Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Lumark
Lumark 80 GBq/ml Markerzubereitung, Lösung
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Jeder ml der Lösung enthält 80 GBq Lutetium(177Lu)-chlorid zum Zeitpunkt der Kalibrierung der Aktivität (AKZ); dies entspricht einer maximalen Menge von 160 Mikrogramm Lutetium. Der AKZ ist als das Produktionsende definiert.
Jede Durchstechflasche enthält ein zwischen 0,1 und 5 ml variierendes Volumen, das einer Aktivität zwischen 8 und 400 GBq (zum AKZ) entspricht.
Die minimale spezifische Aktivität beträgt 500 GBq/mg Lutetium (177Lu) zum AKZ.
Lutetium (177Lu) hat eine Halbwertszeit von 6,647 Tagen. Lutetium (177Lu) wird durch Neutronenbestrahlung von angereichertem Lutetium (176Lu) hergestellt. Lutetium (177Lu) zerfällt durch ß–Emission in stabiles Hafnium (177Hf); das am häufigsten entstehende ß- (79,3 %) hat eine maximale Energie von 0,497 MeV. Es wird auch schwache Gammastrahlung emittiert, beispielsweise bei 113 keV (6,2 %) und bei 208 keV (11 %).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Markerzubereitung, Lösung
Klare, farblose Lösung.
4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete
Lumark ist eine Markerzubereitung. Sie ist nicht zur direkten Anwendung an Patienten vorgesehen. Sie darf nur zur radioaktiven Markierung von Trägermolekülen verwendet werden, die spezifisch für die radioaktive Markierung mit diesem Radionuklid entwickelt und zugelassen wurden.
4.2 dosierung und art der anwendung
Lumark darf nur von Fachleuten verwendet werden, die über entsprechende Erfahrung mit radioaktiver In-vitro -Markierung verfügen.
Dosierung
Die Menge an Lumark, die zur radioaktiven Markierung, und die Menge des mit Lutetium (177Lu) zu markierenden Arzneimittels, das anschließend verabreicht wird, hängt von dem radioaktiv zu markierenden Arzneimittel und seiner vorgesehenen Anwendung ab. Nähere Angaben sind in der
Fachinformation/Packungsbeilage des jeweiligen radioaktiv zu markierenden Arzneimittels zu finden.
Kinder und Jugendliche
Nähere Informationen zur Anwendung von mit Lutetium (177Lu) markierten Arzneimitteln bei Kindern und Jugendlichen sind in der Fachinformation/Packungsbeilage des jeweiligen radioaktiv zu markierenden Arzneimittels zu finden.
Art der Anwendung
Lumark ist zur radioaktiven In-vitro -Markierung von Arzneimitteln vorgesehen, die anschließend entsprechend ihrer zugelassenen Art der Anwendung verabreicht werden.
Lumark darf dem Patienten nicht direkt verabreicht werden.
Lumark ist nur zur einmaligen Anwendung.
Hinweise zur extemporanen Zubereitung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 12.
4.3 gegenanzeigen
– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
– Bestehende Schwangerschaft, Verdacht auf Schwangerschaft oder wenn eine Schwangerschaft nicht ausgeschlossen wurde (siehe Abschnitt 4.6).
Informationen zu Gegenanzeigen bei einzelnen mit Lutetium (177Lu) markierten Arzneimitteln, die durch radioaktive Markierung mit Lumark zubereitet wurden, sind in der Fachinformation/Packungsbeilage jedes einzelnen radioaktiv zu markierenden Arzneimittels zu finden.
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Nutzen-Risiko-Abwägung für den einzelnen Patienten
Die Strahlenexposition muss bei jedem Patienten durch den zu erwartenden Nutzen gerechtfertigt sein. Die verabreichte Aktivität sollte in jedem Fall so gering wie rationalerweise möglich sein, um den beabsichtigten therapeutischen Effekt erzielen zu können. Lumark darf dem Patienten nicht direkt verabreicht werden, sondern muss für die radioaktive Markierung von Trägermolekülen wie monoklonalen Antikörpern, Peptiden oder anderen Substraten verwendet werden.
Allgemeine Warnhinweise
Radioaktive Arzneimittel dürfen nur von dazu berechtigten Personen und in eigens dafür vorgesehenen klinischen Bereichen in Empfang genommen, gehandhabt und verabreicht werden. Empfang, Lagerung, Anwendung, Transport und Entsorgung unterliegen den strahlenschutzrechtlichen Bestimmungen und/oder entsprechenden Genehmigungen der zuständigen Aufsichtsbehörden.
Radioaktive Arzneimittel dürfen vom Anwender nur unter Vorkehrungen zum Schutz vor ionisierenden Strahlen und unter Beachtung pharmazeutischer Qualitätsanforderungen zubereitet werden. Es sind geeignete aseptische Vorsichtsmaßnahmen zu treffen.
Informationen zu besonderen Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen bei Anwendung von mit Lutetium (177Lu) markierten Arzneimitteln sind in der Fachinformation/Packungsbeilage des radioaktiv zu markierenden Arzneimittels zu finden.
Strahlenschutz
Die Verabreichung einer hohen Aktivität (7.400 MBq) des Lutetium(177Lu)-markierten Arzneimittels führt bei einem Abstand von 1 m zum Patienten zu einer durchschnittlichen Strahlenbelastung von 4–11 ^Sv/h nach 24 Stunden. Dieser Wert liegt unter der als für die Entlassung aus der Klinik zulässig geltenden Schwelle (20 |aS\7h). Unter Annahme der kontinuierlichen Exposition einer in der Nähe des Patienten befindlichen Person im Abstand von 2 m und unendlicher biologischer Halbwertszeit (keine Entsorgung durch den Patienten nach seiner Entlassung aus der Klinik) führt diese Dosisleistung zu einer Gesamtdosis von etwa 0,6 mSv und entspricht damit in etwa der Hälfte des für die Bevölkerung festgelegten Dosisgrenzwerts (1 mSv/Jahr).
Vorsichtsmaßnahmen gegenüber Angehörigen, Pflegekräften und dem Klinikpersonal, siehe Abschnitt 6.6.
Nierenfunktionsstörung und hämatologische Erkrankungen
Myelodysplastisches Syndrom und akute myeloische Leukämie
Myelodysplastisches Syndrom (MDS) und akute myeloische Leukämie (AML) wurden nach Behandlung mit einer Lutetium (177Lu)-Peptid-Rezeptor-Radionuklid-Therapie von neuroendokrinen Tumoren beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Dies sollte bei der Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses berücksichtigt werden, insbesondere bei Patienten mit potentiellen Risikofaktoren, wie einer vorherigen Behandlung mit chemotherapeutischen Substanzen (wie z.B. alkylierenden Substanzen).
Myelosuppression
Während der Radioliganden-Therapie mit Lutetium (177Lu) kann es zu Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Lymphopenie und weniger häufig zu Neutropenie kommen. Die meisten Ereignisse waren von milder Ausprägung und vorübergehender Natur, aber in einigen Fällen benötigten die Patienten Blut- und Thrombozyteninfusionen. Bei manchen Patienten kann mehr als eine Zelllinie betroffen sein und es wurden Panzytopenien berichtet, die einen Abbruch der Behandlung erforderlich machten. Gemäß der klinischen Richtlinien muss ein Blutbild vor Behandlungsbeginn erstellt und während der Behandlung regelmäßig kontrolliert werden.
Bestrahlung der Nieren
Radioaktiv markierte Somatostatin-Analoga werden über die Nieren ausgeschieden. Nach Peptid-RezeptorRadionuklid-Therapien von neuroendokrinen Tumoren mit anderen Radioisotopen wurde eine durch Radioaktivität verursachte Nephropathie berichtet. Gemäß der klinischen Richtlinien über radioaktiv markierte Arzneimittel sollte vor Behandlungsbeginn sowie während der Behandlung die Nierenfunktion einschließlich der glomerulären Filtrationsrate (GFR) untersucht werden und es sollten Schutzmaßnahmen für die Nieren erwogen werden.
Hepatotoxizität
In der Zeit nach Zulassung und in der Literatur wurden Fälle von Hepatotoxizität bei Patienten mit Lebermetastasen während der Behandlung mit Lutetium (177Lu)-Peptid-Rezeptor-Radionuklid-Therapie bei neuroendokrinen Tumoren berichtet. Die Leberfunktion sollte während der Behandlung regelmäßig überwacht werden. Bei betroffenen Patienten kann eine Dosisreduktion erforderlich sein.
Hormonsekretionssyndrome
Es liegen Berichte über eine karzinoide Krise und andere mit der Freisetzung von Hormonen aus funktionellen neuroendokrinen Tumoren assoziierte Syndrome nach einer Lutetium (177Lu)-Peptid-Rezeptor-Radionuklid-Therapie vor, die im Zusammenhang mit der Bestrahlung der Tumorzellen stehen könnten. Zu den berichteten Symptomen zählen Hitzegefühl und Diarrhö in Verbindung mit Hypotonie. In manchen Fällen sollte eine stationäre Beobachtung der Patienten über Nacht erwogen werden (z. B. bei Patienten mit pharmakologisch schlecht kontrollierten Symptomen). Bei Hormonkrisen könnte unter anderem wie folgt behandelt werden: intravenös hochdosierte Somatostatin-Analoga, intravenöse Flüssigkeitstherapie, Kortikosteroide sowie Korrektur der Elektrolytungleichgewichte bei Patienten mit Diarrhö und/oder Erbrechen.
Extravasation
Es liegen Berichte über Extravasation von mit Lutetium (177Lu) markierten Liganden im Rahmen der Vermarktung vor. Im Falle einer Extravasation muss die Infusion des Arzneimittels unverzüglich gestoppt werden und es müssen umgehend der Facharzt für Nuklearmedizin und der Radiopharmakologe informiert werden. Die Handhabung sollte entsprechend der lokalen Protokollen erfolgen.
Tumorlysesyndrom
Im Anschluss an eine Radioliganden-Therapie mit Lutetium (177Lu) wurde über das Auftreten des Tumorlysesyndroms berichtet. Bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Niereninsuffizienz und hoher
Tumorbelastung könnte ein größeres Risiko bestehen und daher müssen sie mit erhöhter Vorsicht behandelt werden. Die Nierenfunktion sowie der Elektrolythaushalt müssen zu Beginn und während der Behandlung beurteilt werden.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen von Lutetium (177Lu) mit anderen Arzneimitteln durchgeführt. Die mögliche Durchführung von Chelat-Therapien könnte die Anwendung Lutetium(177Lu)-markierter Arzneimittel beeinträchtigen.
Informationen zu mit der Anwendung von Lutetium(177Lu)-markierten Arzneimitteln verbundenen Wechselwirkungen sind in der Fachinformation/Packungsbeilage des radioaktiv markierten Arzneimittels zu finden.
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter
Wenn die Gabe von radioaktiven Arzneimitteln an eine Frau im gebärfähigen Alter geplant ist, muss zuvor unbedingt festgestellt werden, ob sie schwanger ist oder ob nicht. Jede Frau, bei der eine Monatsblutung ausgeblieben ist, sollte so lange als schwanger betrachtet werden, bis das Gegenteil bewiesen ist. Wenn Zweifel in Bezug auf eine mögliche Schwangerschaft einer Frau bestehen (wenn eine Periode ausgeblieben ist, wenn die Periode sehr unregelmäßig ist usw.) müssen der Patientin andere Methoden (sofern es diese gibt) angeboten werden, bei denen keine ionisierende Strahlung verwendet wird. Vor Anwendung 177Lu-markierter Arzneimittel ist eine Schwangerschaft mit einem geeigneten/validierten Test auszuschließen.
Schwangerschaft
Lutetium(177Lu)-markierte Arzneimittel sind während einer bestehenden Schwangerschaft, bei Verdacht auf Schwangerschaft oder bei nicht ausgeschlossener Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Stillzeit
Bevor radioaktive Arzneimittel an eine stillende Frau verabreicht werden, sollte die Möglichkeit erwogen werden, die Anwendung des Radionuklids zu verschieben, bis die Frau das Stillen beendet hat, und es sollte überlegt werden, welches radioaktive Arzneimittel am besten geeignet ist, wobei die Ausscheidung von Radioaktivität in die Muttermilch zu berücksichtigen ist. Wenn die Anwendung als notwendig erachtet wird, muss das Stillen unterbrochen und die abgepumpte Milch verworfen werden.
Fertilität
Anhand von Literaturberichten und bei konservativem Ansatz (maximale Patientendosis von 10 GBq, durchschnittliche Markierungsausbeute und keine zusätzlichen Maßnahmen) kann angenommen werden, dass 177Lu-markierte Arzneimittel keine Reproduktionstoxizität einschließlich spermatogenetischer Schäden in männlichen Hoden oder genetischer Schädigungen in männlichen Hoden bzw. weiblichen Eierstöcken verursachen.
Weitere Informationen zur Anwendung von 177Lu-markierten Arzneimitteln sind in der Fachinformation des radioaktiv zu markierenden Arzneimittels zu finden.
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen nach Behandlung mit Lutetium(177Lu)-markierten Arzneimitteln sind in der Fachinformation/Packungsbeilage des jeweiligen radioaktiv zu markierenden Arzneimittels zu finden.
4.8 nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Nebenwirkungen nach intravenöser Verabreichung von mit Lutetium(177Lu)-markierten Arzneimitteln, die durch radioaktive Markierung mit Lumark hergestellt wurden, sind jeweils von dem spezifisch angewendeten Arzneimittel abhängig. Derartige Informationen sind in der Fachinformation/Packungsbeilage des radioaktiv zu markierenden Arzneimittels zu finden.
Bei jedem Patienten muss sich die Exposition mit ionisierender Strahlung durch den zu erwartenden Nutzens rechtfertigen lassen. Die verabreichte Aktivität muss so bemessen werden, dass die resultierende Strahlendosis so niedrig wie möglich gehalten wird, um den angestrebten therapeutischen Nutzen zu erzielen.
Eine Exposition gegenüber ionisierender Strahlung kann Krebs und Erbgutveränderungen verursachen. Die durch die therapeutische Strahlenexposition bedingte Strahlendosis kann zu vermehrtem Auftreten von Krebserkrankungen und genetischen Mutationen führen. Es muss daher in jedem Fall sichergestellt sein, dass die Risiken für den Patienten aufgrund der Strahlenexposition geringer sind als die der Krankheit selbst.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Nebenwirkungen sind entsprechend der MedDRA-Konvention gemäß ihrer Häufigkeit in Kategorien eingeteilt: Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
| Nebenwirkung | Häufigkeitskategorie |
| Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) | |
| Refraktäre Zytopenie mit multilineärer Dysplasie (Myelodysplastisches Syndrom) (siehe Abschnitt 4.4) | Häufig |
| Akute myeloische Leukämie (siehe Abschnitt 4.4) | Gelegentlich |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | |
| Anämie | Sehr häufig |
| Thrombozytopenie | |
| Leukopenie | |
| Lymphopenie | |
| Neutropenie | Häufig |
| Panzytopenie | Nicht bekannt |
| Endokrine Erkrankungen | |
| Karzinoide Krise | Nicht bekannt |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | |
| Tumorlysesyndrom | Nicht bekannt |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | |
| Übelkeit | Sehr häufig |
| Erbrechen | |
| Mundtrockenheit | Nicht bekannt |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | |
| Alopezie | Sehr häufig |
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Vorübergehende Mundtrockenheit wurde bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom berichtet, die mit Lutetium (177Lu)-markierte und gegen PSMA gerichtete Radioliganden erhielten.
Eine als leicht und vorübergehend beschriebene Alopezie wurde bei Patienten beobachtet, die die Lutetium (177Lu) Peptid-Rezeptor-Radionuklid-Therapie bei neuroendokrinen Tumoren erhielten.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in aufgeführte Meldesystem anzuzeigen.
4.9 überdosierung
Die Anwesenheit von freiem Lutetium(177Lu)chlorid im Körper nach einer versehentlichen Verabreichung von Lumark führt zu erhöhter Knochenmarkstoxizität und einer Schädigung der hämatopoetischen Stammzellen. Daher muss im Fall einer versehentlichen Verabreichung von Lumark die Radiotoxizität für den Patienten unverzüglich (d. h. innerhalb 1 Stunde) durch Gabe von Mitteln, die Chelatoren (Komplexbildner) wie Ca-DTPA oder Ca-EDTA enthalten, reduziert werden, um die Elimination des Radionuklids aus dem Körper zu beschleunigen.
In medizinischen Einrichtungen, die zu therapeutischen Zwecken Lumark zur radioaktiven Markierung von Trägermolekülen verwenden, müssen folgende Mittel verfügbar sein:
– Ca-DTPA (Trinatrium-Calcium- Diethylentriaminpentaacetat) oder
– Ca-EDTA (Dinatrium-Calcium- Ethylendiamintetraacetat)
Diese Chelatbildner unterstützen die Elimination der Lutetium(177Lu)-Radiotoxizität, indem sie das Calcium-Ion in dem Komplex gegen ein Lutetium (177Lu)-Ion austauschen. Aufgrund der Fähigkeit der Chelat-Liganden (DTPA, EDTA) zur Bildung wasserlöslicher Komplexe werden diese Komplexe samt dem gebundenen Lutetium(177Lu) rasch über die Nieren ausgeschieden.
Verabreicht werden sollte 1 g der Chelatbildner durch langsame über 3–4 Minuten andauernde intravenöse Injektion oder durch Infusion (1 g in 100–250 ml Glucose oder in isotonischer Natriumchloridlösung zur Injektion).
Die Wirksamkeit dieser Entgiftung mittels Chelatbildnern ist unmittelbar nach oder innerhalb einer Stunde nach Exposition, wenn das Radionuklid noch in Gewebsflüssigkeit und Plasma zirkuliert bzw. verfügbar ist, am höchsten.
Auch mehr als 1 Stunde nach Exposition kann der Chelator noch verabreicht werden; seine Wirksamkeit dürfte allerdings vermindert sein.
Die intravenöse Verabreichung sollte sich nicht länger als 2 Stunden dauern.
In jedem Fall müssen die Blutwerte des Patienten überwacht und bei Nachweis einer Schädigung des blutbildenden Knochenmarks sofort geeignete Maßnahmen ergriffen werden.
Die Toxizität von freiem Lutetium (177Lu) aufgrund einer während der Therapie erfolgenden In-vivo Freisetzung aus dem markierten Biomolekül in den Körper kann durch die anschließende Gabe von Chelatbildnern vermindert werden.
5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Noch nicht zugewiesen, ATC-Code: Noch nicht zugewiesen
Lutetium(177Lu)chlorid wird durch Bestrahlung von 176Lu mit Neutronen hergestellt. Es zerfällt unter Emission von Betastrahlung mit einer Energie von maximal 498 keV in 177Hf-Hafnium. 177Lu-Lutetium hat eine Halbwertszeit von 6,647 Tagen.
Die pharmakodynamischen Eigenschaften von mit Lutetium(177Lu)-markierten Arzneimitteln, die vor der Verabreichung durch radioaktive Markierung mit Lumark hergestellt wurden, sind von der Art der radioaktiv zu markierenden Arzneimittel abhängig. Nähere Angaben sind in der Fachinformation/Packungsbeilage des jeweiligen radioaktiv zu markierenden Arzneimittels zu finden.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Lumark eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen gewährt mit der Begründung, dass das spezifische Arzneimittel bei Kindern und Jugendlichen wahrscheinlich teilweise oder insgesamt unwirksam oder unsicher ist, und mit der Begründung, dass es keinen signifikanten therapeutischen Nutzen gegenüber bestehenden Behandlungen von pädiatrischen Patienten bietet. Diese Freistellung erstreckt sich allerdings nicht auf alle diagnostischen oder therapeutischen Anwendungen des Arzneimittels, wenn es an ein Trägermolekül gebunden ist (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von mit Lutetium (177Lu) markierten Arzneimitteln, die vor der Verabreichung durch radioaktive Markierung mit Lumark hergestellt wurden, sind von der Art des radioaktiv zu markierenden Arzneimittels abhängig.
Verteilung
Die Pharmakokinetik von Lutetium (177Lu) wurde an Ratten und Mäusen untersucht. Die Verteilung und Mindestkonzentration in den Organen wurde bei niedrigen (9–10 mg/kg) sowie hohen (19–20 mg/kg) Ratten intravenös verabreichten Dosen untersucht. Anscheinend verteilten sich mehr als 78 % der Dosen in Leber, Knochen und Milz. Die unterschiedlichen Dosiskonzentrationen von Lutetium (177Lu) führten nicht zu signifikanten Unterschieden in der Aufnahme: einen Tag nach der Verabreichung fanden sich 65 % in der Leber, 5,3 % in der Milz und 13 % in den Knochen.
Hinsichtlich des Verteilungsmusters im Blut schien es, dass 2 Stunden nach Verabreichung 15 % des im Blut anwesenden Lutetiums in die Blutzellen aufgenommen worden waren während sich die restlichen 85 % noch im Serum befanden.
Eine detailliertere Studie zur Bioverteilung von Lutetium(177Lu)chlorid in Mäusen bestätigt die relativ hohe Aufnahme in Leber, Nieren und Knochenmark. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass Lutetium(177Lu)chlorid im Knochenmark angereichert wird und unterstreichen die Bedeutung, dass das gesamte Lutetium (177Lu) bei der Injektion an Peptide gebunden sein muss sowie die Notwendigkeit der In-vivo -Stabilität des Radionuklid-Chelat-Komplexes während der Therapie.
Pharmakokinetische Daten zu Lumark in Bezug auf freies Lutetium :
Wenn der Precursor an ein Trägermolekül gebunden ist, sollte in Abhängigkeit vom verwendeten Träger der Gehalt an radioaktivem freiem Lutetium (177Lu) geringer sein als die angegebenen Mengen. Relevante Daten sind in der Fachinformation zu finden.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Die toxikologischen Eigenschaften von (177Lu)-markierten Arzneimitteln, die vor der Verabreichung durch radioaktive Markierung mit Lumark hergestellt wurden, sind von der Art des radioaktiv zu markierenden Arzneimittels abhängig.
Mit Lumark wurden keine tierexperimentellen Toxizitätsstudien durchgeführt.
Die Toxizität von Lutetium(177Lu)chlorid wurde an verschiedenen Säugetieren unter Verwendung unterschiedlicher Verabreichungswege untersucht. Die intraperitoneale Verabreichung führte zu einer generalisierten Peritonitis mit Adhäsion und Anreicherung von etwas Flüssigkeit (Aszites). Die LD50 beträgt bei Mäusen und Ratten bei intraperitonealer Art der Anwendung etwa 300 mg/kg. Bei intravenöser Art der Anwendung bewegt sich die LD50 bei Ratten und Mäusen zwischen 30 und 60 mg/kg. Intravenös verabreichte Dosen führten zu unterschiedlichen Auswirkungen auf den Blutdruck und einer verminderten Herzfrequenz. Elektrokardiogramme zeigten keine Unregelmäßigkeiten im Herzrhythmus oder in der Reizleitung. Auswirkungen auf die Atmung waren schwach und unterschiedlich. Es wurden keine grob differenzierenden Gewebeveränderungen festgestellt und damit kein Nachweis für eine experimentell bedingte akute Schädigung. Die Studien legen nahe, dass die intravenöse Toxizität der ionischen Substanzen der Elemente der Seltenen Erden mit dem Atomgewicht abnehmen, was dazu führt, dass Lutetium (177Lu) das Element mit der geringsten Toxizität der Reihe ist.
6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile
Salzsäure
Wasser für Injektionszwecke
6.2 inkompatibilitäten
Die radioaktive Markierung von Trägermolekülen wie beispielsweise monoklonalen Antikörpern, Peptiden oder anderen Substraten mit Lutetium(177Lu)chlorid reagiert sehr empfindlich auf die Anwesenheit von Spuren von Metall-Verunreinigungen.
Es ist wichtig, dass alle für die Herstellung der radioaktiv markierten Arzneimittel verwendeten Glasgeräte, Spritzennadeln usw. gründlich gereinigt sind, um sicherzustellen, dass sie frei von derartigen Spuren von Metall-Verunreinigungen sind. Um Spuren von Metall-Verunreinigungen zu minimieren, sollten ausschließlich Spritzennadeln (z. B. nichtmetallische) mit nachgewiesener Beständigkeit gegen schwache Säuren verwendet werden.
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln, außer den radioaktiv zu markierenden Arzneimitteln, gemischt werden.
6.3 dauer der haltbarkeit
8 Tage ab dem Datum des angegebenen Zeitpunkts der Kalibrierung der Aktivität (AKZ) (= Produktionsende).
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
In der Originalverpackung aufbewahren, um vor Strahlung zu schützen.
Die Lagerung von radioaktiven Arzneimitteln muss in Übereinstimmung mit nationalen Vorschriften für radioaktive Stoffe erfolgen.
6.5 art und inhalt des behältnisses
Die Markerzubereitungslösung befindet sich in einer farblosen 10-ml-Durchstechflasche vom Glastyp I, das mit einem Brombutyl-Gummistopfen mit Aluminiumversiegelung verschlossen ist.
Jede Durchstechflasche enthält ein zwischen 0,1 und 5 ml variierendes Volumen, das einer Aktivität zwischen 8 und 400 GBq (zum AKZ) entspricht.
Die Durchstechflaschen werden zur schützenden Abschirmung in ein Bleibehältnis gestellt und in ein Kunststoffgefäß gepackt.
Jede Packung enthält eine Durchstechflasche in einem Bleibehältnis.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung
Lumark ist nicht zur direkten Anwendung an Patienten vorgesehen.
Radioaktive Arzneimittel dürfen nur von dazu berechtigten Personen und in speziell dafür vorgesehenen klinischen Bereichen in Empfang genommen, gehandhabt und angewendet werden. Empfang, Lagerung, Anwendung, Transport und Entsorgung unterliegen den strahlenschutzrechtlichen Bestimmungen und/oder entsprechenden Genehmigungen der zuständigen Aufsichtsbehörden.
Radioaktive Arzneimittel dürfen nur unter Vorkehrungen zum Schutz vor ionisierenden Strahlen und unter Beachtung pharmazeutischer Qualitätsanforderungen zubereitet werden. Es sind geeignete aseptische Vorsichtsmaßnahmen zu treffen.
Hinweise zur extemporanen Zubereitung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 12.
Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während der Zubereitung dieses Arzneimittels die Unversehrtheit des Behältnisses beeinträchtigt wird, darf es nicht verwendet werden.
Die Verabreichung hat so zu erfolgen, dass das Risiko einer Kontamination des Arzneimittels und einer Strahlenexposition des Anwenders auf ein Minimum beschränkt wird. Ausreichende Abschirmung ist zwingend erforderlich.
Die Dosisleistungen an der Oberfläche und die angereicherte Dosis hängen von vielen Faktoren ab. Messungen am Standort und während der Arbeit sind kritisch und sollten zur genaueren und instruktiven Ermittlung der Gesamtstrahlendosis, der das Personal ausgesetzt ist, geübt werden. Das medizinische Personal ist angehalten, die Dauer des engen Kontakts mit Patienten, denen Lutetium(177Lu)-radioaktive Arzneimittel injiziert werden, zu minimieren. Es wird empfohlen, die Patienten mit Fernsehmonitorsystemen zu überwachen. Aufgrund der langen Halbwertszeit von Lutetium (177Lu) wird insbesondere die Vermeidung einer internen Kontamination empfohlen. Aus diesem Grund ist bei direktem Kontakt mit dem radioaktiven Arzneimittel (Durchstechflasche/Spritze) und dem Patienten das Tragen qualitativ hochwertiger Schutzhandschuhe (Latex/Nitril) zwingend erforderlich. Zur Minimierung der durch wiederholte Exposition bedingten Strahlenexposition gibt es keine spezifischen Empfehlungen, außer der strikten Einhaltung der vorstehend genannten.
Die Anwendung von radioaktiven Arzneimitteln stellt einen Risikofaktor für andere Personen aufgrund der vom Patienten ausgehenden Strahlung oder durch Kontamination durch Verschütten von Urin, Erbrochenem usw. dar. Daher sind die den nationalen Strahlenschutzverordnungen entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen zu treffen.
Lumark ist nur zur einmaligen Anwendung.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. inhaber der zulassung
I.D.B. Holland B.V.
Weverstraat 17
5111 PV Baarle-Nassau Niederlande
8. zulassungsnummer(n)
EU/1/15/1013/001
9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung
Datum der Erteilung der Zulassung: 19. Juni 2015
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 23. April 2020