Libmeldy - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Libmeldy 2–10 × 106Zellen/ml Infusionsdispersion

2. qualitative und quantitative zusammensetzung2.1 allgemeine beschreibung

Libmeldy (Atidarsagen autotemcel) ist eine Gentherapie, die eine mit autologen CD34+ Zellen angereicherte Population hämatopoetischer Stamm- und Vorläuferzellen (HSPC) enthält, die ex vivo unter Verwendung eines lentiviralen Vektors, der das Gen für humane Arylsulfatase A (ARSA) codiert, transduziert wurden.

2.2 qualitative und quantitative zusammensetzung

Das Arzneimittel besteht aus einem oder mehreren Infusionsbeuteln, die eine Dispersion von 2–10 × 106 Zellen/ml, suspendiert in einer kryokonservierenden Lösung, enthalten. Jeder Infusionsbeutel enthält 10 bis 20 ml Libmeldy.

Da die Gesamtzahl der Zellen und die Konzentration der CD34+ Zellen zwischen den einzelnen Patientenchargen variieren, enthält das Chargeninforma­tionsblatt quantitative Angaben bezüglich der Stärke (Gesamtkonzen­tration lebensfähiger Zellen), des Dispersionsvolumens und der Gesamtzahl der CD34+ Zellen pro Beutel und der gelieferten Dosis des Arzneimittels. Das Chargeninforma­tionsblatt liegt dem Kryoversandbehälter bei, in dem Libmeldy transportiert wird.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Dieses Arzneimittel enthält 3,5 mg Natrium pro ml und 55 mg Dimethylsulfoxid (DMSO) pro ml.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Infusionsdisper­sion.

Eine klare bis leicht trübe, farblose bis gelbe oder rosafarbene Dispersion.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Libmeldy wird angewendet zur Behandlung von metachromatischer Leukodystrophie (MLD), die durch Mutationen in beiden Allelen des Gens für die Arylsulfatase A (ARSA) gekennzeichnet ist, welche zu einer Verringerung der enzymatischen Aktivität von ARSA führt:

– bei Kindern mit im späten Säuglings- oder frühen Kindesalter auftretenden Formen, ohne klinische Manifestation der Erkrankung,

– bei Kindern mit der im frühen Kindesalter auftretenden Form mit frühzeitiger klinischer Manifestation der Erkrankung, die jedoch noch selbständig gehen können, vor dem Einsetzen einer kognitiven Verschlechterung (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 dosierung und art der anwendung

Libmeldy muss in einem qualifizierten Behandlungszentrum mit Erfahrung in der Transplantation hämatopoetischer Stammzellen (HSZT) verabreicht werden.

Von den Patienten wird erwartet, dass sie an einer Studie zur Langzeitnachbe­obachtung teilnehmen, um die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit von Libmeldy besser erfassen zu können.

Dosierung

Die zu infundierende Libmeldy-Dosis wird auf der Grundlage des Patientengewichts zum Zeitpunkt der Infusion festgelegt.

Die empfohlene Mindestdosis von Libmeldy beträgt 3 × 106 CD34+ Zellen/kg. In klinischen Studien wurden Dosen von bis zu 30 × 106 CD34+ Zellen/kg verabreicht.

Das maximal zu verabreichende Volumen von Libmeldy sollte stets < 20 % des geschätzten Plasmavolumens des Patienten betragen (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 6.6).

Libmeldy ist für die autologe Anwendung bestimmt (siehe Abschnitt 4.4) und darf nur einmal verabreicht werden.

Knochenmarken­tnahme oder Mobilisation von peripheren Blutstamzellen und Apherese

Die autologen CD34+ Zellen werden aus einer Knochenmark(KM)-Probe oder aus mobilisierten Blutstammzellen (mPB) isoliert. Wenn CD34+ Zellen aus mPB isoliert werden, schließen sich an die Mobilisation aus dem peripheren Blut Aphereseverfah­ren an.

Die Entscheidung, KM oder mPB als Ausgangsmaterial für die Isolierung von CD34+ Zellen zu verwenden, liegt im Ermessen des behandelnden Arztes unter Berücksichtigung des Alters und Gewichts und des klinischen Zustands des Patienten und der Eignung des venösen Zugangs.

Im Allgemeinen wird mPB zur Gewinnung der Zellen für die Herstellung von Libmeldy bevorzugt, da es für den Patienten weniger invasiv ist.

Nichtsdestotrotz wäre bei Säuglingen und Kindern mit einem Körpergewicht von weniger als 7 kg, bei Vorliegen einer Kontraindikation für die Anwendung von Wachstumsfakto­ren/Mobilisati­onsmitteln, und wenn der Venenzugang für die Platzierung eines Apheresekatheters als ungeeignet erachtet wird, Knochenmark die bevorzugte Quelle der Zellen.

Abhängig davon, woher die Zellen stammen, müssen dem Patienten mindestens 8–10 × 106 CD34+ Zellen/kg für die Herstellung von Libmeldy entnommen werden können (siehe Tabelle 1).

Wenn CD34+ Zellen aus KM isoliert werden, sollte die minimale erforderliche CD34+ Zellmenge nach Möglichkeit auf einmal aus dem KM entnommen werden. Vor diesem Verfahren wird im Allgemeinen zunächst ein Knochenmarkaspirat verwendet, um eine Testzellzählung durchzuführen. Diese ermöglicht die Abschätzung des Gesamtvolumens an KM, das erforderlich ist, um ausreichende Zellzahlen für die Herstellung des Arzneimittels zu erhalten (siehe Abschnitt 5.1).

Wenn die CD34+ Zellen aus mPB isoliert werden, kann die Mindestanzahl an CD34+ Zellen im Rahmen von einem oder mehreren Apheresezyklen gewonnen werden.

Tabelle 1 Anzahl der für die Herstellung von Libmeldy erforderlichen CD34+ Zellen je

nach Herkunft der Zellen (angegeben als 106 CD34+ Zellen/kg)

Herkunft der Zellen	Mindestanzahl	Optimaler Bereich
KM	10	20–40
mPB	8	20–30

Wenn nach der Herstellung des Arzneimittels die Libmeldy-Mindestdosis von 3 × 106 CD34+ Zellen/kg nicht erreicht wird, muss dem Patienten möglicherweise eine weitere Knochenmarkprobe entnommen oder ein weiteres Mobilisationspro­tokoll mit einem oder mehreren Apheresezyklen durchgeführt werden, um mehr Zellen für die zusätzliche Herstellung zu erhalten (siehe Mobilisation und Apherese in Abschnitt 5.1).

Es ist außerdem eine zusätzliche Gewinnung von HSPC mit mindestens 2× 106 CD34+ Zellen/kg zur Anwendung als Backup erforderlich, falls die Qualität von Libmeldy nach Beginn der myeloablativen Konditionierung und vor der Libmeldy-Infusion beeinträchtigt ist oder es zu einem Scheitern des primären Engraftments oder zu einer länger anhaltenden Knochenmarkaplasie nach der Behandlung mit Libmeldy kommt (siehe Abschnitt 4.4).

Diese Zellen müssen zum Zeitpunkt der KM-Entnahme oder der mPB-Apherese dem Patienten entnommen und im Einklang mit den in der jeweiligen Einrichtung üblichen Verfahren vor der myeloablativen Konditionierung kryokonserviert werden.

Mobilisation von Stammzellen aus dem peripheren Blut

Wenn entschieden wird, mPB als Ausgangsmaterial zu verwenden, ist bei den Patienten eine HSPC-Mobilisation mit Granulozytenkolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) mit oder ohne Plerixafor und anschließender Apherese durchzuführen, um CD34±Stammzellen für die Herstellung des Arzneimittels zu erhalten (siehe Abschnitt 5.1 bzgl. einer Beschreibung des in klinischen Studien verwendeten Mobilisationssche­mas).

Empfohlene Konditionierung vor der Behandlung

Der behandelnde Arzt sollte bestätigen, dass die Verabreichung einer autologen HSPC-Gentherapie bei dem Patienten klinisch angemessen ist, bevor mit der myeloablativen Konditionierung begonnen wird (siehe Abschnitt 4.4).

Vor der Infusion von Libmeldy ist eine myeloablative Konditionierung erforderlich, um ein effizientes Engraftement der genetisch veränderten autologen CD34+ Zellen zu begünstigen (Abschnitt 5.1 enthält eine Beschreibung des in klinischen Studien verwendeten Myeloablation­sregimes).

Als Arzneimittel zur Konditionierung wird Busulfan empfohlen.

Mit der myeloablativen Konditionierung sollte erst begonnen werden, wenn das vollständige Set an Infusionsbeuteln, aus denen sich die Libmeldy-Dosis zusammensetzt, bei dem qualifizierten Behandlungszentrum eingegangen ist und dort gelagert wurde und die Verfügbarkeit der zusätzlich entnommenen Backup Zellen bestätigt ist.

Es wird empfohlen, dass die Patienten gleichzeitig mit dem Konditionierun­gsschema und vor der Behandlung mit Libmeldy im Einklang mit den vor Ort geltenden Richtlinien eine Prophylaxe gegen Venenverschlus­skrankheit (VOD) und damit verbundene Komplikationen aufgrund einer Endothelschädigung, d. h. transplantati­onsassoziierte thrombotische Mikroangiopathie (TA-TMA) oder atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom (aHUS), erhalten.

Abhängig von dem jeweils angewendeten myeloablativen Konditionierun­gsschema sollte auch eine Prophylaxe gegen Krampfgeschehen in Betracht gezogen werden. Phenytoin wird nicht empfohlen, da es die Clearance von Busulfan erhöhen könnte.

Zur Prävention und Behandlung von Infektionen, insbesondere in der neutropenischen Phase nach der Konditionierung, sollte die prophylaktische und empirische Anwendung von Arzneimitteln gegen Infektionen (bakteriell, mykotisch, viral) in Betracht gezogen werden. Es wird empfohlen, im Einklang mit den vor Ort geltenden Richtlinien eine routinemäßige Überwachung gängiger Viren, bei denen einer Reaktivierung stattfinden kann, durchzuführen. Während des Krankenhausau­fenthaltes sollten im Einklang mit den vor Ort geltenden Standards Infektionskon­trollmaßnahmen und Isolierungsver­fahren angewendet werden.

Prämedikation

Es wird empfohlen, 15 bis 30 Minuten vor der Infusion von Libmeldy eine Prämedikation mit intravenösem Chlorpheniramin (0,25 mg/kg, maximale Dosis 10 mg) oder einem äquivalenten Arzneimittel zu verabreichen, um die Möglichkeit einer allergischen Reaktion auf die Infusion zu verringern.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Libmeldy wurde bei Patienten > 65 Jahre nicht untersucht.

Nierenfunktion­sstörung

Es wurden für Libmeldy keine Studien bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung durchgeführt. Die Patienten sollten auf Nierenfunktion­sstörungen untersucht werden, um sicherzustellen, dass die Anwendung einer autologen HSPC-Gentherapie vertretbar ist. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Leberfunktion­sstörung

Es wurden für Libmeldy keine Studien bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung durchgeführt. Die Patienten sollten auf Leberfunktion­sstörungen untersucht werden, um sicherzustellen, dass die Anwendung einer autologen HSPC-Gentherapie angemessen ist Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Libmeldy wurden bei Patienten mit der im späten Kindesalter auftretenden Form der Krankheit (d. h. mit typischem Beginn jenseits des Alters von 7 Jahren) noch nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Libmeldy ist nur für die intravenöse Infusion bestimmt (bzgl. Einzelheiten zur Verabreichung siehe Abschnitt 6.6).

Vorsichtsmaßnahmen vor/bei der Handhabung bzw. vor/während der Anwendung des Arzneimittels Dieses Arzneimittel enthält genetisch veränderte menschliche Zellen. Angehörige von Gesundheitsberufen sollten daher angemessene Vorsichtsmaßnahmen treffen (Handschuhe und Schutzbrille tragen), um eine mögliche Übertragung von Infektionskran­kheiten beim Umgang mit dem Produkt zu vermeiden.

Anweisungen zur Vorbereitung, versehentlichen Exposition und Entsorgung von Libmeldy siehe Abschnitt 6.6.

Vorbereitung der Infusion

Vor der Libmeldy-Infusion muss bestätigt werden, dass die Identität des Patienten mit den wesentlichen identitätsbes­timmenden Patienteninfor­mationen auf den Etiketten der Infusionsbeutel und dem zugehörigen Chargeninforma­tionsblatt übereinstimmt.

Der Zeitpunkt des Auftauens und der Infusion von Libmeldy sollte zeitlich entsprechend abgestimmt werden. Der Zeitpunkt des Beginns der Infusion sollte vorab bestätigt und auf das Auftauen abgestimmt werden, damit Libmeldy für die Infusion verfügbar ist, wenn der Patient bereit ist. Zur Erhaltung der Viabilität des Produkts wird empfohlen, Libmeldy sofort nach dem Auftauen zu infundieren. Die Infusion muss innerhalb von 2 Stunden nach dem Zeitpunkt des Auftauens durchgeführt werden.

Anwendung

Das Produkt wird als intravenöse Infusion über einen zentralen Venenkatheter verabreicht. Wenn mehr als ein Beutel Libmeldy benötigt wird, sollte pro Stunde nur ein Beutel Arzneimittel infundiert werden. Jeder Beutel sollte innerhalb von ca. 30 Minuten mit einer Infusionsrate von maximal 5 ml/kg/h infundiert werden. Das empfohlene Infusionsset besteht aus einem Bluttransfusi­onsset, das mit einem 200-|jm-Filter ausgestattet ist (siehe Abschnitt 6.6).

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Vorhergehende Behandlung mit einer Gentherapie mit hämatopoetischen Stammzellen.

Es sind Gegenanzeigen gegen die Mobilisation und die Arzneimittel zur Myeloablation zu berücksichtigen.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Rückverfolgbar­keit

Es müssen die Anforderungen an die Rückverfolgbarkeit zellbasierter Arzneimittel für neuartige Therapien eingehalten werden. Um die Rückverfolgbarkeit zu gewährleisten, sollten der Name des Produkts, die Chargenbezeichnung und der Name des behandelten Patienten 30 Jahre lang aufbewahrt werden.

Autologe Anwendung

Libmeldy ist ausschließlich für die autologe Anwendung bestimmt und darf unter keinen Umständen an andere Patienten verabreicht werden. Libmeldy darf nicht infundiert werden, wenn die Angaben auf den Produktetiketten und dem Chargeninforma­tionsblatt und die Identität des Patienten nicht übereinstimmen.

Schnell fortschreitende Phase der Erkrankung

Die Behandlung mit Libmeldy sollte durchgeführt werden, bevor die Erkrankung in ihre schnell fortschreitende Phase gelangt.

Die Eignung für die Behandlung mit Libmeldy sollte zunächst vom behandelnden Arzt durch eine vollständige neurologische Untersuchung, eine Beurteilung der motorischen Funktion und eine auf das Alter des Patienten abgestimmte neurokognitive Untersuchung abgeklärt werden.

Vor Beginn der Zellenentnahme sollte sich der behandelnde Arzt vergewissern, dass sich der klinische Zustand des Patienten nicht verschlechtert hat. Danach sollte der behandelnde Arzt vor Beginn der Konditionierung überprüfen, ob die Gabe der autologen HSPC-Gentherapie nach wie vor bei dem Patienten klinisch angemessen und die Behandlung mit Libmeldy weiterhin indiziert ist.

Mobilisation und myeloablative Konditionierung von Arzneimitteln

Es sind die Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei der Mobilisation und myeloablativen Konditionierung von Arzneimitteln zu berücksichtigen.

Komplikationen im Zusammenhang mit einem zentralen Venenkatheter (ZVK), einschließlich Infektionen und Thrombosen

In klinischen Studien wurde über Infektionen im Zusammenhang mit der Verwendung von ZVKs berichtet, und es besteht ein ZVK-assoziiertes Thromboserisiko. Die Patienten sollten engmaschig auf mögliche Infektionen und katheterbedingte Ereignisse überwacht werden.

Überempfindlichke­it und infusionsbedingte Reaktionen

Es ist bekannt, dass Dimethylsulfoxid (DMSO), einer der Hilfsstoffe von Libmeldy, nach parenteraler Verabreichung anaphylaktische Reaktionen hervorrufen könnte. Patienten, die bislang kein DMSO erhalten haben, sollten unter genauer Beobachtung bleiben. Vor Beginn der Infusion, etwa alle zehn Minuten während der Infusion und stündlich während der 3 Stunden nach der Infusion sind die Vitalzeichen (Blutdruck, Herzfrequenz und Sauerstoffsätti­gung) und das Auftreten von Symptomen zu überwachen.

Wenn mehr als ein Beutel Libmeldy benötigt wird, sollte vor der Infusion sichergestellt werden, dass das zu infundierende Arzneimittelvolumen mit dem empfohlenen Grenzwert für DMSO vereinbar ist, d. h. das Gesamtvolumen des verabreichten DMSO sollte bei < 1 % des geschätzten Plasmavolumens des Patienten bleiben. Das maximal zu verabreichende Libmeldy-Volumen sollte daher < 20 % des geschätzten Plasmavolumens des Patienten betragen (siehe Abschnitt 6.6).

Wenn mehr als ein Beutel Libmeldy benötigt wird, sollte außerdem pro Stunde nur ein Beutel Arzneimittel infundiert werden.

Scheitern der Rekonstitution nach der Transplantation (fehlendes Engraftment)

In klinischen Studien blieb die Rekonstitution des Knochenmarks nach der Transplantation (Engraftment) bei keinem Patienten aus, wie durch die Anzahl der Neutrophilen im peripheren Blut gemessen wurde. Das Scheitern des Neutrophilen-Engraftments ist ein kurzfristiges, aber potenziell bedeutendes Risiko. Es ist definiert als Nichterreichen einer absoluten Neutrophilenzahl (ANC) > 500 Zellen/pl ohne Anzeichen für eine Rekonstitution des Knochenmarks (d. h. hypozelluläres Mark) an Tag 60 nach der Libmeldy-Infusion. Im Falle eines fehlenden Engraftments sollten die nicht transduzierten Backup-Stammzellen im Einklang mit den lokalen Standards infundiert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Länger anhaltende Zytopenie

Die Patienten können nach der myeloablativen Konditionierung und der Libmeldy-Infusion mehrere Wochen lang schwere Zytopenien aufweisen, beispielsweise eine schwere Neutropenie [definiert als absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 500/pl| und eine länger anhaltende Thrombozytopenie. In klinischen Studien wurde eine hämatologische Regenation nach Konditionierung mit Busulfan typischerweise vier bis fünf Wochen nach dem Tag der Infusion von Libmeldy festgestellt. In der klinischen Studie mit der kryokonservierten (kommerziellen) Formulierung trat ein Engraftment der Neutrophilen nach einem Median (min, max) von 36,5 (31–40) Tagen nach der Gentherapie auf. Die Patienten sollten daher nach der Infusion mindestens 6 Wochen lang auf Anzeichen und Symptome einer Zytopenie überwacht werden.

Die Erythrozyten sind nach medizinischem Ermessen zu überwachen, bis ein Engraftment dieser Zellen und eine Rekonstitution erreicht sind. Der medizinischen Einschätzung und den Gepflogenheiten in der jeweiligen Einrichtung entsprechend sollte eine unterstützende Transfusion von Erythrozyten und Blutplättchen erfolgen. Beim Auftreten klinischer Symptome, die auf eine Anämie hinweisen, sollten unverzüglich die Bestimmung der Anzahl der Blutzellen und andere geeignete Tests in Betracht gezogen werden.

Wenn die Zytopenie trotz der Anwendung von Granulozyten-mobilisierenden Arzneimitteln länger als sechs bis sieben Wochen anhält, sollten die nicht-transduzierten Backup-Stammzellen infundiert werden. Wenn die Zytopenie trotz der Infusion der nicht-transduzierten Backup-Stammzellen persistiert, sollten alternative Behandlungen in Betracht gezogen werden.

Verzögertes Thrombozyten-Engraftment

Ein Thrombozyten-Engraftment ist definiert als der erste von drei aufeinanderfol­genden Tagen mit Thrombozytenwerten > 20 × 109/l, die an verschiedenen Tagen nach der Libmeldy-Infusion erhalten wurden, wobei 7 Tage unmittelbar vor dem sowie während des Beurteilungsze­itraums (bis zu 60 Tage nach der Gentherapie) keine Thrombozytentran­sfusion stattgefunden haben darf.

Im Rahmen der klinischen Entwicklung war das Thrombozyten-Engraftment bei 4/35 Patienten (11,4 %) verzögert (Median: 73,5 Tage, Bereich 65–109 Tage), jedoch nicht verbunden mit einer erhöhten Inzidenz von Blutungen. Alle Patienten im integrierten Sicherheitsko­llektiv (N = 29) erhielten im Rahmen der Standardbehan­dlung/Prophyla­xe eine unterstützende Thrombozytentran­sfusion. Die Thrombozytenzahl sollte nach medizinischem Ermessen überwacht werden, bis ein Engraftment dieser Zellen und eine Rekonstitution erreicht sind. Eine unterstützende Thrombozytentran­sfusion sollte der medizinischen Einschätzung und den Gepflogenheiten in der jeweiligen Einrichtung entsprechend erfolgen.

Metabolische Azidose

Vor einer Behandlung mit Libmeldy sollten das Vorhandensein einer renalen tubulären Azidose sowie die Risiken in Verbindung mit dem Konditionierun­gsarzneimittel und die Risiken des Gentherapiever­fahrens, die zur Entwicklung einer metabolischen Azidose beitragen können, abgeklärt werden. Der Säure-Base-Status sollte während der gesamten Konditionierung überwacht werden, bis der Patient keinem metabolischen Stress mehr ausgesetzt ist. Der behandelnde Arzt sollte zusätzlich zu etwaigen anderen erforderlichen Behandlungen die Gabe von Natriumbicarbonat in Betracht ziehen und versuchen, alle gleichzeitig vorliegenden unerwünschten Wirkungen, die zu einer metabolischen Azidose beitragen könnten, zu korrigieren.

Übertragung eines Infektionserregers

Obwohl Libmeldy bei der Freigabe auf Sterilität und Mykoplasmen getestet ist, besteht ein geringes Risiko der Übertragung von Infektionserregern. Angehörige von Gesundheitsberufen, die Libmeldy verabreichen, sollten daher die Patienten nach der Behandlung auf Anzeichen und Symptome von Infektionen überwachen und bei Bedarf entsprechend behandeln.

Überwachung der Schilddrüsenfun­ktion

Bei manchen Patienten wurde in klinischen Studien ein vorübergehender Anstieg von Thyreotropin (TSH), freiem T4 (FT4; Thyroxin) und freiem T3 (FT3; Triiodthyronin) beobachtet. In Anbetracht der Tatsache, dass Schilddrüsener­krankungen möglicherweise durch eine kritische Erkrankung überdeckt oder durch Begleitmedikamente hervorgerufen werden können, sollten Patienten vor der Behandlung mit Libmeldy, wie auch für kurze Zeit nach der Behandlung und danach bei Bedarf hinsichtlich der Funktion und Struktur ihrer Schilddrüse untersucht werden.

Risiko einer Insertionsonko­genese

Nach der Behandlung mit Libmeldy besteht ein theoretisches Risiko zur Ausbildung einer Leukämie oder eines Lymphoms. Falls bei einem Patienten, der Libmeldy erhalten hat, Leukämie oder ein Lymphom festgestellt wird, sollten Blutproben für die Analyse der Integrationsstelle entnommen werden.

Anti-ARSA-Antikörper

Im Rahmen der klinischen Entwicklung wurden bei 5 Patienten Anti-ARSA-Antikörper (AAA) berichtet. Die Titer waren im Allgemeinen niedrig und spontan oder nach Behandlung mit Rituximab reversibel (siehe Abschnitt 4.8). Es wurden keine Auswirkungen auf die klinische Wirksamkeit oder die Sicherheitser­gebnisse beobachtet.

Die Überwachung auf AAA wird vor der Behandlung sowie 1 bis 2 Monate lang nach der Gentherapie und dann 6 Monate, 1 Jahr, 3 Jahre, 5 Jahre, 7 Jahre, 9 Jahre, 12 Jahre und 15 Jahre nach der Behandlung empfohlen.

Bei Krankheitsbeginn oder bedeutsamer Krankheitspro­gression wird eine zusätzliche AAA-Überwachung empfohlen.

Serologische Untersuchungen

Libmeldy wurde nicht bei Patienten mit HIV-1-, HIV-2-, HTLV-1-, HTLV-2-, HBV-, HCV- oder Mykoplasmainfektion untersucht.

Alle Patienten sollten vor der Mobilisation bzw. vor der Entnahme von Knochenmark auf HIV-1/2, HTLV-1/2, HBV, HCV und Mykoplasmen getestet werden, um die Annahme des zellulären Ausgangsmaterials für die Herstellung von Libmeldy zu gewährleisten.

Anwendung von antiretroviralen Medikamenten

Patienten sollten ab mindestens einen Monat vor der Mobilisation und/oder der Knochenmarkentnahme bis mindestens 7 Tage nach der Libmeldy-Infusion keine antiretroviralen

Medikamente einnehmen (siehe Abschnitt 4.5). Wenn ein Patient nach Exposition gegenüber HIV/HTLV antiretrovirale Medikamente benötigt, sollte die Einleitung der Behandlung mit Libmeldy verschoben werden, bis 6 Monate nach der Exposition ein HIV/HTLV-Western-Blot und ein Test der Viruslast durchgeführt worden sind.

Interferenz mit HIV-Tests

Patienten, die Libmeldy erhalten haben, werden aufgrund der Insertion des LVV-Provirus in Polymeraseket­tenreaktionstes­ts (PCR) voraussichtlich positiv auf HIV getestet, was zu einem falsch positiven HIV-Testergebnis führt. Daher sollten Patienten, die Libmeldy erhalten haben, nicht mit einem PCR-basierten Assay hinsichtlich einer HIV-Infektion gescreent werden.

Spende von Blut, Organen, Geweben und Zellen

Mit Libmeldy behandelte Patienten dürfen zu keinem Zeitpunkt in der Zukunft Blut, Organe, Gewebe und Zellen zur Transplantation spenden. Diese Informationen sind im Patientenpass enthalten, der den Patienten nach der Behandlung ausgehändigt werden muss.

Nach der Infusion von Libmeldy

Nach der Infusion sind die Standardverfahren für das Patientenmanagement nach HSPC-Transplantation zu befolgen.

Der Immunglobulin G-Spiegel sollte bei über 5 g/l gehalten werden, um mögliche Spätinfektionen (die später als 100 Tage nach der Therapie auftreten) in Verbindung mit einer schweren Hypogammaglobinämie infolge der Apherese/Knochen­markentnahme und Konditionierung zu verhindern.

Alle Blutprodukte, die innerhalb der ersten 3 Monate nach der Libmeldy-Infusion benötigt werden, müssen bestrahlt werden.

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält 35–560 mg Natrium pro Dosis, entsprechend 2 bis 28 % der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Aufnahme von 2 g Natrium für Erwachsene.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Bei Libmeldy werden aufgrund der Art des Medikaments keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln erwartet.

Patienten sollten ab mindestens einen Monat vor der Mobilisation und/oder der

Knochenmarkentnahme bis mindestens 7 Tage nach der Libmeldy-Infusion keine antiretroviralen Medikamente einnehmen (siehe Abschnitt 4.4).

Lebendimpfstoffe

Die Sicherheit einer Immunisierung mit Lebendvirusim­pfstoffen während oder nach der Behandlung mit Libmeldy wurde nicht untersucht. In den 6 Wochen vor Beginn der myeloablativen Konditionierung und bis zur hämatologischen Regeneration nach der Behandlung mit Libmeldy werden Impfungen mit einem Lebendvirusim­pfstoff nicht empfohlen.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Da Libmeldy nicht für die Anwendung bei Erwachsenen bestimmt ist, liegen keine Daten zur Anwendung während der Schwangerschaft oder Stillzeit beim Menschen vor und es wurden keine tierexperimentellen Reproduktionsstu­dien durchgeführt.

Was die Fertilität anbelangt, ist die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für das Arzneimittel zur myeloablativen Konditionierung zu konsultieren. Es ist zu beachten, dass der behandelnde Arzt die Eltern/Betreuer des Patienten über die Optionen zur Kryokonservierung von Spermatogonien oder Ovarialgewebe informieren sollte.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Libmeldy hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Es sind die Auswirkungen der Arzneimittel für die Mobilisation und des Arzneimittels für die myeloablative Konditionierung auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen zu beachten.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Libmeldy wurde bei 35 Patienten mit MLD evaluiert.

Die mediane Dauer der Nachbeobachtung im integrierten Sicherheitsda­tensatz, der 29 Patienten umfasste, die mit der frischen (Prüf-)Formulierung behandelt wurden, betrug 4,51 Jahre (Bereich: 0,64 bis 8,85 Jahre). Drei Patienten verstarben, und insgesamt 26 Patienten blieben in der Nachbeobachtun­gsphase.

Die mediane Dauer der Nachbeobachtung der 6 Patienten, die mit der kryokonservierten (kommerziellen) Formulierung behandelt wurden, betrug 0,87 Jahre (Bereich: 0,0 bis 1,47 Jahre). Alle diese Patienten nahmen kontinuierlich an der Nachbeobachtung teil (siehe Abschnitt 5.1).

In Anbetracht des kleinen Patientenkollektivs ermöglichen die unerwünschten Wirkungen in der folgenden Tabelle keinen vollständigen Überblick über Art und Häufigkeit dieser Ereignisse.

Der Behandlung mit Libmeldy gehen medizinische Eingriffe voraus, d. h. die Gewinnung hämatopoetischer Stammzellen durch Knochenmarkentnahme oder Mobilisation des peripheren Blutes mit G-CSF mit oder ohne Plerixafor, gefolgt von Apherese und myeloablativer Konditionierung (vorzugsweise unter Verwendung von Busulfan), die jeweils mit eigenen Risiken einhergehen. Bei der Beurteilung der Sicherheit einer Behandlung mit Libmeldy sollten zusätzlich zu den mit der Gentherapie verbundenen Risiken das Sicherheitsprofil und die Produktinforma­tionen der Arzneimittel berücksichtigt werden, die zur Stammzellmobi­lisation aus dem peripheren Blut und zur myeloablativen Konditionierung verwendet werden.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermaßen definiert: sehr häufig (> 1/10) und häufig (> 1/100 und < 1/10).

Tabelle 2 Unerwünschte Wirkungen, die Libmeldy zugeschrieben werden.

Systemorganklasse	Sehr häufig	Häufig
Erkrankungen des Immunsystems	Antikörpertest positiv (Anti-ARSA-Antikörper)

Tabelle 3 Unerwünschte Wirkungen, die möglicherweise der myeloablativen Konditionierung zuzuschreiben sin­d*

Systemorganklasse	Sehr häufig	Häufig
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		Zytomegalievirus- Virämie, Pneumonie, Staphylokokke­ninfektion, Harnwegsinfekt, Virusinfektion

Systemorganklasse	Sehr häufig	Häufig
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Febrile Neutropenie, Neutropenie	Anämie, Thrombozytopenie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Metabolische Azidose	Hypervolämie
Psychiatrische Erkrankungen		Schlaflosigkeit
Erkrankungen des Nervensystems		Kopfschmerzen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Epistaxis, Schmerzen im MundRachenraum
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Stomatitis, Erbrechen	Aszites, Diarrhö, gastrointestinale Hämorrhagie, Übelkeit
Leber- und Gallenerkrankungen	Hepatomegalie, Lebervenen-V erschlusskran­kheit	Hypertransami­nasämie
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes		Exfoliation
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen		Rückenschmerzen, Knochenschmerzen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Oligurie
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Ovarialinsuffizienz
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am V erabreichungsort		Pyrexie
Untersuchungen		Alaninaminotran­sferase erhöht, Aspartatamino­transferase erhöht, Aspergillustest positiv

* Auf der Grundlage von 29 Patienten im integrierten Datensatz, bei denen eine myeloablative Konditionierung mit Busulfan durchgeführt wur­de.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Vorhandensein von Anti-ARSA-Antikörpern

Fünf von 35 Patienten wurden zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Behandlung positiv auf Anti-ARSA-Antikörper (AAA) getestet und hatten das vom Prüfarzt gemeldete Ereignis „Antikörpertest positiv/Vorhan­densein von Antikörpern gegen Arylsulfatase A“.

Die Antikörpertiter waren im Allgemeinen niedrig und waren entweder spontan oder nach einer kurzen Behandlung mit Rituximab reversibel.

Bei keinem der Patienten mit positiven AAA-Testergebnissen wurden negative Auswirkungen auf die ARSA-Aktivität von Zelluntergruppen im peripheren Blut oder Knochenmark nach der Behandlung oder auf die ARSA-Aktivität in der Zerebrospinal­flüssigkeit festgestellt.

Mit Libmeldy behandelte Patienten sollten regelmäßig auf AAA kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Knochenmarken­tnahme und Mobilisation von peripheren Blutstammzellen und Apherese

Das Sicherheitsprofil der KM-Entnahme und der Mobilisation/Ap­herese während der klinischen Studien korrelierten mit der bekannten Sicherheit und Verträglichkeit beider Verfahren und den Angaben in der SmPC (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels) der Arzneimittel zur Mobilisation (G-CSF und Plerixafor).

Im Bereich der entnommenen KM-Mengen wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse gemeldet, die möglicherweise auf die KM-Entnahme zurückzuführen waren (das mediane Volumen betrug 35,5 ml/kg; Bereich: 15,1–56,4 ml/kg). Im integrierten Sicherheitsko­llektiv (n = 29) hatte ein Patient Knochenschmerzen, die als unerwünschtes Ereignis vom Grad 2 eingestuft und als mit der KM-Entnahme, jedoch nicht mit der Entnahmemenge, in Verbindung stehend betrachtet wurden.

Es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse gemeldet, die möglicherweise auf Mobilisation und Apherese zurückzuführen waren, und bei keinem der Patienten, bei denen eine Mobilisation durchgeführt wurde, traten in der Vorbehandlungsphase unerwünschte Ereignisse auf, die auf die Arzneimittel zur Mobilisation zurückzuführen sein könnten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Es liegen keine Daten aus klinischen Studien in Bezug auf eine Überdosierung von Libmeldy vor.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Andere hämatologische Wirkstoffe, ATC-Code: noch nicht zugewiesen.

Wirkmechanismus

Bei Libmeldy handelt es sich um eine Gentherapie mit ex vivo genetisch veränderten autologen CD34+ hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen (HSPC). Autologe CD34±HSPCs werden aus dem entnommenen Knochenmark (KM) des Patienten oder aus mobilisierten Blutstammzellen (mPB) gewonnen und mit einem lentiviralen Vektor (ARSA-LVV) transduziert. Dieser fügt eine oder mehrere Kopien der humanen ARSA-komplementären Desoxyribonukle­insäure (cDNA) in das Zellgenom ein, so dass genetisch veränderte Zellen in die Lage versetzt werden, das funktionelle ARSA-Enzym zu exprimieren. Bei Verabreichung an den Patienten nach einer Behandlung zur myeloablativen Konditionierung tritt eine Regeneration (Engraftment) der genetisch veränderten Zellen ein und es kommt zu einer Neubesiedelung des hämatopoetischen Kompartiments mit diesen Zellen. Eine Subpopulation der infundierten HSPCs und/oder der von ihnen abstammenden myeloischen Zellen kann durch die Blut-Hirn-Schranke ins Gehirn wandern und sich im Zentralnervensystem (ZNS) als Mikroglia oder perivaskuläre ZNS-Makrophagen und im peripheren Nervensystem (PNS) als endoneurale Makrophagen etablieren. Diese genetisch veränderten Zellen können das funktionelle ARSA-Enzym produzieren und sezernieren, das von umgebenden Zellen aufgenommen werden kann. Dieser Prozess wird als „Cross Correction“ bezeichnet und ermöglicht den Abbau oder die Verhinderung der Einlagerung schädlicher Sulfatide.

Nach einem erfolgreichen und stabilen Engraftment bei dem Patienten wird davon ausgegangen, dass die Wirkung des Produkts dauerhaft bestehen bleibt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Bei allen auswertbaren Patienten wurde 1 Monat nach der Verabreichung von Libmeldy ein dauerhaftes und stabiles peripheres Engraftment genetisch veränderter Zellen festgestellt. Es wurde außerdem eine persistierende Vektorkopienzahl (VCN) in während der Nachbeobachtung aus dem Knochenmark isolierten CD34+ Zellen beobachtet. Diese biologischen Befunde belegen ein anhaltendes Engraftment genkorrigierter Zellen mehrerer Abstammungslinien, was für die Unterstützung der langfristigen Bildung von ARSA und den daraus resultierenden langfristigen klinischen Nutzen wesentlich ist.

In Jahr 1 nach der Behandlung betrug der Anteil der aus KM stammenden Kolonien, die das LVV-Genom enthielten (% LV+), an der behandelten Gesamtpopulation 54,8 % (Bereich: 20,0 % bis 100 % [N=23]). Der Anteil der aus KM stammenden Kolonien mit dem LVV-Genom (% LV+) in Jahr 5 betrug 45,0 % (Bereich: 18,8 % bis 90,6 % [n = 6, 4 mit Erkrankung im späten Säuglingsalter (Late infantile, LI) und 2 mit Erkrankung im frühen Kindesalter (Early Juvenile, EJ)]), was auf ein stabiles Engraftment im Zeitverlauf in dem behandelten Kollektiv hindeutet.

Bei allen behandelten MLD-Patienten wurde eine Rekonstitution der ARSA-Aktivität im hämatopoetischen System beobachtet, mit einer progressiven Rekonstitution der ARSA-Spiegel in mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs), die 3 Monate nach der Behandlung Werte innerhalb des normalen Referenzbereichs erreichten und während der gesamten Dauer der Nachbeobachtung stabil im normalen Bereich oder darüber lagen (siehe Abbildung 1).

nach Subtyp der Erkrankung (integriertes Wirksamkeitsko­llektiv; N = 29)

GM, spätes Säuglingsalter, und 95 %-KI (n = 9) GM, frühes Kindesalter, und 95 %-KI (n = 11)

Abbildung 1 ARSA-Aktivität in PBMCs im Zeitverlauf (geometrisches Mittel und 95 %-KI)

Spätes Säuglingsalter Frühes Kindesalter

Hinweis: Werte < LLQ werden dem LLQ-Wert zugerechnet. Der LLQ-Wert beträgt 25,79 nmol/mg/h. GM-Werte und 95 %-

KIs werden präsentiert, wenn es mindestens 3 Patienten ohne fehlende Daten gibt. ARSA: Arylsulfatase A; KI:

Konfidenzintervall; GM: geometrisches Mittel; LLQ: untere Quantifizierun­gsgrenze; PBMCs: mononukleäre Zellen aus dem peripheren Blut.

Die ARSA-Aktivität wurde auch in der Zerebrospinal­flüssigkeit (CSF) als Ersatzkompartiment für die metabolische Korrektur im Gehirn gemessen. Die ARSA-Aktivität in der Zerebrospinal­flüssigkeit stieg bei allen auswertbaren Patienten bis Monat 6 nach der Behandlung von nicht nachweisbaren Mengen zum Studienbeginn auf nachweisbare Mengen und erreichte im ersten Jahr nach der Behandlung Werte im Referenzbereich. Danach blieb die zentrale Rekonstitution der enzymatischen Aktivität von ARSA innerhalb des Referenzbereichs stabil.

Klinische Wirksamkeit

Die klinische Wirksamkeit beruhte auf der integrierten Analyse von Ergebnissen von 29 Patienten mit früh aufgetretener MLD, die mit Libmeldy behandelt wurden, das als frische (nicht kryokonservierte) Formulierung hergestellt worden war. Diese Ergebnisse wurden bei zwanzig (20) Patienten erzielt, die in der Registrierungsstu­die (Studie 201222 – eine offene, nicht randomisierte, einarmige klinische Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie) behandelt worden waren, mit einer medianen Nachbeobachtun­gsdauer nach der Behandlung von 4,0 Jahren (Bereich: 0,6 bis 7,5 Jahre), sowie bei neun (9) Patienten, die im Rahmen von 3 Programmen für erweiterten Zugang mit einer medianen Nachbeobachtun­gsdauer von 1,5 Jahren (Bereich: 0,99 Jahre bis 2,72 Jahre) behandelt worden waren.

Darüber hinaus sind nachstehend die ersten Ergebnisse von 9 Patienten zusammengefasst, die in einer weiteren Studie mit der kommerziellen (kryokonservierten) Formulierung von Libmeldy behandelt wurden (Studie 205756).

Das MLD-Krankheitsspektrum umfasst eine Vielzahl von klinischen Formen, was sich hauptsächlich nach dem Alter, in dem die ersten Symptome der Krankheit auftreten, richtet. In die klinische Entwicklung von Libmeldy wurden präsymptomatische Patienten mit im späten Säuglingsalter (LI) oder im frühen Kindesalter (EJ) auftretender MLD sowie frühsymptomatische Patienten mit EJ-MLD mit Mutationen in beiden Allelen des ARSA-Gens einbezogen, die zu einer Verringerung der ARSA-Enzymaktivität führten. „Mutationen in beiden Allelen des ARSA-Gens, die zu einer Verringerung der ARSA-Enzymaktivität führten“ bezieht sich auf Mutationen, die zu einer partiellen oder kompletten Störung der ARSA-Enzymaktivität und zu einer Einlagerung von Sulfatiden führen. Diese biallelischen Mutationen schließen häufige neutrale Mutationen aus, die in Verbindung mit ARSA-Pseudomangel-Allelen beschrieben wurden.

Patienten und Krankheitsmerkmale

Die MLD-Formen (Varianten) wurden durch das Vorhandensein der folgenden Kriterien während der klinischen Entwicklung definiert:

Spätes Säuglingsalter (LI): Alter bei Symptombeginn des/der älteren Geschwister(s) < 30 Monate und/oder 2 mutierte Nullallele (0) der ARSA und/oder periphere Neuropathie in einer Elektroneurograp­hie(ENG)-Untersuchung. Frühes Kindesalter (EJ): Alter bei Symptombeginn (des Patienten oder des älteren Geschwisters) 30 Monate bis < 7 Jahre und/oder 1 mutiertes Nullallel (0) und 1 mutiertes Allel mit Restfunktion ® der ARSA und/oder periphere Neuropathie in einer ENG-Untersuchung.

In der vorstehenden Definition bezieht sich Nullallel (0) bzw. Allel mit Restfunktion ® auf bekannte oder neuartige Mutationen.

Der symptomatische Status der Patienten war folgenderweise definiert:

Prä-symptomatisch: Zum Zeitpunkt der Aufnahme in die klinischen Studien waren Patienten mit der LI- oder EJ-Form ohne neurologische Beeinträchtigung (krankheitsbedingte Symptome), mit oder ohne Anzeichen der Erkrankung bei der Untersuchung mit technischen Hilfsmitteln, d. h. elektroneurograp­hische Studie (ENG) und Magnetresonanz-Computertomographie (MRT) des Gehirns.

Auf der Grundlage einer Analyse der Baseline-Charakteristika von präsymptomatischen LI- und EJ-Patienten, die im Rahmen des klinischen Entwicklungspro­gramms behandelt wurden, wurde die Definition des präsymptomatischen Status weiter präzisiert, um den Behandlungsnutzen zu maximieren.

Unter Berücksichtigung der Ergebnisse dieser Analyse sollte die Behandlung eines präsymptomatischen Patienten mit Libmeldy in Betracht gezogen werden:

– bei Patienten mit der LI-Form der Krankheit: es darf keine Verzögerung der Fähigkeit, unabhängig stehen zu können, und der Fähigkeit, ohne Hilfe gehen zu können, in Verbindung mit abnormalen Anzeichen bei der neurologischen Bewertung vorliegen.

– bei Patienten mit der EJ-Form der Krankheit: wenn keine neurologischen Anzeichen oder Symptome der Erkrankung vorliegen, die zu einer kognitiven, motorischen oder verhaltensbezogenen funktionellen Beeinträchtigung oder Verschlechterung führen (belegt durch eine neurologische Untersuchung, eine Einschätzung der grobmotorischen Funktion und/oder durch altersentsprechende neuropsychologische Untersuchungen).

Frühsymptomatisch: Frühsymptomatische EJ-Patienten erfüllten die folgenden 2 Kriterien zum Zeitpunkt der Aufnahme in die klinischen Studien: Intelligenzquotient (IQ) > 70 und die Fähigkeit, > 10 Schritte ohne äußere Hilfe zu gehen.

Auf der Grundlage der Analyse klinisch relevanter Vorteile für die motorischen und kognitiven Funktionen wurde die Wirksamkeit nur bei Patienten aufgezeigt, die vor dem Einsetzen einer kognitiven Verschlechterung zu einem Zeitpunkt behandelt wurden, als sie noch in der Lage waren, ohne äußere Hilfe zu gehen.

Unter Berücksichtigung dieser Ergebnisse sollte die Behandlung eines Patienten mit einer frühsymptomatischen EJ-Form der Erkrankung mit Libmeldy in Betracht gezogen werden:

– Wenn dieser Patient in der Lage ist, unabhängig zu gehen, was bedeutet, dass der GMFC-MLD-Score des Patienten < 1 ist, und

– wenn die kognitive Funktion des Patienten sich noch nicht verschlechtert hat, was bedeutet, dass der IQ des Patienten bei > 85 liegt.

Zum Zeitpunkt der Aufnahme in die klinischen Studien waren von den 29 Patienten mit früh manifestierender MLD 20 präsymptomatisch und 9 frühsymptoma­tisch. Bei 16 Patienten war LI-MLD und bei 13 EJ-MLD diagnostiziert worden. Alle LI-Patienten und einige EJ-Patienten, die an der Studie teilnahmen, wurden identifiziert, nachdem ein älteres Geschwister Symptome entwickelt und eine MLD-Diagnose erhalten hatte, was dazu geführt hatte, dass auch andere Familienmitglieder getestet wurden.

Tabelle 4 Zusammenfassung der demografischen Merkmale nach Symptomstatus zum

Zeitpunkt der Gentherapie und nach Subtyp der Erkrankung (integriertes

Wirksamkeitsko­llektiv)

	Präsymptomatische Patienten		Frühsymptomatische Patienten
	Untergruppe mit im späten Säuglingsalter manifestierender Form (N = 15)	Untergruppe mit im frühen Kindesalter manifestieren­der Form (N = 5)	Untergruppe mit im späten Säuglingsalter m anifestierender Form (N = 1)	Untergruppe mit im frühen Kindesalter m anifestierender Form (N = 8)
Geschlecht, n (%)
Weiblich	5 (33)	2 (40)	1(100)	5 (63)
Männlich	10 (67)	3 (60)	0	3 (38)
Alter zum Zeitpunkt der GT in Monaten
Median	13,1	48,9	23,3	77,9
Min	7,6	11,4	23,3	38,8
Max	17,8	66,8	23,3	139,9

Knochenmarken­tnahme

Die Menge an entnommenem KM wurde während der klinischen Entwicklung bei jedem Patienten angepasst. Die mediane Menge an entnommenem KM betrug 35 ml/kg (Bereich 15–56 ml/kg), ohne jegliche damit in Verbindung stehende Sicherheitsere­ignisse.

Mobilisation und Apherese

Im Rahmen der klinischen Entwicklung wurde allen (zehn) Patienten, bei denen die Entscheidung getroffen wurde, mPB als Ausgangsmaterial zu verwenden, G-CSF (10–12,5 ^g/kg/Tag) verabreicht, um CD34+ Zellen vor dem Aphereseverfahren zu mobilisieren. Ab Tag 3 der G-CSF-Verabreichung wurde bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation abhängig von den Leukozyten und der CD34+ Zellzahl im peripheren Blut des Patienten einmal täglich ein zusätzliches Mobilisierungsmit­tel, Plerixafor (0,24 mg/kg, subkutan), verabreicht. Sobald die Anzahl der CD34+ Zellen eine angemessene Höhe erreicht hatte, wurde eine Apherese nach Standardverfah­rensweisen durchgeführt.

Wenn die gewünschte Anzahl der entnommenen CD34+ Zellen zur Herstellung von Libmeldy und zur Bereitstellung des Backup-Transplantats nicht mit einer einzigen Apherese erreicht wurde, wurde ein zweites Verfahren durchgeführt. Allen Patienten wurde die Mindestanzahl von CD34+ Zellen zur Herstellung von Libmeldy (8 × 106 CD34+ Zellen/kg) mit 1 Mobilisation­szyklus und 1 oder 2 Apheresen entnommen.

Konditionierung vor der Behandlung

Alle Patienten erhielten vor der Behandlung mit Libmeldy eine systemische Konditionierung mit Busulfan.

Dreizehn Patienten (45 %) erhielten eine sub-myeloablative Konditionierung (SMAC), definiert als kumulativer AUC-Zielwert von 67.200 ^g*h/l. Sechzehn Patienten (55 %) erhielten eine myeloablative Konditionierung (MAC), definiert als kumulativer AUC-Zielwert von 85 000 ^g*h/l.

Für die SMAC erhielten die Patienten insgesamt 14 Dosen Busulfan (je nach dem Körpergewicht des Patienten) als 2-stündige i.v. Infusion, die von Tag –4 bis Tag –1 alle 6 Stunden verabreicht wurde. Die Plasmakonzentration von Busulfan wurde durch serielle Entnahme von Proben zur Bestimmung der Pharmakokinetik überwacht und unter Heranziehung eines AUC-Zieldosiswerts von 4800 ^g*h/l (Bereich: 4200 bis 5600 ^ig*h/l), der einem erwarteten kumulativen AUC-Gesamtwert von 67 200 ^g*h/l (Bereich 58 800 bis 78 400 jxg*h/l) entspricht, angepasst. Die durchschnittliche kumulative AUC bei Patienten, die eine SMAC erhielten, war höher als erwartet, blieb aber im Zielbereich (geometrisches Mittel 71.923,53 [95 %-KI: 68.751,04; 75.242,41]).

Für die MAC-Behandlung erhielten die Patienten insgesamt 4 Dosen von Busulfan, wobei die Dosierung auf die Körperoberfläche und das Alter der Patienten abgestimmt war (80 mg/m2/Dosis, wenn < 1 Jahr alt; 120 mg/m2/Dosis, wenn > 1 Jahr alt). Die Gabe erfolgte als 3-stündige i.v. Infusion alle 20 bis 24 Stunden von Tag –4 bis Tag –1. Die Plasmakonzentration von Busulfan wurde durch serielle Entnahme von Proben zur Bestimmung der Pharmakokinetik überwacht und unter Heranziehung eines kumulativen AUC-Gesamtzielwerts von 85 000 ^g*h/l (Bereich: 76 500 bis 93 500 jj.g*h/l) angepasst.

Teilgruppenanalysen nach Konditionierun­gsbehandlung, d. h. Vergleiche der Teilgruppen von Patienten mit MAC bzw. SMAC, ergaben keine feststellbaren Unterschiede hinsichtlich des Grades des Engraftments transduzierter Zellen oder der ARSA-Enzymaktivität (in Gesamt-PBMCs und aus dem KM stammenden mononukleären Zellen). Darüber hinaus erwiesen sich die Sicherheitsprofile der beiden Behandlungen als vergleichbar.

Daher liegt die Entscheidung, das MAC- oder SMAC-Regime für die Konditionierung vor der Behandlung zu verwenden, im Ermessen des behandelnden Arztes, wobei die klinischen Charakteristika des Patienten wie beispielsweise unter anderem das Alter, die Leberfunktion, die Frühreife und das Vorliegen einer Thrombophilie zu berücksichtigen sin­d.

Während der klinischen Entwicklung war entsprechend den Gepflogenheiten in der jeweiligen Einrichtung eine Prophylaxe gegen Venenverschlus­skrankheit (VOD) und damit verbundene Komplikationen aufgrund einer Endothelverletzung mit Ursodesoxycholsäure oder Defibrotid erforderlich.

Infusion von Libmeldy

Alle Patienten (N = 29) erhielten das Arzneimittel mit einer mittleren (min, max) Zelldosis von 10,81 × 106 (4,2; 25,9) CD34+ Zellen/kg als intravenöse Infusion.

Integrierte Wirksamkeitser­gebnisse (N=29)

Die primären Wirksamkeitsen­dpunkte waren:

Index der grobmotorischen Funktion (GMFM): Verbesserung des GMFM-Gesamtscores bei behandelten Patienten um > 10 % verglichen mit den GMFM-Scores im altersgematchten, unbehandelten, historischen MLD-Kontrollkollektiv (d. h. TIGET-Studie des natürlichen Verlaufs [NHx]) bei Beurteilung in Jahr 2 nach der Behandlung (siehe Tabelle 5), und ARSA-Aktivität: Eine signifikante (> 2 Std.-Abw.) Steigerung der ARSA-Restaktivität verglichen mit den Werten vor der Behandlung, gemessen in mononukleären Zellen im peripheren Blut (PBMC) in Jahr 2 nach der Behandlung (siehe „Pharmakodynamische Wirkungen“, Abbildung 1 und Tabelle 6).

Patienten mit früh manifestierender MLD, die vor dem Einsetzen eindeutiger Symptome behandelt wurden, zeigten eine normale motorische Entwicklung, eine Stabilisation oder einen Aufschub der Geschwindigkeit des Fortschreitens der motorischen Funktionsstörung bei Messung anhand des GMFM-Gesamtscores (%) (siehe Tabelle 5).

Unter Heranziehung eines ANCOVA-Modells mit Berichtigung nach Alter bei der GMFM-Untersuchung und bei der Behandlung ergab sich ein mittlerer Unterschied zwischen behandelten, präsymptomatischen LI-Patienten und altersgematchten unbehandelten LI-Patienten aus der NHx-Studie von 71,0 % in Jahr 2 und von 79,8 % in Jahr 3. Entsprechend betrug der mittlere Unterschied zwischen behandelten, präsymptomatischen EJ-Patienten und altersgematchten unbehandelten EJ-Patienten 52,4 % in Jahr 2 und 74,9 % in Jahr 3. Diese Behandlungsun­terschiede waren zugunsten von Libmeldy statistisch signifikant (p < 0,008).

Es wurde ein klarer, jedoch statistisch nicht signifikanter, Unterschied in Bezug auf den GMFM-Score zwischen behandelten, frühsymptomatischen EJ-Patienten und altersgematchten unbehandelten EJ-Patienten festgestellt (28,7 % in Jahr 2; p = 0,350 und 43,9 % in Jahr 3; p = 0,054).

GMFM-Gesamtscore (%) in Jahr 2 und Jahr 3 bei präsymptomatischen und frühsymptomatischen Patienten (Untergruppen mit der im späten Säuglingsalter auftretenden Form bzw. der im frühen Kindesalter auftretenden Form) im Vergleich zu altersgematchten Daten aus einer Studie zum natürlichen Verlauf (integriertes Wirksamkeitsko­llektiv).

		Angepasster mittlerer GMFM-Gesamtscore		Mittlerer Behandlungsun­terschied in Bezug auf den GMFM-Score zwischen behandelten Patienten und altersgematchten unbehandelten Patienten aus einer Studie zum natürlichen Verlauf
		Behandelte Patienten	Unbehandelte Patienten mit natürlichem Verlauf
Präsymptomatische Patienten	Spätes Säuglingsalter
	Jahr 2	79,5 % (n=10)	8,4 % (n=8)	71,0 % (95 %-KI: 60,4 – 81,7); p < 0,001
	Jahr 3	82,6 % (n=9)	2,8 % (n=9)	79,8 % (95 %-KI: 66,2 – 93,3); p < 0,001
	Frühes Kindesalter
	Jahr 2	96,7 % (n=4)	44,3 % (n=8)	52,4 % (95 %-KI: 25,1 – 79,6); p = 0,008
	Jahr 3	93,2 % (n=4)	18,2 % (n=9)	74,9 % (95 %-KI: 50,8 – 99,1); p < 0,001
F rühsymptomatische Patienten	Frühes Kindesalter
	Jahr 2 *	60,7 % (n=6)	31,9 % (n=10)	28,7 % (95 %-KI: –14,1 – 71,5); p=0,350
	Jahr 3	59,8 % (n=6)	15,9 % (n=10)	43,9 % (95 %-KI: 9,2 – 78,5); p = 0,054

Der Index der grobmotorischen Funktion zwei Jahre nach der Behandlung war einer der primären Endpunkte der klinischen Zulassungsstudie. Hinweis: Kovarianzanalyse unter Berichtigung nach Behandlung und Alter. Die p-Werte stammen aus einem zweiseitigen Test der Hypothese eines Unterschieds von 5 %, wobei ein Unterschied von 10 % die Nullhypothese darstellte. KI: Konfidenzintervall; EJ: Early Juvenile (im frühen Kindesalter auftretend); GMFM: Index der grobmotorischen Funktion; LI: Late Infantile (im späten Säuglingsalter auftretend); MLD: metachromatische Leukodystrophie.

Tabelle 5

Die Verschlechterung der grobmotorischen Funktion wurde ab der Manifestation der Erkrankung bei EJ-Patienten beurteilt, die zum Zeitpunkt der Gentherapie frühsymptomatisch waren. Vier Jahre nach der Manifestation der Erkrankung betrug der geschätzte Anteil der Patienten, die noch am Leben und in der Lage waren, sich fortzubewegen und ohne Unterstützung zu sitzen (GMFC-MLD Level 5 oder höher), in der behandelten Gruppe 62,5 % gegenüber 26,3 % in der unbehandelten Gruppe, was einen Aufschub des Fortschreitens der Erkrankung nach Behandlung mit Libmeldy darstellt.

In Jahr 2 nach der Behandlung wurde außerdem im Vergleich zur Baseline vor der Behandlung sowohl bei präsymptomatischen als auch bei frühsymptomatischen Patienten ein statistisch signifikanter Anstieg der ARSA-Aktivität in PBMCs festgestellt (20,0-facher Anstieg; p < 0,001, bzw. 4,2-facher Anstieg; p = 0,004) (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6

In PBMCs gemessene ARSA-Aktivität (geometrisches Mittel) zur Baseline und in Jahr 2 nach der Behandlung bei präsymptomatischen und frühsymptomatischen Patienten (integriertes Wirksamkeitsko­llektiv).

	Geometrisches Mittel (% interindividueller VK) der ARSA-Aktivität in PBMCs		Anstieg von der Baseline bis Jahr 2 *
	Baseline	Jahr 2
Präsymptomatisch	26,923 (6,72) (n = 19)	339,736 (270,85) (n = 14)	20,0 (95 %-KI: 9,0; 44,0) p < 0,001
F rühsymptomatisch	26,025 (2,72) (n = 9)	134,056 (55,94) (n = 6)	4,2 (95 %-KI: 1,6; 11,2) p = 0,004

Verhältnis der berichtigten Mittelwerte der Daten auf einer Logarithmusskala aus einem Mischmodell für

Wiederholungsmes­sungen, Berichtigung nach Besuch, Baseline, Baseline*Besuch, Subtyp der Erkrankung und Subtyp der Erkrankung*Besuch.

Ein sekundärer Wirksamkeitsen­dpunkt der integrierten Wirksamkeitsanalyse war die Messung des IQ über 55 nach der Behandlung mit Libmeldy, dem Schwellenwert für mittelschwere geistige Behinderung (DSM-IV), mithilfe neuropsycholo­gischer Tests. Messungen des Intelligenzqu­otienten/Entwic­klungsquotien­ten (IQ/DQ), d. h. der kognitiven und sprachlichen Fähigkeiten, ergänzen die GMFM-Ergebnisse und bestätigen, dass das hochgradige Engraftment und die enzymatische Rekonstitution zu relevanten Behandlungseffekten in Bezug auf wichtige Symptomdomänen bei MLD-Patienten führen.

In der LI-Untergruppe (alle bis auf eine Ausnahme waren zum Zeitpunkt der Behandlung präsymptomatisch) hatten 12 von 15 beurteilten Patienten während der gesamten Nachbeobachtung einen relativ konstanten IQ/DQ im normalen Bereich (IQ/DQ-Wert von 100 +/- St.-Abw. von 15). Alle bis auf 2 dieser Patienten (einer präsymptomatisch, einer frühsymptomatisch) lagen kontinuierlich über dem Schwellenwert für schwere geistige Behinderung (IQ/DQ > 55) in einem chronologischen Alter, in dem alle 14 unbehandelten NHx-Patienten mit neuropsycholo­gischer Beurteilung Anzeichen einer schweren kognitiven Beeinträchtigung (d. h. IQ/DQ unter 55 und nahe 0) aufwiesen.

Von den 10 überlebenden EJ-Patienten wiesen alle 4 präsymptoma­tischen Patienten und 4 der 6 frühsymptoma­tischen Patienten während der gesamten Nachbeobachtung einen normalen IQ/DQ auf. Im Gegensatz dazu lagen bei 11 von 12 NHx-Patienten mit neuropsycholo­gischer Beurteilung im Rahmen der Nachbeobachtung Zeichen für eine schwere kognitive Beeinträchtigun­g vor.

Zum Zeitpunkt der integrierten Datenanalyse, d. h. nach einer medianen Nachbeobachtun­gsdauer von 3,035 Jahren nach der Behandlung (Bereich 0,99 bis 7,51), war keiner der 16 Patienten in der Untergruppe der behandelten LI-Patienten, von denen alle außer einem zum Zeitpunkt der Behandlung präsymptomatisch gewesen waren, verstorben (Gesamtüberleben 100 %). Vier präsymptomatische LI-Patienten waren 6 oder mehr Jahre nach der Behandlung noch am Leben, und 2 präsymptomatische LI-Patienten waren 7 oder mehr Jahre nach der Behandlung noch am Leben. Im Vergleich dazu waren zum Zeitpunkt der Analyse 12 von 19 (63,2 %) unbehandelten LI-Patienten in der NHx-Studie verstorben.

In den Gruppen der behandelten und unbehandelten EJ-Patienten wurde im Rahmen einer medianen Nachbeobachtun­gsdauer von 3,49 Jahren nach der Behandlung (Bereich 0,64 bis 6,55) ein vergleichbares Gesamtüberleben festgestellt. Einer von 5 (20 %) EJ-Patienten, die im präsymptomatischen Stadium behandelt wurden, starb infolge eines zerebralen ischämischen Infarkts, der als nicht mit Libmeldy in Zusammenhang stehend erachtet wurde. Bei den 8 (25,0 %) EJ-Patienten, die im frühsymptomatischen Stadium behandelt wurden, gab es 2 Todesfälle, beide infolge des Fortschreitens der Erkrankung, die ebenfalls als nicht als mit der Libmeldy-Behandlung in Zusammenhang stehend erachtet wurden. In der NHx-Studie waren zum Zeitpunkt der Analyse 3 von 12 (25 %) unbehandelten EJ-Patienten verstorben.

Eine Sensitivitätsa­nalyse zur Identifizierung klinischer Faktoren, die den Grad des Nutzens der Behandlung mit Libmeldy beeinflusst haben könnten und die empfohlene Anwendung der Behandlung optimieren könnten, ergab 4 Fälle von Behandlungsver­sagen:

– Ein LI-Patient entwickelte zwischen dem Screening und der Verabreichung von Libmeldy erkrankungsbedingte Symptome und wurde als zum Zeitpunkt der Behandlung symptomatisch betrachtet. Das Fortschreiten der Erkrankung bei diesem Patienten nach der Behandlung war sowohl hinsichtlich der kognitiven Funktion als auch der motorischen Entwicklung mit der Situation bei unbehandelten NHx-Patienten vergleichbar.

– Drei frühsymptomatische EJ-Patienten, die mit Libmeldy behandelt wurden, wiesen eine Verschlechterung der motorischen und kognitiven Funktionen auf, die mit der bei unbehandelten NHx-Patienten vergleichbar war. Zwei dieser Patienten verstarben infolge des Fortschreitens der Erkrankung. Zwei der drei Patienten hatten zum Behandlungsze­itpunkt einen IQ < 85 (82 und 58). Bei zwei der drei Patienten trat zwischen dem Screening und den Baseline-Beurteilungen (Beginn der Konditionierun­gsbehandlung) eine Verschlechterun­g ein.

Studie 205756 (kryokonservierte, kommerzielle Formulierung)

Studie 205756 ist eine offene einarmige Studie zur Untersuchung der kryokonservierten, kommerziellen Formulierung von Libmeldy bei der Behandlung präsymptomatischer Patienten mit LIMLD und prä- und frühsymptomatischer Patienten mit EJ-MLD. Der bei den ersten 9 Patienten in Studie 205756 verwendete Zelldosisbereich (10,45–30,0 × 106CD34+ Zellen/kg) liegt in der Nähe des bei den mit der frischen (Prüf-)Formulierung des Medikaments behandelten Patienten verwendeten Bereichs (4,2–25,9 × 106 CD34+ Zellen/kg).

Zum Zeitpunkt des Datenstichtags waren 6 Patienten (3 mit LI, 3 mit EJ) behandelt worden, die zum Behandlungsze­itpunkt alle präsymptomatisch waren, bei einer medianen Nachbeobachtun­gsdauer von 0,87 Jahren (Bereich: 0,0 bis 1,47 Jahre). Vorläufige Wirksamkeitsdaten zeigen, dass der Grad des Engraftments, die Vektorkopienzahl, die ARSA-Aktivität in PBMCs und in der Zerebrospinal­flüssigkeit zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Gentherapie innerhalb des Bereichs lagen, der in der integrierten Datenanalyse der mit der frischen Formulierung von Libmeldy behandelten Patienten ermittelt wurde.

Vorläufige Sicherheitsdaten zeigen, dass Libmeldy gut vertragen wurde. Das in dieser Studie mit der kryokonservierten Formulierung beobachtete Sicherheitsprofil stimmt hinsichtlich der Art, des Zeitpunkts des Auftretens und der Häufigkeit der berichteten unerwünschten Ereignisse mit dem bei Patienten überein, die mit der frischen Formulierung behandelt wurden.

Kinder und Jugendliche

Libmeldy wurde bei Säuglingen und Kindern in einem Altersbereich zwischen 7,6 Monaten und 11,6 Jahren untersucht.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Verpflichtung zur Vorlage der Ergebnisse von Studien mit Libmeldy in der Untergruppe der pädiatrischen Patienten mit der im späten Kindesalter auftretenden Form der metachromatischen Leukodystrophie (d. h. MLD-Patienten im Alter zwischen 7 und unter 17 Jahren zum Zeitpunkt der Manifestation der Krankheit) zurückgestellt (siehe Abschnitt 4.2 bezüglich Angaben zur pädiatrischen Anwendung).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Libmeldy ist ein gentherapeutisches Arzneimittel, das aus autologen, ex vivo genetisch veränderten Zellen besteht. Aufgrund der Art von Libmeldy sind konventionelle Untersuchungen zu Pharmakokinetik, Resorption, Metabolismus und Elimination nicht anwendbar. Die Biodistribution von Libmeldy wurde hingegen untersucht, und die Verteilung in hämatopoetische Gewebe und Zielorgane der Erkrankung (einschließlich des Gehirns) wurde nachgewiesen.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Aufgrund der Art von Libmeldy war eine standardmäßige toxikologische Beurteilung nicht durchführbar, und es wurden keine konventionellen Studien zu Mutagenität, Karzinogenität sowie Reproduktionsto­xizität und Entwicklungsto­xizität durchgeführt.

Die Pharmakologie, Toxikologie und Genotoxizität von Libmeldy wurden in vitro und in vivo untersucht. Vor und nach der Transplantation wurden Integrationsste­llenanalysen (ISA) von MausKnochenmar­kzellen ohne Expression von Zellabstammun­gslinienmarkern („Lineage negative“ bzw. Lin-) und humanen CD34+ Zellen, die mit ARSA-LVV transduziert waren, durchgeführt und ließen keine gehäufte Insertion in Gene, die mit Krebs im Zusammenhang stehen, oder in deren Nähe und keine klonale Dominanz erkennen. Ein mit ARSA-LVV verwandter Prototyp eines lentiviralen Vektors induzierte keine In-vitro -Transformation und kein anhaltendes Wachstum von transduzierten Lin–Knochenmarkzellen von Wildtyp-Mäusen aufgrund einer Insertionstran­sformation. Lin-Knochenmarkzellen von Cdkn2a-/--Mäusen, eines Stamms mit Anfälligkeit für durch Insertionsmuta­genese durch Gamma-Retroviren ausgelösten Krebs, die mit demselben lentiviralen Prototypvektor transduziert waren, zeigten nach Transplantation in Wildtyp-Mäuse kein genotoxisches Potential.

Studien zur Toxizität und Onkogenese (Tumorigenität) wurden im einem Mausmodell für MLD durchgeführt. Es ergaben sich keine Hinweise auf Toxizität aufgrund einer ARSA-Überexpression und kein abnormales oder malignes Wachstum von transplantierten Zellen oder hämatopoetischen Tumoren im Zusammenhang mit der Integration von ARSA-LVV. Die Überexpression von ARSA in humanen HSPCs und in ARSA-Tg-Mäusen hatte keine Auswirkungen auf die Aktivierung anderer vom Sulfatase-Aktivator SUMF-1 abhängiger Sulfatasen und auf die Proliferations- und Differenzierun­gskapazität transduzierter Zellen und induzierte keine Toxizität oder Funktionsstörung bei den ARSA-Tg-Mäusen.

In zusätzlichen Studien mit humanen CD34+ Zellen, die mit ARSA-LVV transduziert und immundefizienten Mäusen nach Myeloablation verabreicht wurde, waren keine Toxizität, keine Vektormobilisierung und keine Bystander-Transduktion männlicher Gonaden zu erkennen. In molekularen Tests wurde kein replikationsfähiges Lentivirus (RCL) nachgewiesen.

6. pharmazeutische angaben

6.1 Sonstige Bestandteile

Dimethylsulfoxid

Natriumchlorid

Humanalbumin

6.2 inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

6 Monate.

Nach dem Auftauen: maximal 2 Stunden bei Raumtemperatur (20 °C-25 °C).

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Libmeldy-Infusionsbeutel sind in der Dampfphase von Flüssigstickstoff bei < –130 °C aufzubewahren, bis sie aufgetaut und für die Infusion verwendet werden.

Der/die Infusionsbeutel ist/sind in der Metallkassette/den Metallkassetten aufzubewahren. Nach dem Auftauen nicht wieder einfrieren.

Bezüglich der Aufbewahrungsbe­dingungen nach dem Auftauen des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 art und inhalt des behältnisses

50-ml-Infusionsbeutel aus Ethylenvinylacetat (EVA) mit zwei verfügbaren Stechdorn-Ports in einem EVA-Außenbeutel in einer Metallkassette.

Libmeldy wird in einem Kryoversandbehälter, der mehrere Metallkassetten enthalten kann, die für jeweils einen Patienten bestimmt sind, vom Herstellungsort zum Lager des Behandlungszentrums verschickt. Jede Metallkassette enthält einen Infusionsbeutel Libmeldy.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Vorsichtsmaßnahmen vor/bei der Handhabung bzw. vor/während der Anwendung des Arzneimittels

Dieses Arzneimittel enthält genetisch veränderte menschliche Blutzellen. Angehörige von Gesundheitsberufen sollten daher bei der Handhabung von Libmeldy angemessene Vorsichtsmaßnahmen treffen (Handschuhe, Schutzkleidung und Schutzbrille tragen), um eine mögliche Übertragung von Infektionskran­kheiten zu vermeiden. Libmeldy muss durchgehend bei < –130 °C aufbewahrt werden, bis der Inhalt des Beutels für die Infusion aufgetaut wird.

Definition der anzuwendenden Dosis

Unter Berücksichtigung der Angaben zur Dosierung in Abschnitt 4.2 sollten die zu infundierende Dosis und die Anzahl der zu verwendenden Infusionsbeutel (d. h. die „zugeführte Dosis“, berechnet auf Basis des Körpergewichts des Patienten zum Zeitpunkt der Zellentnahme) auf der Grundlage der Gesamtzahl der bereitgestellten CD34+ Zellen, die auf dem Chargeninforma­tionsblatt angegeben ist, festgelegt werden. Im Zusammenhang mit der zu verabreichenden Libmeldy-Dosis sollten auch das Gewicht des Patienten zum Behandlungsze­itpunkt und die Tatsache berücksichtigt werden, dass jeder verwendete Beutel vollständig infundiert werden sollte. Es ist sorgfältig darauf zu achten, das Infusionsvolumen auf das Alter und das Körpergewicht des Patienten abzustimmen. Wenn für die zu infundierende Dosis mehr als ein Beutel Libmeldy benötigt wird, sollte vor der Infusion sichergestellt werden, dass das zu infundierende Arzneimittelvolumen mit dem empfohlenen Grenzwert für DMSO vereinbar ist, d. h. das Gesamtvolumen des verabreichten DMSO sollte bei < 1 % des geschätzten Plasmavolumens des Patienten bleiben. Daher sollte das maximal zu verabreichende Libmeldy-Volumen < 20 % des geschätzten Plasmavolumens des Patienten betragen. Das folgende Diagramm dient als Referenz, um das maximale Volumen von Libmeldy zu bestimmen, das einem Patienten auf der Grundlage seines geschätzten Plasmavolumens infundiert werden kann.

Abbildung 2 Richtlinie bezüglich des DMSO-Sicherheitsgren­zwerts: Die maximale zu infundierende Menge von Libmeldy sollte < 20 % des geschätzten Plasmavolumens des Patienten betragen.

900

g 800

20 40 60 80 100 120 140 160

180

g 700 =

3 600

o

Ř 500

=

400

£

■S

0

Maximales Infusionsvolumen (ml) von Libmeldy

Vorbereitung der Infusion

Ein Patient kann mehrere Infusionsbeutel erhalten. Jeder Infusionsbeutel befindet sich in einem Außenbeutel, der sich wiederum in einer Metallkassette befindet. Die Infusionsbeutel sind in der Metallkassette/den Metallkassetten in der Dampfphase von Flüssigstickstoff bei < –130 °C aufzubewahren, bis sie aufgetaut und für die Infusion verwendet werden. Es sind alle Infusionsbeutel zu dokumentieren, und anhand des beiliegenden Chargeninforma­tionsblatts ist zu bestätigen, dass das Verfallsdatum der Infusionsbeutel nicht abgelaufen ist. Zum Spülen des Schlauchs vor der Infusion und zum Spülen des Infusionsbeutels und des Schlauchs nach der Infusion sollte eine sterile Lösung mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid für Injektionszwecke bereitstehen.

Vor dem Auftauen durchzuführende Überprüfungen

Die Metallkassette erst dann aus der kryogenen Aufbewahrung nehmen bzw. Libmeldy erst dann auftauen, wenn der Patient für die Infusion bereit ist. Der Zeitpunkt des Auftauens des/der Infusionsbeutel mit Libmeldy und der Zeitpunkt der Infusion sind entsprechend aufeinander abzustimmen. Der Zeitpunkt der Infusion ist vorab zu bestätigen. Die Startzeit für das Auftauen ist so abzustimmen, dass die Behandlung für die Infusion verfügbar ist, wenn der Patient bereit ist. Die Metallkassette öffnen und den Außenbeutel und den Infusionsbeutel vor dem Auftauen auf Anzeichen von Beschädigungen überprüfen. Wenn ein Infusionsbeutel beschädigt ist, sind die vor Ort geltenden Richtlinien für den Umgang mit Abfällen von Humanmaterial zu befolgen, und Orchard Therapeutics ist unverzüglich zu benachrichtigen. Vor dem Auftauen von Libmeldy ist zu prüfen, ob die Identität des Patienten mit den individuellen Patienteninfor­mationen übereinstimmt, die auf den Verpackungseti­ketten und auf dem zugehörigen Chargeninforma­tionsblatt angegeben sind. Libmeldy ist ausschließlich für die autologe Anwendung bestimmt. Libmeldy darf nicht aufgetaut bzw. infundiert werden, wenn die Angaben auf dem patientenspezi­fischen Etikett auf dem Infusionsbeutel und die Identität des zu behandelnden Patienten nicht übereinstimmen.

Auftauen

Nach vorsichtiger Entnahme aus der Metallkassette wird der Infusionsbeutel in seinem versiegelten Außenbeutel bei 37 °C in einer kontrollierten Auftauvorrichtung aufgetaut, bis sich kein sichtbares Eis mehr im Infusionsbeutel befindet. Sobald der Auftauvorgang abgeschlossen ist, ist der Beutel sofort aus der Auftauvorrichtung zu nehmen. Den Außenbeutel vorsichtig öffnen, um den Infusionsbeutel zu entnehmen. Diesen bis zur Infusion bei Raumtemperatur (20 °C-25 °C) aufbewahren. Den Infusionsbeutel vorsichtig massieren, um die Zellen zu resuspendieren. Der Inhalt des Infusionsbeutels sollte auf Vorhandensein etwaiger verbliebener sichtbarer Zellklumpen geprüft werden. Kleine Klumpen von zellulärem Material sollten durch vorsichtiges manuelles Mischen dispergiert werden. Den Beutel nicht schütteln. Der Infusionsbeutel darf vor der Infusion nicht gewaschen, zentrifugiert und/oder in einem anderen Medium resuspendiert werden, und es darf auch nichts aus dem Infusionsbeutel entnommen werden. Libmeldy darf nicht bestrahlt werden, da eine Bestrahlung zu einer Inaktivierung des Produkts führen könnte. Wenn mehr als ein Infusionsbeutel für die Behandlungsdosis des Patienten vorgesehen ist, sollte der nächste Beutel erst dann aufgetaut werden, wenn der Inhalt des vorhergehenden Beutels vollständig infundiert worden ist.

Anwendung

Libmeldy sollte nach den in der die Behandlung durchführenden Einrichtung üblichen Vorgehensweisen für Zelltherapiepro­dukte als intravenöse Infusion über einen zentralen Venenkatheter verabreicht werden. Das empfohlene Infusionsset besteht aus einem Bluttransfusi­onsset, das mit einem 200-|jm-Filter ausgestattet ist. Jeder Beutel sollte innerhalb von 2 Stunden nach dem Auftauen, einschließlich etwaiger Unterbrechungen der Infusion, durch Einwirkung der Schwerkraft infundiert werden, um eine maximale Viabilität des Produkts zu gewährleisten. Die Infusionsrate beträgt maximal 5 ml/kg/h, und der Inhalt jedes Beutels sollte innerhalb von ungefähr 30 Minuten infundiert werden. Wenn mehr als ein Beutel Libmeldy benötigt wird, sollte pro Stunde nur ein Beutel infundiert werden. Patienten, die bislang kein DMSO erhalten haben, sollten unter genauer Beobachtung bleiben. Nach der Infusion sollte bis zu 3 Stunden lang eine Überwachung der Vitalzeichen (Blutdruck, Herzfrequenz und Sauerstoffsätti­gung) stattfinden und der Patient sollte hinsichtlich des Auftretens von Symptomen unter Beobachtung gehalten werden. Am Ende der Infusion sind alle im Infusionsbeutel und in daran angeschlossenen Schläuchen verbliebenen Restmengen von Libmeldy mit 9 mg/ml Natriumchlori­dlösung (0,9 %) für Injektionszwecke herauszuspülen, um sicherzustellen, dass dem Patienten so viele Zellen wie möglich infundiert werden. Es ist sorgfältig darauf zu achten, das Infusionsvolumen auf das Alter und das Körpergewicht des Patienten abzustimmen.

Vorsichtsmaßnahmen bei der Entsorgung des Arzneimittels

Libmeldy enthält genetisch veränderte menschliche Zellen. Hinsichtlich nicht verwendeter Arzneimittel oder Abfallmaterialien sollten die vor Ort geltenden Richtlinien für den Umgang mit Humanmaterial befolgt werden. Sämtliches Material, das mit Libmeldy in Kontakt gekommen ist (feste und flüssige Abfälle), sollte nach den vor Ort geltenden Richtlinien für den Umgang mit Humanmaterial als potenziell infektiöser Abfall behandelt und entsorgt werden.

Versehentliche Exposition

Eine versehentliche Exposition gegenüber Libmeldy ist zu vermeiden. Im Falle einer versehentlichen Exposition sollten die vor Ort geltenden Richtlinien für den Umgang mit Humanmaterial befolgt werden. Diese können beispielsweise das Abspülen kontaminierter Haut und das Entfernen kontaminierter Kleidung vorsehen. Arbeitsflächen und Materialien, die möglicherweise mit Libmeldy in Kontakt gekommen sind, müssen mit einem geeigneten Desinfektionsmittel dekontaminiert werden.

7. inhaber der zulassung

Orchard Therapeutics (Netherlands) B.V.

Prins Bernhardplein 200,

1097 JB Amsterdam,

Niederlande

8. zulassungsnummer

EU/1/20/1493/001

9. datum der erteilung der erstzulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erstzulassung: 17. Dezember 2020