Lodotra 5 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung - Zusammengefasste Informationen

1.    BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Lodotra 1 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung

Lodotra 2 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung

Lodotra 5 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Lodotra 1 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung

Eine Tablette mit veränderter Wirkstofffrei­setzung enthält 1 mg Prednison.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Lactose

Eine Tablette mit veränderter Wirkstofffrei­setzung enthält 42,80 mg Lactose.

Lodotra 2 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung

Eine Tablette mit veränderter Wirkstofffrei­setzung enthält 2 mg Prednison.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Lactose

Eine Tablette mit veränderter Wirkstofffrei­setzung enthält 41,80 mg Lactose.

Lodotra 5 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung

Eine Tablette mit veränderter Wirkstofffrei­setzung enthält 5 mg Prednison.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Lactose

Eine Tablette mit veränderter Wirkstofffrei­setzung enthält 38,80 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Tablette mit veränderter Wirkstofffrei­setzung

Lodotra 1 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung

Blassgelblich-weiße, zylinderförmige Tablette, 5 mm hoch mit 9 mm Durchmesser, mit veränderter

Wirkstofffrei­setzung mit der Prägung „NP1“ auf einer Seite.

Lodotra 2 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung

Gelblich-weiße, zylinderförmige Tablette, 5 mm hoch mit 9 mm Durchmesser, mit veränderter

Wirkstofffrei­setzung mit der Prägung „NP2“ auf einer Seite.

Lodotra 5 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung

Hellgelbe, zylinderförmige Tablette, 5 mm hoch mit 9 mm Durchmesser, mit veränderter

Wirkstofffrei­setzung mit der Prägung „NP5“ auf einer Seite.

4.      klinische angaben

4.1    

Lodotra wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung der mäßigen bis schweren, aktiven rheumatoiden Arthritis, insbesondere wenn diese von morgendlicher Gelenksteifigkeit begleitet ist.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Die angemessene Dosierung richtet sich nach der Schwere der Erkrankung und dem individuellen Ansprechen des Patienten. Zur Einleitung der Therapie wird in der Regel eine Dosis von 10 mg Prednison empfohlen. In bestimmten Fällen kann eine höhere Anfangsdosis erforderlich sein (z. B. 15 oder 20 mg Prednison). In Abhängigkeit von der klinischen Symptomatik und dem Ansprechen des Patienten kann die Anfangsdosis schrittweise auf eine niedrigere Erhaltungsdosis reduziert werden.

Bei der Umstellung vom Standard-Behandlungsschema (morgendliche Glucocorticoidgabe) auf die abendliche Einnahme von Lodotra gegen 22 Uhr sollte die gleiche Dosis (bezogen auf mg PrednisonÄqui­valent) beibehalten werden. Nach der Umstellung kann die Dosis entsprechend der klinischen Situation angepasst werden.

Für Dosierungen, die mit dieser Stärke nicht erreichbar/prak­tikabel sind, stehen andere Stärken dieses Arzneimittels zur Verfügung.

Für die Langzeitbehandlung der rheumatoiden Arthritis kann je nach Schwere des Krankheitsverlaufs eine Dosis von bis zu 10 mg Prednison täglich verwendet werden.

In Abhängigkeit vom Behandlungserfolg kann die Dosis alle 2–4 Wochen in Schritten von 1 mg verringert werden, bis eine angemessene Erhaltungsdosis erreicht ist.

Wenn Lodotra abgesetzt werden soll, ist die Dosis alle 2–4 Wochen um 1 mg zu reduzieren, dabei sind bei Bedarf Parameter des adrenergen Regelkreises zu überwachen.

Kinder und Jugendliche

Da bei Kindern und Jugendlichen zur Verträglichkeit und Wirksamkeit keine ausreichenden Daten vorliegen, wird die Anwendung hier nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Lodotra ist am Abend (gegen 22 Uhr) mit oder nach dem Abendessen im Ganzen und unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit einzunehmen. Wenn das Abendessen mehr als 2–3 Stunden zurückliegt, wird empfohlen, Lodotra mit einer leichten Zwischenmahlzeit (z. B. einer Scheibe Brot mit Wurst oder Käse) einzunehmen. Lodotra darf nicht nüchtern eingenommen werden, da sonst die Bioverfügbarkeit von Prednison verringert sein kann.

Lodotra ist darauf ausgelegt, den Wirkstoff mit einer Verzögerung von etwa 4–6 Stunden nach der Einnahme freizusetzen. Die Freisetzung des Wirkstoffs und die pharmakologischen Wirkungen setzen während der Nacht ein.

Lodotra Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung bestehen aus einem prednisonhaltigen Kern und einem inerten Überzug. Für die verzögerte Freisetzung von Prednison muss der Tablettenüberzug unbeschädigt sein. Deshalb dürfen die Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung nicht zerbrochen, geteilt oder zerkaut werden.

Bei Patienten mit Hypothyreose oder Leberzirrhose kann bereits eine vergleichsweise niedrige Dosis ausreichend sein bzw. eine Dosissenkung erforderlich werden.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Eine Pharmakotherapie mit Prednison sollte nur unter strengster Indikationsstellung durchgeführt werden und es sollte eine geeignete Begleittherapie mit Antiinfektiva bei Vorliegen folgender Umstände erfolgen:

– akute Virusinfektion (Herpes Zoster, Herpes simplex, Varizellen, Keratitis herpetica)

– HBsAg-positive chronisch-aktive Hepatitis

– ca. 8 Wochen vor und 2 Wochen nach Immunisierung mit Lebendimpfstoffen

– systemische Mykosen und Parasitosen (z. B. Nematoden)

– Poliomyelitis

– Lymphadenitis nach BCG-Impfung

– akute und chronische bakterielle Infektionen

– Tuberkulose in der Vorgeschichte (Achtung : Reaktivierung!) – Aufgrund ihrer immunsuppressiven Eigenschaften können Glucocorticoide Infektionen induzieren oder verstärken. Betroffene Patienten sind sorgfältig zu überwachen, z. B. mittels Tuberkulintest. Patienten mit besonderem Risiko sind mit Tuberkulostatika zu behandeln.

Darüber hinaus sollte Prednison nur unter strenger Indikationsstellung gegeben und falls erforderlich durch eine entsprechende Begleittherapie ergänzt werden bei Vorliegen folgender Umstände:

– Magen-Darm-Ulzera

– schwere Osteoporose und Osteomalazie

– schwer einzustellende Hypertonie

– schwerer Diabetes mellitus

– psychiatrische Erkrankungen (auch in der Vorgeschichte des Patienten)

– Eng- und Weitwinkelglaukom

– Hornhautulzera und -verletzungen.

Wegen der Gefahr einer Darmperforation darf Prednison nur bei zwingender Indikation und unter ausreichender Überwachung angewendet werden in folgenden Fällen:

– schwere Colitis ulcerosa mit drohender Perforation

– Divertikulitis

– Enteroanastomosen (unmittelbar postoperativ).

Sehstörung

Bei der systemischen und topischen Anwendung von Corticosteroiden können Sehstörungen auftreten. Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Sehstörungen vorstellig wird, sollte eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen in Erwägung gezogen werden; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene Erkrankungen, wie z. B. zentrale seröse Chorioretinopathie (CSC), die nach der Anwendung systemischer oder topischer Corticosteroide gemeldet wurden.

Sklerodermiebe­dingte renale Krise

Vorsicht ist bei Patienten mit systemischer Sklerose aufgrund einer erhöhten Inzidenz (möglicherweise tödlicher) sklerodermiebe­dingter renaler Krisen mit Hypertonie und einer verringerten Harnausscheidung bei einer täglichen Dosis von 15 mg oder mehr Prednisolon geboten.

Daher sollten der Blutdruck und die Nierenfunktion (S-Kreatinin) routinemäßig überprüft werden. Wenn Verdacht auf eine renale Krise besteht, sollte der Blutdruck sorgfältig überwacht werden.

Lodotra kann den gewünschten Prednison-Blutspiegel nicht erreichen, wenn es nüchtern eingenommen wird. Deshalb sollte Lodotra immer mit oder nach dem Abendessen eingenommen werden, um eine ausreichende Wirksamkeit zu gewährleisten. Darüber hinaus können niedrige Plasmakonzentra­tionen auftreten, auch wenn Lodotra ordnungsgemäß eingenommen wurde. Im Durchschnitt aller PK Studien traten niedrige Plasmakonzentra­tionen bei 6 % – 7 % der verabreichten Lodotra-Dosen auf. In einer PK Studie wurde dies bei 11% der Lodotra-Dosen beobachtet. Dies sollte berücksichtigt werden, wenn die Wirkung von Lodotra nicht ausreichend ist. In diesem Fall sollte eine Umstellung auf eine herkömmliche Darreichungsform mit sofortiger Wirkstofffrei­setzung in Erwägung gezogen werden.

Die Anwendung des Arzneimittels Lodotra kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Lodotra sollte nicht durch Prednison-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffrei­setzung unter Beibehaltung des gleichen Einnahmeschemas ersetzt werden, da Lodotra eine verzögerte Wirkstofffrei­setzung besitzt.

Bei Substitution, Beendigung oder Absetzen einer Langzeittherapie sind folgende Risiken zu bedenken: Reaktivierung der rheumatoiden Arthritis, akute Nebennierenin­suffizienz (insbesondere unter besonderer Belastung, z. B. während Infektionen, nach Unfällen, bei verstärkter körperlicher Anstrengung), Cortison-Entzugssyndrom.

Aufgrund seiner pharmakologischen Eigenschaften sollte Lodotra nicht bei akuten Indikationen anstelle von Prednison-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffrei­setzung angewendet werden.

Während der Anwendung von Lodotra muss ein möglicherweise erhöhter Bedarf an Insulin oder oralen Antidiabetika in Betracht gezogen werden. Patienten mit Diabetes mellitus sollten daher während der Behandlung engmaschig überwacht werden.

Bei Patienten mit schwer einstellbarem Bluthochdruck ist während der Behandlung mit Lodotra eine regelmäßige Blutdruckkontrolle erforderlich.

Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz sind engmaschig zu überwachen, da die Gefahr einer Verschlechterung besteht.

Es ist Vorsicht angeraten, wenn Corticosteroide, einschließlich Prednison, an Patienten verschrieben wird, die kürzlich einen Herzinfarkt hatten, da das Risiko einer Myokardruptur besteht.

Es ist Vorsicht angeraten, wenn Corticosteroide, einschließlich Prednison, an Patienten verschrieben wird, die unter einer Niereninsuffizienz leiden.

Schlafstörungen treten bei Einnahme von Lodotra häufiger auf als bei herkömmlichen, am Morgen eingenommenen Darreichungsformen mit sofortiger Wirkstofffrei­setzung. Falls Schlaflosigkeit auftritt und sich nicht bessert, kann ein Wechsel zu einer herkömmlichen Darreichungsform mit sofortiger Wirkstofffrei­setzung ratsam sein.

Die Behandlung mit Lodotra kann die Anzeichen einer bestehenden oder sich entwickelnden Infektion maskieren und so die Diagnose erschweren.

Auch in niedrigen Dosierungen führt die Langzeitbehandlung mit Lodotra zu einem Anstieg des Infektionsrisikos. Solche Infektionen können auch von Mikroorganismen verursacht werden, die unter normalen Umständen nur selten Infektionen hervorrufen (so genannte opportunistische Infektionen).

Bestimmte Viruserkrankungen (Varizellen, Masern) können bei Patienten, die mit Glucocorticoiden behandelt werden, schwerer verlaufen. Besonders gefährdet sind immunsupprimierte Personen ohne bisherige Varizellen- oder Maserninfektion. Wenn diese Personen während einer Behandlung mit Lodotra Kontakt zu Masern- oder Windpockenkranken haben, sollte bei Bedarf eine vorbeugende Behandlung eingeleitet werden.

Bei Patienten mit Verdacht auf oder bestätigter Strongyloidiasis (Zwergfadenwur­minfektion) können Glucocorticoide zu Hyperinfektion und einer umfassenden Vermehrung der Parasiten führen.

Impfungen mit inaktivierten Vakzinen sind grundsätzlich möglich. Es ist jedoch zu berücksichtigen, dass die Immunreaktion und somit der Erfolg der Impfung unter höheren Glucocorticoiddosen beeinträchtigt sein können.

Bei Langzeittherapie mit Lodotra sind regelmäßige ärztliche Kontrollunter­suchungen (einschließlich augenärztlicher Untersuchungen alle drei Monate) indiziert; bei vergleichsweise hohen Dosen ist auf eine ausreichende Kaliumzufuhr und auf Natriumrestriktion zu achten und der Serum-Kalium-Spiegel zu überwachen.

Kommt es während der Behandlung mit Lodotra durch besondere Ereignisse (Unfälle, Operationen etc.) zu besonderen körperlichen Belastungen, kann eine vorübergehende Steigerung der Dosis notwendig werden.

Je nach Dauer der Therapie und angewendeter Dosis ist eine negative Auswirkung auf den Kalziumstoffwechsel zu erwarten. Daher wird eine Osteoporoseprop­hylaxe empfohlen, insbesondere wenn noch weitere Risikofaktoren vorliegen (einschließlich familiäre Veranlagung, höheres Alter, postmenopausaler Status, unzureichende Protein- und Kalziumzufuhr, übermäßiger Nikotin- und Alkoholkonsum sowie Bewegungsmangel). Die Prophylaxe umfasst eine ausreichende Kalzium- und Vitamin-D-Zufuhr sowie körperliche Betätigung. Bei bereits bestehender Osteoporose sollte eine zusätzliche Therapie in Betracht gezogen werden.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactoseinto­leranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Unter der Behandlung mit Prednisolon in hohen Dosen über einen längeren Zeitraum (30 mg/Tag über mindestens 4 Wochen) sind reversible Störungen der Spermatogenese beobachtet worden, die nach Absetzen des Arzneimittels noch mehrere Monate anhielten.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d.h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Herzglykoside:

Die Glykosidwirkung kann durch Kaliummangel verstärkt werden.

Saluretika/La­xanzien:

Die Kaliumausscheidung wird verstärkt.

Antidiabetika:

Die blutzuckersenkende Wirkung ist vermindert.

Cumarinderivate:

Die Antikoagulanzi­enwirkung wird abgeschwächt oder verstärkt.

Nicht-steroidale Entzündungshem­mer/Antirheuma­tika, Salicylate und Indomethacin:

Die Gefahr von Magen-Darm-Blutungen wird erhöht.

Nicht-depolarisierende Muskelrelaxanzien:

Die Muskelrelaxation kann länger anhalten.

Atropin und andere Anticholinergika:

Bei gleichzeitiger Anwendung von Lodotra sind zusätzliche Augeninnendruc­ksteigerungen möglich.

Praziquantel:

Glucocorticoide können die Praziquantel-Konzentration im Blut vermindern.

Chloroquin, Hydroxychloroquin, Mefloquin:

Es besteht ein erhöhtes Risiko des Auftretens von Myopathien, Kardiomyopathien.

Somatropin:

Die Wirksamkeit von Somatropin kann vermindert werden.

Östrogene (z. B. orale Kontrazeptiva):

Die Glucocorticoid­wirkung kann verstärkt werden.

Lakritze:

Eine Hemmung der Metabolisierung von Glucocorticoiden ist möglich.

Rifampicin, Phenytoin, Barbiturate, Bupropion, Primidon:

Die Wirksamkeit von Glucocorticoiden ist herabgesetzt.

Ciclosporin:

Die Blutspiegel von Ciclosporin werden erhöht. Es besteht eine erhöhte Gefahr zerebraler Krampfanfälle.

Amphotericin B:

Das Risiko einer Hypokaliämie kann erhöht sein.

Cyclophosphamid:

Die Wirkung von Cyclophosphamid kann verstärkt werden.

ACE-Hemmer:

Erhöhtes Risiko des Auftretens von Blutbildverände­rungen.

CYP3A-Inhibitoren:

Bei einer gleichzeitigen Behandlung mit CYP3A-Inhibitoren einschließlich cobicistathaltiger Produkte ist mit einem erhöhten Risiko systemischer Nebenwirkungen zu rechnen. Die Kombination sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das erhöhte Risiko systemischer Nebenwirkungen der Corticosteroide; in diesem Fall sollten die Patienten im Hinblick auf systemische Corticosteroid­nebenwirkungen überwacht werden.

Aluminium- und magnesiumhaltige Antazida:

Die Resorption von Glucocorticoiden kann herabgesetzt sein. Auf Grund der verzögerten Wirkstofffrei­setzung von Lodotra ist jedoch eine Wechselwirkung mit aluminium- und magnesiumhaltigen Antazida unwahrscheinlich.

Beeinflussung von diagnostischen Verfahren:

Hautreaktionen im Rahmen von Allergietests können unterdrückt werden. Der TSH-Anstieg nach Verabreichung von Protirelin kann abgeschwächt werden.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Während der Schwangerschaft darf Lodotra nur angewendet werden, wenn die zu erwartenden Vorteile die möglichen Risiken überwiegen. Dabei ist die niedrigste zur Aufrechterhaltung einer adäquaten Krankheitskontrolle erforderliche Lodotra-Dosis anzuwenden.

Tierexperimentelle Studien deuten darauf hin, dass die Verabreichung von Glucocorticoiden während der Schwangerschaft in pharmakologischen Dosen das fetale Risiko für eine intrauterine Wachstumsretar­dierung, Herz-Kreislauf- oder Stoffwechseler­krankungen im Erwachsenenalter erhöhen kann und möglicherweise eine Auswirkung auf die Glucocorticoid-Rezeptordichte und den Neurotransmit­terumsatz oder die Entwicklung des Nervensystems und Verhaltens haben kann.

In tierexperimentellen Studien hat Prednison zur Bildung von Gaumenspalten geführt (siehe Abschnitt 5.3). Die Möglichkeit eines erhöhten Risikos für Gaumenspalten­bildung beim menschlichen Fetus infolge der Verabreichung von Glucocorticoiden während des ersten Trimenons wird derzeit noch diskutiert.

Bei Verabreichung von Glucocorticoiden zum Ende der Schwangerschaft besteht die Gefahr einer Atrophie der Nebennierenrinde beim Fetus, die eine Substitutionsbe­handlung des Neugeborenen erforderlich machen kann, die dann langsam reduziert werden muss.

Stillzeit

Glucocorticoide gehen in geringen Mengen in die Muttermilch über (bis zu 0,23 % einer Einzeldosis). Bei Dosen bis zu 10 mg täglich liegt die über die Muttermilch aufgenommene Wirkstoffmenge unterhalb der Nachweisgrenze. Eine Schädigung von Säuglingen ist bisher nicht bekannt geworden. Dennoch dürfen Glucocorticoide nur verordnet werden, wenn die Vorteile für Mutter und Kind die Risiken überwiegen.

Da der Milch-/Plasma-Konzentration­squotient bei Dosen über 10 mg/Tag ansteigt (bei 80 mg Prednison täglich liegt z. B. in der Muttermilch eine Konzentration in Höhe von 25 % des Serumspiegels vor), wird empfohlen, in diesen Fällen mit dem Stillen aufzuhören.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8    nebenwirkungen

Die Häufigkeit und Schwere der nachstehend aufgeführten Nebenwirkungen sind von Dosierung und Behandlungsdauer abhängig. In dem für Lodotra empfohlenen Dosisbereich (niedrig dosierte Glucocorticoid­therapie mit Tagesdosen zwischen 1 mg und 10 mg) treten die genannten Nebenwirkungen seltener und mit geringerem Schweregrad auf als bei Dosen über 10 mg.

Folgende Nebenwirkungen können in Abhängigkeit von Behandlungsdauer und Dosis auftreten:

Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Häufig: Mittelgradige Leukozytose, Lymphopenie, Eosinopenie, Polyzythämie

Herzerkrankungen:

Nicht bekannt: Tachykardie, Bradykardie

Nach Anwendung hoher Dosen

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Schwächung der Immunabwehr, Maskierung von Infektionen, Exazerbation latenter Infektionen

Selten: Allergische Reaktionen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen:

Häufig: Erhöhung der Anfälligkeit gegenüber und der Schwere von Infektionen

Endokrine Erkrankungen:

Häufig: Adrenale Suppression und Induktion eines Cushing-Syndroms (typische Symptome:

Vollmondgesicht, Stammfettsucht und Plethora)

Selten: Störung der Ausschüttung von Sexualhormonen (Amenorrhoe, Impotenz), Störung der Schilddrüsenfun­ktion

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen:

Häufig: Natriumretention mit Ödembildung, erhöhte Kaliumausscheidung (Achtung : Arrhythmien!), gesteigerter Appetit und Gewichtszunahme, verringerte Glukosetoleranz, Diabetes mellitus, Hypercholeste­rinämie und Hypertriglyze­ridämie

Nicht bekannt: Reversible epidurale, epikardiale oder mediastinale Lipomatose, hypokalämische Alkalose

Psychiatrische Erkrankungen:

Häufig: Schlaflosigkeit

Selten: Depression, Reizbarkeit, Euphorie, erhöhter Antrieb, Psychose

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig: Kopfschmerzen

Selten: Pseudotumor cerebri, Manifestation einer latenten Epilepsie und erhöhte Anfallsneigung bei manifester Epilepsie

Augenerkrankungen:

Häufig: Katarakt, insbesondere mit subkapsulärer Trübung hinten; Glaukom

Selten: Verschlechterung der Symptomatik verbunden mit Hornhautulzera; Begünstigung von Virus-, Pilz- und bakteriellen Entzündungen des Auges

Nicht bekannt: zentrale seröse Chorioretinopathie, verschwommenes Sehen (siehe auch Abschnitt 4.4)

Gefäßerkrankungen:

Gelegentlich: Hypertonie, erhöhtes Arteriosklerose- und Thromboserisiko, Vaskulitis (auch als Syndrom nach Beendigung einer Langzeittherapie)

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts:

Gelegentlich (keine gleichzeitige Gabe nichtsteroidaler Entzündungshemmer): Gastrointestinale Ulzera, gastrointestinale Blutungen

Selten: Pankreatitis

Nicht bekannt: Übelkeit, Durchfall, Erbrechen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes:

Häufig: Striae rubrae, Atrophie, Teleangiektasien, erhöhte Kapillarfragilität, Petechien, Ekchymosen Gelegentlich: Hypertrichose, Steroidakne, verzögerte Wundheilung, Rosacea-ähnliche (periorale) Dermatitis, Veränderungen der Hautpigmentierung

Selten: Überempfindlichke­itsreaktionen, z. B. Arzneimittele­xanthem

Nicht bekannt: Hirsutismus

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen:

Häufig: Muskelatrophie und -schwäche, Osteoporose (dosisabhängig, kann auch bei Kurzzeittherapie auftreten)

Selten: Aseptische Osteonekrose (Humerus- und Femurkopf)

Nicht bekannt: Steroidmyopathie, Sehnenrisse, Frakturen der Wirbel und Röhrenknochen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nicht bekannt: Sklerodermiebe­dingte renale Krise

siehe Abschnitt Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Sklerodermiebe­dingte renale Krise

Das Auftreten sklerodermiebe­dingter renaler Krisen variiert in den verschiedenen Subpopulationen. Das höchste Risiko wurde bei Patienten mit diffuser systemischer Sklerose berichtet. Das niedrigste Risiko wurde bei Patienten mit begrenzter systemischer Sklerose (2 %) und juveniler systemischer Sklerose (1 %) berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte anzuzeigen:

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3

D-53175 Bonn

Website:

4.9    überdosierung

Fälle von akuter Intoxikation mit Lodotra sind nicht bekannt. Bei Überdosierung ist mit verstärkten Nebenwirkungen insbesondere auf Endokrinium, Stoffwechsel und Elektrolythaushalt zu rechnen (siehe Abschnitt 4.8).

Ein Antidot für Prednison ist nicht bekannt.

5.   pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Glucocorticoid, ATC-Code: H02AB07

Prednison ist ein nichtfluoriertes Glucocorticoid zur systemischen Therapie.

Prednison beeinflusst dosisabhängig den Stoffwechsel fast aller Gewebe. Im physiologischen Bereich ist diese Wirkung lebensnotwendig zur Aufrechterhaltung der Homöostase des Organismus in Ruhe und unter Belastung sowie zur Regulation der Aktivität des Immunsystems.

Im typischerweise verordneten Dosisbereich von Lodotra wirkt Prednison rasch antiinflammatorisch (antiexsudativ und antiproliferativ) und mit Verzögerung immunsuppressiv. Es hemmt die Chemotaxis und die Aktivität von Zellen des Immunsystems sowie die Freisetzung und Wirkung von Mediatoren der Entzündungs- und Immunreaktionen, z. B. von lysosomalen Enzymen, Prostaglandinen und Leukotrienen.

Die längerfristige Behandlung mit hohen Dosen wirkt dämpfend auf das Immunsystem und die Nebennierenrinde. Der bei Hydrocortison deutlich vorhandene und bei Prednison noch nachweisbare mineralotrope Effekt kann eine Überwachung der Serumelektrolyte erforderlich machen.

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis erreichen die Serumspiegel proinflammato­rischer Zytokine wie Interleukin IL-1 und IL-6 und des Tumornekrosefaktors alpha (TNFα) ihre Spitzenwerte in den frühen Morgenstunden (z. B. IL-6 zwischen 7 und 8 Uhr). Nach Einnahme von Lodotra und anschließender Freisetzung von Prednison im Laufe der Nacht (Beginn der Resorption zwischen 2 und 4 Uhr, Cmax zwischen 4 und 6 Uhr) sinken die Zytokinkonzen­trationen.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Lodotra wurde in zwei randomisierten, doppelblinden kontrollierten Studien an Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis untersucht.

In der ersten, einer 12-wöchigen multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie mit insgesamt 288 Patienten, die mit Prednison oder Prednisolon vorbehandelt waren, zeigte die Gruppe, die auf eine vergleichbare Dosis Lodotra umgestellt wurde, eine mittlere Reduktion der Dauer der Morgensteifigkeit um 23 %, während sie in der Vergleichsgruppe unverändert blieb. Einzelheiten sind in der nachstehenden Tabelle dargestellt.

Relative Änderung der Dauer der Morgensteifigkeit nach 12-wöchiger Therapie

In einer anschließenden, unverblindeten Verlängerungsphase (9 Monate Behandlung) betrug die mittlere relative Veränderung der Dauer der Morgensteifigkeit im Vergleich zu Studienbeginn etwa –50 %.

Veränderung der Dauer der Morgensteifigkeit nach 12 Monaten Lodotra-Therapie

In derselben Studie wurde nach 12 Wochen Therapie in der mit Lodotra behandelten Gruppe eine Abnahme (Median) des proinflammato­rischen Zytokins IL-6 um 29 % beobachtet, während in der mit herkömmlichem Prednison behandelten Vergleichsgruppe keine Veränderung zu beobachten war. Auch nach 12 Monaten Therapie mit Lodotra blieb der IL-6-Spiegel unverändert.

Veränderung des IL-6-Spiegels nach 12 Monaten

Werte <200 IU/l wurden für die statistische Auswertung als 200 IU/l gewertet.

Die Wirksamkeit von Lodotra zusätzlich zu einem DMARD wurde in einer zweiten, randomisierten, Plazebo-kontrollierten Studie an Patienten untersucht, die auf eine alleinige DMARD-Therapie nicht ausreichend ansprachen. Nach 12 Wochen zeigte die Lodotra-Patientengruppe eine signifikant höhere ACR20– und ACR50-Ansprechrate (46,8% bzw. 22,1%) im Vergleich zur Plazebo-Gruppe (29,4% bzw. 10,1%). Die mittlere Abnahme des DAS 28 (disease activity score) vom Ausgangswert (Scores von 5,2 in der Lodotra-Gruppe und 5,1 in der Plazebo-Gruppe) zum Ergebnis nach 12 Wochen war in der Lodotra-Gruppe ebenfalls größer (-1,2 Punkte) als in der Plazebo-Gruppe (-0,7 Punkte).

Außerdem betrug nach 12-wöchiger Behandlung die mittlere Dauer der Morgensteifigkeit in der Lodotra-Gruppe 86,0 Minuten (Abnahme um –66 Minuten) bzw. 114,1 Minuten (Abnahme um –42,6 Minuten) in der Plazebo-Gruppe. Lodotra konnte sicher in Kombination mit DMARDs angewendet werden.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Lodotra ist eine Prednison-haltige Tablette mit veränderter Wirkstofffrei­setzung. Der Wirkstoff Prednison wird zwischen 4 und 6 Stunden nach Einnahme der Lodotra-Tablette freigesetzt. Danach wird das freigesetzte Prednison rasch und nahezu vollständig resorbiert.

Verteilung

Maximale Plasmaspiegel werden ca. 6 bis 9 Stunden nach der Einnahme erreicht.

Biotransformation

Über 80 % des Prednisons werden bei der ersten Leberpassage in Prednisolon umgewandelt. Das Verhältnis von Prednison zu Prednisolon beträgt etwa 1:6 bis 1:10. Die pharmakologische Wirksamkeit von unverändertem Prednison ist vernachlässigbar. Prednisolon ist der aktive Metabolit. Die Moleküle binden reversibel an Plasmaproteine, mit hoher Affinität für Transcortin (Corticosteroid-bindendes Globulin, CBG) und geringer Affinität zu Plasmaalbumin.

Im Niedrigdosisbereich (bis 5 mg) liegen rund 6 % des Prednisolons ungebunden vor. Die metabolische Elimination verläuft in diesem Bereich dosislinear. Im Dosisbereich oberhalb von 10 mg

ist die Bindungskapazität von Transcortin zunehmend ausgeschöpft, und der Anteil von freiem Prednisolon nimmt zu. Dies kann die metabolische Elimination beschleunigen.

Ausscheidung

Die Elimination von Prednisolon erfolgt vornehmlich durch Metabolisierung in der Leber, und zwar zu ca. 70 % durch Glucuronidierung und zu ca. 30 % durch Sulfatierung. Zum Teil erfolgt eine Umwandlung in 11β,17β-Dihydroxyandrosta-1,4-dien-3-on und in 1,4-Pregnadien-20-ol. Die Metabolite sind hormonell inaktiv und werden vorwiegend renal eliminiert. Ein vernachlässigbarer Anteil von Prednison und Prednisolon erscheint unverändert im Urin. Die

Plasmaelimina­tionshalbwertsze­it von Prednis(ol)on beträgt ca. 3 Stunden. Bei Patienten mit schweren Leberfunktion­sstörungen kann die Halbwertszeit verlängert sein; eine Dosisreduktion sollte in Erwägung gezogen werden. Die biologische Wirkdauer von Prednis(ol)on ist wesentlich länger als die Verweilzeit im Plasma.

Bioverfügbarkeit

In einer Bioverfügbarke­itsstudie mit 27 gesunden Probanden aus dem Jahr 2003 wurden im Vergleich zu Prednison-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffrei­setzung folgende Ergebnisse ermittelt:

Geometrische Kleinste-Quadrate-Mittelwerte und Bereich.

Abbildung: Mittlere Prednison-Plasmaspiegel nach einer Einzeldosis von 5 mg

Prednison, verabreicht als Lodotra 5 mg oder als Tabletten mit sofortiger Wirkstofffrei­setzung:

(A) 5-mg-Tabletten mit sofortiger Wirkstofffrei­setzung (Einnahme nüchtern um 2 Uhr morgens),

(B) Lodotra 5 mg (2,5 Stunden nach einem leichten Abendessen) und

© Lodotra 5 mg (unmittelbar nach einem vollständigen Abendessen).

Die Plasmaspiegel­profile von Lodotra sind vergleichbar mit dem einer Tablette mit sofortiger Wirkstofffrei­setzung. Der wesentliche Unterschied besteht darin, dass der Beginn der

Wirkstofffrei­setzung bei Lodotra nach Einnahme um 4 bis 6 Stunden verzögert ist. Bei 6 % – 7 % der Dosen wurden geringere Plasmakonzentra­tionen beobachtet.

Dosisproporti­onalität konnte nach oraler Gabe von Lodotra 1 mg, 2 mg und 5 mg anhand der AUC und Cmax gezeigt werden.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Subchronische/chro­nische Toxizität

Licht- und elektronenmikros­kopische Veränderungen an Langerhans-Inselzellen von Ratten wurde nach täglicher intraperitonealer Gabe von 33 mg/kg KG über 7–14 Tage an Ratten beobachtet. Bei Kaninchen konnten experimentelle Leberschäden durch tägliche Gabe von 2–3 mg/kg KG über 2– 4 Wochen erzeugt werden. Histotoxische Wirkungen (Muskelnekrosen) wurden nach mehrwöchiger Verabreichung von 0,5–5 mg/kg KG bei Meerschweinchen und 4 mg/kg KG bei Hunden beobachtet.

Mutagenes und kanzerogenes Potenzial

Die in tierexperimentellen Studien mit Prednison beobachtete Toxizität stand im Zusammenhang mit überhöhter pharmakologischer Aktivität. In konventionellen Studien zur Genotoxizität waren keine genotoxischen Effekte von Prednison zu erkennen.

Reproduktionsto­xizität

In tierexperimentellen Studien zur Reproduktion wurde gezeigt, dass Glucocorticoide wie z. B.

Prednison Missbildungen induzieren (Gaumenspalten, Skelettfehlbil­dungen). Nach parenteraler Gabe

wurden geringfügige Anomalien des Schädels, Kiefers und der Zunge bei Ratten festgestellt. Eine intrauterine Retardierung des Wachstums wurde beobachtet (siehe auch Abschnitt 4.6).

Bei Verabreichung therapeutischer Dosen werden vergleichbare Effekte bei Patienten als unwahrscheinlich erachtet.

6.   pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern:

Hochdisperses Siliciumdioxid

Croscarmellose-Natrium

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Povidon K 29/32

Eisen(III)-oxid (E 172)

Tablettenmantel:

Hochdisperses Siliciumdioxid

Calciumhydrogen­phosphat-Dihydrat

Glyceroldibehenat (Ph. Eur.)

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Povidon K 29/32

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3    dauer der haltbarkeit

2 Jahre

Haltbarkeit nach dem ersten Öffnen der Flaschen: 14 Wochen.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Behältnis mit 30 und 100 Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung

Weiße Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE).

HDPE-Schraubverschluss (mit einer Trockenmittel­kapsel) mit drei erhöhten Punkten am Flaschenrand, um das Öffnen des Behälters zu erleichtern.

Behältnis mit 500 Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung

Weiße Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (mit einem geringen LDPE-Anteil).

Polypropylen-Schraubverschluss (ohne drei erhöhte Punkte).

Packungsgrößen: Flaschen mit 30 und 100 Tabletten mit veränderter

Wirkstofffrei­setzung

Klinikpackungen: Flaschen mit 500 Tabletten mit veränderter

Wirkstofffrei­setzung

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    inhaber der zulassung

Skyepharma Production SAS

Zone Industrielle Chesnes Ouest

55 rue du Montmurier

38070 Saint-Quentin-Fallavier

Frankreich

Mitvertrieb

Mundipharma GmbH

De-Saint-Exupéry-Straße 10 60549 Frankfurt am Main

Telefon: +49 69 506029–000

Email:

8.    zulassungsnummer(n)

Lodotra 1 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung 67040.00.00

Lodotra 2 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung 67041.00.00

Lodotra 5 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung 67042.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 16.03.2009/04­.03.2014

10.   stand der information

April 2021