Lovastatin - 1A Pharma 10 mg Tabletten - Zusammengefasste Informationen

1.   BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Lovastatin – 1 A Pharma® 10 mg Tabletten

Lovastatin – 1 A Pharma® 20 mg Tabletten

Lovastatin – 1 A Pharma® 40 mg Tabletten

2.  qualitative und quantitative zusammensetzung

Lovastatin – 1 A Pharma 10 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 10 mg Lovastatin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 70,7 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat)

Lovastatin – 1 A Pharma 20 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 20 mg Lovastatin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 141,4 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat)

Lovastatin – 1 A Pharma 40 mg Tabletten

Jede Tablette enthält 40 mg Lovastatin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 122,4 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat)

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Tabletten

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Lovastatin – 1 A Pharma 10 mg Tabletten

hellorange, achteckige Tablette mit einseitiger Prägung „L 10“ und beidseitiger Bruchkerbe

Lovastatin – 1 A Pharma 20 mg Tabletten

hellblaue, achteckige Tablette mit einseitiger Prägung „L 20“ und beidseitiger Bruchkerbe

Lovastatin – 1 A Pharma 40 mg Tabletten

hellgrüne, achteckige Tablette mit einseitiger Prägung „L 40“ und beidseitiger Bruchkerbe

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Zur Senkung erhöhter Gesamt- und LDL-Cholesterinspiegel im Plasma bei primärer Hypercholeste­rinämie in Verbindung mit diätetischen Maßnahmen, wenn Ernährungsumste­llung oder andere nichtpharmako­logische Maßnahmen alleine eine ungenügende Wirkung zeigten.

Zur Senkung erhöhter Plasmacholeste­rinspiegel bei kombinierter Hypercholeste­rinämie und Hypertriglyze­ridämie, wenn die Behandlung des Plasmacholeste­rinspiegels im Vordergrund steht.

Zur Verhinderung des Fortschreitens einer Koronararteri­ensklerose bei Patienten mit erhöhten Plasmacholeste­rinspiegeln in Verbindung mit einer Diät.

Für die Hyperlipidämien Typ I, III, IV und V nach Fredrickson liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor.

4.2    dosierung und art der anwendung

Vor einer Therapie mit Lovastatin sollte der Patient auf eine konventionelle cholesterinsenkende Diät umgestellt werden, die auch während der Therapie mit Lovastatin fortgesetzt werden sollte.

Die übliche Anfangsdosis beträgt einmal täglich 20 mg zusammen mit dem Abendessen. Tägliche Einzeldosen zusammen mit dem Abendessen haben sich als wirksamer erwiesen als eine Dosis der gleichen Stärke zusammen mit dem Frühstück, vielleicht weil Cholesterin hauptsächlich in der Nacht synthetisiert wird. Patienten mit leichter bis mittelgradiger Hypercholeste­rinämie können mit einer Anfangsdosis von 10 mg Lovastatin behandelt werden. Dosisanpassungen sollten, sofern erforderlich, in Abständen von mindestens 4 Wochen erfolgen. Die Tageshöchstdosis von 80 mg kann als Einzeldosis oder auf zwei Dosen aufgeteilt zusammen mit dem Frühstück und dem Abendessen eingenommen werden. Aufgeteilte Dosen (d. h. zweimal täglich) scheinen etwas wirksamer zu sein als tägliche Einzeldosen.

Die Lovastatin-Dosis sollte reduziert werden, wenn der LDL-Cholesterinspiegel unter 75 mg/dl (1,94 mmol/l) bzw. der Gesamtcholeste­rinspiegel unter 140 mg/dl (3,6 mmol/l) fällt.

In Studien zu Koronararteri­ensklerose, in denen Lovastatin mit oder ohne Begleitmedikation angewendet wurde, betrugen die Dosen 20 bis 80 mg täglich, gegeben als Einzeldosis oder in aufgeteilten Dosen. In den beiden Studien, in denen Lovastatin allein zum Einsatz kam, wurde die Dosis verringert, wenn das Gesamtplasmacho­lesterin unter 110 mg/dl (2,85 mmol/l) bzw. das LDL-Cholesterin unter 80 mg/dl (2,1 mmol/l) gefallen war.

Lovastatin ist allein oder in Kombination mit Gallensäure-bindenden Ionenaustauschern wirksam.

Bei Patienten, die Ciclosporin, Danazol, Gemfibrozil, andere Fibrate oder Niacin in lipidsenkenden Dosen (≥ 1 g/Tag) zusammen mit Lovastatin einnehmen, sollte die LovastatinDosis 20 mg/Tag nicht überschreiten. Bei Patienten, die Amiodaron oder Verapamil zusammen mit Lovastatin einnehmen, sollte die Lovastatin-Dosis 40 mg/Tag nicht überschreiten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Da Lovastatin in nur geringem Ausmaß über die Nieren ausgeschieden wird, ist eine Anpassung der Dosierung bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz nicht notwendig.

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance < 30 ml/min) sollte die Anwendung von höheren Dosen als 20 mg/Tag sorgfältig abgewogen und, sofern sie als notwendig erachtet wird, mit Vorsicht durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lovastatin bei Kindern ist bisher noch nicht hinreichend nachgewiesen. Die derzeit vorliegenden Daten sind in den Abschnitten 4.8 und 5.1 beschrieben. Dosierungsempfeh­lungen können jedoch nicht gegeben werden.

In kontrollierten Studien mit Patienten über 60 Jahren lag die Wirksamkeit des Arzneimittels in derselben Größenordnung wie in der Durchschnittspo­pulation; weder in klinischen Untersuchungen noch in Labortests wurde bei den Patienten eine Zunahme der Nebenwirkungen beobachtet.

Zum Einnehmen.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile aktive Lebererkrankung oder anhaltende Erhöhung der Serumtransaminasen ungeklärter Ursache Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6) gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren, z. B. Itraconazol, Ketoconazol, HIV-Proteasehemmern, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon (siehe Abschnitt 4.5)

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer ruft Lovastatin gelegentlich eine Myopathie hervor, die sich in Muskelschmerzen, Muskelempfindlichke­it oder -schwäche verbunden mit Erhöhungen der Kreatinkinase (CK) über das 10-Fache des oberen Normwertes äußert. In manchen Fällen manifestiert sich die Myopathie als Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen infolge einer Myoglobinaussche­idung im Harn, die selten tödlich endet. Das Risiko einer Myopathie ist bei hoher HMG-CoA-Reduktase-Hemmaktivität im Plasma erhöht.

Starke CYP3A4-Inhibitoren, wie z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Proteasehemmer oder Nefazodon, insbesondere bei höheren LovastatinDosen (siehe Abschnitt 4.5)

Lipidsenkende Arzneimittel, die als Monotherapie eine Myopathie verursachen können

Gemfibrozil, andere Fibrate oder Niacin in lipidsenkenden Dosen (> 1 g/Tag), insbesondere bei höheren Lovastatin-Dosen (siehe Abschnitt 4.5)

Andere Arzneimittel

Ciclosporin oder Danazol, insbesondere bei höheren Lovastatin-Dosen (siehe Abschnitt 4.5)

Amiodaron oder Verapamil

Das Risiko einer Myopathie/Rhab­domyolyse ist ebenfalls erhöht, wenn entweder Amiodaron oder Verapamil zusammen mit höheren Dosen eines nahe verwandten HMG-CoA-Reduktase-Hemmers angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Fusidinsäure:

Es wurde über das Auftreten von Rhabdomyolyse (einschließlich einiger Fälle mit Todesfolge) bei Patienten berichtet, die gleichzeitig Fusidinsäure und einen nah verwandten HMG-CoA-Reduktase-Hemmer erhielten (siehe Abschnitt 4.5).

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern ist das Risiko für eine Myopathie/Rhab­domyolyse dosisabhängig. In einer klinischen Studie (EXCEL) trat bei sorgfältiger Überwachung der Patienten und bei Ausschluss einiger interagierender Arzneimittel unter 4.933 Patienten, die auf täglich 20–40 mg Lovastatin über 48 Wochen randomisiert worden waren, nur ein einziger Fall von Myopathie auf; unter 1.649 Patienten, die täglich 80 mg erhielten, traten 4 Fälle auf.

Bestimmung der Kreatinkinase

Die Kreatinkinase (CK) sollte nicht nach vorangegangener körperlicher Anstrengung oder bei Vorliegen anderer plausibler Ursachen für eine CK-Erhöhung bestimmt werden, da dies eine Interpretation der Werte erschwert. Sind die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht (> das 5Fache des oberen Normwertes), sollte die Bestimmung nach 5 bis 7 Tagen wiederholt werden, um die Ergebnisse zu bestätigen.

Vor der Behandlung

Alle Patienten, die eine Therapie mit Lovastatin beginnen oder deren Lovastatin-Dosis erhöht wird, sollten über das Risiko einer Myopathie aufgeklärt und aufgefordert werden, unerklärliche Muskelschmerzen, Muskelempfindlichke­it oder -schwäche umgehend zu melden.

Bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse ist Vorsicht geboten. Um einen Referenzausgan­gswert festzulegen, sollte in den folgenden Situationen der CK-Spiegel vor Behandlungsbeginn bestimmt werden:

In solchen Fällen muss das Risiko der Behandlung gegen den möglichen Nutzen abgewogen werden; eine klinische Überwachung wird empfohlen. Bei Patienten, bei denen bereits eine Muskelerkrankung unter der Behandlung mit Fibraten oder Statinen aufgetreten ist, sollte die Behandlung mit einem anderen Präparat dieser Klasse nur mit Vorsicht begonnen werden.

Wenn die CK-Werte zu Beginn signifikant erhöht sind (> das 5-Fache des oberen Normwertes),

darf die Behandlung nicht begonnen werden.

Im Behandlungsverlauf

Wenn während der Behandlung mit einem Statin Muskelschmerzen, Muskelschwäche oder -krämpfe auftreten, sollten die CK-Werte bestimmt werden. Wenn die CK-Werte ohne körperliche Anstrengung signifikant erhöht sind (> das 5-Fache des oberen Normwertes), muss die Therapie abgebrochen werden. Sollten die muskulären Symptome schwerwiegend sein und tägliches Unbehagen verursachen, kann auch bei Werten von < dem 5-Fachen des oberen Normwertes eine Beendigung der Behandlung erwogen werden. Bei Verdacht auf eine Myopathie aus anderer Ursache sollte die Therapie abgesetzt werden.

Nachdem die Symptome abgeklungen sind und sich der CK-Wert normalisiert hat, kann die Wiederaufnahme der Behandlung mit dem gleichen oder einem anderen Statin in der jeweils niedrigsten Dosis und bei engmaschiger Kontrolle erwogen werden.

Die Therapie mit Lovastatin sollte einige Tage vor größeren Elektivoperationen sowie bei Auftreten eines akuten ernsten Krankheitsbildes bzw. der Notwendigkeit von chirurgischen Maßnahmen vorübergehend unterbrochen werden.

z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Proteasehemmern oder Nefazodon) sollte vermieden werden. Wenn eine Behandlung mit Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin oder Telithromycin unvermeidbar ist, muss Lovastatin während der Behandlungsdauer abgesetzt werden. Die gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln, die in therapeutischen Dosen einen starken hemmenden Effekt auf CYP3A4 haben, sollte vermieden werden, sofern der Nutzen einer kombinierten Therapie das erhöhte Risiko nicht überwiegt.

2.     Die Lovastatin-Dosis darf bei Patienten, die gleichzeitig mit Ciclosporin, Danazol,

Gemfibrozil, anderen Fibraten oder Niacin in lipidsenkenden Dosen ( > 1 g/Tag) behandelt werden, 20 mg pro Tag nicht überschreiten. Die kombinierte Anwendung von Lovastatin und Gemfibrozil sollte vermieden werden, sofern der Nutzen einer weiteren Veränderung des Lipidspiegels das erhöhte Risiko dieser Arzneimittelkom­bination nicht überwiegt. Der Nutzen der Anwendung von Lovastatin bei Patienten, die andere Fibrate, Niacin, Ciclosporin oder Danazol erhalten, muss sorgfältig gegen das Risiko dieser Arzneimittelkom­bination abgewogen werden. Der Zusatz von Fibraten oder Niacin zu Lovastatin bewirkt in der Regel eine geringfügige zusätzliche Senkung des LDL-Cholesterins, es können jedoch eine weitere Abnahme der Triglyzeride und eine weitere Erhöhung des HDL-Cholesterins erreicht werden. Die Kombination von Fibraten oder Niacin mit niedrigen Lovastatin-Dosen wurde in kleinen klinischen Kurzzeitstudien mit sorgfältiger Überwachung angewendet, ohne dass Myopathien beobachtet wurden.

3. Bei gleichzeitiger Gabe von Amiodaron oder Verapamil sollte eine Dosis von

40 mg Lovastatin pro Tag nicht überschritten werden. Die Kombination von Lovastatin in höheren Dosen als 40 mg pro Tag und Amiodaron oder Verapamil sollte vermieden werden, sofern der klinische Nutzen das erhöhte Risiko einer Myopathie nicht überwiegt.

4. Fusidinsäure: Lovastatin darf nicht zusammen mit systemischer Fusidinsäure

oder innerhalb von 7 Tagen nach Ende der Behandlung mit Fusidinsäure angewendet werden. Bei Patienten, bei denen eine Behandlung mit systemischer Fusidinsäure

zwingend erforderlich ist, sollte während der Dauer der Fusidinsäurebe­handlung die Statinbehandlung unterbrochen werden. Es wurde über das Auftreten von Rhabdomyolyse (einschließlich einiger Fälle mit Todesfolge) bei Patienten berichtet, welche Fusidinsäure und Statine in Kombination erhielten (siehe Abschnitt 4.5). Die Patienten sollten darüber informiert werden, sich umgehend an einen Arzt zu wenden, wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken. Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden.

Sofern in Ausnahmefällen eine längere systemische Gabe von Fusidinsäure notwendig ist, wie z. B. zur Behandlung von schweren Infektionen, sollte eine gemeinsame Gabe von Lovastatin und Fusidinsäure nur im Einzelfall unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.

5.     Alle Patienten, die eine Therapie mit Lovastatin beginnen oder deren Lovastatin

Dosis erhöht wird, sollten über das Risiko einer Myopathie aufgeklärt und aufgefordert werden, unerklärliche Muskelschmerzen, Muskelempfindlichke­it oder -schwäche umgehend zu melden. Wird eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet, sollte Lovastatin unverzüglich abgesetzt werden. Das Vorliegen dieser Symptome und/oder ein CK-Spiegel über dem 10-Fachen des oberen Normwertes weist auf eine Myopathie hin. In den meisten Fällen gingen die Muskelsymptome und die CK-Erhöhung nach dem unverzüglichen Abbruch der Behandlung zurück. Bei Patienten, die eine Lovastatin-Therapie beginnen oder deren Dosis erhöht wird, können regelmäßige CK-Bestimmungen in Erwägung gezogen werden, es gibt jedoch keine Sicherheit, dass dadurch das Auftreten einer Myopathie verhindert werden kann.

6. Viele Patienten, die während der Behandlung mit Lovastatin eine Rhabdomyolyse entwickelten, hatten eine komplizierte medizinische Vorgeschichte, einschließlich Niereninsuffizienz, meist als Folge eines seit langem bestehenden Diabetes mellitus. Solche Patienten benötigen eine engmaschigere Überwachung.

In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-medicated necrotizing myopathy; IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen.

Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung eines zukünftigen Diabetes mellitus haben, eine Hyperglykämie hervorrufen können, die eine adäquate Diabetesbehandlung erfordert. Dieses Risiko wird jedoch von der Reduktion des vaskulären Risikos durch Statine aufgewogen und sollte daher nicht zu einem Abbruch der Statinbehandlung führen. In Übereinstimmung mit nationalen Richtlinien sollten Risikopatienten (Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, erhöhte Triglyzeridwerte, Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die relevanten Laborwerte überwacht werden.

In frühen klinischen Studien trat bei wenigen Patienten ein deutlicher Transaminasenan­stieg (über dem 3-Fachen des oberen Normwertes) auf. Dieser Anstieg trat normalerweise 3 – 12 Monate nach Beginn der Therapie mit Lovastatin auf, jedoch ohne dass sich eine Gelbsucht, andere klinische Anzeichen oder Symptome entwickelten. Es gab keine Anzeichen für eine Überempfindlichke­it. Die bei einem dieser Patienten durchgeführte Leberbiopsie ergab eine leichte fokale Hepatitis. Einige dieser Patienten hatten bereits vor der Therapie mit Lovastatin anomale Leberfunktionswerte und/oder konsumierten beträchtliche Mengen Alkohol. Bei den

Patienten, einschließlich des Patienten mit der Leberbiopsie, bei denen die Therapie aufgrund erhöhter Transaminasenwerte unterbrochen oder abgesetzt wurde, gingen die Transaminasespiegel langsam auf die Ausgangswerte zurück.

In der 48 Wochen dauernden EXCEL-Studie mit 8.245 Patienten betrug die Inzidenz eines deutlichen Anstiegs (über das 3-Fache des oberen Normwertes) der Serumtransaminasen bei Patienten, die Lovastatin einnahmen, bei aufeinanderfol­genden Untersuchungen 0,1 % für Placebo sowie 0,1 % bei 20 mg/Tag, 0,9 % bei 40 mg/Tag und 1,5 % bei 80 mg/Tag.

Es wird empfohlen, dass vor Therapiebeginn Leberfunktionstests bei Patienten mit einer Lebererkrankung in der Anamnese durchgeführt werden, oder wenn dies aus anderen Gründen klinisch angezeigt ist. Es wird empfohlen, bei allen Patienten, die täglich 40 mg oder mehr einnehmen, vor Behandlungsbeginn und wenn klinisch angezeigt auch im weiteren Verlauf Leberfunktionstests durchzuführen.

Bei einem Anstieg der Serumtransaminasen über das 3-Fache des oberen Normwertes ist das potenzielle Risiko, das mit der Fortsetzung der Lovastatin-Therapie einhergeht, gegen den zu erwartenden Nutzen abzuwägen. Die Transaminasen­bestimmungen sollten kurz danach wiederholt werden. Bei weiterhin erhöhten oder steigenden Werten ist das Arzneimittel abzusetzen.

Wie bei anderen Lipidsenkern wurden während der Therapie mit Lovastatin mäßige Erhöhungen der Serumtransaminasen (weniger als das 3-Fache des oberen Normwertes) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Diese Änderungen traten bald nach Beginn der Therapie mit Lovastatin auf, waren gewöhnlich vorübergehend und gingen nicht mit Symptomen einher. Eine Unterbrechung der Behandlung war nicht erforderlich.

Bei Patienten, die erhebliche Mengen Alkohol konsumieren und/oder eine Lebererkrankung in der Anamnese aufweisen, sollte das Arzneimittel mit Vorsicht angewendet werden. Eine aktive Lebererkrankung oder anhaltende Erhöhungen der Serumtransaminasen ungeklärter Ursache sind eine Kontraindikation für die Anwendung von Lovastatin (siehe Abschnitt 4.3).

Auch ohne eine medikamentöse Behandlung können vermehrt altersbedingte Trübungen der Augenlinse auftreten. Langzeitdaten aus klinischen Studien ergeben keine Hinweise auf eine unerwünschte Wirkung von Lovastatin auf die menschliche Linse.

Bei einigen Statinen wurde, besonders bei Langzeittherapie, in Ausnahmefällen eine interstitielle Lungenkrankheit berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die auftretenden Beschwerden können dabei Dyspnoe, unproduktiven Husten und allgemeine Gesundheitsstörun­gen (Erschöpfung, Gewichtsverlust und Fieber) einschließen. Wenn vermutet wird, dass ein Patient eine interstitielle Lungenkrankheit entwickelt hat, sollte die Statintherapie abgebrochen werden.

In begrenzten kontrollierten Studien (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1) zeigten sich keine erkennbaren Auswirkungen weder auf das Wachstum oder die sexuelle Reifung der männlichen Jugendlichen noch auf die Dauer des Menstruationszyklus der weiblichen Jugendlichen.

Weibliche Jugendliche sollten dahingehend beraten werden, während der Lovastatin-Therapie geeignete Verhütungsmethoden anzuwenden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6). Lovastatin ist weder bei vorpubertären Kindern oder bei weiblichen Patienten vor der Menarche noch bei Patienten unter 10 Jahren ausreichend untersucht worden.

In einer kontrollierten Studie mit älteren Patienten über 60 Jahren lag die Wirksamkeit des Arzneimittels in derselben Größenordnung wie in der Gesamtbevölkerung; bei den Patienten wurde weder in klinischen noch in laborchemischen Untersuchungen eine offensichtliche Zunahme anomaler Befunde beobachtet.

Bei Patienten mit der seltenen homozygoten familiären Hypercholeste­rolämie ist die Wirksamkeit von Lovastatin herabgesetzt, möglicherweise weil diesen Patienten funktionsfähige LDL-Rezeptoren fehlen. Bei diesen Patienten scheint es unter Lovastatin häufiger zu einem Anstieg der Serumtransaminasen (siehe Abschnitt 4.8) zu kommen.

Lovastatin besitzt eine nur mäßig triglyzeridsenkende Wirkung und ist daher nicht angezeigt, wenn die Hypertriglyze­ridämie der primäre Grund für die Behandlung ist (z. B. Hyperlipidämie Typ I, IV und V).

Es besteht die Gefahr, dass die Wirkung von Cumarinderivaten verstärkt wird (siehe Abschnitt 4.5).

Diese Arzneimittel enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose

Intoleranz, Lactase-Mangel oder einer Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Lovastatin – 1 A Pharma nicht einnehmen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen wechselwirkungen mit lipidsenkenden arzneimitteln, die bei monotherapie eine myopathie verursachen können

Das Risiko einer Myopathie, einschließlich einer Rhabdomyolyse, erhöht sich mit der Gabe der folgenden lipidsenkenden Arzneimittel, die keine starken CYP3A4-Inhibitoren sind, jedoch als Monotherapie Myopathien verursachen können (siehe Abschnitt 4.4):

Lovastatin hat keinen inhibitorischen Effekt auf das Cytochrom P450 3A4. Daher ist nicht zu erwarten, dass Lovastatin die Plasmakonzentra­tionen von Arzneimitteln, die über das Cytochrom P450 3A4 metabolisiert werden, beeinflusst. Lovastatin ist jedoch ein Substrat für das Cytochrom P450 3A4. Starke Inhibitoren des Cytochrom P450 3A4 können das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse erhöhen, indem sie während einer Lovastatin-Therapie die HMG-CoA-Reduktase-inhibitorische Aktivität im Plasma erhöhen. Zu diesen Inhibitoren gehören Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Proteasehemmern und Nefazodon (siehe Abschnitt 4.4).

Daher ist die Kombination dieser starken CYP3A4-Inhibitoren kontraindiziert.

Wenn eine Behandlung mit Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Proteasehemmern und Nefazodon unvermeidbar ist, sollte die Behandlung mit Lovastatin während der Therapiedauer unterbrochen werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ciclosporin, insbesondere bei hohen Lovastatin-Dosen, ist das Risiko für eine Myopathie/Rhab­domyolyse erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Daher sollte die Lovastatin-Dosis bei Patienten, die gleichzeitig mit Ciclosporin behandelt werden, 20 mg täglich nicht überschreiten. Obwohl der Mechanismus nicht vollständig geklärt ist, erhöht Ciclosporin die AUC der Lovastatinsäure, was vermutlich teilweise auf eine CYP3A4-Hemmung zurückzuführen ist.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Danazol mit hohen Dosen von Lovastatin ist das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron oder Verapamil mit hohen Dosen verwandter HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ist das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Daher darf die Dosis von Lovastatin bei Patienten, die gleichzeitig mit Amiodaron oder Verapamil behandelt werden, 40 mg täglich nicht überschreiten, es sei denn, der klinische Nutzen überwiegt das erhöhte Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse.

Das Risiko einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse kann bei gleichzeitiger Anwendung von systemischer Fusidinsäure und Statinen erhöht sein. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung (pharmakodynanisch oder pharmakokinetisch oder beides) ist noch unbekannt. Es wurde über das Auftreten von Rhabdomyolyse (einschließlich einiger Fälle mit Todesfolge) bei Patienten berichtet, die diese Kombination erhielten.

Wenn eine systemische Therapie mit Fusidinsäure erforderlich ist, sollte während dieser Dauer die Lovastatinbehan­dlung unterbrochen werden. Siehe auch Abschnitt 4.4.

Grapefruitsaft enthält einen oder mehrere Bestandteile, die das Cytochrom P450 3A4 hemmen und daher die Plasmaspiegel von Arzneimitteln, die über das Cytochrom P450 3A4 metabolisiert werden, erhöhen können. Der Effekt von üblichem Konsum (ein 250 ml Glas täglich) ist gering (Anstieg der aktiven Plasma-HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoraktivität um 34 %, gemessen als Fläche unter der Konzentrations-Zeitkurve) und nicht von klinischer Bedeutung. Sehr hohe Mengen von Grapefruitsaft (mehr als ein Liter pro Tag) erhöhen jedoch die Plasma-HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoraktivität während einer Lovastatin-Therapie beträchtlich; daher sollten derartige Mengen vermieden werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von Lovastatin und Cumarinderivaten kann die Prothrombinzeit bei einigen Patienten verlängert sein. Bei mit Antikoagulanzien behandelten Patienten sollte die Prothrombinzeit vor Therapiebeginn mit Lovastatin und danach in kürzeren Abständen bestimmt werden, um signifikante Veränderungen der Prothrombinzeit zu verhindern. Nach Stabilisierung der Werte kann die Bestimmung der Prothrombinzeit anschließend in den Zeitabständen durchgeführt werden, wie sie für Patienten unter Therapie mit Cumarinderivaten empfohlen wird. Das gleiche Vorgehen wird bei einer Änderung der Lovastatin-Dosis empfohlen. Blutungen oder Änderungen der Prothrombinzeit bei Patienten, die nicht mit Antikoagulanzien behandelt wurden, wurden nicht mit einer Lovastatin-Therapie in Verbindung gebracht.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit schwangerschaft

Lovastatin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die Sicherheit bei schwangeren Frauen wurde nicht untersucht. Mit Lovastatin wurden keine kontrollierten klinischen Studien mit schwangeren Frauen durchgeführt. Es liegen seltene klinische Berichte über kongenitale Anomalien nach intrauteriner Exposition gegenüber HMG-CoA-Reduktase-Hemmern vor. Eine Analyse der bisherigen Erfahrungen mit ca. 200 Frauen, die versehentlich Lovastatin oder einen eng verwandten HMG-CoA-Reduktase-Hemmer im ersten Trimenon der Schwangerschaft eingenommen hatten, zeigte kein erhöhtes Risiko für kongenitale Anomalien gegenüber der Gesamtpopulation. Diese Fallzahl war statistisch ausreichend, um eine Erhöhung kongenitaler Anomalien um das 2,5-Fache oder mehr im Vergleich zu der für die Gesamtpopulation erwartete Häufigkeit ausschließen zu können.

Obwohl es keine Anzeichen dafür gibt, dass die Inzidenz kongenitaler Anomalien bei Kindern, deren Mütter Lovastatin oder einen anderen eng verwandten HMG-CoA-Reduktase-Hemmer eingenommen hatten, von der in der Gesamtpopulation beobachteten abweicht, kann eine Behandlung der Mutter mit Lovastatin beim Fetus die Spiegel der Mevalonsäure senken, welche als Vorstufe der Cholesterinsynthese eine Rolle spielt. Da Atherosklerose eine chronische Erkrankung ist, sollte eine Unterbrechung lipidsenkender Arzneimittel während der Schwangerschaft im Allgemeinen kaum Auswirkungen auf das mit der primären Hypercholeste­rinämie verbundene Langzeitrisiko haben. Lovastatin darf daher nicht von Frauen eingenommen werden, die schwanger sind, beabsichtigen, schwanger zu werden, oder vermuten, schwanger zu sein. Die Behandlung sollte sofort unterbrochen werden, bis die Schwangerschaft beendet ist oder definitiv ausgeschlossen werden kann (siehe Abschnitt 4.3). Lovastatin sollte nur bei Frauen im gebärfähigen Alter eingesetzt werden, die hoch wirksame Verhütungsmethoden anwenden.

Es ist nicht bekannt, ob Lovastatin in die Muttermilch übergeht. Da jedoch viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und das potenzielle Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen besteht, dürfen Frauen, die Lovastatin einnehmen, ihre Kinder nicht stillen.

Untersuchungen an Tieren zeigten Auswirkungen auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Lovastatin hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Beim Führen von Fahrzeugen oder dem Bedienen von Maschinen sollte jedoch berücksichtigt werden, dass nach Markteinführung in seltenen Fällen über Schwindelgefühl berichtet wurde.

4.8    nebenwirkungen

Die Häufigkeiten der folgenden unerwünschten Ereignisse, die im Rahmen klinischer Studien und/oder der breiten Anwendung berichtet wurden, sind auf Basis einer Bewertung der

Inzidenzraten in 2 großen, placebokontro­llierten Langzeitstudien zugeordnet worden (EXCEL mit 8.245 Patienten und AFCAPS/TexCAPS mit 6.605 Patienten). AFCAPS/TexCAPS hatte eine mittlere Studiendauer von 5,2 Jahren, EXCEL von 48 Wochen.

In AFCAPS/TexCAPS wurden nur schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, arzneimittelbe­dingte unerwünschte Ereignisse oder unerwünschte Ereignisse, die zum Studienabbruch führten, erfasst. Zusätzlich wurden Anstiege der Serumtransaminasen und der CK erfasst. In EXCEL wurden alle unerwünschten Ereignisse erfasst.

Inzidenzraten, die für Lovastatin in diesen Studien denen von Placebo entsprachen oder darunter lagen, und ähnliche Spontanberichte über Ereignisse, die plausibel kausal mit der Therapie in Verbindung standen, wurden unter “selten” eingeordnet.

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind wie folgt gestaffelt:

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig (≥1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100)

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Sehr selten: Hypersensibilitätssyn­drom, das mit einem oder mehreren der folgenden Symptome einherging: Anaphylaxie, Angioödem, Lupus-ähnliches Syndrom, Polymyalgia rheumatica, Dermatomyositis, Vaskulitis, Thrombozytopenie, Leukopenie, Eosinophilie, hämolytische Anämie, positive antinukleäre Antikörper (ANA), Beschleunigung der

Blutsenkungsges­chwindigkeit (BSG), Arthritis, Arthralgie, Urtikaria, Asthenie, Photosensitivität, Fieber, Gesichtsrötung, Schüttelfrost, Dyspnoe und allgemeines Unwohlsein

Selten: Anorexie

Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Schlafstörungen

Selten: psychische Störungen einschließlich Angstzustände

Nicht bekannt: Gedächtnisverlust, Depression, Albträume

Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen, Parästhesien, periphere Neuropathie

Häufig: Sehstörungen

Nicht bekannt: Ausnahmefälle von interstitieller Lungenerkrankung, vor allem unter Langzeittherapie (siehe Abschnitt 4.4)

Häufig: Blähungen, Diarrhö, Verstopfung, Übelkeit, Dyspepsie, Bauchschmerzen, Erbrechen Gelegentlich: Mundtrockenheit, Geschmacksstörungen

Selten: Pankreatitis

Selten: cholestatischer Ikterus, Hepatitis

Häufig: Hautausschlag

Gelegentlich: Pruritus

Selten: Erythema multiforme, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Alopezie

Häufig: Muskelkrämpfe, Myalgie

Selten: Myopathie, Rhabdomyolyse

Häufigkeit nicht bekannt : immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (siehe Abschnitt 4.4)

Selten: sexuelle Funktionsstörung

Gelegentlich: Ermüdung

In seltenen Fällen kam es zu einem deutlichen und anhaltenden Anstieg der Serumtransaminasen (siehe Abschnitt 4.4). Über Abweichungen anderer Leberfunktion­sparameter einschließlich einer Erhöhung der alkalischen Phosphatase und des Bilirubins wurde berichtet. Über einen Anstieg der Serum-Kreatinkinases­piegel (nicht-kardiale Fraktion der CK) wurde ebenfalls berichtet. Dieser war gewöhnlich leicht und vorübergehend; nur in seltenen Fällen kam es zu einer deutlichen CK-Erhöhung (siehe Abschnitt 4.4).

Diabetes mellitus: Die Häufigkeit ist abhängig von dem Vorhandensein oder dem Fehlen von Risikofaktoren (Nüchternblutzucker ≥ 5.6 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, erhöhte Triglyzeridwerte, bestehende Hypertonie).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lovastatin (10 mg, 20 mg und 40 mg täglich) wurden bei 100 Kindern im Alter von 10–17 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholeste­rolämie in 48-wöchigen kontrollierten klinischen Studien mit männlichen Jugendlichen und in einer 24-wöchigen kontrollierten klinischen Studie mit weiblichen Jugendlichen, bei denen die Menarche mindestens ein Jahr zurücklag, untersucht. Dosen über 40 mg wurden in dieser Population nicht untersucht.

Das Sicherheitsprofil von Lovastatin, das aus diesen begrenzten Studien hervorgeht ist im Allgemeinen mit dem von Erwachsenen vergleichbar, mit Ausnahme einer statistisch signifikanten Reduktion der-LH Spiegel bei mit Lovastatin behandelten weiblichen Jugendlichen. Es zeigten sich keine erkennbaren Auswirkungen weder auf das Wachstum oder die sexuelle Reifung der männlichen Jugendlichen noch auf die Dauer des Menstruationszyklus der weiblichen Jugendlichen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des

Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

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anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Solange keine weiteren Erfahrungen gesammelt worden sind, können keine speziellen Empfehlungen für die Behandlung einer Überdosierung mit Lovastatin gegeben werden. Im Falle einer Überdosierung sollten allgemeine therapeutische Maßnahmen durchgeführt und die Leberfunktion überwacht werden. Es ist derzeit nicht bekannt, ob Lovastatin und seine Metaboliten bei einer Dialyse aus dem menschlichen Blut entfernt werden.

Fünf gesunde Probanden erhielten bis zu 200 mg Lovastatin als Einzeldosis, ohne dass es zu klinisch signifikanten Nebenwirkungen kam. Einige Fälle einer unbeabsichtigten Überdosierung sind bekannt; bei keinem der Patienten kam es zu außergewöhnlichen Symptomen und alle erholten sich ohne Nachwirkungen. Die maximale oral eingenommene Dosis betrug 5–6 g.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: HMG-CoA-Reduktase-Hemmer ATC-Code: C10A A02

Lovastatin ist die inaktive Laktonform der entsprechenden offenen Hydroxysäure, welche die endogene Cholesterinsynthese effektiv hemmt und somit auch den Plasma-Cholesterinspi­egel senkt.

Nach der gastrointestinalen Resorption wird Lovastatin schnell hydrolysiert zur offenen Hydroxysäure, die die 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase – ein Enzym, das als Katalysator für die Umwandlung von HMG-CoA zu Mevalonat fungiert – kompetitiv hemmt. Daraus resultiert die Senkung der Plasmakonzentration von Gesamt-, LDL-und VLDL-Cholesterin durch Lovastatin. Zusätzlich bewirkt Lovastatin eine mäßige Erhöhung der HDL-Cholesterinkon­zentration und eine Senkung des Triglyzerid-Spiegels im Plasma.

Da die Umwandlung von HMG-CoA zu Mevalonat zu Beginn der Cholesterin-Biosynthesekette stattfindet, ist die Akkumulation von potenziell toxischen Steroiden unter einer LovastatinBehan­dlung nicht zu erwarten. Weiterhin wird HMG-CoA umgehend zu Acetyl-CoA, das an vielen biosynthetischen Prozessen im Körper beteiligt ist, zurückverwandelt.

Bei der Behandlung der primären Hypercholeste­rinämie in Fällen, bei denen eine Diättherapie allein nicht ausreichend war, führte Lovastatin bei Patienten mit heterozygoter familiärer und nicht-familiärer Hypercholeste­rinämie und bei Patienten mit gemischter Hyperlipidämie, die

wegen eines hohen Cholesterinspiegels behandelt wurden, zu einer effektiven Senkung des Gesamt- und LDL-Cholesterins im Plasma. Ein deutliches Ansprechen war innerhalb von 2 Wochen und ein maximales Ansprechen innerhalb von 4–6 Wochen sichtbar. Bei fortgeführter Therapie blieb der Effekt erhalten. Nach Absetzen der Lovastatin-Therapie ging der Gesamtcholeste­rinspiegel im Plasma auf die vor der Therapie bestehenden Spiegel zurück. Lovastatin ist allein oder in Verbindung mit gallensäurebin­denden Substanzen wirksam.

Lovastatin wurde bei der Behandlung der primären Hypercholeste­rinämie bei Patienten mit unkompliziertem, gut eingestelltem juvenilen Diabetes (Typ 1) oder Erwachsenen-Diabetes (Typ 2) eingesetzt. Die Reduktion der Lipidspiegel im Serum war vergleichbar mit der bei Patienten ohne Diabetes. Der Glukosestoffwechsel wurde nicht negativ beeinflusst.

Die Wirksamkeit der Behandlung der Koronararteri­ensklerose mit Lovastatin wurde in drei randomisierten placebokontro­llierten Doppelblindstudien von 2–2,5 Jahren Dauer bei Patienten untersucht, bei denen eine Koronararteri­ensklerose diagnostiziert worden war.

In einer Studie an 331 Patienten (Gesamtcholesterin im Serum 5,70–7,77 mmol/l) verlangsamte Lovastatin in einer täglichen Dosis von 20–80 mg signifikant die Progression von Läsionen und verminderte den Anteil der Patienten mit neuen Läsionen.

In einer Studie an 270 Patienten (Gesamtcholesterin-Konzentration im Serum 4,92–7,64 mmol/l) verlangsamte Lovastatin in einer Dosis von zweimal täglich 40 mg signifikant das Fortschreiten der Krankheit. Auch war in der Lovastatin-Gruppe die Anzahl der Patienten, bei denen sich die Läsionen zurückbildeten, doppelt so hoch wie in der Placebo-Gruppe.

In einer Studie, die 98 Patienten einschloss (durchschnittliche Gesamtcholesterin-Konzentration im Serum 6,99 mmol/l), reduzierte Lovastatin zusammen mit Colestipol signifikant die Progression koronarer Läsionen und steigerte die Regression von Läsionen.

Die Wirkung von Lovastatin auf eine Arteriosklerose der Halsschlagader wurde bei 919 Patienten mit frühen asymptomatischen Läsionen der Karotis untersucht (ACAPS-Studie). Die Patienten hatten einen durchschnittlichen Gesamtcholeste­rinspiegel von 6,1 mmol/l im Serum und keine Anzeichen für eine koronare Herzerkrankung. Im Vergleich zu Placebo führte die Gabe von 10–40 mg Lovastatin täglich zu einer signifikanten Regression der Karotisläsionen. In der Lovastatin-Gruppe sank die Zahl der Patienten mit schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen um 64 % im Vergleich zur Placebo-Gruppe. Auch die Gesamtsterblichkeit sank in der Lovastatin-Gruppe um 88 % im Vergleich zur Placebo-Gruppe.

Obwohl Cholesterin eine Vorstufe aller Steroidhormone ist, hatte Lovastatin keinen Einfluss auf die Bildung von Steroiden. Die Bildung von Gallensteinen wurde durch Lovastatin nicht gefördert. Daher wird auch keine erhöhte Inzidenz von Gallensteinen erwartet.

In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten Studie erhielten 132 Jungen im Alter zwischen 10 und 17 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie (LDL-Ausgangswert 189–500 mg/dl) über einen Zeitraum von 48 Wochen randomisiert Lovastatin (n = 67) oder Placebo (n = 65). Die Lovastatin-Dosis, täglich als Einzeldosis am Abend, betrug in den ersten 8 Wochen 10 mg, in den nächsten 8 Wochen 20 mg und danach 40 mg. Lovastatin verringerte den mittleren Ausgangswert des Gesamt-Cholesterins um 19,3 %, den mittleren LDL-Wert um 24,2 % und die mittleren Apolipoprotein B-Werte um 21 % signifikant.

Ähnlich erhielten in einer anderen randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten Studie 54 Mädchen im Alter zwischen 10 und 17 Jahren, mindestens ein Jahr nach der Menarche, mit

heterozygoter familiärer Hypercholeste­rinämie (LDL-Ausgangswert 160–400 mg/dl) über einen Zeitraum von 24 Wochen randomisiert Lovastatin (n = 35) oder Placebo (n = 19). Die LovastatinDosis, täglich als Einzeldosis am Abend, betrug in den ersten 4 Wochen 20 mg und danach 40 mg. Lovastatin verringerte den mittleren Ausgangswert des Gesamt-Cholesterins um 22,4 %, den mittleren LDL-Wert um 29,2 %, die mittleren Apolipoprotein B-Werte um 24,4 % und die mittleren Triglyzeridwerte um 22,7 % signifikant.

Sicherheit und Wirksamkeit von Dosierungen über 40 mg pro Tag wurden bei Kindern nicht untersucht. Es liegen auch keine Daten zur Langzeitwirkung der Lovastatin-Therapie im Kindesalter auf die Reduzierung von Morbidität und Mortalität im Erwachsenenal­ter vor.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Lovastatin ist ein Laktonderivat, welches im Körper schnell zur korrespondierenden BetaHydroxysäure hydrolysiert wird. Diese ist ein effektiver Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase.

Tierstudien haben gezeigt, dass oral verabreichtes Lovastatin hauptsächlich in die Leber transportiert wird, wo seine Konzentration erheblich höher ist als in anderen Geweben. Aus Studien mit Hunden geht hervor, dass die Verfügbarkeit des resorbierten Arzneimittels im großen Kreislauf durch einen ausgeprägten First-Pass-Metabolismus in der Leber – dem primären Wirkort – limitiert wird; von dort werden die Metaboliten in die Galle ausgeschieden. In einer Einzeldosis-Studie mit 4 Patienten mit Hypercholeste­rinämie wurden schätzungsweise weniger als 5 % einer oral verabreichten Lovastatin-Dosis im systemischen Kreislauf in aktiver Form wiedergefunden.

In den Studien wurde die maximale Plasmakonzentration von sowohl aktiven wie auch Gesamtinhibitoren der HMG-CoA-Reduktase innerhalb von 2–4 Stunden nach Verabreichung des Arzneimittels erreicht. Die Inhibitorkonzen­trationen im Plasma zeigten eine lineare Dosisabhängigkeit bis zu einer Dosis von 120 mg Lovastatin.

Bei einer einmal täglichen Anwendung des Arzneimittels wurden Steady-state-Plasmakonzentra­tionen der Gesamtinhibitoren zwischen dem Ende des 2. und dem Beginn des 3. Tages nach Behandlungsbeginn erreicht; diese Gesamtkonzentration war im Durchschnitt ungefähr 1,5-mal höher als nach einer Einzeldosis. Wurde Lovastatin an Probanden auf nüchternen Magen verabreicht, betrugen sowohl die Plasmakonzentra­tionen der aktiven Inhibitoren und der Gesamtinhibitoren im Mittel etwa 2/3 derjenigen, die gemessen wurden, wenn Lovastatin unmittelbar im Anschluss an eine standardisierte Mahlzeit verabreicht wurde.

Im menschlichen Blut werden sowohl Lovastatin als auch sein Beta-Hydroxysäure-Metabolit zu mehr als 95 % an Plasmaproteine gebunden. In Tierexperimenten konnte gezeigt werden, dass Lovastatin die Bluthirnschranke und die Plazentaschranke passiert.

Die aktiven Hauptmetaboliten von Lovastatin im menschlichen Plasma sind die BetaHydroxysäure-Form von Lovastatin, das 6'-Hydroxy-, das 6'-Hydroxymethyl- und das 6'-Exomethylenderivat.

Nach einer oralen Gabe von Lovastatin wurden in Studien am Menschen 10 % der Dosis mit

dem Harn und 83 % über die Faeces ausgeschieden. Die mit den Faeces ausgeschiedene Menge umfasst sowohl das ursprünglich aus dem Darm resorbierte und über die Galle ausgeschiedene als auch das nicht resorbierte Arzneimittel.

In einer Studie bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 10–30 ml/min) waren nach Einmalgabe von Lovastatin die Plasmaspiegel der Gesamtinhibitoren etwa 2/3 höher als die entsprechende Konzentration bei gesunden Probanden.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Die wiederholte Verabreichung hoher Dosen von Lovastatin führte bei verschiedenen Tierspezies zu toxischen Effekten, die auf eine übersteigerte pharmakologische Wirkung zurückzuführen sind. Zielorgane waren vor allem die Leber und das ZNS. In Studien am Hund traten im hohen Dosisbereich nach Gabe von Lovastatin vereinzelt Katarakte auf; auf Basis der Serumspiegel scheint jedoch ein ausreichend hoher Sicherheitsabstand zur humantherapeu­tischen Dosis zu bestehen.

In einer Anzahl von Studien zur genetischen Toxikologie (in-vitro und in-vivo ) ergab sich kein Hinweis auf genotoxisches Potenzial.

In Langzeitstudien an Maus und Ratte zur Erfassung eines kanzerogenen Potenzials wurden nach Gabe von Lovastatin erhöhte Tumorinzidenzen beobachtet:

* beim Menschen besteht die Magenschleimhaut ausschließlich aus glandulärem Epithel

Die Bedeutung dieser Befunde für die Langzeittherapie beim Menschen ist ungeklärt.

In Studien zur Reproduktionsto­xikologie traten nach Verabreichung hoher Dosen (800 mg/kg/Tag) an Ratten und Mäusen Skelettmissbil­dungen bei den Feten auf. Beim Kaninchen wurden bei Dosen von bis zu 15 mg/kg/Tag (MTD) keine Missbildungen bei den Nachkommen beobachtet. Die Fertilität wurde beim Hund in Dosen ab 20 mg/kg/Tag beeinträchtigt, eine Fertilitätsstudie an der Ratte verlief hingegen negativ.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Butylhydroxyanisol (Ph. Eur.) mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] vorverkleisterte Stärke (Mais)

Zusätzlich für Lovastatin – 1 A Pharma 10 mg Tabletten:

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O Eisen(III)-oxid

Zusätzlich für Lovastatin – 1 A Pharma 20 mg Tabletten: Indigocarmin-Aluminiumsalz

Zusätzlich für Lovastatin – 1 A Pharma 40 mg Tabletten:

Chinolingelb-Aluminiumsalz

Indigocarmin-Aluminiumsalz

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3    dauer der haltbarkeit

4 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Packungsgrößen: 30, 50, und 100 Tabletten in PVC-Aluminium-Blisterpackungen

Klinikpackungen mit 20 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassungen

1 A Pharma GmbH

Keltenring 1 + 3

82041 Oberhaching

Telefon: 089/6138825 – 0

Telefax: 089/6138825 – 25

E-Mail:

8.    zulassungsnummern

Lovastatin – 1 A Pharma 10 mg Tabletten

54354.00.00

Lovastatin – 1 A Pharma 20 mg Tabletten

54354.01.00

Lovastatin – 1 A Pharma 40 mg Tabletten 54354.02.00

9.    datum der erteilung der zulassungen/verlängerung der zulassungen

Datum der Erteilung der Zulassungen: 29. August 2002

Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen: 11. April 2013

10.    stand der information

Mai 2017