Leganto - Zusammengefasste Informationen

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Leganto 1 mg/24 h transdermales Pflaster

Jedes Pflaster gibt 1 mg Rotigotin über 24 Stunden ab. Jedes 5 cm2-Pflaster enthält 2,25 mg Rotigotin.

Leganto 3 mg/24 h transdermales Pflaster

Jedes Pflaster gibt 3 mg Rotigotin über 24 Stunden ab. Jedes 15 cm2-Pflaster enthält 6,75 mg Rotigotin.

estehend.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Transdermales Pflaster.

Dünn, vom Matrixtyp, quadratisch mit abgerundeten Ecken, aus drei

Leganto 1 mg/24 h transdermales Pflaster

Die Außenseite der Trägerschicht ist beige und trägt den Aufdruck „Leganto 1 mg/24 h“.

Leganto 3 mg/24 h transdermales Pflaster

fdruck „Leganto 3 mg/24 h“.

Die Außenseite der Trägerschicht ist beige und trägt

4. klinische angaben

4.1 anwendungsgebiete

Leganto wird eingesetzt zur symptomatischen Behandlung des mittelschweren bis schweren idiopathischen Restless-Le ndroms (RLS) bei Erwachsenen.

4.2 Dosierung und

Anwendung

Dosierung

Die Dosieru

fehlungen sind als Nominaldosis angegeben.

Die tägliche Einzeldosis sollte anfänglich 1 mg/24 h betragen. Je nach individuellem Ansprechen des Patienten kann die Dosis schrittweise wöchentlich um 1 mg/24 h auf maximal 3 mg/24 h erhöht werden. Die Notwendigkeit für eine Fortsetzung der Behandlung sollte alle 6 Monate überprüft werden.

Leganto wird einmal täglich angewendet. Das Pflaster sollte jeden Tag etwa zur gleichen Zeit appliziert werden. Es verbleibt über 24 Stunden auf der Haut und wird anschließend gegen ein neues Pflaster an einer anderen Applikationsstelle ausgetauscht.

Vergisst der Patient, das Pflaster zur gewohnten Tageszeit aufzubringen oder löst sich das Pflaster ab, sollte für den Rest des Tages ein neues Pflaster appliziert werden.

Beendigung der Behandlung

Leganto sollte ausschleichend abgesetzt werden. Die Tagesdosis sollte dabei in Schritten von 1 mg/24 h, vorzugsweise jeden zweiten Tag, bis zum vollständigen Absetzen von Leganto reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4). Mit dieser Vorgehensweise wurde kein Rebound (Verschlimmerung der Symptome über die ursprüngliche Intensität hinaus nach Absetzen der Behandlung) beobachtet.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei der Behandlung von Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion ist Vorsicht geboten, da es möglicherweise zu einer verringerten Rotigotin-Clearance kommen kann. Rotigotin wurde in dieser Patientengruppe nicht untersucht. Im Falle einer Verschlechterung der Leberfunktion­sstörung kann eine Dosisreduktion erforderlich werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter bis schwerer Einschränkung der Nierenfunktion dialysepflichtiger Patienten – ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei ei Verschlechterung der Nierenfunktion kann es ebenso zu einer unerwartete Rotigotin kommen (siehe Abschnitt 5.2).

schließlich kuten

umulation von

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rotigotin bei Kindern und Jugendlichen ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden im Abschnitt 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfeh­lung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Leganto ist zur transdermalen Anwendung.

Das Pflaster sollte auf saubere, trockene, unverletzte gesunde Haut im Bauchbereich, am

Oberschenkel, an der Hüfte erneute Applikation an ders darf nicht auf gerötete, gere

Flanke, der Schulter oder am Oberarm aufgeklebt werden. Eine n Stelle innerhalb von 14 Tagen sollte vermieden werden. Leganto oder verletzte Hautbereiche aufgebracht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Anwendung und

Jedes Pflaster ist einzeln in einem Beutel verpackt und sollte unmittelbar nach dem Öffnen des Beutels aufgeklebt werden. Hierzu wird eine Hälfte der Schutzfolie entfernt, die Klebefläche aufgeklebt und fest auf der Haut angedrückt. Anschließend wird das Pflaster zurück geklappt und die zweite Hälfte

der

olie entfernt. Die Klebefläche des Pflasters sollte dabei nicht berührt werden. Das Pflaster wird mit der Handfläche etwa 30 Sekunden fest aufgedrückt, so dass es gut haftet.

Das Pflaster sollte nicht zerschnitten werden.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Magnetresonan­ztomografie (MRT) oder Kardioversion (siehe Abschnitt 4.4).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Magnetresonan­ztomografie und Kardioversion

Die Trägerschicht von Leganto enthält Aluminium. Um Hautverbrennungen zu vermeiden, ist Leganto zu entfernen, falls sich der Patient einer Magnetresonan­ztomografie (MRT) oder Kardioversion unterziehen muss.

Orthostatische Hypotonie

Es ist bekannt, dass Dopaminagonisten die systemische Blutdruckregulation hemmen mit der Folge einer posturalen/or­thostatischen Hypotonie. Diese Ereignisse wurden auch unter der Behandlung mit Rotigotin beobachtet, allerdings wurde eine vergleichbare Inzidenz bei Patienten beobachtet, die mit Placebo behandelt wurden.

Aufgrund des allgemeinen Risikos einer orthostatischen Hypotonie in Verbindung mit e dopaminergen Therapie wird eine Überwachung des Blutdrucks, insbesondere zu Begin Behandlung, empfohlen.

Synkopen

In klinischen Studien mit Rotigotin sind Synkopen beobachtet worden, al vergleichbare Häufigkeit bei Patienten beobachtet, die mit Placebo be Studien Patienten mit einer klinisch relevanten kardiovaskulären Er­kr

ings wurde eine wurden. Da in diesen

sollten Patienten mit einer schweren kardiovaskulären Erkran und Präsynkopen befragt werden.

ng ausgeschlossen waren,

kung nach Symptomen für Synkopen

Plötzliches Einschlafen und Somnolenz

Rotigotin wird mit Somnolenz und Episoden plötz Es wurde von plötzlichen Schlafattacken während

manchen Fällen ohne erkennbare Warnsig regelmäßigen Abständen auf Benommenh Benommenheit oder Schläfrigkeit unter U angesprochen wird. Eine Dosisreduktion o erwogen werden.

inschlafens in Verbindung gebracht.

er Verrichtung von Alltagsaktivitäten berichtet, in verschreibende Arzt sollte den Patienten in

eit oder Schläfrigkeit untersuchen, da dem Patienten mständen erst dann bewusst werden, wenn er direkt darauf der eine Beendigung der Behandlung sollte sorgfältig

Störungen der Impulskoni

id andere ähnliche Störungen

Patienten sollten regelmäßig auf die Entwicklung von Impulskontrollstörun­gen und anderen ähnlichen Störungen, einschließlich des Dopamin-Dysregulation­ssyndroms, hin überwacht werden. Patienten und deren Betreuer sollten darauf hingewiesen werden, dass bei Patienten unter der Therapie mit Dopaminagonisten, einschließlich Rotigotin, Verhaltenssymptome von Impulskontrollstörun­gen einschließlich Spielzwang, verstärkter Libido, Hypersexualität, Kaufsucht und zwanghaftes Geldausgeben, Essattacken und zwanghaftes Essen auftreten können. Bei der Behandlung mit Rotigotin wurde bei manchen Patienten ein Dopamin-Dysregulation­ssyndrom beobachtet. Wenn sich

solc

Betracht zu ziehen.

me entwickeln, ist eine Dosisreduktion/schrit­tweises Absetzen der Behandlung in

Malignes neuroleptisches Syndrom

Bei abruptem Absetzen einer dopaminergen Therapie wurden Symptome beschrieben, die auf ein malignes neuroleptisches Syndrom hindeuten. Es wird daher empfohlen, die Behandlung auszuschleichen (siehe Abschnitt 4.2).

Dopaminagonisten-Entzugssyndrom

Bei abruptem Absetzen einer dopaminergen Therapie wurden Symptome beschrieben, die auf ein Dopaminagonisten-Entzugssyndrom hindeuten (zum Beispiel Schmerzen, Müdigkeit, Depression, Schwitzen und Angst). Es wird daher empfohlen, die Behandlung auszuschleichen (siehe Abschnitt 4.2).

Anomales Denken und Verhalten

Es liegen Berichte über anomales Denken und Verhalten vor. Diese können in unterschiedlichen Manifestationen, einschließlich paranoidem Denken, Wahnvorstellungen, Halluzinationen, Verwirrtheit, psychose-ähnlichem Verhalten, Desorientiertheit, aggressivem Verhalten, Agitiertheit und Delirium, auftreten.

Fibrotische Komplikationen

Bei einigen Patienten, die mit dopaminergen Wirkstoffen auf Basis von Mutterkornalka­loiden behandelt wurden, wurden Fälle von retroperitonealer Fibrose, Lungeninfiltraten, Pleuraergus Pleuraschwarte, Perikarditis und Herzklappener­krankung berichtet. Obwohl sich diese Komplikationen bei Absetzen der Behandlung zurückbilden können, kommt es nic einer vollständigen Wiederherstellung.

ällen zu

ur dieser

Man geht zwar davon aus, dass diese unerwünschten Reaktionen durch die Ergo Substanzen bedingt sind; es ist jedoch nicht bekannt, ob auch andere, nicht-ergo Dopaminagonisten diese hervorrufen können.

Neuroleptika

Augenärztliche Überwachung

Anwendung von Wärme

Reaktionen an der Appl

e Neuroleptika als antiemetische

Patienten, die mit Dopaminagonisten behandelt werden, so Substanzen erhalten (siehe auch Abschnitt 4.5).

Eine augenärztliche Überwachung wird in Sehstörungen empfohlen.

Abständen oder bei Auftreten von

ärme (übermäßiges Sonnenlicht, Heizkissen und andere

Der Pflasterbereich sollte keiner ä Wärmequellen wie Sauna, heiße B

Möglicherweise auftretende Hautreaktionen an der Applikationsstelle sind in der Regel leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Es wird empfohlen, die Applikationsstelle täglich zu wechseln (z. B. von der rechten zur linken Seite und von der oberen zur unteren Körperhälfte). Innerhalb von 14 Tagen sollte dieselbe Stelle nicht wieder verwendet werden. Treten an der Applikationsstelle Reaktionen auf, die über mehrere Tage oder dauerhaft anhalten, sich verschlimmern oder sich über die Applikationsstelle hinaus ausbreiten, sollte eine Nutzen-Risiko-Bewertung für den betroffenen Patienten erfolgen. Kommt es durch das transdermale System zu Hautausschlag oder Hautreizungen, sollte bis zum Abheilen der Haut direktes Sonnenlicht auf dem betroffenen Areal vermieden werden, da eine Exposition zu Veränderungen der Hautfarbe führen könnte.

Die Behandlung mit Leganto ist abzubrechen, wenn im Zusammenhang mit der Anwendung eine generalisierte Hautreaktion (z. B. allergisches Exanthem einschließlich erythematöser, makulärer und papulärer Formen oder Pruritus) beobachtet wird.

Periphere Ödeme

In klinischen Studien mit RLS-Patienten wurden periphere Ödeme beobachtet.

Augmentation

Möglicherweise kann Augmentation auftreten. Als Augmentation wird ein verfrühtes Auftreten der Symptome am Abend (oder sogar am Nachmittag) mit Verstärkung und Ausbreitung der Symptomatik auf andere Teile des Körpers bezeichnet. In klinischen Langzeitstudien mit Rotigotin traten die meisten Fälle von Augmentation im ersten und zweiten Behandlungsjahr auf. Höhere Dosierungen als die bei RLS zugelassenen, sollten vermieden werden, da dies zu einer erhöhten Augmentationsrate führen kann (siehe Abschnitt 5.1).

Sulfitsensiti­vität

Leganto enthält Natriummetabisulfit (Ph.Eur.) (E 223), ein Sulfit, das bei besonders empfindlichen Personen allergieartige Reaktionen einschließlich anaphylaktischer Symptome und lebensbedrohlicher oder weniger schwerer asthmatischer Episoden hervorrufen kann.

e) oder

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Da es sich bei Rotigotin um einen Dopaminagonisten handelt, ist davon auszugehen, d Dopaminantagonisten wie Neuroleptika (z. B. Phenothiazine, Butyrophenone, Thio Metoclopramid die Wirksamkeit von Leganto abschwächen können. Daher sollte e Anwendung vermieden werden. Aufgrund möglicher additiver Effekte ist Vorsi Patienten Sedativa oder andere das ZNS (Zentralnerven­system) dämpfende Benzodiazepine, Antipsychotika, Antidepressiva) sowie Alkohol in Kombi einnehmen.

eichzeitige oten, wenn zen (z. B.

mit Rotigotin

Die gleichzeitige Anwendung von Levodopa und Carbidopa mit Rotigotin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rotigotin, und Rotigotin beeinflusste nicht die Pharmakokinetik von Levodopa und Carbidopa.

Die gleichzeitige Anwendung von Domperidon mit Pharmakokinetik von Rotigotin.

tin hatte keinen Einfluss auf die

Die gleichzeitige Anwendung von Omepr gesunden Freiwilligen keinen Einfluss a Rotigotin.

2C19-Hemmer) in Dosen von 40 mg/Tag hatte bei harmakokinetik oder die Verstoffwechse­lung von

Die gleichzeitige Anwendung von Rotigotin (3 mg/24 h) führte zu keiner Beeinträchtigung der Pharmakodynamik und okinetik oraler Kontrazeptiva (0,03 mg Ethinylestradiol, 0,15 mg

Levonorgestrel).

Wechselwirkungen mit

Methoden der hormonellen Kontrazeption wurden nicht untersucht.

4.6 Fer

Frauen im gebärfähigen Alter, Kontrazeption bei Frauen

Frauen

der Beh

ärfähigen Alter müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, um während g mit Rotigotin eine Schwangerschaft zu verhindern.

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Rotigotin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien an Ratten und Kaninchen lassen keine Teratogenität erkennen, doch wurde bei Ratten und Mäusen in maternal toxischen Dosen Embryotoxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Rotigotin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Stillzeit

Da Rotigotin beim Menschen die Prolaktinsekretion senkt, ist eine Hemmung der Laktation zu erwarten. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Rotigotin und/oder sein(e) Metabolit(en) in die Muttermilch übergehen. Da keine Daten für den Menschen vorliegen, sollte abgestillt werden.

Fertilität

Informationen zu Fertilitätsstudien, siehe Abschnitt 5.3.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Rotigotin kann großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und auf die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.

Mit Rotigotin behandelte Patienten, die an Schläfrigkeit und/oder Schlafattacken leiden, mü

darüber aufgeklärt werden, dass sie keine Fahrzeuge führen oder Tätigkeiten ausüben Maschinen bedienen) dürfen, bei denen sie durch eingeschränkte Aufmerksamkeit sic andere gefährden oder in Lebensgefahr bringen können, bis solche wiederkehrende Somnolenz abgeklungen sind (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5).

oder

den und die

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Basierend auf der Analyse gepoolter placebokontro­llierter klinis 748 Leganto- und 214 Placebo-behandelten Patienten bericht und 33,2 % der Patienten unter Placebo über mindestens ei

er Studien mit insgesamt

,5 % der Patienten unter Leganto enwirkung.

Zu Beginn der Therapie können dopaminerge Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen auftreten. Diese sind gewöhnlich leicht bis mittelschwer und vorübergehend, selbst wenn die Behandlung fortgesetzt wird.

Nebenwirkungen, die von mehr als 10 % der mit Leganto behandelten Patienten berichtet wurden, sind Übelkeit, Reaktionen an der Applikationsstelle, Schwächezustände und Kopfschmerzen.

In Studien, bei denen die Applik Gebrauchsinfor­mation gewechse

anwendeten, zu Reaktion Applikationsstelle war le 7,2 % der Patienten zum

onsstellen gemäß den Anweisungen in der Fachinformation und wurden, kam es bei 34,2 % der 748 Patienten, die Leganto

Applikationsstelle. Die Mehrzahl der Reaktionen an der s mittelschwer, auf die Applikationsstelle beschränkt und führte bei ruch der Leganto Behandlung.

Abbruc

Die Abb

erstrec zweite werden

uchrate wurde in 3 klinischen Studien, die sich über einen Zeitraum von bis zu 3 Jahren :n, untersucht. Im ersten Jahr lag der Anteil der Behandlungsabbrüche bei 25 – 38 %, im ahr bei 10 % und im dritten Jahr bei 11 %. Die Wirksamkeit sollte regelmäßig beurteilt , zusammen mit einer Bewertung der Sicherheit, einschließlich Augmentation.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgende Tabelle umfasst Nebenwirkungen aus den oben aufgeführten, gepoolten Studien bei Patienten mit Restless-Legs-Syndrom und aus Praxiserfahrungen nach der Zulassung. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen, innerhalb der Systemorganklassen, werden folgende Kategorien zugrunde gelegt (Patientenanzahl, bei denen Nebenwirkungen zu erwarten sind): Sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100 bis <1/10); gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100); selten (>1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

a High-Level-Terminus

b Beobachtet in offenen Studien

c Beobachtet nach der Zulassung

d Beobachtet in 2011, Daten aus gepoolten, doppelblinden, placebokontro­llierten Studien

e Beobachtet in Studien mit Parkinson-Patienten

Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen

Plötzliches Einschlafen und Somnolenz

NM“

Rotigotin wurde mit Somnolenz, einschließlich übermäßiger Tagesschläfrigkeit sowie plötzlichen Schlafattacken in Verbindung gebracht. In vereinzelten Fällen kam es beim Führen eines Fahrzeugs zu „plötzlichem Einschlafen” und als Folge zu Autounfällen (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.7).

Störungen der Impulskontrolle

Bei Patienten, die mit Dopaminagonisten, einschließlich Rotigotin, behandelt wurden, können Spielzwang, verstärkte Libido, Hypersexualität, Kaufsucht und zwanghaftes Geldausgeben, Essattacken und zwanghaftes Essen auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Symptome

Die wahrscheinlichsten Nebenwirkungen sind solche, die durch das pharmakodynamische Profil von Dopaminagonisten bedingt sind, und schließen Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, unwillkürliche Bewegungen, Halluzinationen, Verwirrtheit, Krämpfe und sonstige Symptome einer zentralen dopaminergen Stimulation ein.

Behandlung

Es ist kein Gegenmittel für eine Überdosierung von Dopaminagonisten bekannt. Bei Verdacht auf Überdosierung sollte ein Entfernen des Pflasters/der Pflaster in Betracht gezogen werden, da nach Entfernen des Pflasters/der Pflaster die Wirkstoffzufuhr gestoppt ist und die Plasmakonzentration von Rotigotin rapide sinkt.

Der Patient sollte engmaschig überwacht werden, einschließlich Herzfrequenz, Herzrhythmus und Blutdruck. Die Behandlung einer Überdosierung kann allgemeine unterstützende Maßnahmen zur Aufrechterhaltung der Vitalfunktionen erforderlich machen. Von einer Dialyse wird kein Nutzen erwartet, da Rotigotin nicht durch Dialyse entfernt wird.

Wenn ein Absetzen von Rotigotin notwendig wird, sollte dies stufenweise erfolgen, um einem malignen neuroleptischen Syndrom vorzubeugen.

: N04BC09

des idiopathischen

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antiparkinson­mittel, Dopamin-Agonisten,

Rotigotin ist ein nicht-ergoliner Dopaminagonist zur symptomatischen Be Morbus Parkinson und des Restless-Legs-Syndroms.

Wirkmechanismus

Bei Rotigotin geht man davon aus, dass seine günstige Wirkung auf die Parkinsonerkrankung durch die Aktivierung der D3-, D2– und D1-Rezeptoren des Caudatus-Putamens im Gehirn hervorgerufen wird.

Der genaue Wirkmechanismus von Rotigotin bei der Behandlung von RLS ist unbekannt. Es wird angenommen, dass Rotigotin seine Wirkun ondere über Dopamin-Rezeptoren entfaltet.

Pharmakodynamische Wirkungen

Entsprechend der funktionellen Aktivität an den verschiedenen Rezeptor-Subtypen und deren Verteilung im Gehirn wird Roti in als ein D2– und D3-Rezeptoragonist beschrieben, mit Wirksamkeit auch an den d D5-Rezeptoren. Bei den nicht-dopaminergen Rezeptoren zeigt

Rotigotin ein den alpha2B- und einen Agonismus an den 5HT1A-Rezeptoren, aber

ezeptoren.

keine Aktivit

Klinische Wirksa

Die Wirksamkeit von Rotigotin wurde in 5 placebokontro­llierten Studien mit mehr als 1.400 Patienten mit idiopathischem Restless-Legs-Syndrom (RLS) evaluiert. Bei Patienten, die in kontrollierten Studien über einen Zeitraum von bis zu 29 Wochen behandelt wurden, hat sich das Arzneimittel als wirksam erwiesen. Die Wirkung hielt über einen Zeitraum von 6 Monaten an.

Die primären Wirksamkeitspa­rameter gegenüber Baseline wurden über die Veränderungen auf der

International RLS Rating Scale (IRLS) und im CGI Teil 1 (Schweregrad der Erkrankung) gemessen. Für beide primären Endpunkte wurden statistisch signifikante Unterschiede gegenüber Placebo für die Dosen 1 mg/24 h, 2 mg/24 h und 3 mg/24 h nachgewiesen. Nach 6 Monaten Erhaltungstherapie bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem RLS verbesserte sich der Baseline-IRLS-Score von 30,7 auf 20,7 unter Placebo und von 30,2 auf 13,8 unter Rotigotin. Der adjustierte mittlere Unterschied betrug –6,5 Punkte (KI95 % –8,7; –4,4, p<0,0001). Die CGI-I Responderraten (deutlich verbessert, sehr deutlich verbessert) waren 43,0 % für Placebo und 67,5 % für Rotigotin (Unterschiede 24,5 % KI95 %; 14,2 % – 34,8 %, p<0,0001).

In einer placebokontro­llierten, 7-wöchigen Studie wurden polysomnographische Parameter untersucht. Rotigotin führte zu einer signifikanten Verminderung des periodischen Beinbewegungsindex (PLMI, periodic limb movement index ) von 50,9 auf 7,7, gegenüber 37,4 auf 32,7 unter Placebo (p<0,0001).

Augmentation

In zwei 6-monatigen doppelblinden, placebokontro­llierten Studien wurde klinisch relevante Augmentation bei 1,5 % der mit Rotigotin-behandelten Patienten gegenüber 0,5 % der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. In zwei offenen Follow-up-Studien über einen Zeitraum von 12 Monaten lag die Rate klinisch relevanter Augmentation bei 2,9 %. Keiner dieser Patienten brach die Behandlung aufgrund einer Augmentation ab. Bei einer offenen Behandlungsstudie über 5 Jahre trat Augmentation bei 11,9 % der behandelten Patienten mit den zugelassenen Dosierungen für RLS (13 mg/24 h) auf, die bei 5,1 % als klinisch signifikant erachtet wurde. In dieser Studie traten die meisten Fälle von Augmentation im ersten und zweiten Behandlungsjahr auf. Weiterhin führte in dieser Studie eine höhere Dosierung von 4 mg/24 h, die bei RLS nicht zugelassen ist, zu einer erhöhten Augmentationsrate.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach der Applikation wird Rotigotin kontinuierlich aus dem transderm flaster abgegeben und über die Haut resorbiert. Steady-state -Konzentrationen werden ein bis zwei Tage nach der Pflasterapplikation erreicht und durch die einmal tägliche Anwendung, bei der das Pflaster 24 Stunden lang auf der Haut verbleibt, auf einem stabilen Niveau gehalten. Der Plasmaspiegel von Rotigotin erhöht sich dosisproportional über einen Dosierungsbereich von 1 mg/24 h bis 24 mg/24 h.

24 Stunden an die Haut abgegeben. Die eträgt ca. 37 %.

Etwa 45 % des Wirkstoffs im Pflaster werden inn absolute Bioverfügbarkeit nach transdermaler Ap

Der Wechsel der Applikationsstelle kann zu von Tag zu Tag differierenden Plasmaspiegeln führen. Die Unterschiede in der Bioverfügbarkeit von Rotigotin schwankten zwischen 2 % (Oberarm versus Flanke) und 46 % (Schulter versus Oberschenkel). Es gibt jedoch keine Hinweise darauf, dass dies einen relevanten Einfluss auf das klinische Ergebnis hat.

Verteilung

Die Bindung von Rotigot Plasmaproteine beträgt in vitro etwa 92 %. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt beim Menschen ca. 84 l/kg.

Biotrans:

Rotigotin wird zu einem großen Teil metabolisiert. Rotigotin wird durch N-Dealkylierung sowie direkte und sekundäre Konjugation verstoffwechselt. In-vitro -Ergebnisse weisen darauf hin, dass verschiedene CYP-Isoforme in der Lage sind, die N-Dealkylierung von Rotigotin zu katalysieren. Die Hauptmetaboliten sind Sulfate und Glukuronidkonjugate der Muttersubstanz sowie biologisch inaktive N-Desalkylmetabo­liten.

Die Daten zu den Metaboliten sind unvollständig.

Elimination

Etwa 71 % der Rotigotindosis werden über den Urin und ein kleinerer Anteil von ca. 23 % über die Fäzes ausgeschieden.

Die Rotigotin-Clearance nach transdermaler Anwendung beträgt ca. 10 l/min, und die GesamtElimina­tionshalbwertsze­it liegt zwischen 5 und 7 Stunden. Das pharmakokinetische Profil zeigt eine zweiphasige Elimination mit einer initialen Halbwertszeit von ca. 2 bis 3 Stunden.

Da das Pflaster transdermal angewendet wird, sind keine Auswirkungen durch Nahrungsmittel und gastrointestinale Erkrankungen zu erwarten.

Besondere Patientengruppen

Da die Therapie mit Leganto mit einer niedrigen Dosierung eingeleitet und entsprechend der klinischen Verträglichkeit schrittweise zur Erzielung der optimalen therapeutischen Wirkung erhöht wird, ist eine Anpassung der Dosis nach Geschlecht, Gewicht oder Alter nicht erforderlich.

Eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion

Bei Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion oder leichter bis schwerer Einschränkung der Nierenfunktion wurde keine relevante Erhöhung der Rotigotin-Plasmaspieg beobachtet. Leganto wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­seinschränkung unte Die Plasmaspiegel der Konjugate von Rotigotin und seiner Desalkylmetaboliten steigen eingeschränkter Nierenfunktion an. Dennoch ist es unwahrscheinlich, dass diese Meta klinischen Effekten beitragen.

Kinder und Jugendliche

den

Begrenzte pharmakokinetische Daten von jugendlichen Patienten mit RLS (13–17 Jahre, n=24) nach einer Behandlung mit Mehrfachdosierungen von 0,5 bis 3 mg/ 24h zeigten, dass die systemische Exposition mit Rotigotin ähnlich der bei erwachsenen Patienten ist. Die Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten sind unzureichend zum Nachweis eines Zusammenhangs zwischen Exposition und

Wirkung (siehe auch Informationen zu Kindern un

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Studien zur chronischen und

Abschnitt 4.2).

ie Hauptwirkungen durch die für

Dopaminagonisten typischen pharmakodynamischen Effekte sowie die sich daraus ergebende Abnahme der Prolaktinsekretion bedingt.

Nach einer Einzeldosis Rotigotin war bei

ntierten Ratten und Affen die Bindung an Melanin-

haltige Gewebe (d. h. die Augen) offensichtlich, diese klang jedoch im Verlauf des zweiwöchigen Beobachtungsze­itraums langsam ab.

In einer dreimonatigen Studie an Albinoratten wurde unter einer Dosis, die auf mg/m2-Basis dem 2,8–

Fachen der für den Mensch eine Retinadegeneration waren. Zusätzliche Studi

hlenen Höchstdosis entspricht, mittels Transmissionsmi­kroskopie et, wobei die Effekte bei weiblichen Ratten stärker ausgeprägt

weitergehenden Evaluierung der spezifischen pathologischen durchgeführt. Bei der routinemäßigen histopathologischen

Mechanismen wurde

Augenuntersuchung rde in keiner der Studien zur Toxikologie bei keiner untersuchten Tierart eine Retinadegeneration beobachtet. Die Relevanz dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt. In einer Studie zur Kanzerogenität entwickelten männliche Ratten Tumoren und eine Hyperplasie der Leydig-Zellen. Maligne Tumoren wurden vorwiegend im Uterus weiblicher Tiere festgestellt, die mit mittleren bis hohen Dosen behandelt wurden. Diese Veränderungen stellen bekannte Effekte von Dopaminagonisten bei Ratten nach lebenslanger Therapie dar und werden als für den Menschen nicht relevant beurteilt.

Die Wirkungen von Rotigotin auf die Reproduktion wurden im Rahmen von Studien an Ratten, Kaninchen und Mäusen untersucht. Rotigotin erwies sich bei allen drei Tierarten als nicht teratogen, war jedoch bei Ratten und Mäusen in maternal toxischer Dosierung embryotoxisch. Rotigotin beeinflusste bei Ratten die männliche Fertilität nicht. Bei Ratten und Mäusen verringerte es jedoch aufgrund der Wirkungen auf den Prolaktinspiegel, der im Falle von Nagern eine besondere Rolle spielt, eindeutig die weibliche Fertilität.

Rotigotin induzierte im Ames-Test keine Genmutationen, zeigte jedoch im in vitro MauslymphomTest Effekte mit metabolischer Aktivierung sowie schwächere Effekte ohne metabolische Aktivierung. Dieser mutagene Effekt könnte auf eine klastogene Wirkung von Rotigotin zurückzuführen sein, wurde jedoch in vivo im Maus-Mikronukleustest und im Ratten-UDS-Test (Unscheduled DNA

Synthesis) nicht bestätigt. Da dieser Effekt mehr oder weniger parallel mit einem verringerten relativen Zellwachstum insgesamt einherging, könnte er mit einer Zytotoxizität des Wirkstoffs im Zusammenhang stehen. Daher ist die Bedeutung des einen positiven In-vitro -Mutagenitätstests nicht bekannt.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Trägerschicht

Polyesterfilm, silikonisiert, aluminisiert,

farbbeschichtet mit Pigmentschicht (Titandioxid (E 171), Pigment gelb 95, Pigment rot 166)

Aufdruck (Pigment rot 144, Pigment gelb 95, Pigment schwarz 7).

Selbstklebende Matrixschicht

Poly(dimethyl­siloxan, trimethylsilyl­silikat)-copolymerisat Povidon K90

Natriummetabisulfit (Ph.Eur.) (E 223)

Palmitoylascor­binsäure (Ph.Eur.) (E 304) all-rac-alpha-Tocopherol (E 307).

Schutzfolie

Transparenter Polyesterfilm mit Fluoropolymer­beschichtung.

6.2 inkompatibilitäten                 ^2^

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

30 Monate.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 30 °C la

6.5 Art und

Peel-off-Beutel in einer Kunststoffschachtel: Eine Seite besteht aus einem Ethylencopolymer (innerste

Schicht), einer Aluminiumfolie, einem Polyethylenfilm niedriger Dichte und Papier; die andere Seite besteht aus Polyethylen (innerste Schicht), Aluminium, Ethylencopolymer und Papier.

Die Schachtel enthält 7, 28, 30 oder 84 (Bündelpackung mit 3 Packungen mit je 28) transdermale Pflaster, die einzeln in Beuteln versiegelt sind.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nach der Anwendung enthält das Pflaster noch immer Wirkstoffanteile. Nach dem Entfernen sollte das gebrauchte Pflaster mit der Klebeseite nach innen in der Hälfte gefaltet werden, so dass die Matrixschicht nicht nach außen zeigt, und im Originalbeutel entsorgt werden. Gebrauchte oder ungebrauchte Pflaster sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen oder in einer Apotheke zurückzugeben.

7. inhaber der zulassung

UCB Pharma S.A.

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brüssel

Belgien

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Leganto 1 mg/24 h transdermales Pflaster

EU/1/11/695/001

EU/1/11/695/003

EU/1/11/695/004

EU/1/11/695/007

Leganto 3 mg/24 h transdermales Pflaster

EU/1/11/695/019

EU/1/11/695/021

EU/1/11/695/022

EU/1/11/695/025

ERLÄNGERUNG DER

9.  DATUM DER ERTEILUNG DER ZULAS

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. Juni

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 14. Januar 2016

10. STAND DER INFORM

{MM/JJJJ}

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur verfügbar.