Lovabeta 10 mg Tabletten - Zusammengefasste Informationen

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Lovabeta 10 mg:

1 Tablette enthält 10 mg Lovastatin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 Tablette enthält 70,7 mg Lactose (als LactoseMonohydrat).

Lovabeta 20 mg:

1 Tablette enthält 20 mg Lovastatin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 Tablette enthält 141,4 mg Lactose (als LactoseMonohydrat).

Lovabeta 40 mg:

1 Tablette enthält 40 mg Lovastatin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 Tablette enthält 122,4 mg Lactose (als Lactose

Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Tablette

Lovabeta 10 mg:

hellorange, achteckige Tabletten mit einseitiger Prägung L10 und beidseitiger Bruchkerbe (Durchmesser: ca. 5,9 mm – 6,4 mm).

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Lovabeta 20 mg:

hellblaue, achteckige Tabletten mit einseitiger Prägung L20 und beidseitiger Bruchkerbe (Durchmesser: ca. 7,9 mm – 8,4 mm).

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Lovabeta 40 mg:

hellgrüne, achteckige Tabletten mit einseitiger Prägung L40 und beidseitiger Bruchkerbe.

(Durchmesser: ca. 7,9 mm – 8,4 mm).

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Zur Senkung erhöhter Gesamt- und LDL-Cholesterinspiegel im Serum bei primärer

Hypercholeste­rinämie in Verbindung mit diätetischen Maßnahmen, wenn Ernährungsumste­llung oder andere nichtpharmako­logische Maßnahmen alleine eine ungenügende Wirkung zeigten.

Zur Senkung erhöhter Plasmacholeste­rinspiegel bei kombinierter Hypercholeste­rinämie und Hypertriglyze­ridämie, wenn die Behandlung des Plasmacholeste­rinspiegels im Vordergrund steht.

Zur Verhinderung des Fortschreitens einer Koronararteri­ensklerose bei Patienten mit erhöhten Plasmacholeste­rinspiegeln in Verbindung mit einer Diät.

Für die Hyperlipidämien Typ I, III, IV und V nach Fredrickson liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor.

4.2    dosierung und art der anwendung

Vor Behandlungsbeginn mit Lovastatin sollten geeignete diätetische Maßnahmen zur Senkung erhöhter Cholesterinspiegel ergriffen werden. Das Diätschema sollte auch während der Behandlung mit Lovabeta fortgesetzt werden.

Dosierung

Hypercholeste­rinämie

Die empfohlene Anfangsdosierung beträgt täglich 20 mg Lovastatin mit dem Abendessen.

Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypercholeste­rinämie können mit einer Anfangsdosierung von 10 mg Lovastatin behandelt werden.

Falls erforderlich sollten Anpassungen der Dosierung anhand der Plasma-Cholesterinkon­zentrationen bis zu einer Höchstdosis von 80 mg Lovastatin pro Tag in Intervallen von mindestens 4 Wochen erfolgen, wobei Lovastatin als Einzeldosis oder als zwei halbe Dosen zum Frühstück und zum Abendessen eingenommen werden kann.

Geteilte Dosen (d. h. zweimal täglich) sind in der Regel etwas wirksamer als eine einzelne Tagesdosis. Die Dosierung sollte reduziert werden bei Absinken des LDL-Cholesterinspiegels unter 75 mg/dl (1,94 mmol/l) oder des Gesamt-Cholesterinspiegels unter 140 mg/dl (3,6 mmol/l).

Koronararteri­ensklerose

In Studien zur Koronararteri­ensklerose, in denen Lovastatin mit oder ohne Begleittherapie eingesetzt wurde, wurden Dosierungen von 20 mg bis 80 mg täglich verwendet, die als Einzeldosis oder in geteilten Dosen verabreicht wurden. In den beiden Studien, in denen Lovastatin allein verwendet wurde, wurde die Dosis reduziert, wenn der Gesamt-Cholesterinspiegel im Plasma auf unter 110 mg/dl (2,85 mmol/l) bzw. das LDL-Cholesterin unter 80 mg/dl (2,1 mmol/l) gesunken war.

Kombinationsthe­rapie

Lovastatin ist allein oder in Kombination mit Gallensäuren-Ionenaustauschern (z.B. Colestyramin oder Colestipol) wirksam.

Bei gleichzeitiger Gabe von Ciclosporin, Danazol, Gemfibrozil, anderen Fibraten oder lipidsenkenden Dosen (≥ 1 g/Tag) von Niacin sollte eine Dosis von 20 mg Lovastatin pro Tag nicht überschritten werden. Bei gleichzeitiger Gabe von Amiodaron oder Verapamil sollte eine Dosis von 40 mg Lovastatin pro Tag nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.4, Myopathie/Rhab­domyolyse und Abschnitt 4.5).

Dosierung bei Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit mäßiger Niereninsuffizienz ist in der Regel keine Dosisanpassung erforderlich, da Lovastatin nur in geringem Ausmaß renal eliminiert wird.

Bei Patienten mit erheblich eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min), sollte die Entscheidung zur Therapie mit höheren Dosierungen als 20 mg Lovastatin pro Tag sorgfältig abgewogen werden; sofern sie als notwendig erachtet wird, ist sie mit Vorsicht durchzuführen (siehe Abschnitt 4.4, Myopathie/Rhab­domyolyse und Abschnitt 5.1).

Pädiatrische Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lovastatin bei Kindern wurde nicht untersucht. Die derzeit verfügbaren Daten sind in Abschnitt 4.8 und 5.1 beschrieben, aber es kann keine Empfehlung zur Dosierung gemacht werden.

Art der Anwendung

Lovabeta soll unzerkaut und mit etwas Flüssigkeit mit der Mahlzeit eingenommen werden.

In kontrollierten Versuchen war eine zum Abendessen eingenommene Tagesdosis wirksamer als die morgendliche Gabe; die erhöhte Wirkung der abendlichen Dosis wird darauf zurückgeführt, dass die Cholesterinbi­osynthese vorwiegend in der Nacht stattfindet.

Dauer der Anwendung

Bei unzureichendem Erfolg einer Diät und anderer nicht pharmakologischer Maßnahmen erfordert eine primäre Hypercholeste­rinämie in der Regel eine Lovastatin-Langzeittherapie.

Anwendung bei älteren Patienten

Bei Patienten über 60 Jahren, die in einer kontrollierten klinischen Studie Lovastatin erhielten, schien die Wirksamkeit ähnlich der in der übrigen Patientenpopulation zu sein; es zeigte sich kein offensichtlicher Anstieg in der Häufigkeit der klinisch oder labormäßig erfassten Nebenwirkungen.

Homozygote familiäre Hypercholeste­rinämie

Bei Patienten mit der seltenen homozygoten Form der familiären Hypercholeste­rinämie war die Wirksamkeit von Lovastatin herabgesetzt, möglicherweise weil bei diesen Patienten funktionsfähige LDL-Rezeptoren fehlen. Bei diesem Patientengut scheint es außerdem häufiger zu einem Anstieg der Serum-Transaminasen zu kommen.

Diabetes mellitus

Es konnte gezeigt werden, dass Lovastatin bei Patienten mit unkompliziertem, gut eingestelltem Diabetes mellitus (Typ I und II) und einer primären Hypercholeste­rinämie wirksam ist. Die Reduktion der Lipidspiegel im Plasma war vergleichbar mit der bei Patienten ohne Diabetes mellitus. Der Glukosestoffwechsel wurde nicht negativ beeinflusst.

4.3    gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

– Aktive Lebererkrankung oder persistierende Erhöhung der Serum-Transaminasen unklarer Genese

– Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

– Gleichzeitige Anwendung von potenten CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, HIV-Protease-Inhibitoren, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon) (siehe Abschnitt 4.5)

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

In wenigen Fällen wurde berichtet, dass Statine eine Myasthenia gravis oder eine Verschlechterung einer bereits bestehenden Myasthenia gravis oder okulärer Myasthenie auslösen (siehe Abschnitt 4.8). Lovabeta sollte bei einer Verschlimmerung der Symptome abgesetzt werden. Es wurde über Rezidive berichtet, wenn dasselbe oder ein anderes Statin (erneut) gegeben wurde.

Myopathie/Rhab­domyolyse

Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ruft Lovastatin gelegentlich eine Myopathie hervor, die sich in Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche verbunden mit ausgeprägten Erhöhungen der Kreatinkinase (CK) (> das Zehnfache des oberen Normwertes) äußert. Bisweilen manifestiert sich die Myopathie als Rhabdomyolyse mit oder ohne akutes Nierenversagen aufgrund von Myoglobinurie, sehr selten mit tödlichem Ausgang. Das Risiko einer Myopathie ist bei hoher HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoraktivität im Plasma erhöht.

Das Risiko einer Myopathie/Rhab­domyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Lovastatin mit den folgenden Arzneimitteln erhöht:

Potente Inhibitoren von CYP3A4, z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV Protease-Inhibitoren, Nefazodon; insbesondere bei hohen Dosen von Lovastatin (siehe unten; Abschnitt 4.5, CYP3A4-Wechselwirkungen; Abschnitte 5.1 und 5.2).

Lipidsenker, die bei alleiniger Gabe eine Myopathie verursachen können: Gemfibrozil, andere Fibrate oder lipidsenkende Dosen (≥ 1 g/Tag) von Niacin, insbesondere mit hohen Dosen von Lovastatin (siehe unten; Abschnitt 4.5, Wechselwirkungen mit lipidsenkenden Arzneimitteln, die bei Monotherapie eine Myopathie verursachen können).

In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen.

Andere Arzneimittel:

Ciclosporin oder Danazol, insbesondere bei hohen Dosen von Lovastatin (siehe Abschnitt 4.5, Andere Arzneimittel-Wechselwirkungen; Abschnitte 5.1 und 5.2).

Amiodaron oder Verapamil : Das Risiko einer Myopathie/Rhab­domyolyse ist erhöht, wenn Amiodaron oder Verapamil in Kombination mit höheren Dosen eines nahe verwandten HMG-CoA-Reduktase-Hemmers gleichzeitig angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5, Andere ArzneimittelWechsel­wirkungen).

Fusidinsäure: Das Risiko einer Myopathie kann durch die gleichzeitige Anwendung von Fusidinsäure und einem nahe verwandten HMG-CoA-Reduktase-Hemmer erhöht werden (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ist das Risiko für eine Myopathie/Rhab­domyolyse dosisabhängig.

In einer klinischen, randomisierten Studie (EXCEL) trat bei sorgfältiger Überwachung der Patienten und bei Ausschluss einiger interagierender Arzneimittel nur ein einziger Fall von Myopathie unter 4.933 Patienten auf, die 20–40 mg Lovastatin pro Tag über 48 Wochen erhielten; 4 Fälle traten unter 1.649 Patienten auf, die 80 mg Lovastatin pro Tag erhielten.

Messungen der Kreatinkinase (CK)

Die Kreatinkinase (CK) sollte nicht nach körperlicher Anstrengung oder bei Vorliegen anderer plausibler Ursachen für eine CK-Erhöhung gemessen werden, da dies eine Interpretation der Werte erschwert. Wenn die Ausgangswerte der CK signifikant erhöht sind (> das Fünffache des oberen Normwertes), sollte die Messung nach 5–7 Tagen wiederholt werden, um die Ergebnisse zu bestätigen.

Vor Beginn der Therapie

Alle Patienten, die auf Lovastatin eingestellt werden oder deren Lovastatin-Dosis erhöht wird, sollten über das Risiko einer Myopathie aufgeklärt und aufgefordert werden, unklare Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche umgehend mitzuteilen.

Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Rhabdomyolyse ist Vorsicht angebracht. Um einen Ausgangswert als Referenz festzustellen, sollten in folgenden Situationen vor Behandlungsbeginn Bestimmungen der CK durchgeführt werden:

In solchen Fällen wird eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung der Behandlung empfohlen. Die betroffenen Patienten sollten engmaschig überwacht werden. Bei Patienten, bei denen bereits eine Myopathie unter Behandlung mit Fibraten oder Statinen aufgetreten ist, sollte die Behandlung mit einer anderen Substanz dieser Klasse nur mit Vorsicht begonnen werden. Wenn die CK-Werte signifikant höher als der Ausgangswert sind (> das Fünffache des oberen Normwertes), sollte nicht mit der Therapie begonnen werden.

Im Behandlungsverlauf

Wenn während der Behandlung mit einem Statin Muskelschmerzen, -schwäche oder Krämpfe auftreten, sollten die CK-Werte bestimmt werden. Wenn die CK-Werte ohne körperliche Anstrengung signifikant erhöht sind (> das Fünffache des oberen Normwertes), ist die Therapie abzusetzen. Sollte die muskuläre Symptomatik schwerwiegend sein und Beeinträchtigungen verursachen, sollte ein Absetzen der Behandlung in Erwägung gezogen werden, auch wenn die CK-Werte weniger als auf das Fünffache des oberen Normwertes erhöht sind. Bei Verdachtsdiagnose einer Myopathie anderer Ursache sollte die Therapie abgesetzt werden.

Wenn die Symptome verschwinden und die CK-Werte auf den Ausgangswert zurückgehen, kann die erneute Behandlung mit diesem Statin oder mit einem alternativen Statin in der jeweils niedrigsten Dosis und bei engmaschiger Überwachung in Erwägung gezogen werden.

Die Therapie mit Lovastatin sollte einige Tage vor geplanten chirurgischen Eingriffen sowie bei Eintritt eines akuten ernsten Krankheitsbildes bzw. Notwendigkeit von chirurgischen Maßnahmen vorübergehend unterbrochen werden.

Daher:

1. Die gleichzeitige Anwendung von Lovastatin mit CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV Protease-Inhibitoren oder Nefazodon) soll vermieden werden. Falls eine Behandlung mit Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin unabdingbar ist, muss die Therapie mit Lovastatin während der Behandlungsdauer unterbrochen werden. Die gleichzeitige Anwendung mit anderen in therapeutischen Dosen potenten CYP3A4-Inhibitoren sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen einer kombinierten Behandlung überwiegt das erhöhte Risiko.

2. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin, Danazol, Gemfibrozil, anderen Fibraten oder lipidsenkenden Dosen von Niacin (≥ 1 g/Tag), sollte eine Dosis von 20 mg Lovastatin pro Tag nicht überschritten werden. Die kombinierte Anwendung von Lovastatin und Gemfibrozil sollte vermieden werden, sofern der Nutzen einer weiteren Senkung des Lipidspiegels das erhöhte Risiko dieser Arzneimittelkom­bination nicht überwiegt. Der Nutzen der Anwendung von Lovastatin bei Patienten die andere Fibrate, Niacin, Ciclosporin oder Danazol erhalten, sollte sorgfältig gegen das Risiko dieser Arzneimittelkom­binationen abgewogen werden. Die zusätzliche Gabe von Fibraten oder Niacin zu Lovastatin führt im Allgemeinen nur zu einer geringen zusätzlichen Senkung von LDL-C, aber es kann eine weitere Senkung von Triglyceriden und ein weiterer Anstieg von HDL-C erreicht werden. Kombinationen von Fibraten oder Niacin mit niedrigen Dosen von Lovastatin wurden in kleinen klinischen Studien zur Kurzzeitanwendung und sorgfältiger Überwachung, ohne Auftreten einer Myopathie angewendet.

3. Die Dosis von Lovastatin sollte bei Patienten, die gleichzeitig Amiodaron oder Verapamil erhalten, 40 mg/Tag nicht überschreiten. Die Kombination von Lovastatin in höheren Dosen als 40 mg pro Tag mit Amiodaron oder Verapamil sollte vermieden werden, sofern der klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie nicht überwiegt.

4. Fusidinsäure: Lovastatin darf nicht gemeinsam mit systemischen Formulierungen von Fusidinsäure oder innerhalb der letzten 7 Tage nach Behandlung mit Fusidinsäure eingenommen werden. Bei Patienten, bei denen die systemische Anwendung von Fusidinsäure als essentiell betrachtet wird, muss die Statinbehandlung während der Dauer der Behandlung mit Fusidinsäure ausgesetzt werden. Es gab Berichte über Rhabdomyolyse (einschließlich Todesfällen) bei Patienten, die Fusidinsäure und Statine gleichzeitig erhalten hatten (siehe Abschnitt 4.5). Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, sofort ärztlichen Rat einzuholen, wenn bei ihnen Symptome wie Muskelschwäche, Schmerzen oder Druckempfindlichke­it auftreten. Die Statintherapie kann sieben Tage nach der letzten Fusidinsäuredosis wieder aufgenommen werden. In Ausnahmefällen, wo eine systemische Langzeitbehandlung mit Fusidinsäure notwendig ist, z.B. zur Behandlung von schweren Infektionen, sollte die Notwendigkeit einer kombinierten Verabreichung von Lovastatin und Fusidinsäure nur auf einer Fall-zu-Fall-Basis und unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.

5. Alle Patienten, die auf Lovastatin eingestellt werden oder deren Lovastatin-Dosis erhöht wird, sollten über das Risiko einer Myopathie aufgeklärt und aufgefordert werden, unklare Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche umgehend zu melden. Die Lovastatin-Therapie sollte sofort abgesetzt werden, wenn eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird. Das Vorhandensein dieser Symptome und/oder ein CK-Spiegel über dem Zehnfachen des oberen Normwertes zeigt eine Myopathie an. In den meisten Fällen, bei denen die Behandlung sofort beendet wurde, verschwand die muskuläre Symptomatik und die CK Werte gingen auf den Ausgangswert zurück. Periodische CK Bestimmungen können bei Patienten zu Beginn der Therapie mit Lovastatin oder bei Dosiserhöhung in Betracht gezogen werden, aber es gibt keine Sicherheit, dass eine solche Überwachung eine Myopathie verhindern kann.

6. Viele der Patienten, die unter der Therapie mit Lovastatin eine Rhabdomyolyse entwickelt haben, hatten Komplikationen in der Krankengeschichte, einschließlich Niereninsuffizienz in der Regel als Folge eines langjährigen Diabetes mellitus. Solche Patienten bedürfen einer engeren Überwachung. Die Therapie mit Lovastatin sollte einige Tage vor geplanten chirurgischen Eingriffen sowie bei Eintritt eines akuten ernsten Krankheitsbildes bzw. Notwendigkeit von chirurgischen Maßnahmen vorübergehend unterbrochen werden.

Auswirkungen auf die Leberfunktion

In den ersten klinischen Studien trat bei einigen wenigen Patienten ein ausgeprägter Anstieg der Serum-Transaminasen (über das 3fache des oberen Normalwerts) auf (gewöhnlich 3–12 Monate nach Beginn der Therapie), jedoch ohne Entwicklung einer Gelbsucht oder anderen klinischen Zeichen oder Symptomen. Es gab keine Anzeichen einer Überempfindlichke­itsreaktion. Bei einem dieser Patienten wurde eine Leberbiopsie durchgeführt, die eine leicht fokale Hepatitis zeigte. Einige dieser Patienten wiesen bereits vor der Therapie mit Lovastatin abnorme Leberfunktionswerte auf und/oder konsumierten beträchtliche Mengen Alkohol. Bei denjenigen Patienten, bei denen die Behandlung wegen erhöhter Transaminasenwerte abgebrochen oder unterbrochen wurde (der Patient eingeschlossen, bei dem die Leberbiopsie durchgeführt wurde), fielen die Transaminasenwerte danach langsam auf die Ausgangswerte ab.

In der 48-Wochen-EXCEL-Studie an 8.245 Patienten zeigten sich bei aufeinander folgenden Kontrollen für Serum-Transaminasenan­stiege über den 3fachen oberen Normwert folgende Inzidenzen: unter Placebo 0,1 %, bei 20 mg Lovastatin/Tag 0,1 %, bei 40 mg Lovastatin/Tag 0,9 % sowie bei 80 mg Lovastatin/Tag 1,5 % (siehe Abschnitt 5.1).

Leberfunktionstests werden vor Beginn der Therapie bei Patienten mit einer Lebererkrankung in der Anamnese empfohlen sowie wenn klinisch aus anderen Gründen angezeigt. Es wird empfohlen, die

Leberfunktion bei allen Patienten vor Verordnung einer Dosis von 40 mg Lovastatin pro Tag oder mehr und im weiteren Verlauf, wenn klinisch angezeigt, zu kontrollieren.

Bei Anstieg der Serum-Transaminasen über den 3fachen oberen Normwert soll das potenzielle Risiko einer Fortsetzung der Therapie mit Lovastatin gegen die zu erwartenden Vorteile abgewogen werden. Die Transaminasen­bestimmungen sollten umgehend wiederholt werden; bei Persistenz oder Progredienz der Abweichungen sollte das Medikament abgesetzt werden.

Wie bei anderen Lipidsenkern traten nach Gabe von Lovastatin mäßige Erhöhungen der Transaminasenwerte auf (auf weniger als den 3fachen oberen Normwert) (siehe Abschnitt 4.8). Diese Abweichungen traten bald nach Beginn der Therapie mit Lovastatin auf, waren gewöhnlich vorübergehend und nicht von körperlichen Symptomen begleitet. Eine Unterbrechung der Therapie war nicht erforderlich.

Seit der Markteinführung wurde bei Patienten, die Statine, einschließlich Lovastatin einnahmen, selten über Leberversagen, zum Teil mit tödlichem Ausgang, berichtet. Wenn während der Behandlung mit Lovastatin schwere Leberschäden mit klinischen Symptomen und / oder Hyperbilirubinämie oder Gelbsucht auftreten, muss die Therapie unverzüglich beendet werden. Wenn keine alternative Ätiologie gefunden wird, darf Lovastatin nicht erneut angewendet werden.

Bei Patienten, die in erheblichem Maße Alkohol zu sich nehmen oder Lebererkrankungen in der Anamnese haben, ist die Therapie mit Lovastatin besonders sorgfältig zu überwachen; eine aktive Lebererkrankung oder persistierende Erhöhung der Serum-Transaminasen unklarer Genese sind eine Kontraindikation zur Anwendung von Lovastatin (siehe Abschnitt 4.3).

Augenuntersuchun­gen

Ein altersbedingter Anstieg in der Häufigkeit von Linsentrübungen ist auch ohne Medikamenteneinsatz zu erwarten. Langzeitdaten aus klinischen Studien geben keinen Hinweis, dass Lovastatin eine nachteilige Wirkung auf die menschliche Linse besitzt.

Interstitielle Lungenkrankheit

Bei einigen Statinen wurde, besonders bei Langzeittherapie, in Ausnahmefällen eine interstitielle Lungenkrankheit berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die auftretenden Beschwerden können dabei Dyspnoe, unproduktiven Husten und allgemeine Gesundheitsstörun­gen (Erschöpfung, Gewichtsverlust und Fieber) einschließen. Wenn vermutet wird, dass ein Patient eine interstitielle Lungenkrankheit entwickelt hat, sollte die Statintherapie abgebrochen werden.

Pädiatrische Patienten

In limitierten kontrollierten Studien (siehe Abschnitt 4.8 und 5.1) zeigten sich keine Auswirkungen auf das Wachstum oder die sexuelle Reifung der männlichen Jugendlichen, sowie auf die Dauer des Menstruationszyklus der weiblichen Jugendlichen. Weibliche Jugendliche sollten angewiesen werden während der Lovastatin-Therapie entsprechende Maßnahmen zur Kontrazeption anzuwenden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6). Lovastatin wurde nicht bei präpubertierenden Kindern, prämenarchalen Mädchen und Patienten unter 10 Jahren untersucht.

Ältere Patienten

Bei Patienten über 60 Jahre, die in einer kontrollierten klinischen Studie Lovastatin erhielten, schien die Wirksamkeit ähnlich der in der übrigen Patientenpopulation zu sein; es zeigte sich kein offensichtlicher Anstieg in der Häufigkeit der klinisch oder labormäßig erfassten Nebenwirkungen.

Homozygote familiäre Hypercholeste­rinämie

Bei Patienten mit der seltenen homozygoten Form der familiären Hypercholeste­rinämie war die Wirksamkeit von Lovastatin herabgesetzt, möglicherweise weil bei diesen Patienten funktionsfähige LDL-Rezeptoren fehlen. Bei diesen homozygoten Patienten scheint Lovastatin außerdem häufiger zu einem Anstieg der Serum-Transaminasen zu führen (siehe Abschnitt 4.8).

Hypertriglyze­ridämie

Die Triglyzerid-Konzentration wird durch Lovastatin nur mäßig gesenkt, so dass dessen Anwendung in Fällen von Hypertriglyze­ridämie als therapeutische Hauptindikation (Hyperlipidämie Typ I, IV und V) nicht indiziert ist.

Diabetes mellitus

Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung eines zukünftigen Diabetes mellitus haben, eine Hyperglykämie hervorrufen können, die eine adäquate Diabetesbehandlung erfordert. Dieses Risiko wird jedoch von der Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und sollte daher nicht zu einem Abbruch der Statinbehandlung führen. In Übereinstimmung mit nationalen Richtlinien sollten Risikopatienten (Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die relevanten Laborwerte überwacht werden.

Erhöhungen des HbA1c- und des Fasten-Serumglukoses­piegels wurden mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren einschließlich Lovastatin berichtet.

Sonstige:

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-GalactoseMalab­sorption sollten Lovabeta nicht einnehmen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

CYP3A4-Wechselwirkungen

Lovastatin wird über CYP3A4 metabolisiert, hat aber keinen inhibitorischen Effekt auf CYP3A4. Deshalb ist auch nicht zu erwarten, dass es die Plasmaspiegel anderer Medikamente, die über CYP3A4 metabolisiert werden, beeinflusst. Starke Inhibitoren von CYP3A4 (siehe unten) erhöhen das Risiko für eine Myopathie wegen einer reduzierten Elimination von Lovastatin.

Siehe Abschnitt 4.4, Myopathie/Rhab­domyolyse und Abschnitte 5.1 und 5.2.

Itraconazol

Ketoconazol

Erythromycin

Clarithromycin

Telithromycin

HIV-Protease-Inhibitoren

Nefazodon

Wechselwirkungen mit lipidsenkenden Arzneimitteln, die bei Monotherapie eine Myopathie verursachen können

Das Risiko einer Myopathie ist auch durch die folgenden Lipidsenker erhöht, die keine potenten Inhibitoren von CYP3A4 sind, die aber bei Monotherapie eine Myopathie verursachen können.

Siehe Abschnitt 4.4, Myopathie/Rhab­domyolyse .

Gemfibrozil

Andere Fibrate

Niacin (Nikotinsäure) (≥ 1 g/Tag)

Andere Arzneimittel-Wechselwirkungen

Ciclosporin oder Danazol: Das Risiko für eine Myopathie/Rhab­domyolyse wird durch die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin oder Danazol, insbesondere mit höheren Lovastatin-Dosen erhöht (siehe Abschnitt 4.4, Myopathie/Rhab­domyolyse , Abschnitte 5.1 und 5.2).

Amiodaron oderVerapamil: Das Risiko einer Myopathie/Rhab­domyolyse ist bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron oder Verapamil und einem nahe verwandten Arzneimittel aus der Klasse

der HMG-CoA-Reduktase-Hemmer in höheren Dosen erhöht (siehe Abschnitt 4.4, Myopathie/Rhab­domyolyse ).

Fusidinsäure: Das Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse kann bei gleichzeitiger systemischer Gabe von Fusidinsäure und Statinen erhöht sein. Der dieser Wechselwirkung zugrundeliegende Mechanismus (ob pharmakodynamisch oder pharmakokinetisch oder beiderseits begründet) ist derzeit noch nicht bekannt. Es wurde über das Auftreten von Rhabdomyolyse (einschließlich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die diese Kombination erhielten. Sofern die Behandlung mit systemischer Fusidinsäure notwendig ist, ist die Therapie mit Lovastatin während der gesamten Behandlungsdauer mit Fusidinsäure abzusetzen. Siehe auch Abschnitt 4.4.

Andere Wechselwirkungen

Grapefruitsaft enthält einen oder mehr Bestandteile, die CYP3A4 hemmen und kann die Plasmaspiegel von Arzneimitteln erhöhen, die durch CYP3A4 metabolisiert werden. Die Wirkung üblicher Mengen (ein 250-ml Glas täglich) ist minimal (34 % Erhöhung des aktiven Plasmaspiegels und damit der HMG-CoA-Reduktase-hemmenden Aktivität gemessen durch die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) und hat keine klinische Relevanz. Genuss großer Mengen (über 1 Liter pro Tag) bei gleichzeitiger Anwendung von Lovastatin führte zu einem signifikanten Anstieg des aktiven Plasmaspiegels und damit der HMG-CoA-Reduktase-hemmenden Aktivität und sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4, Myopathie/Rhab­domyolyse ).

Cumarinderivate

Bei gleichzeitiger Gabe von Lovastatin und Antikoagulanzien vom Typ der Cumarinderivate kann die Prothrombinzeit bei einigen Patienten verlängert sein. Bei Patienten, die mit Antikoagulanzien behandelt werden, sollte die Prothrombinzeit vor Therapiebeginn mit Lovastatin und danach in kürzeren Abständen bestimmt werden, um signifikante Veränderungen der Prothrombinzeit zu verhindern. Nach Stabilisierung der Werte wird die Bestimmung der Prothrombinzeit anschließend in den Zeitabständen empfohlen, wie sie für Patienten unter Therapie mit Cumarinderivaten üblich sind. Das gleiche Vorgehen wird bei einer eventuell notwendigen Dosisänderung von Lovastatin empfohlen. Lovastatin-Therapie wurde nicht mit Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit bei Patienten in Verbindung gebracht, die keine Antikoagulanzien einnahmen.

Propranolol

Bei gesunden Probanden wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen zwischen Propranolol und Einzeldosen von Lovastatin beobachtet.

Digoxin

Bei Patienten mit Hypercholeste­rinämie wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von Lovastatin und Digoxin kein Einfluss auf die Digoxinplasma­konzentrationen beobachtet.

Andere Begleitmedika­tionen

In klinischen Studien, in denen Lovastatin gleichzeitig mit Angiotensin-Converting-Enzym(ACE)-Hemmern, Betablockern, Kalziumantagonisten (außer Verapamil), Diuretika und nicht-steroidalen antiphlogistischen Medikamenten (NSAR) sowie mit Antidiabetika (Glibenclamid, Glipizid, Insulin, Chlorpropamid) verabreicht wurde, gab es keinen Hinweis auf klinisch relevante nachteilige Wechselwirkungen.

4.6   fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Während der Schwangerschaft ist die Einnahme von Lovastatin kontraindiziert, da Cholesterin und andere Zwischenprodukte der Cholesterinbi­osynthese essentielle Bestandteile der embryonalen und fetalen Entwicklung, einschließlich der Synthese von Steroiden und Zellmembranen sind.

Bisher liegen Erfahrungen mit ca. 100 Frauen vor, die versehentlich Lovastatin oder einen strukturverwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor in der Schwangerschaft eingenommen hatten;

diese Fallzahl ist zu gering, um eine Einschätzung des Risikos vornehmen zu können. Bei Ratten und Mäusen induzierte Lovastatin in hohen Dosierungen Skelettmissbil­dungen (siehe Abschnitt 5.3).

Lovastatin sollte gebärfähigen Frauen nur dann verabreicht werden, wenn bei diesen Patientinnen wirksame Maßnahmen zur Kontrazeption sichergestellt sind. Tritt während der Einnahme dieses Medikamentes trotzdem eine Schwangerschaft ein, so muss Lovastatin abgesetzt werden; die Patientin ist über die möglichen Schädigungen des Embryos aufzuklären.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Lovastatin oder dessen Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Wegen des möglichen Risikos schwerwiegender unerwünschter Wirkungen bei Säuglingen, darf Lovastatin während der Stillzeit nicht angewendet werden. Sollte eine Therapie unverzichtbar sein, ist abzustillen.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Lovastatin hat keine oder zu vernachlässigende Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen ist jedoch zu berücksichtigen, dass nach Markteinführung selten über Schwindel berichtet wurde.

4.8    nebenwirkungen

Die Häufigkeiten der folgenden unerwünschten Ereignisse, die im Rahmen klinischer Studien und/oder der breiten Anwendung berichtet wurden, sind auf Basis einer Bewertung der Inzidenzraten in 2 großen, placebokontro­llierten Langzeitstudien zugeordnet worden (EXCEL mit 8.245 Patienten und AFCAPS/TexCAPS mit 6.605 Patienten). AFCAPS/TexCAPS hatte eine mittlere Studiendauer von 5,2 Jahren, EXCEL von 48 Wochen.

In AFCAPS/TexCAPS wurden nur schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, arzneimittelbe­dingte unerwünschte Ereignisse oder unerwünschte Ereignisse, die zum Studienabbruch führten, erfasst. Zusätzlich wurden Anstiege der Serum-Transaminasen und der CK erfasst. In EXCEL wurden alle unerwünschten Ereignisse erfasst.

Inzidenzraten, die für Lovastatin in diesen Studien denen von Placebo entsprachen oder darunter lagen, und ähnliche Spontanberichte über Ereignisse, die plausibel kausal mit der Therapie in Verbindung standen, wurden unter „selten“ eingeordnet.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig (≥1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100)

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die folgenden Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen beruhen auf Daten von klinischen Studien und Erfahrungen seit der Markteinführung,

Augenerkrankun­gen:

Häufig: Verschwommensehen

Nicht bekannt: Okuläre Myasthenie

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts:

Häufig: Verstopfung, Dyspepsie, Bauchschmerzen, Durchfall, Blähungen, Übelkeit,

Gelegentlich: Mundtrockenheit

Selten: Erbrechen, Pankreatitis, Stomatitis, zum Teil tödlich verlaufendes Leberversagen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Gelegentlich: Müdigkeit

Selten: Ödeme

Funktionsstörungen der Leber:

Selten: cholestatischer Ikterus, Hepatitis

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen:

Selten: Appetitlosigkeit

Skelettmuskulatur- und Bindegewebser­krankungen:

Häufig: Myalgie, Muskelkrämpfe

Selten: Myopathie, Rhabdomyolyse (siehe Abschnitt 4.4)

Nicht bekannt: Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig: Schwindel), Kopfschmerzen,

Gelegentlich: Geschmacksstörungen (Veränderungen der Geschmacksempfin­dung),

Selten: Parästhesien, periphere Neuropathie

Nicht bekannt: Gedächtnisverlust, Myasthenia gravis

Psychiatrische Erkrankungen:

Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Schlafstörungen

Selten: psychische Störungen einschließlich Angstzustände, Depression, Nicht bekannt: Alpträume

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes:

Häufig: Hautausschlag

Gelegentlich: Juckreiz

Selten: Alopezie, Erythema multiforme einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Selten: erektile Dysfunktion

Nicht bekannt: sexuelle Dysfunktion

Erkrankungen des Immunsystems

Selten wurde über ein offensichtliches Hypersensitivitätssyn­drom berichtet, das mit einem oder mehreren der folgenden Symptome einherging: Anaphylaxie, Angioödem, lupusähnliches Syndrom, Polymyalgia rheumatica, Dermatomyositis, Vaskulitis, Thrombozytopenie, Leukozytopenie, Eosinophilie, hämolytische Anämie, positive antinukleäre Antikörper und Beschleunigung der Blutsenkungsges­chwindigkeit, Arthritis, Arthralgie, Urtikaria, Asthenie, Photosensitivität, Fieber, Gesichtsrötung, Schüttelfrost, Dyspnoe sowie allgemeines Krankheitsgefühl.

Untersuchungen:

Selten: erhöhte Transaminasen (über dem Dreifachen des oberen Normwertes durch wiederholten Test bestätigt; siehe Abschnitt 4.4, Auswirkungen auf die Leberfunktion)

Selten: Normwertabweichun­gen anderer Leberfunktion­sparameter einschließlich Erhöhung der alkalischen Phosphatase und des Bilirubins; Anstieg der CK-Werte im Serum (nicht kardiale Fraktion der CK). (Siehe Abschnitt 4.4., Myopathie/Rhab­domyolyse)

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei einigen Statinen berichtet:

Laborwertunter­suchungen

Ausgeprägte und anhaltend erhöhte Serum-Transaminasen wurden selten berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Normwertabweichun­gen anderer Leberfunktion­sparameter einschließlich Erhöhung der alkalischen Phosphatase und des Bilirubins wurden berichtet. Anstieg der CK-Werte im Serum wurde berichtet (nicht kardiale Fraktion der CK). Diese waren in der Regel leicht und vorübergehend; deutliche Erhöhungen wurden selten berichtet (siehe Abschnitt 4.4, Myopathie/Rhab­domyolyse ).

Kinder und Jugendliche (10 bis 17 Jahre)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lovastatin (10, 20 & 40 mg/Tag) wurde bei 100 Kindern im Alter von 10–17 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie in einer 48-wöchigen kontrollierten klinischen Studie an männlichen Jugendlichen und einer 24-wöchigen kontrollierten klinischen Studie an weiblichen Jugendlichen, die sich mindestens ein Jahr nach der Menarche befanden, untersucht. Dosen, die höher als 40 mg waren,wurden in dieser Studienpopulation nicht untersucht.

Das Sicherheitsprofil von Lovastatin, das aus diesen limitierten kontrollierten klinischen Studien hervorging, entsprach jenem erwachsener Patienten; mit Ausnahme einer statistisch signifikanten Verringerung des LH-Spiegels bei jugendlichen Mädchen, die mit Lovastatin behandelt wurden. Es konnte kein Einfluss auf Wachstum und sexuelle Reife bei männlichen Jugendlichen oder auf die Dauer des Menstruationszyklus bei weiblichen Jugendlichen (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1) nachgewiesen werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, 53175 Bonn, Website: , anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Bis weitere Erfahrungen vorliegen, kann eine spezifische Behandlung einer Überdosierung mit Lovastatin nicht empfohlen werden. Allgemeine Maßnahmen sind angezeigt und die Leberfunktion sollte überwacht werden.

Zurzeit ist nicht bekannt, ob Lovastatin und seine Metaboliten dialysabel sind.

Fünf gesunde Probanden erhielten bis zu 200 mg Lovastatin als Einzeldosis, ohne dass es zu klinisch signifikanten nachteiligen Begleitersche­inungen kam. Es wurde über einige Fälle mit akzidenteller Überdosierung berichtet; bei keinem der Patienten kam es zu spezifischen Symptomen oder Folgeerscheinungen. Die maximal eingenommene Dosis betrug 5 – 6 g Lovastatin.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: HMG-CoA-Reduktaseinhibitor, ATC-Code: C10A A02

Wirkmechanismus

Lovastatin ist die inaktive Laktonform der entsprechenden offenen Hydroxysäure, welche die endogene Cholesterinsynthese effektiv hemmt und somit auch den Plasma-Cholesterinspi­egel senkt.

Nach der gastrointestinalen Resorption wird Lovastatin schnell hydrolisiert zur offenen Hydroxysäure, die die 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase – ein Enzym, das als Katalysator für die Umwandlung von HMG-CoA zu Mevalonat fungiert – kompetitiv hemmt. Daraus resultiert die Senkung der Plasmakonzentration von Gesamt-, LDL- und VLDL-Cholesterin durch Lovastatin. Zusätzlich bewirkt Lovastatin eine mäßige Erhöhung der HDL-Cholesterinkon­zentration und eine Senkung des Triglyzerid-Spiegels im Plasma.

Da die Umwandlung von HMG-CoA zu Mevalonat zu Beginn der Cholesterin-Biosynthesekette stattfindet, ist die Akkumulation von potentiell toxischen Steroiden unter einer Lovastatin-Behandlung nicht zu erwarten. Weiterhin wird HMG-CoA umgehend zu Acetyl-CoA, das an vielen biosynthetischen Prozessen im Körper beteiligt ist, zurückverwandelt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Bei der Behandlung der primären Hypercholeste­rinämie in Fällen, bei denen eine Diättherapie nicht ausreichend war, führte Lovastatin bei Patienten mit heterozygoter familiärer und nicht-familiärer Hypercholeste­rinämie und bei Patienten mit gemischter Hyperlipidämie, die wegen eines hohen Cholesterinspiegels behandelt wurden, zu einer effektiven Senkung des Gesamt- und LDL-Cholesterins im Plasma. Ein deutliches Ansprechen war innerhalb von 2 Wochen und ein maximales Ansprechen innerhalb von 4 – 6 Wochen sichtbar. Bei fortgeführter Therapie blieb der Effekt erhalten. Nach Absetzen der Lovastatin-Therapie ging der Gesamtcholeste­rinspiegel im Plasma auf die vor der Therapie bestehenden Spiegel zurück. Lovastatin ist allein oder in Verbindung mit gallensäurebin­denden Substanzen wirksam.

Lovastatin wurde bei der Behandlung der primären Hypercholeste­rinämie bei Patienten mit unkompliziertem, gut eingestelltem juvenilen Diabetes (Typ 1) oder Erwachsenen-Diabetes (Typ 2) eingesetzt. Die Reduktion der Lipidspiegel im Serum war vergleichbar mit der bei Patienten ohne Diabetes.

Der Glukosestoffwechsel wurde nicht negativ beeinflusst.

Die Wirksamkeit der Behandlung der Koronararteri­ensklerose mit Lovastatin wurde in drei randomisierten placebokontro­llierten Doppelblindstudien von 2 – 2,5 Jahren Dauer bei Patienten untersucht, bei denen eine Koronararteri­ensklerose diagnostiziert worden war.

In einer Studie an 331 Patienten (Gesamtcholesterin im Serum 5,70 – 7,77 mmol/l) verlangsamte Lovastatin in einer täglichen Dosis von 20 – 80 mg signifikant die Progression von Läsionen und verminderte den Anteil der Patienten mit neuen Läsionen.

In einer Studie an 270 Patienten (Gesamtcholesterin im Serum 4,92 – 7,64 mmol/l) verlangsamte Lovastatin in einer Dosis von zweimal täglich 40 mg signifikant das Fortschreiten der Krankheit. Auch war in der Lovastatin-Gruppe die Anzahl der Patienten, bei denen sich die Läsionen zurückbildeten, doppelt so hoch wie in der Placebo-Gruppe.

In einer Studie, die 98 Patienten einschloss (durchschnittliches Gesamtcholesterin im Serum 6,99 mmol/l), reduzierte Lovastatin zusammen mit Colestipol signifikant die Progression koronarer Läsionen und steigerte die Regression von Läsionen.

Die Wirkung von Lovastatin auf eine Arteriosklerose der Halsschlagader wurde bei 919 Patienten mit frühen asymptomatischen Läsionen der Karotis untersucht (ACAPS-Studie). Die Patienten hatten einen durchschnittlichen Gesamtcholeste­rinspiegel von 6,1 mmol/l und keine Anzeichen für eine koronare Herzerkrankung. Im Vergleich zu Placebo führte die Gabe von 10 – 40 mg Lovastatin täglich zu einer signifikanten Regression der Karotisläsionen. In der Lovastatin-Gruppe sank die Zahl der Patienten mit schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen um 64 % im Vergleich zur Placebo-Gruppe. Auch die Gesamtsterblichkeit sank in der Lovastatin-Gruppe um 88 % im Vergleich zur Placebo-Gruppe.

Obwohl Cholesterin eine Vorstufe aller Steroidhormone ist, hatte Lovastatin keinen Einfluss auf die Bildung von Steroiden. Die Bildung von Gallensteinen wurde durch Lovastatin nicht gefördert. Daher wird auch keine erhöhte Inzidenz von Gallensteinen erwartet.

Pädiatrische Patienten

In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie erhielten 132 Jungen im Alter zwischen 10–17 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie (Ausgangswert LDL-C 189500 mg/dL) entweder Lovastatin (n=67) oder Placebo (n=65) für 48 Wochen. Die Dosierung von Lovastatin einmal täglich abends betrug 10 mg in den ersten 8 Wochen, 20 mg in den zweiten 8 Wochen und danach 40 mg. Lovastatin verringerte signifikant den mittleren Ausgangswert Total-C um 19,3%, LDL-C um 24,2% und Apolipoprotein B Spiegel um 21%.

Gleichzeitig erhielten in einer anderen randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie an 54 Mädchen im Alter von 10–17 Jahren, mindestens ein Jahr nach ihrer ersten Menstruation mit heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie (Ausgangswert LDL-C 160–400 mg/dL) entweder Lovastatin (n=35) oder Placebo (n=19) für 24 Wochen. Die Dosierung von Lovastatin einmal täglich abends betrug 20 mg in den ersten 4 Wochen und danach 40 mg. Lovastatin verringerte signifikant den mittleren Ausgangswert Total-C um 22,4%, LDL-C um 29,2% und Apolipoprotein B Spiegel um 24,4% und die mittleren Triglyceridwerte um 22,7%.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dosierungen über 40 mg/Tag wurden bei Kindern nicht untersucht. Die Auswirkungen einer Langzeitbehandlung mit Lovastatin in der Kindheit auf die Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter wurde nicht untersucht.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Lovastatin ist ein Laktonderivat, welches im Körper schnell zur korrespondierenden BetaHydroxysäure hydrolysiert wird. Diese ist ein effektiver Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase.

Resorption

Tierstudien haben gezeigt, dass oral verabreichtes Lovastatin hauptsächlich in die Leber transportiert wird, wo seine Konzentration erheblich höher ist als in anderen Geweben. Aus Studien mit Hunden geht hervor, dass die Verfügbarkeit der resorbierten Substanz im großen Kreislauf durch einen ausgeprägten First-pass-Metabolismus in der Leber – dem primären Wirkort – limitiert wird; von dort werden die Metaboliten in die Galle ausgeschieden. In einer Einzeldosis-Studie mit 4 Patienten mit Hypercholeste­rinämie wurden schätzungsweise weniger als 5 % einer oral verabreichten LovastatinDosis im systemischen Kreislauf in aktiver Form wiedergefunden.

Die maximalen Plasmakonzentra­tionen von sowohl aktiven wie auch Gesamtinhibitoren wurden innerhalb von 2 – 4 Stunden nach Verabreichung der Dosis erreicht. Die Inhibitorkonzen­trationen im Plasma zeigten eine lineare Dosisabhängigkeit bis zu einer Dosis von 120 mg Lovastatin.

Bei einem einmal täglichen Anwendungsmodus wurden Steady-state-Plasmakonzentra­tionen der Gesamtinhibitoren zwischen dem Ende des 2. und dem Beginn des 3. Tages nach Therapiebeginn erreicht; sie war im Durchschnitt 1,5mal höher als nach einer Einzeldosis. Wurde Lovastatin an Probanden auf nüchternen Magen verabreicht, betrugen sowohl die Plasmakonzentra­tionen der aktiven Inhibitoren und der Gesamtinhibitoren im Mittel etwa 2/3 derjenigen, die gemessen wurden, wenn Lovastatin unmittelbar im Anschluss an eine standardisierte Mahlzeit verabreicht wurde.

Verteilung

Im menschlichen Blut werden sowohl Lovastatin als auch sein Beta-Hydroxysäure-Metabolit zu mehr als 95 % an Plasmaproteine gebunden. In Tierexperimenten konnte gezeigt werden, dass Lovastatin die Bluthirnschranke und die Plazentaschranke passiert.

Biotransformation

Die aktiven Hauptmetaboliten von Lovastatin im Plasma sind das Beta-Hydroxysäurede­rivat, das 6'-Hydroxy-, das 6'-Hydroxy-methyl- und das 6'-Exomethylenderivat.

Elimination

Nach einer oralen Gabe von Lovastatin wurden beim Menschen 10 % der Dosis mit dem Harn und 83 % über die Faeces ausgeschieden. Die mit den Faeces ausgeschiedene Menge umfasst sowohl die ursprünglich aus dem Darm resorbierte und über die Galle ausgeschiedene als auch die nicht resorbierte Substanz.

In einer Studie bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 10 – 30 ml/min) waren nach Einmalgabe von Lovastatin die Plasmaspiegel der Gesamtinhibitoren etwa 2/3 höher als die entsprechende Konzentration bei gesunden Probanden.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Die wiederholte Verabreichung hoher Dosen von Lovastatin führte bei verschiedenen Tierspezies zu toxischen Effekten, die auf eine übersteigerte pharmakologische Wirkung zurückzuführe­n sind.

Zielorgane waren vor allem die Leber und das ZNS. In Studien am Hund traten im hohen Dosisbereich nach Gabe von Lovastatin vereinzelt Katarakte auf; auf Basis der Serumspiegel scheint jedoch ein ausreichend hoher Sicherheitsabstand zur humantherapeu­tischen Dosis zu bestehen.

In einer Anzahl von Studien zur genetischen Toxikologie (in vitro und in vivo ) ergab sich kein Hinweis auf genotoxisches Potential.

In Langzeitstudien an Maus und Ratte zur Erfassung eines tumorigenen Potentials wurden nach Gabe von Lovastatin erhöhte Tumorinzidenzen beobachtet:

beim Menschen besteht die Magenschleimhaut ausschließlich aus glandulärem Epithel

Die Bedeutung dieser Befunde für die Langzeittherapie beim Menschen ist ungeklärt.

In Studien zur Reproduktionsto­xikologie traten nach Verabreichung hoher Dosierungen (800 mg/kg/Tag) an Ratten und Mäuse Skelettmissbil­dungen bei den Feten auf. Beim Kaninchen wurden bei Dosierungen von bis zu 15 mg/kg/Tag (MTD) keine Missbildungen bei den Nachkommen beobachtet. Die Fertilität wurde beim Hund in Dosierungen ab 20 mg/kg/Tag beeinträchtigt, eine Fertilitätsstudie an der Ratte verlief hingegen negativ.

6.    pharmazeutische angaben

6.1   liste der sonstigen bestandteile

Lactose-Monohydrat

vorverkleisterte Maisstärke

mikrokristalline Cellulose

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Butylhydroxyanisol (Ph. Eur.) (E 320)

zusätzlich für Lovabeta 10 mg:

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

zusätzlich für Lovabeta 20 mg:

Indigocarmin (Aluminiumsalz) (E 132)

zusätzlich für Lovabeta 40 mg:

Chinolingelb (Aluminiumsalz) (E 104)

Indigocarmin (Aluminiumsalz) (E 132)

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Packungen mit 10, 20, 28, 30, 50, 60, 98 und 100 Tabletten in PVC-Aluminium-Blisterpackungen.

Klinikpackungen mit 20 und 200 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7.    inhaber der zulassung

betapharm Arzneimittel GmbH

Kobelweg 95

86156 Augsburg

Tel: 0821 748810

Fax: 0821 74881420

E-Mail

Unsere Service-Nummern für Sie:

Tel: 0800 7488100

Fax: 0800 7488120

8.    zulassungsnummer(n)

Lovabeta 10 mg: 54357.00.00

Lovabeta 20 mg: 54357.01.00

Lovabeta 40 mg: 54357.02.00

9.  datum der erteilung der zulassungen/verlängerung der

ZULASSUNGEN

Datum der Erteilung der Zulassungen: 28.08.2002

Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen: 15.07.2013