kopulationsver­halten sowie die Aufrechterhaltung des Corpus luteum bei weiblichen Ratten beeinflusst, was zu einer Abnahme bei den Nidationen und der Anzahl lebender Feten führt. Diese Prolaktin-Effekte werden für die menschliche Fortpflanzung als nicht relevant eingestuft.

Eine Einzeldosis von 10 mg/kg Lurasidonhydrochlo­rid führte bei trächtigen Ratten zu einer fetalen Exposition. In einer Dosisfindungsstudie bei trächtigen Ratten verursachten 150 mg/kg/Tag Lurasidonhydrochlo­rid eine fetale Wachstumsretar­dierung ohne Anzeichen von Teratogenität. Lurasidon war bei Ratten oder Kaninchen bei einer vergleichbaren Exposition oder unterhalb der empfohlenen Maximaldosis beim Menschen (148 mg Lurasidon) nicht teratogen.

In der definitiven Toxizitätsstudie an juvenilen Ratten war keine erhöhte Empfindlichkeit juveniler Tiere gegenüber Lurasidon-bezogenen Auswirkungen auf Körpergewicht, Nahrungsaufnahme und klinische Beobachtungen ersichtlich, jedoch wurden ähnliche Wirkungen wie bei erwachsenen Ratten festgestellt (Verzögerungen in Wachstum und Entwicklung und Hyperprolaktinämi­e). Über eine Hyperaktivität, die unter > 3 mg/kg/Tag während der Nachbehandlungszeit offensichtlich war, wurde auch für andere D2-Rezeptor-Antagonisten berichtet. Bei den Nachkommen juveniler Ratten, die zuvor mit > 30 mg/kg/Tag behandelt wurden, wurden geringfügig niedrigere Geburtsgewichte und Körpergewicht/Körper­gewichtszunah­men während der postnatalen Periode festgestellt. Bei einem NOAEL von 3 mg/kg/Tag waren die Expositionen von Lurasidon und den meisten Metaboliten niedriger als jene, die bei der empfohlenen klinischen Dosis bei Jugendlichen im Alter von 13 Jahren oder darüber erreicht wurden.

Lurasidon ist bei Ratten während der Säugezeit in die Milch übergegangen.

In einer Reihe von Tests zeigte Lurasidon keine Genotoxizität. In Karzinogenitätsstu­dien an Mäusen und Ratten wurden Tumore der Brustdrüse und/oder der Hypophyse beobachtet, die am ehesten durch die erhöhten Prolaktin-Spiegel im Blut erklärbar sind. Diese Befunde werden bei Nagetieren, die mit antipsychotischen Arzneimitteln mit Dopamin-D2-blockierender Wirkung behandelt werden, häufig beobachtet und gelten als Nagetier-spezifische Wirkungen.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Latuda 18,5 mg Filmtabletten

Tablettenkern

Mannitol (Ph.Eur.) (E 421) vorverkleisterte Stärke Croscarmellose-Natrium (E 468) Hypromellose 2910 (E 464) Magnesiumstearat (Ph.Eur.) (E 470b)

Tablettenüberzug

Hypromellose 2910 (E 464)

Titandioxid (E 171)

Macrogol 8000

Carnaubawachs (E 903)

Latuda 37 mg Filmtabletten

Tablettenkern

Mannitol (Ph.Eur.) (E 421)

vorverkleisterte Stärke

Croscarmellose-Natrium (E 468)

Hypromellose 2910 (E 464)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) (E 470b)

Tablettenüberzug

Hypromellose 2910 (E 464)

Titandioxid (E 171)

Macrogol 8000

Carnaubawachs (E 903)

Latuda 74 mg Filmtabletten

Tablettenkern

Mannitol (Ph.Eur.) (E 421)

vorverkleisterte Stärke

Croscarmellose-Natrium (E 468)

Hypromellose 2910 (E 464)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) (E 470b)

Tablettenüberzug

Hypromellose 2910 (E 464)

Titandioxid (E 171)

Macrogol 8000

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Indigocarmin (E 132)

Carnaubawachs (E 903)

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

5 Jahre

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Die Packungen enthalten 14 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 56 × 1, 60 × 1, 90 × 1 oder 98 × 1 Tabletten in Aluminium/Aluminium perforierten Blistern zur Abgabe von Einzeldosen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco – A.C.R.A.F. S.p.A.

Viale Amelia 70, 00181

Rom – Italien

8. zulassungsnummer(n)

Latuda 18,5 mg Filmtabletten

EU/1/14/913/001–007

Latuda 37 mg Filmtabletten

EU/1/14/913/008–014

Latuda 74 mg Filmtabletten

EU/1/14/913/015–021

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 21. März 2014

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 14. November 2018