Lucentis - Zusammengefasste Informationen

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Lucentis 10 mg/ml Injektionslösung

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Ein ml enthält 10 mg Ranibizumab*. Jede Durchstechflasche enthält 2,3 mg Ranibizumab in 0,23 ml Lösung. Diese Menge reicht aus, um eine Einzeldosis von 0,05 ml, in denen 0,5 mg Ranibizumab enthalten sind, erwachsenen Patienten, bzw. eine Einzeldosis von 0,02 ml, in denen 0,2 mg Ranibizumab enthalten sind, Frühgeborenen zu verabreichen.

*Ranibizumab ist das Fragment eines humanisierten monoklonalen Antikörpers, das mit Hilfe rekombinanter DNA-Technologie in Escherichia coli hergestellt wurde.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Injektionslösung

Klare, farblose bis blassgelbe wässrige Lösung.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Lucentis wird angewendet bei Erwachsenen zur:

Behandlung der neovaskulären (feuchten) altersabhängigen Makuladegeneration (AMD) Behandlung einer Visusbeeinträchti­gung infolge eines diabetischen Makulaödems (DMÖ) Behandlung der proliferativen diabetischen Retinopathie (PDR) Behandlung einer Visusbeeinträchti­gung infolge eines Makulaödems aufgrund eines retinalen

Venenverschlusses (RVV) (Venenastverschluss oder Zentralvenenver­schluss)

Behandlung einer Visusbeeinträchti­gung infolge einer chorioidalen Neovaskularisa­tion (CNV)

Lucentis wird angewendet bei Frühgeborenen zur:

Behandlung einer Frühgeborenen-Retinopathie (retinopathy of prematurity; ROP) in Zone I

(Stadien 1+, 2+, 3 oder 3+), Zone II (Stadium 3+) oder einer AP-ROP (aggressiv-posterioren Frühgeborenen-Retinopathie)

4.2 dosierung und art der anwendung

Lucentis darf nur von qualifizierten Ophthalmologen, mit Erfahrung in der Durchführung intravitrealer Injektionen, appliziert werden.

Dosierung

Erwachsene

Die empfohlene Dosis für Lucentis bei Erwachsenen beträgt 0,5 mg, verabreicht als intravitreale Injektion. Dies entspricht einem Injektionsvolumen von 0,05 ml. Das Zeitintervall zwischen zwei Injektionen in dasselbe Auge sollte mindestens vier Wochen betragen.

Die Behandlung bei Erwachsenen beginnt mit einer Injektion pro Monat bis bei kontinuierlicher Behandlung der maximale Visus erreicht ist und/oder keine Anzeichen von Krankheitsakti­vität, wie etwa eine Veränderung der Sehschärfe sowie andere Krankheitsanzeichen und -symptome, mehr zu erkennen sind. Bei Patienten mit feuchter AMD, DMÖ, PDR und RVV können initial drei oder mehr aufeinanderfolgende monatliche Injektionen notwendig sein.

Anschließend sollten die Kontroll- und Behandlungsin­tervalle auf Basis der Krankheitsakti­vität, gemessen anhand der Sehschärfe und/oder morphologischer Kriterien, vom Arzt festgelegt werden.

Wenn die visuellen und morphologischen Parameter nach Meinung des Arztes darauf hindeuten, dass der Patient von einer kontinuierlichen Behandlung nicht profitiert, sollte die Behandlung mit Lucentis unterbrochen werden.

Die Kontrolle der Krankheitsaktivität kann eine klinische Untersuchung, eine funktionelle Untersuchung oder bildgebende Verfahren beinhalten (beispielsweise eine optische Kohärenztomographie oder eine Fluoreszenzan­giographie).

Wenn Patienten entsprechend einem „Treat & Extend“-Schema behandelt werden, können, sobald der maximale Visus erreicht ist und/oder keine Anzeichen einer Krankheitsaktivität vorliegen, die Behandlungsin­tervalle schrittweise verlängert werden, bis Anzeichen einer Krankheitsaktivität oder einer Visusbeeinträchti­gung zurückkehren. Bei feuchter AMD sollte das Behandlungsin­tervall um nicht mehr als 2 Wochen auf einmal verlängert werden. Bei DMÖ kann das Behandlungsin­tervall um bis zu einen Monat auf einmal verlängert werden. Bei PDR und RVV kann das Behandlungsin­tervall ebenfalls schrittweise verlängert werden, allerdings liegen zu wenig Daten vor, um auf die Länge dieser Intervalle schließen zu können. Bei erneutem Auftreten von Krankheitsaktivität sollte das Behandlungsin­tervall entsprechend verkürzt werden.

Die Behandlung einer Visusbeeinträchti­gung infolge einer CNV sollte anhand der Krankheitsaktivität bei jedem Patienten individuell festgelegt werden. Einige Patienten benötigen eventuell nur eine Injektion in den ersten 12 Monaten; andere benötigen möglicherweise häufigere Behandlungen, einschließlich monatlicher Injektionen. Bei einer CNV aufgrund einer pathologischen Myopie (PM) benötigen viele Patienten möglicherweise nur eine oder zwei Injektionen im ersten Jahr (siehe Abschnitt 5.1).

Lucentis und Laserphotokoa­gulation bei DMÖ und bei einem Makulaödem aufgrund eines Venenastverschlus­ses (VAV)

Es gibt einige Erfahrungen mit der gleichzeitigen Anwendung von Lucentis mit einer Laserphotokoa­gulation (siehe Abschnitt 5.1). Wenn Lucentis am selben Tag verabreicht wird, sollte die Applikation frühestens 30 Minuten nach der Laserphotokoa­gulation erfolgen. Lucentis kann auch bei Patienten angewendet werden, die in der Vergangenheit mittels Laserphotokoa­gulation behandelt worden sind.

Lucentis und Photodynamische Therapie mit Verteporfin bei CNV aufgrund einer PM Es liegen keine Erfahrungen über die gleichzeitige Anwendung von Lucentis und Verteporfin vor.

Frühgeborene

Die empfohlene Dosis für Lucentis bei Frühgeborenen beträgt 0,2 mg, verabreicht als intravitreale Injektion. Dies entspricht einem Injektionsvolumen von 0,02 ml. Die Behandlung einer ROP wird bei Frühgeborenen mit einer Einzelinjektion pro Auge eingeleitet und kann am selben Tag in beide Augen injiziert werden. Insgesamt können innerhalb von sechs Monaten ab Behandlungsbeginn bis zu drei Injektionen pro Auge verabreicht werden, sofern Anzeichen einer Krankheitsaktivität vorliegen. Die meisten Patienten (78 %) in der klinischen Studie erhielten eine Injektion pro Auge. Die Verabreichung von mehr als drei Injektionen pro Auge wurde nicht untersucht. Das Intervall zwischen zwei Injektionen in dasselbe Auge sollte mindestens vier Wochen betragen.

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Lucentis wurde nicht bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion untersucht. Jedoch sind bei diesen Patienten keine speziellen Vorkehrungen erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Eine Anpassung der Dosis ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht notwendig (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten

Es ist keine Anpassung der Dosis für ältere Patienten erforderlich. Es gibt nur begrenzte Erfahrungen bei Patienten mit DMÖ, die älter als 75 Jahre sind.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lucentis bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren für andere Indikationen als die Frühgeborenen-Retinopathie ist nicht erwiesen. Vorliegende Daten zu jugendlichen Patienten zwischen 12 und 17 Jahren mit einer Visusbeeinträchti­gung infolge einer CNV werden in Abschnitt 5.1 beschrieben; eine Dosierungsempfeh­lung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Durchstechflasche zum einmaligen Gebrauch. Nur zur intravitrealen Anwendung.

Da das in der Durchstechflasche enthaltene Volumen (0,23 ml) größer als die empfohlene Dosis (0,05 ml für Erwachsene und 0,02 ml für Frühgeborene) ist, muss ein Teil des in der Durchstechflasche enthaltenen Volumens vor der Anwendung verworfen werden.

Lucentis sollte vor der Anwendung visuell auf Verfärbungen und Schwebstoffe untersucht werden.

Informationen zur Zubereitung von Lucentis, siehe Abschnitt 6.6.

Die intravitreale Injektion muss unter aseptischen Bedingungen durchgeführt werden. Dies beinhaltet eine chirurgische Händedesinfektion, sterile Operationshan­dschuhe, ein steriles Abdecktuch sowie ein steriles Lidspekulum (oder ein vergleichbares Instrument) und die Möglichkeit einer sterilen Parazentese (falls nötig). Vor der intravitrealen Verabreichung sollte eine gründliche Anamnese hinsichtlich möglicher Überempfindlichke­itsreaktionen erhoben werden (siehe Abschnitt 4.4). Vor der Injektion sind eine adäquate Anästhesie und die Desinfektion der periokularen Haut, des Augenlids und der Augenoberfläche mittels eines topischen Breitspektrum-Antiseptikums entsprechend den gängigen klinischen Standards durchzuführen.

Erwachsene

Bei Erwachsenen sollte die Injektionskanüle 3,5 bis 4,0 mm posterior zum Limbus in den Glaskörper eingebracht werden. Dabei sollte der horizontale Meridian vermieden und in Richtung Bulbusmitte gezielt werden. Danach sollte das Injektionsvolumen von 0,05 ml langsam injiziert werden; die nachfolgenden Injektionen sollten an unterschiedlichen Stellen der Sklera verabreicht werden.

Kinder und Jugendliche

Zur Behandlung Frühgeborener sollte die niedrigvolumige Präzisionsspritze, die zusammen mit einer Injektionskanüle (30 G x 4") im VISISURE-Kit enthalten ist, verwendet werden (siehe auch Abschnitt 6.6).

Bei Frühgeborenen sollte die Injektionskanüle 1,0 bis 2,0 mm posterior zum Limbus in Richtung des Sehnervs des betroffenen Auges eingebracht werden. Danach sollte das Injektionsvolumen von 0,02 ml langsam injiziert werden.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Patienten mit einer bestehenden okularen oder periokularen Infektion bzw. einem Verdacht darauf.

Patienten mit einer bestehenden schweren intraokularen Entzündung.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Rückverfolgbar­keit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Durch die intravitreale Injektion bedingte Reaktionen

Intravitreale Injektionen, einschließlich jener von Lucentis, können mit Endophthalmitis, intraokularer Entzündung, rhegmatogener Netzhautablösung, Einriss der Retina oder iatrogener traumatischer Katarakt assoziiert sein (siehe Abschnitt 4.8). Lucentis muss immer unter aseptischen Injektionsbedin­gungen injiziert werden. Des Weiteren sollte der Patient im Anschluss an die Injektion eine Woche lang überwacht werden, um im Falle einer Infektion eine frühzeitige Behandlung zu ermöglichen. Die Patienten sollten angewiesen werden, mögliche Symptome einer Endophthalmitis oder eines der oben aufgeführten Ereignisse unverzüglich zu melden.

Intraokulare Drucksteigerung

Bei Erwachsenen wurde eine vorübergehende Zunahme des intraokularen Druckes (IOD) innerhalb der ersten 60 Minuten nach der Injektion von Lucentis beobachtet. Eine anhaltende IOD-Zunahme wurde ebenfalls festgestellt (siehe Abschnitt 4.8). Sowohl der intraokulare Druck als auch die Perfusion der Durchtrittsstelle des Nervus opticus müssen kontrolliert und bei Bedarf behandelt werden.

Patienten sollten über die Symptome dieser möglichen Nebenwirkungen informiert und dazu angehalten werden, ihren Arzt zu informieren, wenn sie Symptome wie Augenschmerzen oder zunehmende Beschwerden, Verschlechterung einer Augenrötung, verschwommenes oder vermindertes Sehvermögen, eine zunehmende Zahl kleiner Partikel in ihrem Sichtfeld oder erhöhte Lichtsensibilität entwickeln (siehe Abschnitt 4.8).

Bilaterale Behandlung

Die begrenzt vorliegenden Daten zur bilateralen Anwendung von Lucentis (einschließlich einer Verabreichung am selben Tag) weisen, verglichen mit einer unilateralen Behandlung, nicht auf ein erhöhtes Risiko für systemische unerwünschte Ereignisse hin.

Immunogenität

Es besteht die Möglichkeit einer Immunogenität durch Lucentis. Da bei Patienten mit DMÖ die Möglichkeit einer vermehrten systemischen Exposition besteht, kann ein erhöhtes Risiko, Überempfindlichke­itsreaktionen zu entwickeln, in dieser Patientenpopulation nicht ausgeschlossen werden. Deshalb sollen Patienten ebenfalls dazu angehalten werden, Zeichen einer zunehmenden intraokularen Entzündung zu berichten, da dies ein klinisches Anzeichen für die Ausbildung einer intraokularen Antikörperreaktion sein könnte.

Begleitbehandlung mit anderen Anti-VEGF(vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor)-Arzneimitteln

Lucentis sollte nicht gleichzeitig mit anderen anti-VEGF-Arzneimitteln (systemisch oder okular) verabreicht werden.

Aussetzen der Lucentis-Behandlung bei Erwachsenen

In folgenden Fällen sollte die Dosierung unterbrochen und die Behandlung nicht früher als zum nächsten vorgesehenen Termin fortgesetzt werden:

Verminderung der bestmöglich korrigierten Sehschärfe (best corrected visual acuity BCVA)

von >30 Buchstaben im Vergleich zur zuletzt gemessenen Sehstärke;

intraokularer Druck von >30 mmHg; Einriss der Retina; Subretinale Blutung, bei der das Zentrum der Fovea betroffen ist oder die Größe der Blutung

>50 % der gesamten betroffenen Läsion beträgt;

durchgeführte oder geplante intraokulare Operation innerhalb der vergangenen oder

kommenden 28 Tage.

Retinaler Pigmentepithe­leinriss

Zu den Risikofaktoren, die nach einer anti-VEGF-Therapie bei feuchter AMD und möglicherweise auch bei anderen Formen einer CNV zur Entwicklung eines retinalen Pigmentepithe­leinrisses führen können, gehören auch großflächige und/oder starke Abhebungen des retinalen Pigmentepithels. Bei Beginn einer Therapie mit Ranibizumab sollte man bei Patienten, die diese Risikofaktoren für das Auftreten von retinalen Pigmentepithe­leinrissen aufweisen, Vorsicht walten lassen.

Rhegmatogene Netzhautablösung oder Makulaforamen bei Erwachsenen

Bei Patienten mit rhegmatogener Netzhautablösung oder Makulaforamen Grad 3 oder 4 sollte die Behandlung unterbrochen werden.

Kinder und Jugendliche

Die besonderen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung bei Erwachsenen gelten ebenso für Frühgeborene mit ROP. Die Langzeitsicherheit bei Frühgeborenen mit ROP wurde 2 Jahre lang in der RAINBOW-Extensionsstudie untersucht und zeigte keine neuen Sicherheitssignale. Das Sicherheitsprofil über 2 Jahre hinaus ist bei Frühgeborenen nicht belegt.

Behandlungsgruppen mit begrenzter Erfahrung

Es gibt nur begrenzte Erfahrungen bei der Behandlung von Patienten mit DMÖ infolge eines Typ-I-Diabetes. Lucentis wurde nicht untersucht bei Patienten, die zuvor bereits intravitreale Injektionen erhalten hatten, bei Patienten mit aktiven systemischen Infektionen oder bei Patienten mit gleichzeitig bestehenden Augenerkrankungen, wie Netzhautablösung oder Makulaforamen. Es gibt begrenzte Erfahrung mit der Anwendung von Lucentis bei diabetischen Patienten mit einem HbA1c-Wert über 108 mmol/mol (12 %) und keine Erfahrungen bei Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck. Der Arzt sollte diesen Erfahrungsmangel bei der Behandlung solcher Patienten berücksichtigen.

Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um die Wirkung von Lucentis bei RVV-Patienten mit irreversiblem, ischämisch-bedingtem Verlust der Sehfähigkeit beurteilen zu können.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Wirkung von Lucentis bei Patienten mit PM, die sich zuvor einer erfolglosen Photodynamischen Therapie mit Verteporfin (vPDT) unterzogen hatten, vor. Auch wenn bei Patienten mit subfovealen und juxtafovealen Läsionen ein übereinstimmender Effekt beobachtet wurde, ist die Datenlage bei PM-Patienten mit extrafovealen Läsionen nicht ausreichend, um daraus auf eine Wirkung von Lucentis schließen zu können.

Systemische Effekte nach intravitrealer Anwendung

Nach intravitrealer Injektion von VEGF-Inhibitoren wurden systemische Nebenwirkungen, einschließlich nicht-okularer Hämorrhagien und arterieller thrombembolischer Ereignisse, berichtet.

Es gibt begrenzte Daten zur Sicherheit bei der Behandlung von DMÖ-Patienten, Patienten mit Makulaödem aufgrund eines RVV und Patienten mit CNV aufgrund einer PM, die einen Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacken in der Vorgeschichte aufweisen. Bei der Behandlung von solchen Patienten ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.8).

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Für eine Kombination von Photodynamischer Therapie (PDT) mit Verteporfin und Lucentis bei feuchter AMD und PM siehe Abschnitt 5.1.

Zur gleichzeitigen Anwendung von Laserphotokoa­gulation und Lucentis bei DMÖ und VAV siehe Abschnitte 4.2 und 5.1.

In klinischen Studien zur Behandlung einer Visusbeeinträchti­gung infolge eines DMÖ war das Ergebnis bei mit Lucentis behandelten Patienten in Bezug auf die Sehschärfe und die zentrale retinale Netzhautdicke (CSFT) bei gleichzeitiger Behandlung mit Thiazolidindionen nicht beeinflusst.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Für Ranibizumab liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Studien an Cynomolgus-Affen ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft oder embryonale/fetale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Die systemische Exposition von Ranibizumab nach intraokularer Verabreichung ist niedrig. Aufgrund des Wirkmechanismus muss Ranibizumab jedoch als potenziell teratogen und embryo-/fetotoxisch eingestuft werden. Somit darf Ranibizumab während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn der erwartete Nutzen überwiegt das potenzielle Risiko für den Fetus. Frauen mit Kinderwunsch, die mit Ranibizumab behandelt wurden, wird empfohlen, nach der letzten Dosis Ranibizumab mindestens 3 Monate zu warten, bevor sie schwanger werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Lucentis in die Muttermilch übergeht. Während der Anwendung von Lucentis wird empfohlen nicht zu stillen.

Fertilität

Zur Fertilität liegen keine Daten vor.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Die Behandlung kann die Sehfähigkeit vorübergehend beeinträchtigen und somit die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen (siehe Abschnitt 4.8). Patienten, die diese Veränderungen an sich feststellen, dürfen erst wieder am Verkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen, wenn die Beeinträchtigung ihrer Sehfähigkeit abgeklungen ist.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Mehrzahl der nach einer Lucentis-Behandlung gemeldeten Nebenwirkungen steht im Zusammenhang mit dem intravitrealen Injektionsvorgang.

Die am häufigsten berichteten, das Auge betreffenden Nebenwirkungen nach einer Lucentis-Injektion sind: Augenschmerzen, okuläre Hyperämie, erhöhter Augeninnendruck, Vitritis, Glaskörperabhebung, Einblutungen in die Retina, Beeinträchtigung der Sehfähigkeit, „Fliegende Mücken“ (Mouches volantes), Bindehautblutung, Augenirritation, Fremdkörpergefühl im Auge, verstärkter Tränenfluss, Blepharitis, trockenes Auge und Pruritus des Auges.

Die am häufigsten berichteten, nicht das Auge betreffenden Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Nasopharyngitis und Arthralgie.

Seltener berichtete, aber schwerwiegendere Nebenwirkungen sind Endophthalmitis, Erblindung, Netzhautablösung, Einriss der Retina und iatrogene traumatische Katarakt (siehe Abschnitt 4.4).

Die in klinischen Studien nach einer Lucentis-Behandlung aufgetretenen Nebenwirkungen sind in nachfolgender Tabelle zusammengefasst.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen #

Die Nebenwirkungen sind nach Organsystemklassen und der Häufigkeit ihres Auftretens nach folgender Konvention geordnet: Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1.000, <1/100), selten (>1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig Nasopharyngitis

Häufig Harnwegsinfek­tionen*

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig Anämie

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig Hypersensitivitätsre­aktionen

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig Angstzustände

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig Kopfschmerzen

Augenerkrankungen

Sehr häufig Vitritis, Glaskörperabhebung, Einblutungen in die Retina,

Beeinträchtigung der Sehfähigkeit, Augenschmerzen, „Fliegende Mücken“ (Mouches volantes), Bindehautblutung, Augenirritation, Fremdkörpergefühl im Auge, verstärkter Tränenfluss, Blepharitis, trockenes Auge, okuläre Hyperämie, Pruritus des Auges.

Häufig Netzhautdegene­ration, Funktionsstörungen der Retina,

Netzhautablösung, Netzhauteinriss, Abhebung des retinalen Pigmentepithels, Einriss des retinalen Pigmentepithels, Visusverschlechte­rung, Glaskörperblutung, Funktionsstörungen des Glaskörpers, Uveitis, Iritis, Iridozyklitis, Katarakt, subkapsuläre Katarakt, Trübung der hinteren Linsenkapsel, Keratitis punctata, Abrasio corneae, Reizzustand der Vorderkammer, Verschwommensehen, Blutungen an der Injektionsstelle, Einblutungen ins Auge, Konjunktivitis, allergische Konjunktivitis, Augentränen, Photopsie, Photophobie, Augenbeschwerden, Augenlidödem, Augenlidschmerzen, Hyperämie der Konjunktiva.

Gelegentlich Erblindung, Endophthalmitis, Hypopyon, Vorderkammerblu­tung,

Keratopathie, Irisadhäsion, Ablagerungen auf der Kornea, Ödeme der Kornea, Striae der Kornea, Schmerzen an der Injektionsstelle, Reizungen an der Injektionsstelle, abnormes Gefühl im Auge, Reizungen des Augenlids.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig Husten

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Häufig Übelkeit

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Häufig Allergische Reaktionen (Hautausschlag, Urticaria, Pruritus,

Erythem)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig Arthralgie

Untersuchungen

Sehr häufig Erhöhung des Augeninnendrucks

# Nebenwirkungen wurden definiert als unerwünschte Ereignisse (bei mindestens 0,5 Prozentpunkten der Patienten) welche häufiger (mindestens 2 Prozentpunkte) bei mit 0,5 mg Lucentis behandelten Patienten auftraten als bei jenen der Kontrollgruppe (Scheininjektion oder Verteporfin-PDT).

* nur in der DMÖ-Population beobachtet

Produktklassen­spezifische Nebenwirkungen

In Phase-III-Studien zur feuchten AMD war bei Ranibizumab-behandelten Patienten die Gesamthäufigkeit des Auftretens von Blutungen außerhalb des Auges eine Nebenwirkung, die möglicherweise mit der systemischen VEGF(vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor)-Inhibierung zusammenhängt, leicht erhöht. Es gab jedoch keine einheitliche Verteilung innerhalb der verschiedenen Blutungstypen. Es besteht ein theoretisches Risiko für arterielle thrombembolische Ereignisse, einschließlich Schlaganfall und Herzinfarkt, nach der intravitrealen Anwendung von VEGF-Inhibitoren. In klinischen Studien mit Lucentis an Patienten mit AMD, DMÖ, PDR, RVV und CNV wurde eine geringe Inzidenzrate für arterielle thrombembolische Vorkommnisse beobachtet. Es gab keine größeren Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen, die mit Ranibizumab behandelt wurden im Vergleich zur Kontrolle.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von 0,2 mg Lucentis wurde in einer 6-monatigen klinischen Studie (RAINBOW) untersucht, in der 73 Frühgeborene mit ROP mit 0,2 mg Ranibizumab behandelt wurden (siehe Abschnitt 5.1). Das Auge betreffende Nebenwirkungen, die bei mehr als einem mit 0,2 mg Ranibizumab behandelten Patienten berichtet wurden, waren Einblutungen in die Retina und Bindehautblutung. Nicht das Auge betreffende Nebenwirkungen, die bei mehr als einem mit 0,2 mg Ranibizumab behandelten Patienten berichtet wurden, waren Nasopharyngitis, Anämie, Husten, Harnwegsinfektionen und allergische Reaktionen. Die bei den Indikationen für Erwachsene festgestellten Nebenwirkungen werden auch für Frühgeborene mit ROP als zutreffend angesehen, wenngleich nicht alle innerhalb der RAINBOW-Studie beobachtet wurden. Die Langzeitsicherheit bei Frühgeborenen mit ROP wurde 2 Jahre lang in der RAINBOW-Extensionsstudie untersucht und zeigte keine neuen Sicherheitssignale. Das Sicherheitsprofil über 2 Jahre hinaus ist bei Frühgeborenen nicht belegt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Aus den klinischen Studien zur feuchten AMD und Post-Marketing-Daten wurden Fälle einer unbeabsichtigten Überdosierung berichtet. Als Nebenwirkungen in den genannten Fällen traten erhöhter Augeninnendruck, vorübergehende Blindheit, verringerte Sehschärfe, Hornhautödem, Schmerzen an der Hornhaut und Augenschmerzen auf. Falls eine zu hohe Dosis verabreicht wurde, sollte der Augeninnendruck überwacht und je nach Einschätzung durch den behandelnden Arzt gegebenenfalls behandelt werden.

5.  PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1  Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Ophthalmika, antineovaskuläre Mittel, ATC-Code: S01LA04

Wirkmechanismus

Ranibizumab ist das Fragment eines humanisierten rekombinanten monoklonalen Antikörpers, das gegen den humanen vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor A (VEGF-A) gerichtet ist. Es bindet mit hoher Affinität an VEGF-A-Isoformen (wie VEGF110, VEGF121 und VEGF165) und verhindert so, dass VEGF-A an seine Rezeptoren VEGFR-1 und VEGFR-2 bindet. Die Bindung von VEGF-A an seine Rezeptoren induziert Endothelzell-Proliferation und Neovaskularisation sowie vaskuläre Leckage – alles Faktoren, von denen man annimmt, dass sie zur Progression der neovaskulären Form der altersabhängigen Makuladegeneration, der pathologischen Myopie und CNV oder zu einer Visusbeeinträchti­gung entweder infolge eines diabetischen Makulaödems oder eines Makulaödems aufgrund eines RVV bei Erwachsenen und zur ROP bei Frühgeborenen beitragen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Behandlung der feuchten AMD

Die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Lucentis bei feuchter AMD wurde an Patienten mit neovaskulärer AMD mittels dreier randomisierter Doppelblind-Studien von 24 Monaten Dauer untersucht, in denen die Patienten entweder Scheininjektionen oder den Wirkstoff erhielten. Insgesamt wurden 1.323 Patienten (879 in der mit Wirkstoff behandelten Gruppe und 444 in der Kontrollgruppe) eingeschlossen.

In der Studie FVF2598g (MARINA) wurden 716 Patienten mit minimal klassischen Läsionen oder okkulten Läsionen ohne klassische Anteile im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten monatliche Injektionen mit 0,3 mg bzw. 0,5 mg Lucentis oder Scheininjektionen.

In der Studie FVF2587g (ANCHOR) wurden 423 Patienten mit vorwiegend klassischer CNV im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten monatlich 0,3 mg bzw. 0,5 mg Lucentis oder eine PDT mit Verteporfin (initial und nachfolgend alle 3 Monate, falls eine Fluoreszein-Angiografie eine weiterbestehende oder wiederauftretende vaskuläre Leckage zeigte).

Die wichtigsten Messgrößen sind in Tabelle 1 und in Abbildung 1 zusammengefasst.

Tabelle 1 12– und 24-Monatsdaten der Studien FVF2598g (MARINA) und FVF2587g

(ANCHOR)

		FVF2598g (MARINA)		FVF2587g	(ANCHOR)
Messgröße	Monat	Scheininjektionen (n=238)	Lucentis 0,5 mg (n=240)	PDT mit Verteporfin (n=143)	Lucentis 0,5 mg (n=140)
Verlust um <15 Buchstaben an Sehschärfe (%)a (Erhalt der Sehkraft, primärer Endpunkt)	Monat 12	62 %	95 %	64 %	96 %
	Monat 24	53 %	90 %	66 %	90 %
Gewinn um >15 Buchstaben an Sehschärfe (%)a	Monat 12	5 %	34 %	6 %	40 %
	Monat 24	4 %	33 %	6 %	41 %
Durchschnittliche Veränderung der Sehschärfe (Buchstaben) (Standardabwe­ichung)a	Monat 12	–10,5 (16,6)	+7,2 (14,4)	–9,5 (16,4)	+11,3 (14,6)
	Monat 24	–14,9 (18,7)	+6,6 (16,5)	–9,8 (17,6)	+10,7 (16,5)

a p<0,01

Abbildung 1 Durchschnittliche Veränderung des Visus vom Ausgangswert bis Monat 24 bei Studie FVF2598g (MARINA) und bei Studie FVF2587g (ANCHOR)

MARINA

LUCENTIS 0,5 mg (n=240) “°’ Schein Injektion (n=238)

–15

c 5

CD

« o ü'.l £ ^-5 co

–10

Studie FVF2587g (ANCHOR)

15

5

0

–10

–15

16

18 20 22 24

CD ■fi co

U)

0 2 4 6 8 10 12 14

Monat

ANCHOR

LUCENTIS 0,5 mg (n=140)

Verteporfin-PDT (n=143)

CD

CD

CD

UJ

cfl 3 co

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Monat

CD

CD

cn 3 CO

C.Ü

CD

Studie FVF2598g (MARINA)

+6.6

Die Ergebnisse aus beiden Studien zeigen, dass eine fortdauernde Behandlung mit Ranibizumab auch für Patienten, die im ersten Behandlungsjahr > 15 Buchstaben der bestmöglich korrigierten Sehschärfe (BCVA) verloren haben, einen Nutzen bringen kann.

In den beiden Studien MARINA und ANCHOR wurde, wie anhand des NEI VFQ-25 ermittelt, ein statistisch signifikanter, von Patientenseite berichteter Nutzen im Hinblick auf die visusbezogenen Funktionen bei Behandlung mit Ranibizumab gegenüber der Kontrollgruppe beobachtet.

In Studie FVF3192g (PIER) wurden 184 Patienten mit allen Formen der neovaskulären AMD im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten für den Zeitraum von drei Monaten einmal monatlich entweder 0,3 mg bzw. 0,5 mg Lucentis oder eine Scheininjektion. Danach betrug der Abstand der Injektionen drei Monate. Ab dem 14. Behandlun­gsmonat durften Patienten mit Scheininjektionen in der Studie eine Behandlung mit Ranibizumab erhalten und ab dem 19. Monat waren häufigere Behandlungen möglich. Die Patienten der PIER-Studie erhielten durchschnittlich insgesamt 10 Behandlungen.

Nach einer anfänglichen Verbesserung des Visus (infolge der monatlichen Verabreichung) verschlechterte sich die Sehschärfe der Patienten bei vierteljährlicher Gabe und ging nach Monat 12 bis auf das Ausgangsniveau zurück und dieser Effekt blieb bei den meisten mit Ranibizumab behandelten Patienten (82 %) bis Monat 24 erhalten. Begrenzte Daten von Patienten der Scheininjekti­onsgruppe, die später Ranibizumab erhielten, deuten darauf hin, dass ein frühzeitiges Einsetzen der Behandlung mit einem besseren Erhalt des Visus einhergeht.

Daten aus zwei Studien (MONT BLANC, BPD952A2308 und DENALI, BPD952A2309), die nach Zulassung durchgeführt wurden, bestätigten die Wirksamkeit von Lucentis, konnten jedoch keinen additiven Effekt einer Kombinationsbe­handlung von Lucentis mit Verteporfin (Visudyne-PDT) gegenüber der Lucentis-Monotherapie zeigen.

Behandlung einer Visusbeeinträchti­gung infolge einer CNV aufgrund einer PM

Die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Lucentis bei Patienten mit einer Visusbeeinträchti­gung infolge einer CNV aufgrund einer PM wurde basierend auf den 12-Monatsdaten der doppelblinden, kontrollierten, pivotalen Studie F2301 (RADIANCE) untersucht. In dieser Studie wurden 277 Patienten im Verhältnis 2:2:1 jeweils einem der folgenden Arme zugeteilt:

Gruppe I (Ranibizumab 0,5 mg, Behandlungsschema anhand von „Stabilitäts“-Kriterien,

definiert als keine Veränderung der BCVA im Vergleich zu den zwei vorherigen monatlichen Kontrollen).

Gruppe II (Ranibizumab 0,5 mg, Behandlungsschema anhand von „Krankheitsak­tivitäts“-

Kriterien, definiert als Visusbeeinträchti­gung aufgrund von intra- oder subretinaler Flüssigkeit oder einer aktiven Leckage infolge einer CNV-Läsion, bestimmt mittels Optischer Kohärenztomografie und/oder Fluoreszenzan­giografie).

Gruppe III (vPDT-Patienten durften ab dem 3. Monat eine Behandlung mit Ranibizumab

erhalten).

In Gruppe II, die das empfohlene Behandlungsschema repräsentiert (siehe Abschnitt 4.2), benötigten über die 12-monatige Studiendauer 50,9 % der Patienten 1 bis 2 Injektionen, 34,5 % der Patienten 3 bis 5 Injektionen und 14,7 % der Patienten 6 bis 12 Injektionen. 62,9 % der Gruppe-II-Patienten benötigten in der zweiten Jahreshälfte der Studie keine weiteren Injektionen.

Die wichtigsten Ergebnisse der RADIANCE-Studie sind in Tabelle 2 und Abbildung 2 zusammengefasst.

Tabelle 2 Ergebnisse in Monat 3 und 12 (RADIANCE)

	Gruppe I	Gruppe II	Gruppe III
	Ranibizumab	Ranibizumab	vPDTb
	0,5 mg	0,5 mg
	„Visusstabilität“	„Krankheits-
		aktivität“
	(n=105)	(n=116)	(n=55)
Monat 3 Durchschnittliche Veränderung der BCVA zwischen Monat 1 und Monat 3	+10,5	+10,6	+2,2
verglichen zum Ausgangswerta (Buchstaben) Anteil der Patienten mit: einer Verbesserung um >15 Buchstaben oder einer BCVA von >84 Buchstaben Monat 12	38,1 %	43,1 %	14,5 %
Anzahl von Injektionen bis Monat 12: Durchschnitt	4,6	3,5	N/A
Median	4,0	2,5	N/A
Durchschnittliche Veränderung der BCVA zwischen Monat 1 und Monat 12 verglichen zum Ausgangswert (Buchstaben) Anteil der Patienten mit:	+12,8	+12,5	N/A
einer Verbesserung um >15 Buchstaben oder einer BCVA von >84 Buchstaben	53,3 %	51,7 %	N/A

a p<0,00001 ver­glichen mit der vPDT-Kontrolle

b Vergleichskontrolle bis Monat 3. Patienten, die der vPDT-Gruppe zugeteilt worden waren, durften ab dem 3. Monat eine Behandlung mit Ranibizumab erhalten (in Gruppe III erhielten 38 Patienten ab dem 3. Monat Ranibizumab)

Abbildung 2 Durchschnittliche Veränderung der BCVA vom Ausgangswert im Zeitverlauf bis Monat 12 (RADIANCE)

Die Verbesserung des Sehvermögens ging mit einer Reduktion der zentralen Netzhautdicke einher.

Die Patientenselbste­inschätzung des Nutzens mittels NEI-VFQ-25-Fragebogen ergab eine Überlegenheit der Ranibizumab-Behandlungsarme gegenüber der vPDT-Behandlung (p-Wert <0,05). Dies betraf sowohl die Verbesserung des Gesamtwertes als auch einzelner Subkategorien (generelles Sehvermögen, Aktivitäten im Nahbereich, psychische Verfassung und Abhängigkeitsver­hältnis von Anderen) des NEI-VFQ-25.

Behandlung einer Visusbeeinträchti­gung infolge einer CNV (andere als aufgrund einer PM und einer feuchten AMD)

Die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Lucentis bei Patienten mit einer Visusbeeinträchti­gung infolge einer CNV wurde basierend auf den 12-Monatsdaten der doppelblinden, Scheininjekti­onskontrollier­ten, pivotalen Studie G2301 (MINERVA) untersucht. In dieser Studie wurden 178 erwachsene Patienten im Verhältnis 2:1 in folgende Behandlungsarme randomisiert:

Initial 0,5 mg Ranibizumab, gefolgt von einem individuellen Behandlungsschema anhand der

Krankheitsakti­vität, beurteilt anhand der Sehschärfe und/oder morphologischer Kriterien (beispielsweise Beeinträchtigung der Sehschärfe, intra-/subretinale Flüssigkeit, Blutungen oder Leckage);

Initial eine Scheininjektion, gefolgt von einem individuellen Behandlungsschema anhand der

Krankheitsakti­vität.

Ab Monat 2 erhielten alle Patienten eine offene Behandlung mit Ranibizumab nach Bedarf.

Die wichtigsten Ergebnisse von MINERVA sind in Tabelle 3 und Abbildung 3 zusammengefasst. Während des 12-monatigen Zeitraums wurde eine Sehverbesserung beobachtet, die mit einer Reduktion der zentralen Netzhautdicke einherging.

Die durchschnittliche Anzahl an Injektionen, die in den 12 Monaten gegeben wurden, betrug 5,8 im Ranibizumab-Arm gegenüber 5,4 bei Patienten im Scheininjektions-Arm, die Ranibizumab ab dem 2. Monat erhalten konnten. Während des 12-monatigen Zeitraums erhielten 7 der 59 Patienten im Scheininjektions-Arm keine Behandlung mit Ranibizumab im Studienauge.

Tabelle 3 Resultate in Monat 2 (MINERVA)

	Ranibizumab 0,5 mg (n=119)	Scheininjektion (n=59)
Durchschnittliche Veränderung der BCVA zwischen Ausgangswert und Monat 2a	9,5 Buchstaben	–0,4 Buchstaben
Patienten mit einer Verbesserung um >15 Buchstaben vom Ausgangwert oder einem Erreichen von 84 Buchstaben in Monat 2	31,4 %	12,3 %
Patienten, die nicht >15 Buchstaben zwischen Ausgangwert und Monat 2 verloren haben	99,2 %	94,7 %
Reduktion der CSFTb zwischen Ausgangswert und Monat 2a	77 Lim	–9,8 |am

a Einseitig p<0,001 verglichen mit der Scheininjektions-Kontrolle b CSFT – zentrale retinale Netzhautdicke

Abbildung 3 Durchschnittliche Veränderung der BCVA vom Ausgangswert im Zeitverlauf bis Monat 12 (MINERVA)

* Beobachtete durchschnittliche BCVA kann sich von der durchschnittlichen BCVA gemäß der „Kleinsten Quadrate Methode“ unterscheiden (betrifft nur Monat 2)

Beim Vergleich von Ranibizumab mit der Scheininjektions-Kontrolle wurden übereinstimmende Behandlungseffekte in der Gesamtpopulation und in den nach Ätiologie unterschiedenen Subgruppen beobachtet:

Tabelle 4 Behandlungseffekt in der Gesamtpopulation und in den nach Ätiologie

unterschiedenen Subgruppen

Gesamt und nach zugrunde liegender Ätiologie	Behandlungseffekt gegenüber Scheininjektion [Buchstaben]	Patientenzahl [n] (Behandlung+Sche­ininjektion)
Gesamtgruppe	9,9	178
Angioide Streifen	14,6	27
Postinflammato­rische Retinochorioi­dopathie	6,5	28
Zentrale seröse Chorioretinopathie	5,0	23
Idiopathische Chorioretinopathie	11,4	63
Verschiedene Ätiologiena	10,6	37

a Umfasst verschiedene Ätiologien, die selten auftreten und nicht in den anderen Untergruppen enthalten sind

In der pivotalen Studie G2301 (MINERVA) erhielten fünf jugendliche Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren mit einer Visusbeeinträchti­gung infolge einer CNV eine offene Behandlung mit initial 0,5 mg Ranibizumab, gefolgt von einem individuellen Behandlungsschema wie bei der Erwachsenenpo­pulation. Die BCVA verbesserte sich zwischen Ausgangswert und Monat 12 bei allen fünf jugendlichen Patienten um 5 bis 38 Buchstaben (Durchschnittlich um 16,6 Buchstaben). Diese Verbesserung der Sehschärfe ging mit einer Stabilisierung oder Verminderung der zentralen Netzhautdicke während des 12-monatigen Zeitraums einher. Durchschnittlich wurden innerhalb dieser 12 Monate 3 (zwischen 2 und 5) Ranibizumab-Injektionen ins Studienauge verabreicht. Insgesamt wurde die Ranibizumab-Behandlung gut vertragen.

Behandlung einer Visusbeeinträchti­gung infolge eines DMÖ

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Lucentis bei Patienten mit einer Visusbeeinträchti­gung infolge eines DMÖ wurden in drei randomisierten, kontrollierten Studien von mindestens 12 Monaten Dauer untersucht. Insgesamt wurden in diese Studien 868 Patienten (708 Wirkstoff und 160 Kontrolle) aufgenommen.

In der Phase-II-Studie D2201 (RESOLVE) erhielten 151 Patienten Ranibizumab (6 mg/ml, n=51, 10 mg/ml, n=51) oder Scheinbehandlung (n=49) durch monatliche intravitreale Injektionen. Die durchschnittliche Veränderung der BCVA von Monat 1 bis Monat 12 im Vergleich zum Ausgangswert betrug bei Ranibizumab-behandelten Patienten (n=102) +7,8 (±7,72) Buchstaben, verglichen mit –0,1 (±9,77) Buchstaben bei Patienten mit Scheinbehandlung. Die durchschnittliche Veränderung der BCVA gegenüber dem Ausgangswert betrug in Monat 12 10,3 (±9,1) Buchstaben, verglichen mit –1,4 (±14,2) Buchstaben (p<0,0001 für den Behandlungsun­terschied).

In der Phase-III-Studie D2301 (RESTORE) wurden 345 Patienten im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten 0,5 mg Ranibizumab als Monotherapie und Schein-Laserphotokoa­gulation, eine Kombination aus 0,5 mg Ranibizumab und Laserphotokoa­gulation oder Scheininjektionen und Laserphotokoa­gulation. 240 Patienten, die zuvor die 12-monatige RESTORE-Studie abgeschlossen hatten, wurden in die nicht-verblindete, multizentrische, 24-monatige Extensionsstudie (RESTORE Extension) aufgenommen. Die Patienten wurden mit 0,5 mg Ranibizumab pro re nata (PRN) am selben Auge wie in der Hauptstudie (D2301 RESTORE) behandelt.

Die wichtigsten Resultate sind in Tabelle 5 (RESTORE und Extension) und Abbildung 4 (RESTORE) zusammengefasst.

Abbildung 4 Durchschnittliche Veränderung des Visus vom Ausgangswert in der Studie D2301 (RESTORE) im Zeitverlauf

Der Effekt nach 12 Monaten war in den meisten Subgruppen übereinstimmend. Im Vergleich zur Laserphotokoa­gulation schienen Patienten mit einem BCVA-Ausgangswert >73 Buchstaben und einem Makulaödem mit einer zentralen retinalen Netzhautdicke <300 ^m jedoch nicht von der Behandlung mit Ranibizumab zu profitieren.

Tabelle 5 Resultate in Monat 12 für Studie D2301 (RESTORE) und in Monat 36 für Studie D2301-E1 (RESTORE Extension)

Messgrößen in Monat 12 im Vergleich zum Ausgangswert in Studie D2301 (RESTORE)	Ranibizumab 0,5 mg n=115	Ranibizumab 0,5 mg + Laser n=118	Laser n=110
Durchschnittliche Veränderung der BCVA von Monat 1 bis Monat 12a (±SD)	6,1 (6,4)a	5,9 (7,9)a	0,8 (8,6)
Durchschnittliche Veränderung der BCVA in Monat 12 (±SD)	6,8 (8,3)a	6,4 (11,8)a	0,9 (11,4)
Verbesserung um >15 Buchstaben oder BCVA >84 Buchstaben in Monat 12 (%)	22,6	22,9	8,2
Durchschnittliche Anzahl von Injektionen (Monat 0–11)	7,0	6,8	7,3 (Scheininj ektionen)
Messgröße in Monat 36 im Vergleich zum Ausgangswert von Studie D2301 (RESTORE) in Studie D2301-E1 (RESTORE Extension)	Vorbehandelt mit Ranibizumab 0,5 mg n=83	Vorbehandelt mit Ranibizumab 0,5 mg + Laser n=83	Vorbehandelt mit Laser n=74
Durchschnittliche Veränderung der BCVA in Monat 24 (SD)	7,9 (9,0)	6,7 (7,9)	5,4 (9,0)
Durchschnittliche Veränderung der BCVA in Monat 36 (SD)	8,0 (10,1)	6,7 (9,6)	6,0 (9,4)
Verbesserung um >15 Buchstaben oder BCVA >84 Buchstaben in Monat 36 (%)	27,7	30,1	21,6
Durchschnittliche Anzahl von Injektionen (Monat 12–35)	6,8	6,0	6,5

ap<0,0001 für die Ranibizumab-Arme im Vergleich zum Laser-Arm.

n in D2301-E1 (RESTORE Extension) ist die Anzahl der Patienten, für die sowohl ein Ausgangswert am Anfang (Monat 0) der D2301 (RESTORE) als auch ein Wert von der Visite in Monat 36 vorlag.

Der Anteil der Patienten, der während der gesamten Extensionsphase keine Ranibizumab-Injektion benötigte, betrug in den mit Ranibizumab, Ranibizumab + Laser bzw. Laser vorbehandelten Gruppen 19 %, 25 % bzw. 20 %.

Wie anhand des NEI VFQ-25 ermittelt, wurde im Hinblick auf die meisten visusbezogenen Funktionen bei Behandlung mit Ranibizumab (mit oder ohne Laser) ein statistisch signifikanter, von Patientenseite berichteter Nutzengewinn gegenüber der Kontrollgruppe beobachtet. Für andere Teilbewertungen dieses Fragebogens konnten keine Behandlungsun­terschiede festgestellt werden.

Das in der 24-monatigen Extensionsstudie beobachtete Langzeit-Sicherheitsprofil von Ranibizumab deckt sich mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Lucentis.

In der Phase-IIIb-Studie D2304 (RETAIN) wurden 372 Patienten im Verhältnis 1:1:1 in einen der folgenden Arme randomisiert:

Extend“-Schemas (TE),

Ranibizumab 0,5 mg als Monotherapie im Rahmen eines TE-Schemas, Ranibizumab 0,5 mg als Monotherapie im Rahmen eines PRN-Schemas.

In allen Gruppen wurde Ranibizumab monatlich verabreicht, bis die BCVA bei mindestens drei aufeinanderfol­genden monatlichen Kontrollen stabil war. Im Rahmen des TE-Schemas wurde Ranibizumab in Behandlungsin­tervallen von 2 bis 3 Monaten verabreicht. In allen Gruppen wurde bei Verschlechterung der BCVA infolge einer DMÖ-Progression die monatliche Behandlung wieder aufgenommen und solange fortgesetzt, bis eine erneute Stabilisierung der BCVA erreicht wurde.

Die Anzahl der planmäßigen Behandlungstermine nach 3 initialen monatlichen Behandlungen betrug 13 unter dem TE-Schema bzw. 20 unter dem PRN-Schema. Unter beiden TE-Behandlungsschemata hielten mehr als 70 % der Patienten ihre BCVA bei einer durchschnittlichen Visitenfrequenz von >2 Monaten aufrecht.

Die wichtigsten Messgrößen sind in Tabelle 6 zusammengefasst.

Tabelle 6 Resultate der Studie D2304 (RETAIN)

Messgröße im Vergleich zum Ausgangswert	TE-Ranibizumab 0,5 mg + Laser n=117	TE-Ranibizumab 0,5 mg allein n=125	PRN -Ranibizumab 0,5 mg n=117
Durchschnittliche Veränderung der BCVA von Monat 1 bis Monat 12 (SD)	5,9 (5,5)a	6,1 (5,7)a	6,2 (6,0)
Durchschnittliche Veränderung der BCVA von Monat 1 bis Monat 24 (SD)	6,8 (6,0)	6,6 (7,1)	7,0 (6,4)
Durchschnittliche Veränderung der BCVA in Monat 24 (SD)	8,3 (8,1)	6,5 (10,9)	8,1 (8,5)
Verbesserung um >15 Buchstaben oder BCVA >84 Buchstaben in Monat 24 (%)	25,6	28,0	30,8
Durchschnittliche Anzahl von Injektionen (Monat 0–23)	12,4	12,8	10,7

ap<0,0001 für die Beurteilung der Nichtunterlegenheit gegenüber PRN

In DMÖ-Studien ging die Verbesserung der BCVA in allen Behandlungsgruppen mit einer Abnahme der durchschnittlichen CSFT über den Zeitverlauf einher.

Behandlung der PDR

Die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Lucentis bei Patienten mit PDR wurden in Protokoll S untersucht, welches die Behandlung mit intravitrealen Injektionen von 0,5 mg Ranibizumab mit panretinaler Photokoagulation (PRP) verglich. Der primäre Endpunkt war die durchschnittliche Veränderung des Visus nach zwei Jahren. Zusätzlich wurde die Veränderung des DR-Schweregrads anhand von Fundusaufnahmen mit Hilfe des Maßes für den Schweregrad der diabetischen Retinopathie (diabetic retinopathy severity score, DRSS) bewertet.

Protokoll S war eine multizentrische, randomisierte, aktiv kontrollierte, Phase-III-Parallelgruppen-Nichtunterlegen­heitsstudie, in welche 305 Patienten (394 Studienaugen) mit PDR, mit oder ohne DMÖ zu Studienbeginn, eingeschlossen wurden. In der Studie wurde die Behandlung mit intravitrealen Injektionen von 0,5 mg Ranibizumab gegenüber der Standardbehandlung mit PRP verglichen. Insgesamt 191 Augen (48,5 %) wurden in die 0,5-mg-Ranibizumab-Gruppe und 203 Augen (51,5 %) in die PRP-Gruppe randomisiert. Insgesamt 88 Augen (22,3 %) hatten zu Studienbeginn ein DMÖ: jeweils 42 (22,0 %) bzw. 46 (22,7 %) Augen in der Ranibizumab- bzw. PRP-Gruppe.

In dieser Studie betrug die durchschnittliche Veränderung des Visus nach zwei Jahren in der Ranibizumab-Gruppe +2,7 Buchstaben im Vergleich zu –0,7 Buchstaben in der PRP-Gruppe. Die adjustierte (LS-) Mittelwertdifferenz betrug 3,5 Buchstaben (95-%-KI: [0,2; 6,7]).

41,8 % der Augen wiesen nach einem Jahr eine mindestens 2-stufige DRSS-Verbesserung bei Behandlung mit Ranibizumab (n=189) auf, im Vergleich zu 14,6 % der mit PRP behandelten Augen (n=199). Der geschätzte Unterschied zwischen Ranibizumab und Laser betrug 27,4 % (95-%-KI).

Tabelle 7 Mindestens 2– oder 3-stufige DRSS-Verbesserung oder -Verschlechterun­g in

Protokoll S nach einem Jahr (LOCF-Methode)

Definierte Veränderung gegenüber Ausgangswert	Protokoll S
	Ranibizumab 0,5 mg (N=189)	PRP (N=199)	Differenz im Verhältnis (%), KI
Mindestens 2-stufige Verbesserung
n (%)	79 (41,8 %)	29 (14,6 %)	27,4 (18,9; 35,9)
Mindestens 3-stufige Verbesserung
n (%)	54 (28,6 %)	6 (3,0 %)	25,7 (18,9; 32,6)
Mindestens 2-stufige Verschlechterung
n (%)	3 (1,6 %)	23 (11,6 %)	–9,9 (-14,7; —5,2)
Mindestens 3-stufige Verschlechterung
n (%)	1 (0,5 %)	8 (4,0 %)	–3.4 (-6,3; –0,5)
DRSS = Maß für den Schweregrad der diabetischen Retinopathie (diabetic retinopathy severity score), n = Anzahl der Patienten, welche die Bedingungen bei der Visite erfüllten, N = Gesamtanzahl Studienaugen.

Nach einem Jahr war in der mit Ranibizumab behandelten Gruppe im Protokoll S der Anteil mit einer mindestens 2-stufigen DRSS-Verbesserung in den Augen ohne DMÖ (39,9 %) und mit DMÖ zu Studienbeginn (48,8 %) konsistent.

Eine Analyse der Zweijahresdaten aus Protokoll S zeigte, dass 42,3 % (n=80) der Augen in der mit Ranibizumab behandelten Gruppe eine mindestens 2-stufige DRSS-Verbesserung zum Ausgangswert aufwiesen, verglichen mit 23,1 % (n=46) der Augen in der PRP-Gruppe. In der mit Ranibizumab behandelten Gruppe wurde eine mindestens 2-stufige DRSS-Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert bei 58,5 % (n=24) der Augen mit DMÖ zu Studienbeginn und 37,8 % (n=56) der Augen ohne DMÖ beobachtet.

Der DRSS-Wert wurde auch in drei separaten, aktiv kontrollierten Phase-III-DMÖ-Studien (Ranibizumab 0,5 mg PRN vs. Laser) mit insgesamt 875 Patienten untersucht, von denen etwa 75 % asiatischer Herkunft waren. In einer Metaanalyse dieser Studien erfuhren 48,4 % der 315 Patienten, bei denen der Schweregrad der diabetischen Retinopathie bestimmbar war, in der Subgruppe der Patienten mit mäßig schwerer nicht-proliferativer DR (NPDR) oder schlechter zu Studienbeginn eine mindestens 2-stufige DRSS-Verbesserung im Monat 12 bei Behandlung mit Ranibizumab (n=192) gegenüber 14,6 % der mit Laser behandelten Patienten (n=123). Der geschätzte Unterschied zwischen Ranibizumab und Laser betrug 29,9 % (95-%-KI: [20,0; 39,7]). Bei den 405 Patienten mit mittelschwerer NPDR oder besser, bei denen der Schweregrad der diabetischen Retinopathie bestimmbar war, wurde eine mindestens 2-stufige DRSS-Verbesserung bei 1,4 % und 0,9 % der Ranibizumab- bzw. Lasergruppe beobachtet.

Behandlung einer Visusbeeinträchti­gung infolge eines Makulaödems aufgrund eines RVV

Die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Lucentis bei Patienten mit einer Visusbeeinträchti­gung infolge eines Makulaödems aufgrund eines RVV wurden in den randomisierten, kontrollierten Doppelblind-Studien BRAVO und CRUISE untersucht, in die Probanden mit VAV (n=397) bzw. ZVV (n=392) eingeschlossen waren. In beiden Studien erhielten die Probanden entweder Injektionen mit 0,3 mg bzw. 0,5 mg Ranibizumab oder Scheininjektionen. Nach 6 Monaten wechselten die Patienten aus dem Scheininjektions-Arm in die Gruppe mit 0,5 mg Ranibizumab.

Die wichtigsten Messgrößen aus BRAVO und CRUISE sind in Tabelle 8 und in den Abbildungen 5 und 6 zusammengefasst.

Tabelle 8 Resultate in Monat 6 und 12 (BRAVO und CRUISE)

	BRAVO		CRUISE
	Scheininjektion/ Lucentis 0,5 mg (n=132)	Lucentis 0,5 mg (n=131)	Scheininjektion/ Lucentis 0,5 mg (n=130)	Lucentis 0,5 mg (n=130)
Durchschnittliche Veränderung der Sehschärfe in Monat 6a (Buchstaben) (SD) (primärer Endpunkt)	7,3 (13,0)	18,3 (13,2)	0,8 (16,2)	14,9 (13,2)
Durchschnittliche Veränderung der BCVA in Monat 12 (Buchstaben) (SD)	12,1 (14,4)	18,3 (14,6)	7,3 (15,9)	13,9 (14,2)
Verbesserung der Sehschärfe um >15 Buchstaben in Monat 6a (%)	28,8	61,1	16,9	47,7
Verbesserung der Sehschärfe um >15 Buchstaben in Monat 12 (%)	43,9	60,3	33,1	50,8
Anteil (%) an LaserNotfall-Behandlung über 12 Monate	61,4	34,4	NA	NA

ap<0,0001 für beide Studien

Abbildung 5 Durchschnittliche Veränderung des BCVA vom Ausgangswert im Zeitverlauf bis Monat 6 und Monat 12 (BRAVO)

SE= Standardfehler des Mittelwertes

Abbildung 6 Durchschnittliche Veränderung des BCVA vom Ausgangswert im Zeitverlauf bis Monat 6 und Monat 12 (CRUISE)

SE= Standardfehler des Mittelwertes

In beiden Studien ging die Visusverbesserung mit dem kontinuierlichen und signifikanten Rückgang des Makulaödems einher, gemessen anhand der zentralen Netzhautdicke.

Bei Patienten mit ZVV (CRUISE und Extensionsstudie HORIZON): Die in den ersten 6 Monaten mit Scheininjektionen behandelten Probanden, die anschließend Ranibizumab erhielten, hatten keinen vergleichbaren Zugewinn an Sehschärfe in Monat 24 (~6 Buchstaben) wie die Probanden, die von Studienbeginn an mit Ranibizumab behandelt wurden (~12 Buchstaben).

Wie anhand des NEI VFQ-25 ermittelt, wurde hinsichtlich der Teilbewertungen für „Aktivitäten im Nahbereich“ und „Aktivitäten im Fernbereich“ bei Behandlung mit Ranibizumab ein statistisch signifikanter, von Patientenseite berichteter Nutzengewinn gegenüber der Kontrollgruppe beobachtet.

Die langfristige (24 Monate) klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Lucentis bei Patienten mit einer Visusbeeinträchti­gung infolge eines Makulaödems aufgrund eines RVV wurde in den Studien BRIGHTER (VAV) und CRYSTAL (ZVV) untersucht. In beiden Studien erhielten die Probanden 0,5 mg Ranibizumab nach einem PRN-Dosierungsschema anhand individueller Stabilisierun­gskriterien. BRIGHTER war eine 3-armige, randomisierte, aktiv kontrollierte Studie, in welcher 0,5 mg Ranibizumab als Monotherapie oder in Kombination mit begleitender Laserphotokoa­gulation mit alleiniger Laserphotokoa­gulation verglichen wurde. Nach 6 Monaten konnten die Probanden im Laserarm 0,5 mg Ranibizumab erhalten. CRYSTAL war eine einarmige Studie mit 0,5 mg Ranibizumab als Monotherapie.

Die wichtigsten Messgrößen aus BRIGHTER und CRYSTAL sind in Tabelle 9 dargestellt.

Tabelle 9 Resultate in Monat 6 und 24 (BRIGHTER und CRYSTAL)

	BRIGHTER			CRYSTAL
	Lucentis 0,5 mg n=180	Lucentis 0,5 mg + Laser n=178	Laser n=90	Lucentis 0,5 mg n=356
Durchschnittliche Veränderung der Sehschärfe in Monat 6a (Buchstaben) (SD)	+14,8 (10,7)	+14,8 (11,13)	+6,0 (14,27)	+12,0 (13,95)
Durchschnittliche Veränderung der Sehschärfe in Monat 24b (Buchstaben) (SD)	+15,5 (13,91)	+17,3 (12,61)	+11,6 (16,09)	+12,1 (18,60)
Verbesserung der Sehschärfe um >15 Buchstaben in Monat 24 (%)	52,8	59,6	43,3	49,2
Durchschnittliche Anzahl von Injektionen (SD) (Monat 0–23)	11,4 (5,81)	11,3 (6,02)	NA	13,1 (6,39)
a p<0,0001 für beide Vergleiche in BRIGHTER in Monat 6: Lucentis 0,5 mg vs. Laser und Lucentis 0,5 mg + Laser vs. Laser. b p<0,0001 für die Nullhypothese in CRYSTAL, dass die durchschnittliche Veränderung in Monat 24 im Vergleich zum Ausgangswert Null ist. Ab Monat 6 war eine Behandlung mit 0,5 mg Ranibizumab erlaubt (24 Patienten wurden nur mit Laser behandelt).

In BRIGHTER zeigte 0,5 mg Ranibizumab mit begleitender Lasertherapie eine Nichtunterlegenheit gegenüber der Ranibizumab-Monotherapie in Monat 24 im Vergleich zum Ausgangswert (95-%-KI 2,8, 1,4).

In beiden Studien wurde ein schneller und statistisch signifikanter Rückgang der zentralen retinalen Netzhautdicke in Monat 1 im Vergleich zum Ausgangswert beobachtet. Dieser Effekt wurde bis Monat 24 aufrechter­halten.

Die Wirkung von Ranibizumab war gleich, unabhängig vom Vorhandensein einer retinalen Ischämie. In BRIGHTER hatten mit Ranibizumab-Monotherapie behandelte Patienten mit (n=46) beziehungsweise ohne (n=133) Ischämie in Monat 24 eine durchschnittliche Veränderung von +15,3 beziehun­gsweise +15,6 Buchstaben im Vergleich zum Ausgangswert. In CRYSTAL hatten mit Ranibizumab-Monotherapie behandelte Patienten mit (n=53) beziehungsweise ohne (n=300) Ischämie eine durchschnittliche Veränderung von +15,0 beziehun­gsweise +11,5 Buchstaben im Vergleich zum Ausgangswert.

In BRIGHTER und CRYSTAL wurde bei allen mit 0,5 mg Ranibizumab-Monotherapie behandelten Patienten, unabhängig von ihrer Krankheitsdauer, eine Wirkung in Bezug auf die Verbesserung der Sehschärfe beobachtet. In BRIGHTER und CRYSTAL wurde bei Patienten mit einer Krankheitsdauer von <3 Monaten ein Anstieg der Sehschärfe von 13,3 beziehun­gsweise 10,0 Buchstaben in Monat 1 und 17,7 beziehun­gsweise 13,2 Buchstaben in Monat 24 beobachtet. Die Verbesserung der Sehschärfe bei Patienten mit einer Krankheitsdauer von >12 Monaten betrug in den jeweiligen Studien entsprechend 8,6 beziehungsweise 8,4 Buchstaben. Ein Behandlungsbeginn sollte zum Zeitpunkt der Diagnose in Betracht gezogen werden.

Das langfristige Sicherheitsprofil von Ranibizumab, welches in den 24-Monatsstudien beobachtet wurde, deckt sich mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Lucentis.

Kinder und Jugendliche

Behandlung der ROP bei Frühgeborenen

Die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von 0,2 mg Lucentis bei der Behandlung der ROP bei Frühgeborenen wurde anhand der 6-Monats-Daten der randomisierten, offenen, 3-armigen Parallelgruppen-Überlegenheit­sstudie H2301 (RAINBOW) bewertet. In dieser Studie wurde die intravitreale Gabe von 0,2 mg und 0,1 mg Ranibizumab mit Lasertherapie verglichen. Als geeignet wurden Patienten mit einem der folgenden Netzhautbefunde in jedem Auge eingestuft:

Zone I, Stadium 1+, 2+, 3 oder 3+ oder Zone II, Stadium 3+ oder Aggressiv-posteriore (AP) ROP

In dieser Studie wurden 225 Patienten im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten intravitreal 0,2 mg Ranibizumab (n=74), 0,1 mg Ranibizumab (n=77) oder Lasertherapie (n=74).

Der Behandlungserfolg, gemessen anhand des Ausbleibens einer aktiven ROP und Fehlens ungünstiger struktureller Auswirkungen in beiden Augen 24 Wochen nach der ersten Studienbehandlung, war gegenüber der Lasertherapie (66,2 %) bei 0,2 mg Ranibizumab am höchsten (80 %) (siehe Tabelle 10). Die Mehrheit der mit 0,2 mg Ranibizumab behandelten Patienten (78,1 %) erhielt eine einzige Injektion pro Auge.

Tabelle 10 Ergebnisse in Woche 24 (RAINBOW)

	Behandlungserfolg
Behandlung	n/M (%)	95-%-KI	Vergleich	Odds Ratio (OR)a	95-%-KI	p-Wertb
0,2 mg Ranibizumab (n=74)	56/70 (80,0)	(0,6873; 0,8861)	0,2 mg Ranibizumab vs. Laser	2,19	(0,9932; 4,8235)	0,0254
Lasertherapie (n=74)	45/68 (66,2)	(0,5368; 0,7721)
KI = Konfidenzintervall, M = Gesamtzahl c Wirksamkeitser­gebnis (einschließlich kalku Ausbleiben einer aktiven ROP und Fehlen u 24 Wochen nach der ersten Studienbehandl Patienten, die vor oder in Woche 24 verstar eingestuft als Patienten mit aktiver ROP un Woche 24. a Die Odds Ratio (Quotenverhältnis) w Tests mit ROP-Zone bei Baseline (Z( berechnet. b Der p-Wert für den paarweisen Verg vordefinierte Signifikanzniveau für d			er Patienten mit nicht fehlendem Wert für das primäre latorischer Werte), n = Anzahl der Patienten mit ingünstiger struktureller Auswirkungen in beiden Augen ung (einschließlich kalkulatorischer Werte). ben oder die Studienbehandlung wechselten, wurden d mit ungünstigen strukturellen Auswirkungen in ird unter Anwendung des Cochran-Mantel-Haenszel-men I und II; gemäß CRF) als Stratum-Faktor eich ist einseitig. Für den primären Endpunkt lag das en einseitigen p-Wert bei 0,025.

Während der 24 Wochen der Studie wechselten aus der 0,2 mg Ranibizumab-Behandlungsgruppe weniger Patienten aufgrund fehlenden Ansprechens zu einem anderen Behandlungsmodus als in der Lasertherapie-Gruppe (14,9 % vs. 24,3 %). Ungünstige strukturelle Auswirkungen wurden unter 0,2 mg Ranibizumab weniger häufig berichtet (1 Patient; 1,4 %) als unter Lasertherapie (7 Patienten; 10,1 %).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Lucentis eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei neovaskulärer AMD, bei einer Visusbeeinträchti­gung infolge eines DMÖ, bei einer Visusbeeinträchti­gung infolge eines Makulaödems aufgrund eines RVV, bei einer Visusbeeinträchti­gung infolge einer CNV und bei diabetischer Retinopathie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen). Zudem hat die Europäische Arzneimittel-Agentur für Lucentis eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in den folgenden pädiatrischen Altersklassen für ROP gewährt: reife Neugeborene, Säuglinge, Kinder und Jugendliche.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Nach monatlicher intravitrealer Verabreichung von Lucentis bei Patienten mit neovaskulärer AMD waren die Serumspiegel von Ranibizumab generell niedrig, wobei die maximalen Serumspiegel (Cmax) im Allgemeinen unterhalb des Ranibizumab-Spiegels lagen, der notwendig ist, um die biologische Aktivität von VEGF um 50 % zu hemmen (11–27 ng/ml, gemäß In-vitro-Zellprolifera­tionsassay). Cmax war dosisproportional bei Dosierungen im Bereich von 0,05 bis 1,0 mg/Auge. Serum-Konzentrationen bei einer begrenzten Anzahl von DMÖ-Patienten zeigen, dass eine leicht erhöhte systemische Verfügbarkeit nicht ausgeschlossen werden kann, verglichen mit jener, welche bei AMD-Patienten beobachtet wurde. Die Ranibizumab-Serumspiegel bei Patienten mit RVV waren vergleichbar oder geringfügig höher als bei Patienten mit neovaskulären AMD beobachtet.

Basierend auf einer Analyse der Populationsphar­makokinetik und der Elimination von Ranibizumab aus dem Serum bei Patienten mit neovaskulärer AMD, die mit der 0,5-mg-Dosis behandelt wurden, ergibt sich eine durchschnittliche Eliminationshal­bwertszeit von Ranibizumab aus dem Glaskörper von etwa 9 Tagen. Bei monatlicher intravitrealer Gabe von Lucentis 0,5 mg/Auge ist die etwa einen Tag nach der Verabreichung auftretende Cmax von Ranibizumab im Serum im Allgemeinen zwischen 0,79 und 2,90 ng/ml zu erwarten, und die Cmin liegt in der Regel voraussichtlich zwischen 0,07 und 0,49 ng/ml. Die Ranibizumab-Konzentrationen im Serum sind voraussichtlich etwa 90.000-mal niedriger als im Glaskörper.

Patienten mit Niereninsuffizienz: Es wurden keine formalen Studien durchgeführt, um die Pharmakokinetik von Lucentis bei Patienten mit Niereninsuffizienz zu untersuchen. In einer populationsphar­makokinetischen Analyse von Patienten mit neovaskulärer AMD lag bei 68 % (136 von 200) der Patienten eine Niereninsuffizienz vor (46,5 % leicht [50–80 ml/min], 20 % mittelschwer [30–50 ml/min] und 1,5 % schwer [<30 ml/min]). Bei Patienten mit RVV hatten 48,2 % (253 von 525) eine Niereninsuffizienz (36,4 % leicht, 9,5 % mittelschwer, 2,3 % schwer). Die systemische Clearance war geringfügig niedriger; dies war jedoch klinisch nicht signifikant.

Leberinsuffizienz: Es wurden keine formalen Studien zur Pharmakokinetik von Lucentis bei Patienten mit Leberinsuffizienz durchgeführt.

Kinder und Jugendliche

Nach intravitrealer Verabreichung von Lucentis bei Frühgeborenen mit ROP bei einer Dosis von 0,2 mg (pro Auge) waren die Serumkonzentra­tionen von Ranibizumab höher als die von erwachsenen Patienten mit neovaskulärer AMD, die 0,5 mg in ein Auge erhielten. Basierend auf einer populationsphar­makokinetischen Analyse waren die Unterschiede in Cmax und AUCinf ca. 16-fach bzw. 12-fach höher. Die erkennbare systemische Halbwertszeit lag bei ungefähr 6 Tagen. Eine PK-/PD-Analyse zeigte keinen eindeutigen Zusammenhang zwischen systemischen Ranibizumab-Konzentrationen und systemischen VEGF-Konzentrationen.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Die beidseitige, zweiwöchentliche intravitreale Verabreichung von Ranibizumab in Dosierungen zwischen 0,25 mg/Auge und 2,0 mg/Auge über bis zu 26 Wochen führte bei Cynomolgusaffen zu dosisabhängigen Wirkungen auf das Auge.

Intraokular traten dosisabhängige Anstiege von Entzündungspa­rametern und -zellen in der vorderen Augenkammer auf, die ihren Höchstwert zwei Tage nach der Injektion erreichten. Im Allgemeinen nahm der Schweregrad dieser Entzündungsreaktion mit den nachfolgenden Injektionen bzw. während der Genesung ab. Im hinteren Augensegment kam es im Glaskörper zu Zellinfiltration und „Fliegenden Mücken“, wobei diese Erscheinungen in der Regel ebenfalls dosisabhängig waren und bis zum Ende des Behandlungsze­itraums anhielten. In der 26-wöchigen Studie nahm der Schweregrad der Glaskörperentzündung mit der Zahl der Injektionen zu. Nach der Genesung wurden jedoch Hinweise auf eine Reversibilität beobachtet. Art und Zeitpunkt der Entzündung des hinteren Segments lassen auf eine immunvermittelte Antikörperreaktion schließen, die möglicherweise klinisch irrelevant ist. In einigen Tieren wurde nach einer relativ lang andauernden starken Entzündung die Bildung einer Katarakt beobachtet, was die Vermutung nahe legt, dass die Linsenveränderungen die Folge einer schweren Entzündung waren. Unabhängig von der Dosis wurde nach intravitrealen Injektionen eine vorübergehende Erhöhung des Augeninnendrucks beobachtet.

Mikroskopische Veränderungen im Auge waren auf die Entzündung zurückzuführen und wiesen nicht auf degenerative Prozesse hin. Granulomatöse entzündliche Veränderungen wurden in der Sehnervenpapille festgestellt. In der Genesungsphase nahmen diese Veränderungen im hinteren Segment ab und bildeten sich in einigen Fällen komplett zurück.

Nach intravitrealer Gabe zeigten sich keine Anzeichen systemischer Toxizität. Antikörper gegen Ranibizumab wurden im Serum und im Glaskörper bei einer Untergruppe von Tieren gefunden.

Es sind keine Daten zur Kanzerogenität oder Mutagenität verfügbar.

Bei der intravitrealen Behandlung von trächtigen Affenweibchen mit Ranibizumab mit einer maximalen systemischen Exposition, entsprechend dem 0,9– bis 7-Fachen der schlimmstenfalls anzunehmenden klinischen Exposition, wurden keine embryo-/fetotoxischen oder teratogenen Effekte gefunden, und es kam zu keiner Auswirkung auf Gewicht oder Struktur der Plazenta; trotzdem sollte Ranibizumab aufgrund seines pharmakologischen Effekts als potenziell teratogen und embryo-/fetotoxisch angesehen werden.

Das Fehlen von Ranibizumab-vermittelten Effekten auf die embryo-fetale Entwicklung ist wohl hauptsächlich darauf zurückzuführen, dass das Fab-Fragment die Plazentaschranke nicht passieren kann. Dennoch wurde ein Fall mit hohen maternalen Ranibizumab-Serumspiegeln und der Nachweisbarkeit von Ranibizumab in fetalem Serum beschrieben; dies lässt darauf schließen, dass der Anti-Ranibizumab-Antikörper als Trägerprotein (mit Fc-Region) für Ranibizumab fungierte, auf diese Weise die Clearance im Serum der Mutter verminderte und das Passieren der Plazentaschranke ermöglichte. Da die Untersuchungen zur embryo-fetalen Entwicklung an gesunden trächtigen Tieren durchgeführt wurden und die Durchgängigkeit der Plazenta für ein Fab-Fragment durch eine Erkrankung (wie z. B. Diabetes) modifiziert werden könnte, sollten die Studienergebnisse mit Vorsicht beurteilt werden.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

a,a-Trehalose-Dihydrat

Histidinhydrochlo­rid-Monohydrat

Histidin

Polysorbat 20

Wasser für Injektionszwecke

6.2 inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Die ungeöffnete Durchstechflasche kann vor Anwendung bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur (25 °C) aufbewahrt werden.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Packung mit Durchstechflasche

Eine Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit Gummistopfen (Chlorbutyl) enthält 0,23 ml sterile Lösung.

Packung mit Durchstechflasche + Filterkanüle

Eine Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit Gummistopfen (Chlorbutyl) enthält 0,23 ml sterile Lösung und eine 1 stumpfe Filterkanüle (18 G x 14", 1,2 mm x 40 mm, 5 |am).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Packung mit Durchstechflasche

Die Durchstechflasche ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Nach der Injektion müssen nicht verwendete Produktreste verworfen werden. Jede Durchstechflasche, die Anzeichen einer Beschädigung oder Manipulation aufweist, darf nicht benutzt werden. Die Sterilität kann nicht garantiert werden, sollte die Versiegelung der Packung eine Beschädigung aufweisen.

Zur Vorbereitung und intravitrealen Injektion werden die folgenden Medizinprodukte zum einmaligen Gebrauch benötigt:

– eine 5-^m-Filterkanüle (18 G)

– für erwachsene Patienten: eine sterile 1-ml-Spritze (mit einer 0,05-ml-Markierung) und eine

Injektionskanüle (30 G x 4")

– für Frühgeborene: eine niedrigvolumige Präzisionsspritze, die zusammen mit einer

Injektionskanüle (30 G x 4") im VISISURE-Kit zur Verfügung gestellt wird

Diese Medizinprodukte sind nicht in der Lucentis-Packung enthalten.

Packung mit Durchstechflasche + Filterkanüle

Die Durchstechflasche und die Filterkanüle sind nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Die Wiederverwendung kann zu Infektionen oder anderen Erkrankungen/Ver­letzungen führen. Alle Einzelteile sind steril. Jedes Einzelteil, dessen Verpackung Zeichen von Beschädigung oder Manipulation aufweist, darf nicht benutzt werden. Die Sterilität kann nicht garantiert werden, sollte die Versiegelung der Einzelteile eine Beschädigung aufweisen.

Zur Vorbereitung und intravitrealen Injektion werden die folgenden Medizinprodukte zum einmaligen Gebrauch benötigt:

– eine 5-^m-Filterkanüle (18 G x 14", 1,2 mm x 40 mm, beigelegt)

– für erwachsene Patienten: eine sterile 1-ml-Spritze (mit einer 0,05-ml-Markierung, nicht in der

Lucentis-Packung enthalten) und eine Injektionskanüle (30 G x 4"; nicht in der Lucentis-Packung enthalten)

– für Frühgeborene: eine niedrigvolumige Präzisionsspritze, die zusammen mit einer

Injektionskanüle (30 G x 4") im VISISURE-Kit (nicht in der Lucentis-Packung enthalten) zur Verfügung gestellt wird

Um Lucentis für die intravitreale Anwendung bei Erwachsenen vorzubereiten, bitte die folgenden Instruktionen beachten:

1. Vor dem Aufziehen den Deckel der Durchstechflasche entfernen und das Septum der Durchstechflasche reinigen (z. B. mit einem 70%igen Alkoholtupfer).

2. Eine 5-^m-Filterkanüle (18 G x 14", 1,2 mm x 40 mm) wird unter sterilen Bedingungen auf eine 1-ml-Spritze gesteckt. Die stumpfe Filterkanüle in das Zentrum des Gummistopfens drücken, bis die Nadel die Unterkante des Gefäßes berührt.

3. Den gesamten Inhalt aus der Durchstechflasche aufziehen, dabei das Gefäß in senkrechter, leicht geneigter Position halten, um die vollständige Entnahme zu erleichtern.

4. Während des Entleerungsvorgangs des Gefäßes den Spritzenstempel ausreichend anziehen, um die Filterkanüle vollständig zu entleeren.

5. Die stumpfe Filterkanüle von der Spritze abnehmen, dabei die stumpfe Filterkanüle im Gefäß belassen. Nach dem Aufziehen wird diese Filterkanüle verworfen, sie darf nicht zur intravitrealen Injektion verwendet werden.

6. Eine Injektionskanüle (30 G x 4", 0,3 mm x 13 mm) unter sterilen Bedingungen fest auf die Spritze aufstecken.

7. Vorsichtig die Schutzkappe von der Injektionskanüle abziehen, ohne dabei die Injektionskanüle von der Spritze abzutrennen.

Zu beachten: Während des Abziehens der Schutzkappe sollte die Injektionskanüle an ihrer Aufsteckkappe gehalten werden.

8. Vorsichtig die Luft zusammen mit der überschüssigen Lösung herausdrücken und die Dosierung auf die 0,05-ml-Markierung der Spritze einstellen. Die Spritze ist nun fertig zur Injektion.

Zu beachten: Die Injektionskanüle nicht abwischen und den Spritzenkolben nicht zurückziehen.

Stecken Sie die Kappe nach der Injektion nicht wieder auf die Nadel auf oder entfernen Sie die Nadel von der Spritze. Entsorgen Sie die verwendete Spritze zusammen mit der Nadel in einem durchstichsicheren Behälter entsprechend den nationalen Anforderungen.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Um Lucentis für die intravitreale Anwendung bei Frühgeborenen vorzubereiten, befolgen Sie die im VISISURE-Kit enthaltene Gebrauchsanweisung.

7. inhaber der zulassung

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/06/374/002

EU/1/06/374/004

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. Januar 2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 11. November 2016