LisiLich comp. 10 mg/12,5 mg Tabletten - Zusammengefasste Informationen

1.    BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

LisiLich comp 10 mg/12,5 mg Tabletten

LisiLich comp 20 mg/12,5 mg Tabletten

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

LisiLich comp 10 mg/12,5 mg Tabletten

1 Tablette enthält 10 mg Lisinopril (als Lisinopril-Dihydrat) und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

LisiLich comp 20 mg/12,5 mg Tabletten

1 Tablette enthält 20 mg Lisinopril (als Lisinopril-Dihydrat) und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Tablette.

LisiLich comp 10 mg/12,5 mg Tabletten

Pfirsichfarbene, runde, bikonvexe Tabletten (Durchmesser 6 mm) und der Prägung „LH“ auf einer Seite.

LisiLich comp 20 mg/12,5 mg Tabletten

Weiße, runde, bikonvexe Tabletten (Durchmesser 8 mm) mit einer Bruchkerbe auf einer Seite und der Prägung „LH“ auf der anderen Seite. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4.  klinische angaben

4.1  anwendungsgebiete

Essenzielle Hypertonie, wenn die Behandlung mit einem Kombinationspräpa­rat angezeigt ist.

Die fixe Kombination LisiLich comp ist nicht zur Initialtherapie oder Dosiseinstellung geeignet, sondern zum Ersatz der freien Kombination aus 10/20 mg Lisinopril und 12,5 mg Hydrochlorothiazid für die Erhaltungstherapie.

4.2    dosierung und art der anwendung

Essenzielle Hypertonie

Grundsätzlich sollte die Behandlung des Bluthochdrucks mit niedrigen Dosen eines Einzelwirkstoffes einschleichend begonnen werden.

Die fixe Kombination LisiLich comp aus 10/20 mg Lisinopril und 12,5 mg Hydrochlorothiazid pro Tablette sollte erst nach vorangegangener Therapie mit der freien Kombination aus Lisinopril und Hydrochlorothiazid angewendet werden, falls die Erhaltungsdosen der Einzelwirkstoffe denen der fixen Kombination entsprechen und damit eine Normalisierung des Blutdrucks bewirkt werden konnte.

Die Dosierung beträgt bei den Patienten, für die eine Kombinationsbe­handlung angezeigt ist, eine Tablette LisiLich comp täglich.

Falls der Blutdruck auf die Kombination unzureichend anspricht, darf die Dosis von LisiLich comp nicht erhöht werden, sondern die erforderliche Erhaltungsdosis ist durch eine erneute Dosiseinstellung mit der freien Kombination herauszufinden.

Die Maximaldosis von 20 mg Lisinopril sollte nicht überschritten werden.

Die Einnahme von LisiLich comp kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Die Tabletten sollten mit reichlich Flüssigkeit immer zur gleichen Tageszeit eingenommen werden.

Die Dauer der Anwendung bestimmt der behandelnde Arzt.

Hinweis

Vor Beginn der Therapie sollten Salz- und/oder Flüssigkeitsmängel ausgeglichen werden.

Nach der ersten Einnahme von LisiLich comp oder bei Erhöhung der Dosis kann ein symptomatischer Blutdruckabfall entstehen, insbesondere bei Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel (z. B. durch Erbrechen/Dur­chfall, Diuretikavorbe­handlung) sowie mit schwerem Bluthochdruck. Diese Patienten sind mindestens acht Stunden zu überwachen. Eine diuretische Therapie sollte 2 bis 3 Tage vor Therapiebeginn mit LisiLich comp abgesetzt werden. Ist dies nicht möglich, sollte die Behandlung mit Lisinopril allein in einer Dosierung von 5 mg begonnen werden.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Thiazide sind bei einer Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min unwirksam (d. h. bei mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffi­zienz). Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 80 ml/min kann LisiLich comp nach besonders sorgfältiger Dosiseinstellung (Titration der Einzelkomponenten) angewendet werden. Bei geringgradiger Niereninsuffizienz beträgt die empfohlene Lisinopril-Dosis 5 bis 10 mg.

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern wurden nicht untersucht.

Ältere Patienten

In klinischen Studien waren Wirksamkeit und Verträglichkeit von Lisinopril und Hydrochlorothiazid bei kombinierter Verabreichung bei jüngeren und älteren hypertensiven Patienten gleich.

4.3    gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen Lisinopril, einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder einen anderen Angiotensin-Converting-Enzym-(ACE-)Hemmer,

– Überempfindlichkeit gegen Hydrochlorothiazid oder andere Sulfonamidderivate,

– Angioödem in der Vorgeschichte, das mit vorausgegangener Behandlung mit einem ACEHemmer in Zusammenhang stand,

– hereditäres oder idiopathisches Angioödem,

– gleichzeitige Anwendung einer Sacubitril/Val­sartan-Therapie. Die Behandlung mit Lisinopril darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Val­sartan begonnen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5),

– schwere Nierenfunktion­sstörungen (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min),

– Anurie,

– schwere Leberfunktion­sstörung,

– zweites und drittes Schwangerschaf­tstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

– Die gleichzeitige Anwendung von LisiLich comp mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Eine symptomatische Hypotonie tritt bei Patienten mit unkompliziertem Bluthochdruck selten auf. Die Wahrscheinlichkeit, dass eine symptomatische Hypotonie bei einem Bluthochdruckpa­tienten auftritt, ist größer, wenn das Blutvolumen verringert worden ist, z. B. durch Diuretikatherapie, salzarme Ernährung, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen, oder wenn der Patient unter schwerer reninabhängiger Hypertonie leidet (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Bei diesen Patienten sollte eine regelmäßige Bestimmung der Serumelektrolyte in angemessenen Zeitabständen erfolgen. Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für eine symptomatische Hypotonie sollten der Therapiebeginn und die Dosisanpassung unter engmaschiger medizinischer Überwachung erfolgen. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder zerebrovaskulärer Erkrankung geboten, da ein übermäßiger Blutdruckabfall zu einem Herzinfarkt oder zu einem zerebrovaskulären Ereignis führen kann.

Beim Auftreten einer Hypotonie sollte der Patient in Rückenlage gebracht werden und, falls erforderlich, eine intravenöse Infusion mit isotonischer Kochsalzlösung erhalten. Ein vorübergehender Blutdruckabfall stellt keine Kontraindikation für weitere Dosen dar. Nach Wiederherstellung des effektiven Blutvolumens und Blutdrucks kann die Therapie mit verringerter Dosis fortgesetzt werden oder eine der beiden Komponenten kann entsprechend allein angewendet werden.

Bei einigen Patienten mit Herzinsuffizienz, die normalen oder niedrigen Blutdruck haben, kann unter Lisinopril eine zusätzliche systemische Blutdrucksenkung auftreten. Diese Wirkung ist erwartet und gewöhnlich kein Grund für einen Therapieabbruch. Wenn die Hypotonie symptomatisch wird, kann eine Dosisreduktion oder ein Absetzen von LisiLich comp notwendig werden.

Wie andere ACE-Hemmer sollte Lisinopril bei Patienten mit Mitralklappen­stenose und mit einer Einengung des Ausflusstraktes der linken Herzkammer, wie im Falle einer Aortenstenose oder einer hypertrophen Kardiomyopathie, mit Vorsicht angewendet werden.

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Thiazide sind nicht immer die geeigneten Diuretika für Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen und sind unwirksam bei einer Kreatinin-Clearance von 30 ml/min oder darunter (entspricht einer mittelschweren oder schweren Niereninsuffi­zienz).

LisiLich comp sollte bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≤ 80 ml/min) nicht angewendet werden, bis eine Einstellung mit den Einzelkomponenten gezeigt hat, dass die Dosen, die dem Kombinationspräpa­rat entsprechen, erforderlich sind.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann eine Hypotonie nach Beginn der Behandlung mit ACEHemmern zu einer weiteren Einschränkung der Nierenfunktion führen. In diesem Zusammenhang ist über eine akute, normalerweise reversible Niereninsuffizienz berichtet worden.

Bei einigen Patienten mit beidseitiger Nierenarterien­stenose oder bei einer Nierenarterien­stenose bei Einzelniere, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden, wurde ein normalerweise nach Beendigung der Therapie reversibler Anstieg des Harnstoffgehalts im Blut und des Serumkreatinins beobachtet. Dies tritt vor allem bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung auf. Wenn zusätzlich eine renovaskuläre Hypertonie besteht, ist das Risiko, eine schwere Hypotonie und eine Niereninsuffizienz zu entwickeln, erhöht. Bei diesen Patienten sollte die Behandlung unter engmaschiger medizinischer Überwachung mit einer niedrigen Dosis und sorgfältiger Dosistitration begonnen werden. Da die Diuretikatherapie ein zusätzlicher Faktor zum oben genannten sein kann, sollte die Nierenfunktion während der ersten Wochen der Behandlung mit Hydrochlorothi­azid/Lisinopril überwacht werden.

Bei einigen hypertensiven Patienten, die keine offensichtliche vorbestehende Nierenerkrankung hatten, zeigten sich Anstiege des Harnstoffgehalts im Blut und des Serumkreatinins, die gewöhnlich gering und vorübergehend waren, wenn Lisinopril gleichzeitig mit einem Diuretikum angewendet wurde. Normalerweise tritt dies eher bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktion­sstörung auf. Es kann eine Dosisreduktion oder das Absetzen von LisiLich comp erforderlich sein.

Falls möglich, sollte die Diuretikatherapie 2 bis 3 Tage vor Beginn der Therapie mit LisiLich comp beendet werden. Bei Patienten, bei denen das Diuretikum nicht abgesetzt werden kann, sollte die Therapie mit Lisinopril allein mit einer Dosis von 5 mg begonnen werden.

Da keine Erfahrungen mit Lisinopril bei Patienten mit kürzlich zurückliegender Nierentransplan­tation vorliegen, sollte die Anwendung der Kombination bei diesen Patienten nicht erfolgen.

Die Anwendung von LisiLich comp ist bei Patienten, die aufgrund eines Nierenversagens einer Hämodialyse bedürfen, nicht indiziert. Bei Patienten, bei denen bestimmte Hämodialysever­fahren durchgeführt wurden (z. B. mit High-Flux-Membranen AN 69 oder eine LDL-Lipoprotein-Apherese mit Dextransulfat) und die gleichzeitig einen ACE-Hemmer erhielten, wurde über anaphylaktische Reaktionen berichtet. Bei diesen Patienten sollte die Anwendung eines anderen Dialysemembrantyps oder eines Antihypertensivums einer anderen Arzneimittelklasse in Erwägung gezogen werden.

In seltenen Fällen sind bei Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie während einer LDL-Lipoprotein-Apherese mit Dextransulfat lebensbedrohliche anaphylaktische Reaktionen aufgetreten. Diese Reaktionen konnten durch eine zeitweilige Unterbrechung der ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Apherese vermieden werden.

Thiazide sollten von Patienten mit verminderter Leberfunktion oder fortgeschrittener Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden, da kleine Verschiebungen im Flüssigkeits- und Elektrolytgle­ichgewicht ein Leberkoma auslösen können (siehe Abschnitt 4.3). Selten wurden ACEHemmer mit einem Syndrom in Zusammenhang gebracht, das mit cholestatischer Gelbsucht oder Hepatitis beginnt und zu einer fulminanten Lebernekrose fortschreitet und (manchmal) zum Tod führt. Der Mechanismus dieses Syndroms ist nicht geklärt. Patienten, die LisiLich comp einnehmen und Gelbsucht oder einen erheblichen Anstieg der Leberenzyme entwickeln, sollten LisiLich comp absetzen und entsprechend medizinisch behandelt werden.

Bei Patienten, die sich größeren Operationen unterziehen müssen, oder während der Anästhesie mit Stoffen, die eine Blutdrucksenkung bewirken, kann Lisinopril die Bildung von Angiotensin II infolge der kompensatorischen Reninausschüttung blockieren. Falls es möglicherweise aufgrund dieses Mechanismus zu einem Blutdruckabfall kommt, kann dies durch Volumenersatz korrigiert werden.

Die Behandlung mit Thiaziden kann die Glucosetoleranz vermindern. Eine Dosisanpassung der

Antidiabetika, einschließlich Insulin, kann erforderlich sein. Die Blutzuckerspiegel sollten bei Diabetespatienten, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, während des ersten Monats der Behandlung mit einem ACE-Hemmer engmaschig überwacht werden. Unter Thiazidtherapie kann sich ein latenter Diabetes mellitus manifestieren.

Eine Erhöhung der Cholesterin- und Triglyzeridspiegel kann mit der diuretischen Behandlung mit Thiaziden in Zusammenhang stehen.

Die Behandlung mit Thiaziden kann bei bestimmten Patienten zu Hyperurikämie und/oder Gicht führen. Lisinopril kann jedoch die Ausscheidung von Harnsäure erhöhen und so die hyperurikämische Wirkung von Hydrochlorothiazid abschwächen.

Wie bei allen Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, sollte eine regelmäßige Bestimmung der Serumelektrolyte in angemessenen Zeitintervallen durchgeführt werden.

Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können zu Störungen im Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalt (Hypokaliämie, Hyponatriämie und hypochlorämische Alkalose) führen. Warnzeichen einer Störung im Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalt sind Mundtrockenheit, Durst, Schwäche, Lethargie, Schläfrigkeit, Muskelschmerzen oder -krämpfe, Muskelermüdung, niedriger Blutdruck, Oligurie, Tachykardie und gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit und Erbrechen. Bei heißem Wetter kann bei ödematösen Patienten auch eine Verdünnungshy­ponatriämie auftreten. Ein auftretendes Chloriddefizit ist in der Regel mild und bedarf keiner Behandlung. Thiazide erhöhen die Urinausscheidung von Magnesium, was zu einer Hypomagnesiämie führen kann.

Die Kalziumausscheidung mit dem Urin kann durch Thiazide beeinträchtigt werden, sodass ein intermittierender und leichter Anstieg des Serumkalziumwertes möglich ist. Eine ausgeprägte Hyperkalzämie kann von einem maskierten Hyperparathyre­oidismus zeugen. Vor der Durchführung von Nebenschilddrüsen-Funktionstests sollten die Thiazide abgesetzt werden.

ACE-Hemmer können eine Hyperkaliämie bewirken, da sie die Freisetzung von Aldosteron verhindern. Die Wirkung ist im Allgemeinen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht bedeutsam. Allerdings kann es bei Patienten mit einer beeinträchtigten Nierenfunktion, Patienten mit Diabetes mellitus und/oder bei Patienten, die Kalium-Ergänzungsmittel (einschließlich Salzersatzmittel), kaliumsparende Diuretika oder andere Arzneimittel, die mit Erhöhungen des Serumkaliums in Verbindung gebracht werden (z.B. Heparin, Trimethoprim oder Cotrimoxazol (auch als Trimethoprim/Sul­famethoxazol bekannt)) und insbesondere Aldosteron-Antagonisten oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker einnehmen, zu einer Hyperkaliämie kommen. Kaliumsparende Diuretika und Angiotensin-Rezeptor-Blocker sollten bei Patienten, die ACE-Hemmer erhalten, mit Vorsicht angewendet werden. Serumkalium und Nierenfunktion sind zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten mit Diabetes mellitus, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, sollte eine engmaschige Kontrolle des Blutzuckers im ersten Monat der Behandlung mit einem ACE-Hemmer durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern, einschließlich Lisinopril, behandelt wurden, wurde gelegentlich über Angioödeme des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, der Zunge, der Glottis und/oder des Kehlkopfs berichtet. Dies kann jederzeit während der Behandlung auftreten. In solchen Fällen sollte Lisinopril sofort abgesetzt und es sollte eine geeignete Behandlung und Überwachung eingeleitet werden, um die vollständige Rückbildung der Symptome vor der Entlassung der Patienten zu gewährleisten. Auch bei Patienten, bei denen ohne gleichzeitige Atemnot nur die Zunge angeschwollen ist, ist unter Umständen eine längere Beobachtung notwendig, da die Behandlung mit Antihistaminika und Kortikosteroiden möglicherweise nicht ausreichend wirksam ist.

Sehr selten wurde über Todesfälle bedingt durch Angioödeme in Zusammenhang mit Kehlkopfödemen oder Zungenödemen berichtet. Bei Patienten, bei denen die Zunge, die Glottis oder der Kehlkopf beteiligt sind, tritt wahrscheinlich eine Atemwegsobstruktion auf, insbesondere bei Patienten mit einer Operation im Bereich der Atemwege in der Vorgeschichte. In solchen Fällen ist sofort eine Notfalltherapie einzuleiten. Diese kann die Verabreichung von Adrenalin und/oder das Freihalten der Atemwege umfassen. Der Patient ist sorgfältig ärztlich zu überwachen, bis die Symptome vollständig und anhaltend beseitigt sind.

ACE-Hemmer führen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe häufiger zu Angioödemen als bei Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe.

Bei Patienten mit einem Angioödem in der Anamnese, das nicht im Zusammenhang mit einer Therapie mit einem ACE-Hemmer stand, kann das Risiko für ein Angioödem unter Therapie mit einem ACE-Hemmer erhöht sein (siehe Abschnitt 4.3).

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Sacubitril/Val­sartan ist wegen des erhöhten Risikos eines Angioödems kontraindiziert. Eine Behandlung mit Sacubitril/Val­sartan darf frühestens 60Stunden nach der letzten Dosis Lisinopril begonnen werden. Eine Behandlung mit Lisinopril darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Val­sartan begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Eine gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern und Racecadotril mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin kann zu einem erhöhten Risiko eines Angioödems führen (z.B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Atembeschwerden) (siehe Abschnitte 4.5). Vorsicht ist geboten, wenn die Behandlung mit Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin bei Patienten begonnen wird, die bereits einen ACE-Hemmer einnehmen.

Das Risiko für das Auftreten von Angioödemen kann bei Patienten, die gleichzeitig mit ACE Hemmern und einem Gewebe-Plasminogenak­tivator behandelt werden, ebenfalls erhöht sein (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten mit oder ohne Allergie- oder Bronchialasthma-Vorgeschichte können unter Thiazidtherapie Überempfindlichke­itsreaktionen auftreten. Eine Verschlimmerung oder ein Auftreten eines systemischen Lupus erythematodes wurde unter Thiazidtherapie beobachtet.

In zwei epidemiologischen Studien auf der Grundlage des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) [Basalzellkarzinom (BCC) und Plattenepithel­karzinom (SCC)] mit steigender kumulativer Dosis von Hydrochlorothiazid (HCTZ) beobachtet. Photosensibili­sierende Wirkungen von HCTZ könnten zur Entstehung von NMSC beitragen.

Patienten, die HCTZ einnehmen, sollten über das NMSC-Risiko informiert werden, und es sollte ihnen geraten werden, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen und unverzüglich alle verdächtigen Hautveränderungen zu melden. Den Patienten sollten mögliche vorbeugende Maßnahmen empfohlen werden, um das Risiko von Hautkrebs zu minimieren; z.B. Einschränkung der Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV-Strahlung oder im Fall einer Exposition Verwendung eines angemessenen Sonnenschutzes. Verdächtige Hautveränderungen sollten unverzüglich untersucht werden, ggf. einschließlich histologischer Untersuchungen von Biopsien. Bei Patienten, bei denen bereits ein NMSC aufgetreten ist, sollte die Verwendung von HCTZ überprüft werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Hydrochlorothiazid ist ein Sulfonamid. Sulfonamide oder Sulfonamidderivate können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu einem Aderhauterguss mit Gesichtsfelddefekt, transienter Myopie und/oder zu einem akuten Winkelverschlus­sglaukom führen kann. Symptome beinhalten eine akut einsetzende verminderte Sehschärfe oder Augenschmerzen und treten typischerweise innerhalb

von Stunden bis Wochen nach Behandlungsbeginn auf. Ein unbehandeltes akutes Engwinkelglaukom kann zu dauerhaftem Sehverlust führen. Als Erstmaßnahme sollte das Arzneimittel so schnell wie möglich abgesetzt werden. Umgehende medizinische oder operative Behandlungen müssen bei anhaltendem unkontrollierbarem Augeninnendruck in Betracht gezogen werden. Risikofaktoren für die Entwicklung eines akuten Engwinkelglaukoms können bekannte Sulfonamid- oder Penicillinallergien sein. (Siehe Abschnitt 4.8.)

Es wurden sehr seltene schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, einschließlich des akuten Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid berichtet. Ein Lungenödem entwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte LisiLich comp abgesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Hydrochlorothiazid darf nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid bereits einmal ein ARDS aufgetreten ist.

Bei Patienten, die während einer Desensibilisi­erungstherapie (z. B. gegen Insektengifte) ACEHemmer angewendet haben, sind anhaltende anaphylaktische Reaktionen aufgetreten. Bei denselben Patienten konnten diese Reaktionen vermieden werden, wenn die ACE-Hemmer vorübergehend abgesetzt wurden. Allerdings traten sie nach versehentlicher Verabreichung des Arzneimittels wieder auf.

Bei Patienten, die ACE-Hemmer erhielten, ist über Neutropenie/A­granulozytose, Thrombozytopenie und Anämie berichtet worden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne weitere Komplikationen tritt selten eine Neutropenie auf. Neutropenie und Agranulozytose sind nach Absetzen des ACE-Hemmers reversibel. Lisinopril sollte mit ausgesprochener Vorsicht bei Patienten angewendet werden, bei denen einer oder mehrere der nachfolgenden Faktoren zutreffen: Patienten mit Gefäßkollagenosen, Patienten unter Immunsuppressi­onstherapie oder Patienten, die mit Allopurinol oder Procainamid behandelt werden. Dies gilt insbesondere, wenn eine Nierenfunktion­sstörung besteht. Einige dieser Patienten entwickelten schwere Infektionen, die in einigen Fällen auf eine intensive Antibiotikatherapie nicht ansprachen. Wenn Lisinopril bei diesen Patienten angewendet wird, empfiehlt sich eine regelmäßige Kontrolle des weißen Blutbildes. Die Patienten sollten angewiesen werden, jedes Anzeichen einer Infektion mitzuteilen.

ACE-Hemmer führen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe häufiger zu Angioödemen als bei Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe.

Wie andere ACE-Hemmer senkt Lisinopril den Blutdruck bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe unter Umständen weniger wirksam als bei Patienten mit anderer Hautfarbe. Dies ist möglicherweise auf eine höhere Prävalenz von niedrigen Reninwerten bei Hypertonikern mit schwarzer Hautfarbe zurückzuführen.

Bei der Anwendung von ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Typischerweise ist dieser Husten nicht produktiv, anhaltend und klingt nach dem Absetzen der Therapie ab. Beim Auftreten von Husten sollte im Rahmen der Differenzialdi­agnose an einen ACE-Hemmer-induzierten Husten gedacht werden.

Eine Kombination von ACE-Hemmern und Lithiumsalzen wird im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden.

Bei Patientinnen mit Schwangerschaf­tswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Das in diesem Arzneimittel enthaltene Hydrochlorothiazid kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

LisiLich comp enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-AngiotensinAl­dosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einhergeht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Die Kombination von Lisinopril mit Arzneimitteln, die Aliskiren enthalten, ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder mit mäßiger bis stark eingeschränkter Nierenfunktion

(GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kontraindiziert und wird bei anderen Patientengruppen nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Lithiumsalzen und ACE-Hemmern wurde über einen reversiblen Anstieg der Serumlithiumkon­zentration und der Lithiumtoxizität berichtet. Diuretika und ACEHemmer vermindern die renale Clearance von Lithium. Die gleichzeitige Anwendung führt daher zu einem hohen Risiko einer Lithiumvergiftung. Die Kombination von LisiLich comp und Lithiumsalzen wird daher nicht empfohlen. Wird die Kombination dennoch als notwendig erachtet, sollten die Serumlithiumwerte sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die kaliumausscheidende Wirkung der Thiaziddiuretika wird gewöhnlich durch die kaliumsparende Wirkung von Lisinopril abgeschwächt. Obwohl der Serumkaliumspiegel üblicherweise im Normbereich bleibt, kann bei einigen Patienten, die mit Lisinopril behandelt werden, eine Hyperkaliämie auftreteten. Kaliumsparende Diuretika (z.B. Spironlacton, Triamteren oder Amilorid), Kaliumergänzun­gsmittel oder kaliumhaltige Salzersatzmittel können, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen, zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliums führen. Vorsicht ist auch geboten, wenn Lisinopril mit anderen Mitteln gegeben wird, die das Serumkalium erhöhen, wie Trimethoprim und Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sul­famethoxazol), weil Trimethoprim bekanntermaßen wie ein kaliumsparendes Diuretikum wie Amilorid wirkt. Deshalb wird die Kombination von LisiLich comp mit den vorgenannten Arzneimitteln nicht empfohlen. Wenn die gleichzeitige Anwendung angezeigt ist, muss sie mit Vorsicht und unter regelmäßiger Kontrolle des Serumkaliums erfolgen.

Aufgrund des Risikos einer Hypokaliämie bei gleichzeitiger Anwendung von Hydrochlorothiazid und Torsade-de-pointes-induzierenden Arzneimitteln, wie z. B. einige Antiarrhythmika, einige Antipsychotika und andere Arzneimittel, die bekanntermaßen Torsade de pointes induzieren, sollte eine gleichzeitige Anwendung nur mit Vorsicht erfolgen.

Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Anästhetika, trizyklischer Antidepressiva und Antipsychotika mit ACE-Hemmern kann zu einem weiteren Abfall des Blutdrucks führen (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung von Thiaziden mit Alkohol, Barbituraten oder Anästhetika kann möglicherweise die Verstärkung einer Hypotonie bewirken.

Die chronische Anwendung von NSAR (einschließlich selektiver COX-2-Inhibitoren) kann die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern reduzieren. NSAR und ACE-Hemmer haben eine additive Wirkung auf den Anstieg des Serumkaliums und können zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Diese Wirkung ist normalerweise reversibel. In seltenen Fällen kann ein akutes Nierenversagen auftreten, besonders bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion, wie z. B. bei älteren oder dehydrierten Patienten.

Nach Injektion von Goldverbindungen (z. B. Natriumaurothi­omalat) auftretende nitritoide Reaktionen (Symptome einer Vasodilatation wie Flush, Übelkeit, Schwindel und Hypotonie, die sehr schwerwiegend sein können) wurden häufiger bei Patienten berichtet, die eine ACE-Hemmer-Therapie erhielten.

Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern vermindern.

Hydrochlorothiazid kann die Reaktion auf adrenerge Amine, wie z. B. Noradrenalin, herabsetzen. Die klinische Auswirkung dieses Effekts rechtfertigt jedoch nicht den Ausschluss ihrer Anwendung.

Die gleichzeitige Anwendung dieser Mittel kann die blutdrucksenkende Wirkung von Hydrochlorothi­azid/Lisinopril erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung mit Glyceroltrinitrat und anderen Nitraten oder anderen Vasodilatatoren kann den Blutdruck weiter erniedrigen.

Aus epidemiologischen Studien haben sich Hinweise ergeben, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insuline, orale Antidiabetika) zu einer erhöhten blutzuckersenkenden Wirkung mit dem Risiko einer Hypoglykämie führen kann. Dieses Phänomen trat während der ersten Wochen der Kombinationsthe­rapie und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit höherer Wahrscheinlichkeit auf. Die Behandlung mit einem Thiaziddiuretikum kann die Glucosetoleranz beeinträchtigen. Der Bedarf an Antidiabetika einschließlich Insulin kann erhöht, erniedrigt oder unverändert sein.

Andere kaliuretische Arzneimittel, Amphotericin B (parenteral), Carbenoxolon, Kortikosteroide, Kortikotropin (ACTH), Salicylsäurede­rivate oder Laxanzien Hydrochlorothiazid kann Elektrolytstörungen verstärken, vor allem Hypokaliämie.

Bei der Anwendung von Thiaziddiuretika kann es aufgrund einer verminderten Ausscheidung zu einem erhöhten Serumkalziumspiegel kommen. Falls eine zusätzliche Einnahme von Kalziumpräparaten oder Vitamin D erforderlich ist, sollten der Serumkalziumspiegel regelmäßig kontrolliert werden und eine entsprechende Dosisanpassung erfolgen.

Im Zusammenhang mit einer durch Thiazide induzierten Hypokaliämie besteht ein erhöhtes Risiko einer Digitalistoxizität für das Herz (z. B. erhöhte ventrikuläre Erregbarkeit).

Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin oder Colestipol kann die Resorption von

Hydrochlorothiazid verzögern oder vermindern. Daher sollten Sulfonamiddiuretika mindestens eine Stunde vor oder 4 bis 6 Stunden nach der Einnahme dieser Arzneimittel eingenommen werden.

Die Wirkung dieser Arzneimittel kann durch Hydrochlorothiazid verstärkt werden.

Thiazid-induzierte Hypokaliämie kann das Risiko von Sotalol-induzierten Arrhythmien erhöhen.

Der hyperglykämische Effekt von Diazoxid kann durch die gleichzeitige Anwendung mit Thiaziden erhöht werden.

Thiazide können das Risiko unerwünschter Arzneimittelwir­kungen, die bei einer Behandlung mit Amantadin auftreten, erhöhen.

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Allopurinol erhöht das Risiko einer Nierenschädigung und kann zu einem erhöhten Risiko einer Leukopenie führen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Ciclosporin ist das Risiko des Auftretens einer Hyperkaliämie und Nierenschädigung erhöht.

Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen. Die gleichzeitige Anwendung von Thiaziden und Ciclosporin kann das Risiko einer Hyperurikämie und gichtartiger Komplikationen erhöhen.

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Heparin kann eine Hyperkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Lovastatin erhöht das Risiko einer Hyperkaliämie.

Die gleichzeitige Einnahme mit ACE-Hemmern kann zu einem erhöhten Risiko einer Leukopenie führen (siehe Abschnitt 4.4). Thiazide können die renale Exkretion von zytotoxischen Arzneimitteln (z. B. Cyclophosphamid, Methotrexat) reduzieren und deren myelosuppressive Effekte verstärken.

Eine gleichzeitige Behandlung mit einem Gewebe-Plasminogenak­tivator kann möglicherweise das Risiko für ein Angioödem erhöhen.

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Sacubitril/Val­sartan ist wegen des erhöhten

Risikos eines Angioödems kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B.

Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin kann zu einem erhöhten Risiko für Angioödeme führen (siehe Abschnitt 4.4).

4.6    Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von ACE-Hemmern wird während des ersten Trimesters nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von LisiLich comp ist kontraindiziert während des zweiten und dritten Trimesters einer Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

ACE-Hemmer

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaf­tstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hemmer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaf­tstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifi­kation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaf­tstrimester werden Ultraschallun­tersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

Hydrochlorothi­azid

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.

Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Aufgrund des pharmakologischen Wirkungsmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der fetoplazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.

Aufgrund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothi­azid bei

Schwangerschaf­tsödemen, Schwangerschaf­tshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen.

Bei essenzieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorothiazid nur in den seltenen Fällen, in denen keine andere Behandlung möglich ist, angewandt werden.

Stillzeit

ACE-Hemmer

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von LisiLich comp in der Stillzeit vorliegen, wird LisiLich comp nicht empfohlen. Eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Hydrochlorothi­azid

Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Thiaziddiuretika, angewandt in hohen Dosen zur intensiven Diurese, können die Laktation hemmen. Die Anwendung von LisiLich comp während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Wenn LisiLich comp während der Stillzeit angewandt wird, sollte die Dosis so niedrig wie möglich sein.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Wie alle Antihypertensiva kann auch LisiLich comp leichte bis mäßige Auswirkungen auf die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen haben. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn und Dosisanpassungen sowie im Zusammenwirken mit Alkohol. Diese Effekte hängen jedoch von der individuellen Empfindlichkeit ab. Beim Führen von Kraftfahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt werden, dass gelegentlich Benommenheit oder Müdigkeit auftreten können.

4.8    nebenwirkungen

Die nachfolgend beschriebenen Nebenwirkungen wurden bei Anwendung von Lisinopril und/oder Hydrochlorothiazid beobachtet und berichtet. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen sind Husten, Benommenheit, Hypotonie und Kopfschmerzen. Diese können bei 1 bis 10 % der behandelten Patienten auftreten. In klinischen Studien waren Nebenwirkungen üblicherweise mild ausgeprägt und vorübergehend und erforderten in den meisten Fällen keinen Therapieabbruch.

Lisinopril:

*In sehr seltenen Fällen wurde von Patienten berichtet, bei denen sich eine Hepatitis zu einem Leberversagen weiterentwickelt hat. Patienten, die LisiLich comp erhalten und bei denen es zu Gelbsucht oder einer erheblichen Erhöhung der Leberenzymwerte kommt, sollten LisiLich comp absetzen und entsprechend medizinisch behandelt werden.

Hydrochlorothi­azid:

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC festgestellt (siehe auch Abschnitt 4.4 und 5.1).

Fälle von Aderhauterguss mit Gesichtsfelddefekt wurden nach Verwendung von Thiaziden und Thiazid-ähnlichen Diuretika berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

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anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Zur Überdosierung beim Menschen stehen nur begrenzt Daten zur Verfügung. Symptome, die mit der Überdosierung eines ACE-Hemmers in Zusammenhang gebracht werden, können Hypotonie, Kreislaufschock, Elektrolytstörun­gen, Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Benommenheit, Ängstlichkeit und Husten sein.

Die empfohlene Maßnahme bei Überdosierung ist eine intravenöse Infusion einer physiologischen Kochsalzlösung. Beim Auftreten einer Hypotonie sollte der Patient in Rückenlage gebracht werden. Falls verfügbar, kann ebenfalls eine Behandlung mit einer Angiotensin-II-Infusion und/oder intravenösen Katecholaminen in Erwägung gezogen werden. Wenn die Einnahme noch nicht lange zurückliegt, müssen Maßnahmen ergriffen werden, die darauf abzielen, Lisinopril aus dem Körper zu eliminieren (z. B. Erbrechen, Magenspülung, Verabreichung von Adsorbenzien und Natriumsulfat). Lisinopril kann durch Hämodialyse aus dem allgemeinen Blutkreislauf entfernt werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei therapieresistenter Bradykardie ist ein Herzschrittmacher indiziert.

Vitalfunktionen, Serumelektrolyte und die Kreatininkonzen­trationen sollten häufig kontrolliert werden.

Weitere Symptome einer Überdosierung von Hydrochlorothiazid sind eine erhöhte Diurese, Bewusstseinse­intrübung (einschließlich Koma), Krämpfe, Paresen, Herzrhythmusstörun­gen und Nierenversagen.

Bei Bradykardie oder erheblichen vagalen Reaktionen sollte eine Behandlung mit Atropin erfolgen. Wenn zusätzlich Digitalis angewendet wurde, kann die Hypokaliämie Herzrhythmusstörun­gen verschlimmern.

5.  pharmakologische eigenschaften

5.1  pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Mittel mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System, ACEHemmer und Diuretika, ATC-Code: C09BA03.

LisiLich comp ist eine fixe Dosiskombination von Lisinopril, einem ACE-Hemmer, und Hydrochlorothiazid, einem Thiaziddiuretikum, und hat sowohl antihypertensive als auch diuretische Wirkungen. Lisinopril und Hydrochlorothiazid werden allein und kombiniert zur Hochdruckbehandlung eingesetzt. Die blutdrucksenkenden Wirkungen beider Komponenten sind in etwa additiv. Lisinopril kann den mit Hydrochlorothiazid einhergehenden Kaliumverlust abschwächen.

Wirkmechanismus

Lisinopril ist ein Hemmstoff des Angiotensin Converting Enzyme (ACE). Das Angiotensin Converting Enzyme ist eine Peptidyldipep­tidase, welche die Umwandlung von Angiotensin I zu der vasokonstriktorisch wirksamen Substanz Angiotensin II bewirkt. Eine Hemmung von ACE führt zu einer verminderten Bildung des vasokonstriktorisch wirksamen Angiotensin II in Gewebe und Plasma, wodurch es zur Abnahme der Aldosteronsekretion und somit zu einem Anstieg der Serumkaliumkon­zentration kommen kann. Aus dem Fortfall der negativen Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninsekretion resultiert eine Erhöhung der Plasmareninak­tivität. Der blutdrucksenkende Effekt von Lisinopril soll primär auf der Beeinflussung des Renin-AngiotensinAl­dosteron-Systems beruhen; allerdings wirkt Lisinopril auch antihypertensiv bei Patienten mit Bluthochdruck bei niedrigem Reninplasmalevel.

Da ACE auch Bradykinin, ein vasodilatatorisches Peptid, abbaut, resultiert aus der Hemmung von ACE eine erhöhte Aktivität zirkulierender und lokaler Kallikrein-Kinin-Systeme (und somit eine Aktivierung des Prostaglandin­systems). Es ist möglich, dass dieser Mechanismus an der blutdrucksenkenden Wirkung der ACE-Hemmer beteiligt und für bestimmte Nebenwirkungen mitverantwortlich is­t.

Hydrochlorothiazid ist ein Benzothiadiazid mit diuretischer und antihypertensiver Wirkung. Thiazide wirken direkt an den Nieren, indem sie die Natriumchlorid- und die damit verbundene Wasserausscheidung vermehren. Ihr klinisch relevanter Hauptangriffsort ist der frühdistale Tubulus. Dort hemmen sie den elektroneutralen Na-Cl-Cotransport in der luminalen Zellmembran. Kalium und Magnesium werden vermehrt, Kalzium wird vermindert ausgeschieden. Hydrochlorothiazid bewirkt eine geringe Bicarbonataussche­idung und die Chloridausscheidung überschreitet die Ausscheidung des Natriums. Unter Hydrochlorothiazid kann sich eine metabolische Azidose entwickeln.

Hydrochlorothiazid wird wie andere organische Säuren aktiv im proximalen Tubulus sezerniert. Die diuretische Wirkung bleibt bei metabolischer Azidose oder metabolischer Alkalose erhalten.

Als Mechanismen der antihypertensiven Wirkung von Hydrochlorothiazid werden ein veränderter Natriumhaushalt, eine Reduktion des extrazellulären Wasser- und Plasmavolumens, eine Änderung des renalen Gefäßwiderstandes sowie eine reduzierte Ansprechbarkeit auf Norepinephrin und Angiotensin II diskutiert. Thiazide beeinflussen im Allgemeinen nicht den Blutdruck normotensiver Patienten.

Wenn zusätzlich andere blutdrucksenkende Arzneimittel angewendet werden, kann eine additive Blutdrucksenkung auftreten.

Pharmakodynamische Wirkungen

Lisinopril führt bei Patienten mit Hypertonie zu einer Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz kompensatorisch ansteigt. Bei hämodynamischen Untersuchungen bewirkte Lisinopril eine deutliche Verringerung des peripheren arteriellen Widerstands. In der Regel kam es zu keinen klinisch relevanten Veränderungen von renalem Plasmafluss und glomerulärer Filtrationsrate.

Bei den meisten Patienten zeigte sich der Beginn der antihypertensiven Wirkung ca. 1 bis 2 Stunden nach oraler Gabe von Lisinopril, die maximale Wirkung wurde in der Regel nach ca. 6 bis 8 Stunden erreicht. Der maximale blutdrucksenkende Effekt einer definierten Lisinopril-Dosis war in der Regel nach 3 bis 4 Wochen ersichtlich. Bei der empfohlenen täglichen Dosis bleibt die antihypertensive Wirkung auch während der Langzeittherapie erhalten. Kurzfristiges Absetzen von Lisinopril führt nicht zu einem schnellen, übermäßigen Blutdruckanstieg (Rebound).

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET“ [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D“ [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktion­sstörung).

Die durch Hydrochlorothiazid bewirkte Elektrolyt- und Wasserausscheidung setzt nach 2 Stunden ein, erreicht ein Wirkungsmaximum nach 3 bis 6 Stunden und hält 6 bis 12 Stunden an. Die antihypertensive Wirkung tritt erst nach 3 bis 4 Tagen ein und kann bis zu einer Woche nach Therapieende anhalten.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC beobachtet. Eine Studie umfasste eine Grundgesamtheit aus 71.533 Fällen von BCC und 8.629 Fällen von SCC mit Kontrollgruppen von 1.430.833 bzw. 172.462 Personen. Eine hohe HCTZ-Dosierung (≥ 50.000 mg kumulativ) war assoziiert mit einer bereinigten Odds-Ratio von 1,29 (95 % Konfidenzintervall: 1,23–1,35) für BCC und 3,98 (95 % Konfidenzintervall: 3,68–4,31) für SCC. Sowohl bei BCC als auch bei SCC wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung ermittelt. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen Lippenkrebs (SCC) und der Exposition gegenüber HCTZ: 633 Fälle von Lippenkrebs wurden mittels eines risikoorientierten Stichprobenver­fahrens mit einer Kontrollgruppe von 63.067 Personen abgeglichen. Es wurde eine kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung mit einer bereinigten Odds-Ratio von 2,1 (95 % Konfidenzintervall: 1,7–2,6) festgestellt, die sich bei hoher Exposition (~25.000 mg) auf eine OddsRatio von 3,9 (3,0–4,9) und bei der höchsten kumulativen Dosis (~ 100.000 mg) auf eine Odds-Ratio von 7,7 (5,7–10,5) erhöhte (siehe auch Abschnitt 4.4).

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Gleichzeitige Verabreichung von Lisinopril und Hydrochlorothiazid hat nur einen geringen bzw. keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit der einzelnen Arzneistoffe. Das Kombinationspräpa­rat ist bioäquivalent zur gleichzeitigen Verabreichung der einzelnen Wirkstoffe.

Resorption

Nach oraler Verabreichung von Lisinopril werden maximale Plasmaspiegel innerhalb von ca. 7 Stunden erreicht, obwohl bei Patienten mit akutem Herzinfarkt eine Tendenz zu einer geringen zeitlichen Verzögerung bis zum Erreichen der maximalen Serumkonzentration bestand. Auf Basis des Nachweises im Urin beträgt die mittlere Resorption von Lisinopril ungefähr 25 % mit einer Schwankungsbreite von 6 bis 60 % zwischen den Patienten für den untersuchten Dosisbereich (5 bis 80 mg). Die absolute Bioverfügbarkeit ist bei Patienten mit Herzinsuffizienz um ca. 16 % reduziert. Die Absorption von Lisinopril wird durch Nahrung nicht beeinflusst.

Verteilung

Lisinopril wird anscheinend außer an das im Blut zirkulierende Angiotensin Converting Enzyme (ACE) nicht an andere Plasmaproteine gebunden. Studien mit Ratten zeigen, dass Lisinopril die BlutHirn-Schranke nur schwer überwindet.

Elimination

Lisinopril wird nicht verstoffwechselt und wird vollkommen unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Nach Mehrfachdosierung hat Lisinopril eine effektive Akkumulationshal­bwertszeit von 12,6 Stunden. Die Clearance von Lisinopril bei gesunden Probanden beträgt ungefähr 50 ml/min. Abnehmende

Plasmakonzentra­tionen zeigen eine verlängerte terminale Phase, die nicht zur

Arzneimittelak­kumulation beiträgt. Diese terminale Phase ist wahrscheinlich die Zeit, während der die Bindung von Lisinopril an ACE gesättigt ist. Sie ist nicht dosisproportional.

Leberschädigung

Im Vergleich mit gesunden Probanden führte die Beeinträchtigung der Leberfunktion bei Patienten mit Zirrhose zu einer verminderten Resorption von Lisinopril (ungefähr 30 %, bestimmt durch Nachweis im Urin). Die Exposition war aufgrund einer verringerten Clearance erhöht (ungefähr 50 %).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Durch eine eingeschränkte Nierenfunktion wird die Elimination von Lisinopril, das über die Nieren ausgeschieden wird, verringert. Dies wird klinisch relevant, wenn die glomeruläre Filtrationsrate unter 30 ml/min liegt. Bei leichter bis mittelschwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance 30 bis 80 ml/min) war die durchschnittliche AUC lediglich um 13 % erhöht, während bei schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance 5 bis 30 ml/min) eine 4,5-fache Erhöhung der durchschnittlichen AUC beobachtet wurde.

Lisinopril kann durch Dialyse entfernt werden. Während der Dialyse verringerten sich die Plasmakonzentra­tionen von Lisinopril innerhalb von 4 Stunden um durchschnittlich 60 %, wobei die Dialyse-Clearance zwischen 40 und 55 ml/min lag.

Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz besteht im Vergleich mit gesunden Probanden eine höhere Exposition gegenüber Lisinopril (im Durchschnitt erhöht sich die AUC um etwa 125 %), aber aufgrund der Wiederfindungsrate von Lisinopril im Urin ist die Resorption im Vergleich zu gesunden Probanden um ca. 16 % reduziert.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten sind im Vergleich zu jüngeren die Blutkonzentrationen und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve erhöht (um ca. 60 %).

Hydrochlorothiazid wird nach oraler Gabe zu 60 bis 75 % resorbiert.

Plasmaspitzen­konzentrationen von Hydrochlorothiazid von 70 ng/ml wurden 1,5 bis 4 Stunden nach oraler Gabe von 12,5 mg erreicht, von 142 ng/ml 2 bis 5 Stunden nach 25 mg Hydrochlorothiazid p. o. und von 260 ng/ml 2 bis 4 Stunden nach 50 mg Hydrochlorothiazid p. o.

Hydrochlorothiazid wird zu 65 % an Plasmaproteine gebunden. Hydrochlorothiazid wird nahezu vollständig unverändert renal ausgeschieden (> 95 %), nach oraler Einzeldosis werden 50 bis 70 % der Dosis in 24 Stunden ausgeschieden, bereits nach 60 Minuten erscheinen nachweisbare Mengen im Urin.

Die Eliminationshal­bwertszeit beträgt 6 bis 8 Stunden. Bei Niereninsuffizienz treten eine Abnahme der Ausscheidung und eine Verlängerung der Halbwertszeit ein. Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid zeigt dabei eine enge Korrelation zur Kreatinin-Clearance. Bei Patienten mit Restfiltraten (< 10 ml/min GFR) konnten nur noch 10 % der verabfolgten Dosis im Urin nachgewiesen werden. Neuere Untersuchungen weisen auf kompensatorische extrarenale Eliminationswege hin (Galle).

Bei Leberzirrhose zeigte sich keine relevante Veränderung der Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid, Untersuchungen zur Kinetik bei Patienten mit Herzinsuffizienz liegen nicht vor.

Hydrochlorothiazid durchdringt die Plazenta, aber nicht die Blut-Hirn-Schranke.

Die Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazid beträgt nach oraler Gabe ca. 70 %. Die gemeinsame Verabreichung multipler Dosen von Lisinopril und Hydrochlorothiazid beeinflusst ihre Bioverfügbarkeit gering oder gar nicht.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Akute Toxizität

Die orale LD50 von Lisinopril lag über 20 g/kg KG bei Mäusen und Ratten.

Chronische Toxizität

Die Toxizität von Lisinopril bei Ratten und Hunden scheint im Grunde an einer Übersteigerung der pharmakologischen Wirkung zu liegen. Es zeigte sich ein großer Abstand zwischen der therapeutischen Dosis beim Menschen und den toxischen Dosen bei Tieren. Die nicht toxische Dosis bei Hunden (5 mg/kg KG/Tag), einer empfindlichen Spezies, lag um das 6-Fache höher als die beim Menschen maximal empfohlene Dosis von 40 mg/Tag.

Bei einer Dosis von 40 mg pro Tag beim Menschen betrug die maximale Plasmakonzentration von Lisinopril 468 ng/ml, lag also deutlich unterhalb des Spiegels von 11,37 µg/ml, der bei Hunden durch eine nephrotoxische Dosis entsteht.

Die hauptsächlichen Toxizitätszeichen bei Hunden bezogen sich auf Veränderungen der Nierenfunktion (erhöhte Konzentration von Harnstoff-N und Kreatinin im Serum), bisweilen verbunden mit renaler Tubulusdegene­ration. Letztere Veränderung sah man bei Ratten nicht, dagegen kam aber ein Anstieg von Harnstoff-N im Serum vor.

Die Nierenfunktion­sstörung ist wahrscheinlich Folge einer medikamentenin­duzierten prärenalen Azotämie, hervorgerufen durch die pharmakologische Aktivität von Lisinopril. Natriumchlorid­zusatz besserte oder verhütete die Toxizität von Lisinopril bei Ratten wie bei Hunden, was wiederum eine wirkungsmecha­nismusbedingte Toxizität belegt.

Kanzerogenität

Keine tumorigene Wirkung zeigte sich, wenn Lisinopril 105 Wochen in Dosen bis zu 90 mg/kg KG/Tag (etwa das 110-Fache der maximal empfohlenen Tagesdosis beim Menschen) männlichen und weiblichen Ratten verabreicht worden war.

Lisinopril wurde auch 92 Wochen (männlichen und weiblichen) Mäusen in Dosen bis zu 135 mg/kg KG/Tag (etwa das 170-Fache der maximal empfohlenen Tagesdosis beim Menschen) verabreicht und zeigte keinen Hinweis auf Kanzerogenität.

Mutagenität

Lisinopril war nicht mutagen im mikrobiellen Ames-Mutagenitätstest mit oder ohne metabolische Aktivierung. Es war auch unauffällig in einem weiteren Mutationsassay unter Benutzung von Lungenzellen chinesischer Hamster.

Lisinopril führte nicht zu DNS-Einzelstrangbrüchen in einem Rattenhepatozy­tenassay in einer alkalischen Elution in vitro. Darüber hinaus führte Lisinopril nicht zu vermehrten

Chromosomenabe­rrationen in einem Test in vitro an Ovarialzellen des chinesischen Hamsters oder an Mäuseknochenmark in einer Studie in vivo.

Reproduktionsto­xizität

Keine ungünstigen Wirkungen auf die Reproduktion zeigten sich bei männlichen und weiblichen Ratten unter Behandlung mit bis zu 300 mg Lisinopril/kg KG/Tag.

In verschiedenen Untersuchungen an Mäusen, Ratten und Kaninchen kam es nicht zu Fetotoxizität

oder Teratogenität, wenn die Mütter Kochsalz zusätzlich erhielten.

Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Lisinopril bei Schwangeren. Es sind jedoch Daten verfügbar, die darauf hinweisen, dass ACE-Hemmer, wenn sie Schwangeren verabreicht werden, zu fetaler und neonataler Morbidität und Mortalität führen können.

Lisinopril ist beim Menschen plazentagängig. Säuglinge, deren Mütter Lisinopril eingenommen haben, sollten engmaschig überwacht werden. Es ist nicht bekannt, ob eine auf das erste Trimenon beschränkte Exposition die Leibesfrucht schädigen kann. Eine retrospektive, epidemiologische Studie lässt vermuten, dass die Anwendung eines ACE-Hemmers während dieses Zeitraumes zu einem erhöhten Risiko von Missbildungen führen kann (siehe Abschnitt 4.6). Weiterhin gibt es Berichte über Hypotonie, Niereninsuffizienz, Hyperkaliämie und/oder Schädelhypoplasien bei Neugeborenen, deren Mütter im zweiten und dritten Trimenon der Schwangerschaft ACE-Hemmer erhalten haben. Fruchtwassermangel (Oligohydramnie) – vermutlich Ausdruck für eine verminderte fetale Nierenfunktion – kam vor und kann zu Extremitätenfeh­lstellungen (Kontrakturen) und kraniofazialen Deformierungen führen.

Hydrochlorothiazid erwies sich in akuten und chronischen Toxizitätsunter­suchungen als relativ gering toxisch.

Akute Toxizität

Die Prüfung der akuten Toxizität von Hydrochlorothiazid im Tierversuch hat keine besondere Empfindlichkeit ergeben. In tierexperimentellen akuten Toxizitätsstudien an Mäusen war die LD50 größer als 10 g/kg KG bei oraler Gabe von Suspension und 884 mg/kg KG bei intravenöser Gabe. Bei Ratten war die akute LD50 größer als 10 g/kg KG bei oraler Gabe von Suspension und 3.130 mg/kg KG bei intraperitonealer Verabreichung der Suspension. Beim Kaninchen lag die akute LD50 bei intravenöser Verabreichung bei 461 mg/kg KG und beim Hund betrug sie etwa 1.000 mg/kg KG. Hunde tolerierten wenigstens 2 g/kg KG oral ohne Anzeichen von Toxizität.

Chronische Toxizität

In Untersuchungen zur subchronischen und chronischen Toxizität von Hydrochlorothiazid am Tier (Ratte und Hund) zeigten sich außer Veränderungen im Elektrolytgle­ichgewicht keine auffälligen Befunde.

Kanzerogenität

Hydrochlorothiazid wurde männlichen und weiblichen Ratten und Mäusen in Dosen bis zu 2.000 bzw. 5.000 ppm 2 Jahre lang mit der Nahrung verabreicht. Eine kanzerogene Wirkung der Substanz konnte dabei nicht nachgewiesen werden.

Mutagenität

In vitro und in vivo verliefen Mutagenitätstests zur Induktion von Gen- und ChromosomenMu­tationen durch Hydrochlorothiazid negativ.

Reproduktionsto­xizität

Hydrochlorothiazid passiert im Tierversuch die Plazenta.

Untersuchungen an drei Tierarten (Ratte, Maus, Kaninchen) ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung.

Bei Exposition in der zweiten Hälfte der Schwangerschaft kann bei Neugeborenen eine Thrombozytopenie durch Hydrochlorothiazid ausgelöst werden. Auswirkungen von Störungen des Elektrolythau­shaltes der Schwangeren auf den Fetus sowie eine verminderte Plazentadurchblu­tung sind möglich.

Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Für Thiaziddiureti­ka ist

bekannt, dass sie die Laktation hemmen können.

Akute Toxizität, chronische Toxizität

In Studien, die an Ratten und Hunden durchgeführt wurden, zeigte sich eine Potenzierung der toxischen Wirkung bei gemeinsamer Gabe von Lisinopril und Hydrochlorothiazid sekundär zur Potenzierung der pharmakologischen Wirkung bei hoher Dosierung.

In therapeutischen Dosen sind diese toxischen Wirkungen bei gemeinsamer Gabe von Lisinopril und Hydrochlorothiazid beim Menschen nicht zu erwarten.

Mutagenität

Lisinopril und Hydrochlorothiazid zeigten sowohl einzeln als auch in der Kombination keine relevanten mutagenen Wirkungen in einer ausreichenden In-vitro- und In-vivo-Prüfung. Die für Hydrochlorothiazid aus In-vitro-Tests vorliegenden Hinweise auf eine mutagene Wirkung werden für nicht relevant gehalten, da sie erst in Konzentrationen mit deutlich toxischen Effekten auftreten.

6.  pharmazeutische angaben

6.1   liste der sonstigen bestandteile

Mannitol (Ph. Eur.), Calciumhydrogen­phosphat-Dihydrat, vorverkleisterte Stärke (Mais), Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich], Croscarmellose-Natrium; zusätzlich bei LisiLich comp 10 mg/12,5 mg Tabletten: Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O, Eisen(III)-oxid (E 172).

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 25 ºC lagern.

6.5    art und inhalt des behältnisses

PVC/PVDC-Aluminium-Blister.

Packungsgrößen:

Blisterpackungen: 10 (Muster), 30, 50, 60, 100 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

Winthrop Arzneimittel GmbH

65927 Frankfurt am Main

Mitvertrieb

Zentiva Pharma GmbH

65927 Frankfurt am Main

Telefon: (01 80) 2 02 00 10∗

Telefax: (01 80) 2 02 00 11∗

8.    zulassungsnummern

LisiLich comp 10 mg/12,5 mg Tabletten: 57968.00.00

LisiLich comp 20 mg/12,5 mg Tabletten: 57968.01.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 10. Dezember 2003

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 4. März 2013

10.    stand der information

Mai 2023